SE440350B - Nytt forfarande for framstellning av 1-(3-merkapto-(2s)-metylpropionyl)-pyrrolidin-(2s)-karboxylsyra - Google Patents
Nytt forfarande for framstellning av 1-(3-merkapto-(2s)-metylpropionyl)-pyrrolidin-(2s)-karboxylsyraInfo
- Publication number
- SE440350B SE440350B SE8008942A SE8008942A SE440350B SE 440350 B SE440350 B SE 440350B SE 8008942 A SE8008942 A SE 8008942A SE 8008942 A SE8008942 A SE 8008942A SE 440350 B SE440350 B SE 440350B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- pyrrolidine
- methylpropionyl
- proline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/46—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group
- C07C53/50—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group of acids containing three or more carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
8008942-8 10 15 20 25 30 35_ inte heller visats hur den önskade isomeren kan isoleras.
Eftersom föreningen med formeln I uppvisar två asymmetrís- ka kolatomer kan fyra olika isomerer bildas under synte-1 sen. Även om utgångsföreningen är L-prolin kan två isome- rer bildas.
Framställningen av l-[S-merkapto-(2S)-metylpropionyi]- pyrrolidin-(2S)-karboxylsyra med formeln I beskrivs närma- re i Biochemistry, lá (25), 588H (1977).
Enligt en reaktionsväg acyleras tert-butylestern av L- prolin med 3-acetyltio-2-metylpropionsyra i närvaro av N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, produkten överföres till sitt dicyklohexylaminsalt och detta utfälles med aceto- nitril och omkristalliseras ur isopropanol. Pâ detta sätt erhålles dicyklohexylamin l-[É-acetyltio-(2S)-metyl- propionyfl -pyrrolidin-(2S)-karboxylatet i ett utbyte av 25 %. Karboxylsyran frigöres med ett utbyte av 85 %. Där- efter avlägsnas den merkaptogruppskyddande acetylgruppen med ammoniak i metanol under argonatmosfär i ett utbyte av TH %. Föreningen med formeln I avskiljes som dicyklo- hexylaminsalt, ur vilket karboxylsyran frigöres med ett utbyte av 75 %. Den som utgångsförening använda tert- butylestern av L-prolin kan framställas ur L-prolin i tre steg (nämligen N-bensyloxikarbonyl-L-prolin, utbyte 89 %; tert-butylestern av N-bensyloxíkarbonyl-L-prolin, utbyte 93 %; tert-butylester av L-prolin, utbyte 77 %) och acy- leringsmedlet, 3-acetyltio-2-metylpropionsyra kan fram- ställas ur metakrylsyra med tioättiksyra i ett utbyte av 83 %. Hela syntesen består sålunda av åtta reaktionssteg och totalutbytet blir 6,7 %, räknat på metakrylsyra, och 8,1 %, räknat på L-prolin; Enligt ytterligare en reaktionsväg acyleras L-prolin di- rekt enligt t.ex. Schotten och Baumann i närvaro av en alkalihydroxid med 3-acetyltio-2-metylpropionylklorid. 10 15 20 25 50 35 80089 Det senare reagenset framställes ur motsvarande karb- oxylsyra i ett utbyte av 60 %. Även om acyleringssteget utföres med ett utbyte av cirka 95 % erhålles dicyklo- hexylamin l-[3-acetyltio-(28)-metylpropionyl]-pyrrolidin- (28)-karboxylatet endast i ett utbyte av 33 % och däref- ter följer rening av saltet ur isopropanol. Det totala utbytet av hela Schotten-Baumann-reaktionen blir sålunda lägre än 30 %. Karboxylsyran frigöras ur dicyklohexyl- aminsaltet i ett utbyte av 85 %, varpå den merkaptogrupp- skyddande acetylgruppen hydrolyseras med ammoniak och föreningen med formeln I frigöres på en kolonn innehål- lande en katjonbytare i ett utbyte av 42 %.g Även om ovannämnda reaktionsväg endast består av fem re- aktionssteg har man inte kunnat nå fram till någon för- bättring när det gäller det totala utbytet som blir 5,2 %, räknat på metakrylsyra och 10,5 % räknat på L-prolin.
Ingen av de kända metoderna utgör sålunda någon ekono- miskt gynnsamm process, som skulle kunna utföras enkelt och med acceptabelt utbyte för framställning av förening- en med formeln I.
Målet för uppfinningen var därför att undanröja nackde- larna med kända metoder och ta fram ett förfarande inne- fattande endast några få reaktionssteg, som kan utföras ekonomiskt och i industriell skala.
Det har därvid överraskande visat sig att föreningen med formeln I kan framställas ur L-prolin i två reaktionssteg med ett totalt utbyte av 30 % genom acylering av L-prolin om É-prolin acyleras med en 3-halogen-2-metylpropionyl- klorid med formeln III 0 Il Hal-cflz-cfl-c-cl III I CH5 -pr- f-flj ^'»"-,"57"T'_?'r W .yxzmw ei--Aå ..._..__.- .__>__._.-_..._ 10 n 20 .25 30 55 8006942-3 i vilken Hal betecknar en halogenatom, företrädesvis klor eller brom, och den erhållna l-[3-halogen-(2S)~metyl- propionyl]-pyrrolidin-(2S)-karboxylsyran med formeln II an; o I h cooH Hal-CHZ-ç-c-N _ II ' \ à H i vilken Hal har ovan angiven betydelse, omsättes med ett alkalitiosulfat eller alkalitritiokarbonat och reaktions- produkten hydrolyseras med en syra.
L-prolin acyleras enligt Schotten och Baumann företrädes- vis i ett vattenhaltigt medium vid 0 - 250 C i närvaro av en alkalihydroxid, -karbonat eller vätekarbonat alkalin användes i en mängd svarande mot ungefär dubbla ekvimolära mängden. När reaktionsblandningen surgöres sker överraskande en separering vid kylning av l-|3- halogen-(28)-metylpropionyl]-pyrrolidin-(28)-karboxylsyra medan den andra diastereomeren, l-[3-halogen-(2R)-metyl- l propionyi!-pyrrolidin-(2S)-karboxylsyra, blir kvar i modervätskan. 1-[B-halogen-(2S)~metylpropionyl]-pyrrolidin-(28)-karb-N oxylsyran, som kan separeras i ett utbyte av HO %, är en "ren och likformig substans och därför krävs inga kompli- cerade reníngssteg genom saltbildning med dicyklohexyl- amin eller annan bas, som skulle kunna resultera i stora ?utbytesförluster.
'-Den i modervätskan som biprodukt kvarvarande diastereme- ren kan hydrolyseras för frigörande av utgångsföreningen L-prolín för förnyad användning i acyleringssteget.
Förfarandet enligt uppfinningen kan naturligtvis utföras 10 15 20 25 30 35 8008942~8 så att endast ren 3-halogen-(2S)-metylpropionylklorid- isomer användes för acyleringen av L~prolin. I detta fall erhålles endast den önskade diastereomeren.
Omsättningen mellan föreningen med formeln II och alkali- tiosulfat eller tritiokarbonat utföres företrädesvis i ett vattenhaltigt medium) Det föredragna alkalitiosulfa- tet är natriumtiosulfat. Den erhållna reaktionsprodukten är ett Buntes salt med formeln V M9 C133 .
Nao-fi-s-CHZ-CH-co-prolln v o och kan hydrolyseras för erhållande av föreningen med for- meln I. Hydrolysen utföres företrädesvis med en mineral- syra, såsom saltsyra. På detta sätt erhålles produkten med formeln I ur föreningen med formeln II i ett utbyte av 70 %. I allmänhet krävs ingen ytterligare rening.
När föreningen med formeln II behandlas med ett alkali- tritiokarbonat, såsom natriumtritiokarbonat, erhålles föreningen med formeln VI S CH3 +_ n I Na S - C - S - CH2 - CH - CO - prolin VI genom sur hydrolys erhålles föreningen med formeln I.
Den som acyleringsmedel använda 3-halogen-2-metyl- propionylkloriden framställes på följande sätt: Metakrylsyra behandlas med en vätehalogenid, företrädes- vis vänebromia [cesla Farm., gg, 112 (1975)_] ett utbyte av 97 % erhållna 3-bromo-2-metylpropionsyran omsättes med tionylklorid för erhållande av syrakloriden i ett utbyte av 91 z [ízv. Acad. Nauk. sssR, ser. cnim., och den i , ,_.._-....'._-- 8008942-3 10 15 _'2o 25 30 35 sun (igsufl. 2 Förfarandet enligt uppfinningen är i ekonomiskt avseende mycket gynnsamt i jämförelse med de kända'metoderna. Den önskade produkten framställes ur metakrylsyra i fyra reak- tionssteg med ett totalt utbyte av 25 % och L-prolin i två reaktionssteg med ett totalt utbyte av 30 %. Acyle- ringen av L-prolin och överförandet av föreningen med for-- meln II kan utföras i ett vattenhaltigt medium och med kort reaktionstid. De ekonomiska fördelarna med förfaran- det kan ytterligare förbättras genom regenerering av L- prolin ur den som biprodukt bildade l-[Z-ha1ogen-(2R)- metylpropionyêl-pyrrolidin-(28)-karboxylsyran.
Uppfinníngen belyses närmare nedan i anslutning till ett antal utföringsexempel.
Exempel 1 A. l-[B-bromo-(2S)-metylpropionyl]-pyrrolidin-(ZS)- karboxylsyra. 8,28 g (0,072 mol) L-prolin sattes till en lösning avi 2,88 g (0,072 mol) natriumhydroxid i 35 ml vatten. Till den erhållna lösningen sattes samtidigt vid 0 - 50 C l3,5H g (0,072 mol) 3-bromo-2-metylpropionylklorid och en lösning av 2,88 g (0,072 mol) natriumhydroxid i 35 ml vat- ten. De två tillsatserna utfördes i sådan takt att tempe- raturen på reaktionsblandningen ej översteg +lO° C och båda tillsatserna kunde avslutas nästan samtidigt. Kyl- ningen avbröts och reaktionsblandningen omrördes under yt- terligare 6 timmar och fick sedan stå under 12 timmar.
Blandningen extraherades därefter med l5 ml eter och sur- gjordes med 37-procentig saltsyra till pH 2 under iskyl- ning. Den som en färglös olja separerade produkten blev kristallin inom l timma. Den filtrerades och tvättades 10 15 20 ' 25 30 35 8008941 med isvatten. man erhöll 11,1 g vita kristaller (smp. 67 - 72° c), som omkristalliserades ur HU ml vatten under erhållande av 8,0 g (HO %) 1-[É-bromo-(2S)-metylpropionyl]-pyrrolidín- §2S)-karboxylsyramonohydrat, smp. 71 - 7N° C.
Lßlšo = -89° (c = 1; etanol).
Efter torkning över fosforpentoxid vid 20 mm Hg under 1 timma erhölls den vattenfria föreningen, smp. 110 - l1U° ÜNJÉO = -9H,9° (c = l; etanol).
Modervätskorna av (S-S)-isomererna sammanfördes, extrahe rades med kloroform tre gånger, de organiska faserna tor kades, indunstades, återstoden kristalliserades med kol- tetraklorid och omkristalliserades ur en 50-faldig kvan- titet eter. 1-[§-bromo-(2R)-metylpropionyl]-pyrro1idin- (zs)-karboxylsyra erhölls, smp. 102 - 1on° c.
E&Jš0 = -53,50 (c = 1; etanol).
B. 1-[3-merkapto-(2S)-metylpropionyå]-pyrrolidin-(2S)- karboxylsyra. lh,l g (o,o5o mel) 1-[3-brømo-(2s)-metylpropionyl]-pyrrc lidin~(2S)-karboxylsyra löstes i en lösning av U,H g (0,053 mol) natriumvätekarbonat i 100 ml vatten. Till de erhållna lösningen sattes 13,0 g (0,053 mol) kristallinl natriumtiosulfat (Na2S2O3.5H20). Blandningen fick koka under återflöde under 1 timma, kyldes därefter, surgjor- des med 20 ml 37-procentig saltsyra, fick ånyo koka und återflöae 1 l timma och kylaes till 2o° c.
Blandningen extraherades med etylacetat tre gånger, de organiska faserna sammanfördes, tvättades med H0 ml mät tad vattenlösning av natriumklorid, torkades över vatte fritt magnesiumsulfat och indunstades. Den färglösa, ol jiga återstoden löstes i H0 ml varmt etylacetat, filtre daoos942-8 10 15 20 25 30 35 ' 'ïï- '1-:_¿~.».;.1 rades och produkten utfälldes med nehexan. Man erhöll 7,0 g (70 %) vit, kristallín 1-[É-merkapto-(2S)-metyl- propíonyl]-pyrrolidin-(2S)-karboxylsyra, smp. 103 - 1o5° c. [N.š2 -13o,3° (c 1,7; etanol).
Exempel 2 1-[3-merkapto-(2S)-metylpropionyä]-(28)-karboxylsyra.
Til; 5,0 g (o,o2 moi) 1+[bromo-(2s)-meuy1propiony1]- .L-prolin framställd såsom beskrivits under A i exempel l sattes 10 ml av en vattenlösning av natriumtritiokarbo- nat (framställd såsom anges i J. Org. Chem., ââ, 1275 (1968)) och 10 ml vatten. Blandningen omrördes vid Ä0 -» N50 C under 3 timmar och kyldes därefter till rumstempe- ratur och extraherades med eter. Efter tillsats av 1 g zinkpulver surgjordes blandningen med 37-procentíg salt- syra under omröring, fick stå under 12 timmar, filtrera- des därefter och extraherades med 3 portioner etylacetat.
De organiska lösningarna sammanfördes, torkades över vat- tenfritt magnesiumsulfat och índunstades. Den färglösa, oljiga återstoden löstes i etylacetat och utfälldes med nehexan.
Man erhöll 3,1 g (75 %) 1-[B-merkapto-(28)-metylpropionylt (2S)-karboxylsyra. [åÄ]šO = -1290 (c = 1,7; etanol).
Framställníng av utgångsföreningen 3-bromo-2-metyl- propionylklorid.
A.f 3-bromo-2-metylpropionsyra. 86 ml (1,0l mol) metakrylsyra löstes i 80 ml kloroform och vätebromid bubblades ned i lösningen vid -l0° C under omröring. Efter absorption av den räknade kvantiteten gasformig vätebromid fick lösningen %tå vid OO C under 12 A timmar. Kloroformen indunstades och återstoden destille- , 10 15 800894 rades i vakuum.
Man erhöll 16U,8 g (97,3 %) 3-bromo-2-mety1propionyl- klorid med kokpunkten 101 - l0U° C/7 mm Hg. n2g=5 = 1,u753.
B. 3~bromo-2-metylpropionylklorid.
Blandningen av 125,0 g (O,75 mol) 3-bromo-2-mety1- propionsyra och 150 ml tionylklcrid upphettades vid 700 under 6 timmar, varefter tionylkloriden índunstades vid H0 mm Hg och återstoden destillerades vid 8 mm Hg. 126,8 g (91,ü %) 3-bromo-2-metylpropíonylklorid erhölls med kokpunkten H0 - Älo C/8 mm Hg. nšö = 1,ü8l5.
Claims (1)
1. gsoloáøuziz-la i 10 15 20 25 30' 35 '1o Patentkrav Förfarande för framställning av 1-[3-merkapto-(2S)-metyl- propionyiy-pyrrolidin-(2'S)-karboxylsyra med formeln H HS 9 3 ¶ -cnz-e-c- I i: genom acylering av L-prolin med formeln IV 7 COOH HN \ IV \ *H med en 3-halogen-2-metylpropionylklorid med formeln III o ll Hal ~.CH - ?H - C - CL III 2 CH3 i vilken Hal betecknar en halogenatom, i ett alkaliskt vat- tenhaltigt medium, och omsättning av den erhållna 1-[§-halogen- -(ZS)-metylpropionyl7-pyrrolidin-(2'S)-karboxylsyran med for- meln II COOH II i vilken Hal har ovan angiven betydelse, med en tioförening och hydrolys av den erhållna reaktionsprodukten med en syra, k ä n n e t e c k n a t av att man utgår från en racemisk W 'll 80089* 11 3-halogen-2-metylpropionylklorid med formel III,'ur denna genom dess omsättning med L-prolin med formel IV erhållna reaktionsblandningen genom surgöring under kylning endast utfäller 1-[3-ha1ogen-(ZS)-metylprop1onyl]-pyrrolidin-(2'S) -karboxylsyraisomeren och för vars vidare omsättning som ti förening använder ett alkalitiosulfat eller alkalitritiokaz bonat. _Wrlrl__” ,"___,_«~e 'b-UMA* fi-*"""'“'-'*'š fn - « " «-la å* __, __,__, rm. ren.- __,__ , _
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79EE2720A HU184082B (en) | 1979-12-29 | 1979-12-29 | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8008942L SE8008942L (sv) | 1981-06-30 |
SE440350B true SE440350B (sv) | 1985-07-29 |
Family
ID=10995884
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8008942A SE440350B (sv) | 1979-12-29 | 1980-12-18 | Nytt forfarande for framstellning av 1-(3-merkapto-(2s)-metylpropionyl)-pyrrolidin-(2s)-karboxylsyra |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4332725A (sv) |
JP (1) | JPS6058230B2 (sv) |
AT (1) | AT375340B (sv) |
CA (1) | CA1137499A (sv) |
CH (1) | CH646423A5 (sv) |
CS (1) | CS219935B2 (sv) |
DD (1) | DD155898A5 (sv) |
DE (1) | DE3049273C2 (sv) |
DK (1) | DK157009C (sv) |
ES (1) | ES8200340A1 (sv) |
FI (1) | FI67693C (sv) |
GB (1) | GB2066252B (sv) |
GR (1) | GR72303B (sv) |
HU (1) | HU184082B (sv) |
NL (1) | NL186960C (sv) |
NO (1) | NO154307C (sv) |
PL (1) | PL130249B1 (sv) |
PT (1) | PT72222B (sv) |
SE (1) | SE440350B (sv) |
SU (1) | SU1139374A3 (sv) |
YU (1) | YU43485B (sv) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4385062A (en) * | 1980-01-09 | 1983-05-24 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 1-[(-2-Mercaptocycloalkyl)carbonyl]-L-proline derivatives, the process for their manufacture, the intermediates for their synthesis and their use as anti-hypertensive agents |
IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
DE3124091C2 (de) * | 1981-06-19 | 1983-06-01 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester und deren Verwendung |
JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
HU196368B (en) * | 1986-07-04 | 1988-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of 1-/3-brom-/25/-methil-prophionil/-pirrolidin-/25/-carbonic acid |
JPH026833A (ja) * | 1988-06-24 | 1990-01-11 | Nippon Alum Mfg Co Ltd | 粉粒体混合装置 |
US5166361A (en) * | 1988-09-13 | 1992-11-24 | Sepracor, Inc. | Methods for preparing captopril and its analogues |
IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
KR940005014B1 (ko) * | 1991-11-07 | 1994-06-09 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 |
HUT64965A (en) * | 1992-03-13 | 1994-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the production of 2-imino-selenazolydes and medical preparations containing them |
CN102452970A (zh) * | 2010-10-16 | 2012-05-16 | 华中药业股份有限公司 | D-3-溴-2-甲基丙酰-l-脯氨酸的制备方法 |
CN103086940B (zh) * | 2011-10-28 | 2014-07-09 | 华中药业股份有限公司 | 一种1-(3-巯基-2-d-甲基丙酰基)-l-脯氨酸的合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
CA1132985A (en) * | 1978-12-22 | 1982-10-05 | John Krapcho | Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines |
US4181663A (en) * | 1979-01-29 | 1980-01-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid |
US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
US4284561A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
-
1979
- 1979-12-29 HU HU79EE2720A patent/HU184082B/hu unknown
-
1980
- 1980-11-28 AT AT0582080A patent/AT375340B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-03 CA CA000366072A patent/CA1137499A/en not_active Expired
- 1980-12-04 ES ES497458A patent/ES8200340A1/es not_active Expired
- 1980-12-04 NL NLAANVRAGE8006613,A patent/NL186960C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-15 SU SU803228098A patent/SU1139374A3/ru active
- 1980-12-18 SE SE8008942A patent/SE440350B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 CS CS809026A patent/CS219935B2/cs unknown
- 1980-12-18 PT PT72222A patent/PT72222B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-12-22 US US06/218,814 patent/US4332725A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-23 GR GR63748A patent/GR72303B/el unknown
- 1980-12-23 PL PL1980228689A patent/PL130249B1/pl unknown
- 1980-12-23 DD DD80226586A patent/DD155898A5/de unknown
- 1980-12-23 NO NO803939A patent/NO154307C/no unknown
- 1980-12-23 DK DK553680A patent/DK157009C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 FI FI804016A patent/FI67693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-24 CH CH956480A patent/CH646423A5/de unknown
- 1980-12-24 YU YU3259/80A patent/YU43485B/xx unknown
- 1980-12-29 GB GB8041403A patent/GB2066252B/en not_active Expired
- 1980-12-29 JP JP55189498A patent/JPS6058230B2/ja not_active Expired
- 1980-12-29 DE DE3049273A patent/DE3049273C2/de not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE440350B (sv) | Nytt forfarande for framstellning av 1-(3-merkapto-(2s)-metylpropionyl)-pyrrolidin-(2s)-karboxylsyra | |
US4154942A (en) | Certain tetrahydropyridine-2-carboxylic acids and pyrroline-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
SU747422A3 (ru) | Способ получени производных пролина | |
US4154935A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acids | |
US4705867A (en) | Process for the production of 1,2-dithiolan-3-pentanoic acid (thioctic acid) and intermediate compounds therefor | |
US4154934A (en) | Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids | |
US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
EP0238319A1 (en) | Pyrrolidine derivatives | |
US4211786A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
US4241076A (en) | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids | |
EP0008831B1 (en) | Process for the preparation of 1-(3-mercapto-2-d-methyl-propionyl)-l-proline and derivatives thereof | |
CA1322074C (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4- carboxylic acid | |
IE47971B1 (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acid | |
US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
Verbiscar et al. | Synthesis of cis-and trans-4-mercapto-L-proline derivatives | |
US4266065A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
US4181663A (en) | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid | |
US4483983A (en) | Substituted derivatives of thiamorpholinone | |
US6313342B1 (en) | Synthesis of esters of mercaptocarboxylic acids | |
EP0437566B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
US4017530A (en) | Phenoxy substituted thiolcarboxylic acid amino acid substituted esters | |
JP4541143B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
US4322541A (en) | Dihydropyrazole-5-carboxylic acid and analogs | |
US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid | |
IE47075B1 (en) | N-acylated thiazolidine, thiazane and morpholine carboxylic acids and esters |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8008942-8 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8008942-8 Format of ref document f/p: F |