CS219935B2 - Method of making the 1-/3-mercapto-/25/-methylpropionyl/pyrrolidin-/25/carboxyle acid - Google Patents

Description

Předmětem vynálezu je nový ekonomicky výhodný způsob ' · · výroby antihypertensivně účinné kyseliny 1-[3-merkapto-(-S)-meth^yl^pro^pion^yl ] ^pyrroIidin- (^2S) -^karbox^yIov^é vzorce I

(I ) ^který · spočív^á v že se L-prolm acyluje 3-halogen-2-meebylp'ropionylchIoridem, vzniklý acylderivát se uvede do reakce, s thiosíranem nebo trithiouhlicitanem alkaUck^o ^kovu a rea^kčrn produH se z^hydrolyzuje.

99 3 5

Vynález se týká nového způsobu výroby kyseliny 1- [ 3-merkapto- (2S) -methylpropionyl]pynrolidin-(2S)-karboxylové vzorce I

CH*

Г \ ^COOH ’Ή ítf (I ) který se vyznačuje tím, že se acyluje L-prolin vzorce IV

Sloučenina vzorce I jest antihypertensivně účinná látka inhibující enzym · uvolňující angiotensin.

Některé možnosti přípravy sloučenin vzorce I jsou popsány v NSR patentové přihlášce číslo 27 03 828. Tak na příklad se L-priolin, jehož karboxylová skupina . jest popřípadě chráněna, acyluje kyselinou 3-merkapto-2-m.ethylpropionovou nebo jejím derivátem s chráněnou merkaptoskupinOu. Buď karboxylová skupina L-prolinu, nebo merkaptoskupina acylačního činidla musí být chráněny.

Ve shora uvedené patentové přihlášce jest zmíněna rovněž další . · možnost, . spočívající obecně v acylaci L-prolinu příslušným ω-halιogenalkylkanbonylhalogenldem a v převedení vzniklé kyseliny · l-(w-halogenacyl)pyri^olidi^n^-2-ka]:^twxylové . působením thiolu nebo thiokarboxylové kyseliny ve sloučeninu vzorce I mající chráněnou· merkaptoskupinu. Avšak pro tento · postup není uveden žádný příklad a není zřejmé, jak se· dá žádaný isomer isolovat.

Vzhledem k tomu, že sloučenina vzorce I má dva chirální (t. asymetrické) atomy uhlíku, je počet možných isomerů, které mohou vznikat během syntézy, rovný 4. I když se jako· výchozí látky použije L-prolinu, mohou vznikat' 2 isomery.

Další způsoby přípravy kyseliny l-[3-merkapto- (2S) methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S) -karboxylové vzorce I jsou · podrobně popsány v časopisu Birohemistry 16 (25), 5884 (1977).

Při prvním z uvedených způsobů se terciární butylesťer L-prolinu acyluje kyselinou 3-acetylthlo-2-methylpIΌplonOvou v přítomnosti N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu; získaný produkt se · převede · na příslušnou dicyklohexylamoniovou · sůl,· · která · se čistí přesrážením z acetonitrilu · a pak překrystalizováním z isopropylalkoholu. Tímto způso bem se získá dicyklohexylamoniová sůl kyseliny 1- [ 3-acetylthio- (2S) -methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S)-karboxylové ve výtěžku 25 ·%. Z uvedené soli se uvolní kyselina ve výtěžku 83 · %. Pak se odstraní acetylová skupina chránící merkaptoskupinu působením amoniaku v methanolu, v atmosféře argonu, ve výtěžku 74 %. Sloučenina vzorce I se izoluje ve formě své dicyklohexylamoniové soli, ze které se karboxylová kyselina uvolní ve výtěžku 75 %. Výchozí terciární butylester L-prolinu se dá připravit z L-prolinu ve 3 stupních (tj. N-benzyloxykarbonyl-L-prolin, výtěžek 89 %; terč. . butylester N-benzyloxykkrbonyl-L-prolinu, výtěžek 93 procent; terč, butylester L-prolinu, výtěžek 77 %), a acylační činidlo, kyselinu 3-acetylthio-2-methylpropionovou, lze připravit z kyseliny methakrylové působením kyseliny thlooctové ve výtěžku 83 ·%. Celková syntéza se tedy skládá z 8 reakčních stupňů a celkový výtěžek je rovný 6,7 % (počítáno na kyselinu methakrylovou), event. 8,1 (počítáno na L-prolin).

Při druhém postupu se L-prolin přímo acyluje, na příklad podle Schottena a Baumanna, 3-acetylthio-2-methylpropionylchloridem v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu. Posléze uvedené acylační činidlo lze připravit z příslušné karboxylové kyseliny ve výtěžku 60 °/o. I když acylace · probíhá ve výtěžku 95 °/o, dá se dicyklohexylamoniová sůl kyseliny l-[ 3-acetylthio-(2S)-methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S) karboxylové získat pouze ve výtěžku 33 % a pak následuje ještě · její čištění z isopropylalkoholu. Celkový výtěžek shora uvedené _v Schotten-Baumannovy · reakce jest tedy nižší · než 30 ·%. Karboxylová kyselina se z dicyklohexylamoniové soli uvolní ve výtěžku 83 ' °/o, pak se acetylová skupina chránící merkaptoskupinu odštěpí hydrolýzou vodným amoniakem a sloučenina I se isoluje · · na sloupci katexu ve výtěžku 42 %.

Ačkoliv se posléze uvedený reakční postup skládá pouze z 5 reakčních stupňů, nedosahuje se žádného zlepšení, pokud se týká celkového výtěžku, který se rovná 5,2 °/o, počítáno na kyselinu methakrylovou, popřípadě 10,5 °/o, počítáno na L-prolin.

Žádný ze známých postupů nezajišťuje tedy ekonomicky výhodný způsob přípravy sloučeniny vzorce I, který by se dal provádět jednoduše a s přijatelným výtěžkem.

Cílem předloženého vynálezu jest odstranit nedostatky známých · postupů a nalézti způsob skládající se pouze z několika málo reakčních stupňů, které by bylo možné provádět ekonomicky v průmyslovém měřítku.

Autoři vynálezu neočekávaně nalezli, že sloučeninu vzorce I lze jednoduše připravovat z L-prolinu ve dvou reakčních stupních s celkovým výtěžkem 30 °/o. Podle vynálezu se L-prolin shora uvedeného vzorce IV · acyluje 3-halogen-2-methylpropionylchloridem obecného vzorce III

O

Hal-CH2-CH-C-CI I

СИз

OCH3 : иi Na®-O©-S-S—CH2-CH-CO-prolín

II o

(ΠΙ),(V), ve kterém Hal značí atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu, získaná kyselina 1- [ 3-halogen- {2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S)-karboxylová obecného vzorce II

CH₃ COOH

H 0 to/ H (ID ve kterém Hal má shora uvedený význam, se uvede do· reakce s thiosíranem alkalického kovu · nebo· s trithiouhličitanem atoalického kovu a vzniklý reakční produkt se hydrolyzuje kyselinou.

Acylace L-prolinu se provádí podle Schottena a Baumanna^, s vý^ho^dou ve vo^dn^ém· prost^ře^dí, pn tepote 0 az 25 °C a v pntomnosti h^ydriox^ídu, uh^ličítanu ne^bo· h^rogenuhličb tanu alkalického kovu. Alkálie se obecně používá v · množství odpovídajícím dvojnásobku ekvimolárního množství. Po okyselení a ochlazení rea^kční směsi зe^, ja^k byto neočekávaně nalezeno, vyloučí žádaná kyselina 1- [ 3-halogen- (2S) -methylpropionyl ] pyrrO’lidin-(2S)-karboxylová, a druhý, nežádaný is^me^ ^kyselrna l-[3-halogen-(^2S)-methylpr opion^yl ] p^yrr ohdrn- (^{2 S}) -^karboxylová^, zůstane ve vo^dných matených touzmto Získaná kyselina l-[ 3-halogen- (2S )-1^1^1propionyl . ] pyriOlidin- (2S) -karboxylová, · která se vytoučí · ve výtéžtei ^{40 0}% jest: msta a jednotná látka, takže není třeba zařazovat komphkovaný flstttí stupeň píés její ste s dic^yklohex^ylaminem nebo s jinou bází, což by vedlo· ke značným ztrátám.

Druhý diastereomer, zůstávající v matečných louzích jako vedlejší produkt, lze zhydrolyzovat a získaný L-prolin znovu uvedeným způsobem acylovat.

Způsob podle vynálezu lze samozřejmě provádět také tím způsobem, že se k acylaci L-prolinu použije čistého isomeru, 3-halogen- (²S)-methylpropionylchlorídu. V tomto případě se získá pouze žádaný diastereomer ac^ylované^ho ^produ^ktu vzorce Π.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II . s thiosíranem nebo s irithiiouhličitaneη alkalického· kovu se výhodně provádí ve vodném prostředí. Jako vhodného thiosíranu alkalického· kovu se s výhodou používá thiosíranu sodného. Získaným reakčním produktem jest Bunteto sůl vzorce V ^kter^á se dá zh^ydrol^yzovat na sloučeninu vzorce l. Hydrolýza · se s výhodou provádí minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou. Tímto způsobem se dá žádaný produkt vzorce l získat ze. sloučeniny · vzorce ¹¹ ve výtéžku ^{70 !}%. · ^Obecn^ě není již potřebná žádaná další čisticí operace s takto získaným produktem.

V případě, že se sloučenina obecného vzorce II uvede do· reakce s· irithíouhlíčiianem amahckého· ·^kovu, ja^ko na^př^íkla^d s tritotouhlmitanem sιo^dným^, zís^ká se složenina vzorce VI

S CH3

II I ^eSe-C-S-CHa-CH-CO-prolin (VI).

Kyselou · hydrolýzou tohoto produktu · se . získá sloučenina vzorce · I. ·-·,··

3-Halogen-²-mηth^ylpгopi·on^ylchlorid,· ' · použmaný ^při způsobu _po^dle vynálezu · ' ’ jako· acylační činidlo, lze pripravit · následujícím způsobem:

Kyselina · methakrylová · se uvede · · do · reakce s haliogenvodíkem, výhodně s · bromovodmem (vte Ceskoslov. Farm. 24, Π2 ^/1975/) a získaž k^yselma S-brom^-meth^^pro^pion^ov^á (výtěžek 97 %) se převede re akcí s ihюnylchlorideη na příslušný chlorid ^kyselin^y ve · výtěžku 91 % (Izv. Akad. Nauka SSSR, Ser. Chim., 644 /1964;/).

Způsob podle vynálezu je ve srovnání se zn^ámými po>stu^py velmíL ekonomický.· Žádaný produkt se dá připravit z kyseliny methakr^yliové ve 4 reakčních stupních v ·celkovém výtěžku ²⁵ %, a z ^L-^prolmu ve 2 reažních stupmch v celková výtěž^ku ³⁰ %. Acylaci L-prolinu a převádění vzniklé · sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu vzorce I lze provádět ve vodném prostředí a za · použití . ^krá^tkých reažních dob. Ekonomiku způsobu · podle v^yn^álezu lze · ^dále zvýšit regenerací L-prolinu z · odpadajícího nejdoucího ^diastereolзomeru^{, ky}selmy 1- [ 3-halogen- (2R) -methylpropionyl ] pyrroli-. din- (2S) -karboxylové.

^Způsob ^po^dle v^yn^álezu jest blíže objasněn v následujících příkladech provedení.

P řřk la d-l

A. Kyselina _ l-[3-brom-(²S)-methyl^pro^pionyl ] p^yrrclidin- (2S) -karboxylová

Do roztoku ²,88 ^g (^0,072 mol) ^hydroxidu sodného ve ³⁵ ml vody se vnese 8^,28 ^g (0,,072 mol) L-prolinu. K získanému roztoku se za chlazení na 0 až 5°C současně přidává 13,34 g (0,072 mol) 3-brom-2-methylpropionylchloridu a roztok 2,88 g (0,072 mol) hydroxidu sodného v 35 ml vody. Obě posléze uvedené složky se přidávají takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřestoupila +10 °C a aby obě látky byly přidány přibližně za stejnou dobu. Pak se přeruší chlazení, reakční směs se míchá dalších 6 . hodin a pak se nechá stát 12 hodin při teplotě místnosti.

Roztok se vyextrahuje 15 ml etheru a okyselí 37% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 za chlazení ledem. Vyloučí se bezbarvý olejovitý produkt, který během jedné hodiny zkrystalizuje. Pevná látka se odfiltruje a promyje trochou ledové vody.

Bílá krystalická látka (11,1 g, t. t. 67 až 72 °C) se překrystalizuje ze 44 ml vody a získá se 8,0 g (výtěžek 40 · %) monohydrátu kyseliny 1-(3-bnom-(2S)-methylpropionyl ]pyrrolidin-(2S)-karboxylové o teplotě tání 71 až 74 °C; f = —«9° (o = 1, ethanol).

Po vysušení při 2,67 kPa nad kysličníkem fosforečným, po . 1 hodině, se získá bezvodý produkt o teplotě' tání 110 až 114 °C a o optické rotaci [|oi]d2° — —94,9° (c — 1, ethanol).

Matečné louhy po (S-S)-isomeru se spojí, vyextrahují třikrát chloroformem, spojené organické podíly se vysuší, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se ' překrystalizuje nejprve z tetrachlormethanu a pak z 50násobku etheru. Získá se kyselina l-[3-brom- (2R ) -methylpropionyl ] -pyrrolldln- (2S) -karboxylová o teplotě tání 102 až 104 °C; optická ' rotace [ια]ο²⁰ = —33,5 ° (c = 1, ethanol).

B. Kyselina 1-[3-merkapto-(2S)-methylproplonyl ] pyrrolidin-(2S)-karboxylová

K roztoku 14,1 g (0,050 mol) kyseliny 1- [ 3-br om- (2 S) methylpropionyl ] pyrrolidin-(2S)-karboxylové v roztoku 4,4 g (0,053 mol) hydrogenuhltčitanu sodného ve 100 ml vody se přidá 13,0 g (0,053 mol) krystalického thiósíránu sodného (Na2SžO3.5H2O). Směs se zahřívá jednu hodinu k varu pod zpětným ' chladičem, pak se ochladl, okyselí 20 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a zahřívá znovu jednu hodinu k varu.

Po ochlazení na 20 °C se směs vyextrahuje třikrát ethylacetátem, organické podíly se spojí, promyjí 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnátým a rozpouštědlo se oddestiluje. Bezbarvý olejovitý odparek se rozpustí ve 40 ml horkého ethylacetátu, roztok se zfiltruje a produkt se vysráží přidá ním n-hexanu. Zísíká se 7,0 (výtěžek 70 %) kyseliny 1- [ 3-merkapto- (2S) -methylpropionyl ]pyrrolidin-(2S)-karboxylové ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 103 až 105 °C; optická rotace [a]_D ²² = —130,3 ° (c = 1,7, ethanol).

Příklad 2

Kyselina 1- (3-merkapto- (2Sj -methylpropionyl ] pyrrolldln- (2S) karboxylová

K 5,0 g (0,02 mol) 1-[3-brom-(2S)-methylpropionyl] -L-prolinu, připravenému zpUsobem popsaným v oddílu A příkladu 1 se přidá 10 ml vodného roztoku trithiouhličitanu sodného (připraveného zpUsobem popsaným v J. Org. Chem. 33, 1275 /1968/) a 10 ml vody. Směs se míchá 3 hodiny při 40 až 45 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a vyextrahuje etherem. Pak se přidá 1 g práškového zinku, směs se okyselí za míchání 37% kyselinou chlorovodíkovou, nechá se stát 12 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje a vyextrahuje třikrát ethylacetátem. Organické podíly se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnátým a rozpouštědlo se ^destiluje. Bezbarvý olejovitý odparek se rozpustí v ethylacetátu a produkt se vysráží n-hexanem.

Získá se 3,1 g (výtěžek 75 %) kyseliny 1- [ 3-merkapto- (2S) -methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S)-karboxylové o optické rotaci [ÍwJd²⁰ .= —1219° (c = 1,7, ethanol).

Příprava výchozího acylačního činidla:

A. Kyselina 3-brom-2-methylpr.opionová

Do roztoku 86 ml (1,01 mol) kyseliny methakrylové v 80 ml chloroformu se za míchání a za chlazení na —10 °C uvádí plynný bromovodík. Po absorpci vypočítaného množství bromovodíku se roztok nechá stát 12 hodin při 0 °C, pak se chloroform odpaří a odparek se předestiluje za sníženého tlaku.

Získá se 164,8 g (výtěžek 97,3 ' %) kyseliny 3-br:om-2-methylpropionové o teplotě varu 101 až 104 °C při 0,93 kPa; index lomu nD²4·⁵ = 1,4753.

B. 3-Br(on-2-methylpropionylchlorld

Směs 125,0 g (0,75 mol) kyseliny 3-brom-2-methylpropionové se 150 ml ' thionylchloridu se zahřívá 6 hodin na 70 °C, pak se přebytečný thionylchlorid odpaří při 5,33 kPa a odparek se předestiluje při 1,07 kPa.

Získá se 126,8 g (výtěžek 91,4 %) 3-brom-2-methylpropionylchloridu o teplotě varu 40 až 41 °C při 1,07 kPa; index lomu nD²³ = = 1,4815.

Claims (5)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob v^hrnty kyssliny l-[3-merkapto- (
2. 2 S) -methy lpropíonyl ] py rr olidin- (2S ) -karboxylové vzorce I

   CH₃ нз-сн,-Г-с-н-^^{соон 2} π + (I )

   N-acylací L-prolinu vzorce IV
3. 3-haIogen---methylpropionylchloridem obecného vzorce III

   O

   II

   Hal—CH2—CH—C—Cl

   I

   СНз (III), ve kterém Hal značí atom halogenu, s výhodou atom. c^yloru ne^bo · ^brom^u a reateí kyseliny 1-3 S-halogen^-umetiy ^горюну 1]pyrroildlin-(2S)-karboxylové s thiosioučeninou, vyznačující se tím, že se racemický 3-halogen-2-methy1pгopion^y1chlO'rid uvede v reakci s L-prolinem, přidáním kyseliny se z vodné reakční směsi vysráží isomer kyseliny 1- [ ' 3-halogen- (2 S) -methylpr opionyl ] pyrrolidin-^SJ-karboxylové obecného· vzorce II ve kterém Hal má shora uvedený význam, který se pak uvede do reakce s· thiosíranem alkalického kovu nebo s trithiouУličitantm alkalického kovu a získaný reakční produkt se v reakční směsi zhydrolyzuje kyselinou.

   ². Z^působ ^po^dle ^bodu 1 vyznačuji se tfm, že se jako thiosíranu alkalického kovu používá thiosíranu sodného.

   3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako trithiouhličitanu alkalického kovu používá trithiouhličitanu sodného.
4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako kyseliny používá minerální kyseliny.
5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako· minerální kyseliny používá kyseliny chlorovodíkové.