CS219935B2 - Method of making the 1-/3-mercapto-/25/-methylpropionyl/pyrrolidin-/25/carboxyle acid - Google Patents
Method of making the 1-/3-mercapto-/25/-methylpropionyl/pyrrolidin-/25/carboxyle acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS219935B2 CS219935B2 CS809026A CS902680A CS219935B2 CS 219935 B2 CS219935 B2 CS 219935B2 CS 809026 A CS809026 A CS 809026A CS 902680 A CS902680 A CS 902680A CS 219935 B2 CS219935 B2 CS 219935B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- methylpropionyl
- proline
- formula
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims abstract description 27
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000012989 trithiocarbonate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 alkali metal thiosulfate Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USAIOOFEIMNEDN-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonotrithioate Chemical group [Na+].[Na+].[S-]C([S-])=S USAIOOFEIMNEDN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 10
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L trithiocarbonate Chemical compound [S-]C([S-])=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)C(O)=O BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound BrCC(C)C(Cl)=O ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SCC(C)C(O)=O MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC(C)=O VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- LUDPWTHDXSOXDX-SCSAIBSYSA-N s-[(2r)-3-chloro-2-methyl-3-oxopropyl] ethanethioate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)CSC(C)=O LUDPWTHDXSOXDX-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/46—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group
- C07C53/50—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group of acids containing three or more carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je nový ekonomicky výhodný způsob ' · · výroby antihypertensivně účinné kyseliny 1-[3-merkapto-(-S)-methylpropionyl ] pyrroIidin- (2S) -karboxyIové vzorce I
(I ) který · spočívá v že se L-prolm acyluje 3-halogen-2-meebylp'ropionylchIoridem, vzniklý acylderivát se uvede do reakce, s thiosíranem nebo trithiouhlicitanem alkaUck^o kovu a reakčrn produH se zhydrolyzuje.
99 3 5
Vynález se týká nového způsobu výroby kyseliny 1- [ 3-merkapto- (2S) -methylpropionyl]pynrolidin-(2S)-karboxylové vzorce I
CH*
Г \ ^COOH ’Ή ítf (I ) který se vyznačuje tím, že se acyluje L-prolin vzorce IV
Sloučenina vzorce I jest antihypertensivně účinná látka inhibující enzym · uvolňující angiotensin.
Některé možnosti přípravy sloučenin vzorce I jsou popsány v NSR patentové přihlášce číslo 27 03 828. Tak na příklad se L-priolin, jehož karboxylová skupina . jest popřípadě chráněna, acyluje kyselinou 3-merkapto-2-m.ethylpropionovou nebo jejím derivátem s chráněnou merkaptoskupinOu. Buď karboxylová skupina L-prolinu, nebo merkaptoskupina acylačního činidla musí být chráněny.
Ve shora uvedené patentové přihlášce jest zmíněna rovněž další . · možnost, . spočívající obecně v acylaci L-prolinu příslušným ω-halιogenalkylkanbonylhalogenldem a v převedení vzniklé kyseliny · l-(w-halogenacyl)pyri^olidi^n^-2-ka]:^twxylové . působením thiolu nebo thiokarboxylové kyseliny ve sloučeninu vzorce I mající chráněnou· merkaptoskupinu. Avšak pro tento · postup není uveden žádný příklad a není zřejmé, jak se· dá žádaný isomer isolovat.
Vzhledem k tomu, že sloučenina vzorce I má dva chirální (t. asymetrické) atomy uhlíku, je počet možných isomerů, které mohou vznikat během syntézy, rovný 4. I když se jako· výchozí látky použije L-prolinu, mohou vznikat' 2 isomery.
Další způsoby přípravy kyseliny l-[3-merkapto- (2S) methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S) -karboxylové vzorce I jsou · podrobně popsány v časopisu Birohemistry 16 (25), 5884 (1977).
Při prvním z uvedených způsobů se terciární butylesťer L-prolinu acyluje kyselinou 3-acetylthlo-2-methylpIΌplonOvou v přítomnosti N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu; získaný produkt se · převede · na příslušnou dicyklohexylamoniovou · sůl,· · která · se čistí přesrážením z acetonitrilu · a pak překrystalizováním z isopropylalkoholu. Tímto způso bem se získá dicyklohexylamoniová sůl kyseliny 1- [ 3-acetylthio- (2S) -methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S)-karboxylové ve výtěžku 25 ·%. Z uvedené soli se uvolní kyselina ve výtěžku 83 · %. Pak se odstraní acetylová skupina chránící merkaptoskupinu působením amoniaku v methanolu, v atmosféře argonu, ve výtěžku 74 %. Sloučenina vzorce I se izoluje ve formě své dicyklohexylamoniové soli, ze které se karboxylová kyselina uvolní ve výtěžku 75 %. Výchozí terciární butylester L-prolinu se dá připravit z L-prolinu ve 3 stupních (tj. N-benzyloxykarbonyl-L-prolin, výtěžek 89 %; terč. . butylester N-benzyloxykkrbonyl-L-prolinu, výtěžek 93 procent; terč, butylester L-prolinu, výtěžek 77 %), a acylační činidlo, kyselinu 3-acetylthio-2-methylpropionovou, lze připravit z kyseliny methakrylové působením kyseliny thlooctové ve výtěžku 83 ·%. Celková syntéza se tedy skládá z 8 reakčních stupňů a celkový výtěžek je rovný 6,7 % (počítáno na kyselinu methakrylovou), event. 8,1 (počítáno na L-prolin).
Při druhém postupu se L-prolin přímo acyluje, na příklad podle Schottena a Baumanna, 3-acetylthio-2-methylpropionylchloridem v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu. Posléze uvedené acylační činidlo lze připravit z příslušné karboxylové kyseliny ve výtěžku 60 °/o. I když acylace · probíhá ve výtěžku 95 °/o, dá se dicyklohexylamoniová sůl kyseliny l-[ 3-acetylthio-(2S)-methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S) karboxylové získat pouze ve výtěžku 33 % a pak následuje ještě · její čištění z isopropylalkoholu. Celkový výtěžek shora uvedené v Schotten-Baumannovy · reakce jest tedy nižší · než 30 ·%. Karboxylová kyselina se z dicyklohexylamoniové soli uvolní ve výtěžku 83 ' °/o, pak se acetylová skupina chránící merkaptoskupinu odštěpí hydrolýzou vodným amoniakem a sloučenina I se isoluje · · na sloupci katexu ve výtěžku 42 %.
Ačkoliv se posléze uvedený reakční postup skládá pouze z 5 reakčních stupňů, nedosahuje se žádného zlepšení, pokud se týká celkového výtěžku, který se rovná 5,2 °/o, počítáno na kyselinu methakrylovou, popřípadě 10,5 °/o, počítáno na L-prolin.
Žádný ze známých postupů nezajišťuje tedy ekonomicky výhodný způsob přípravy sloučeniny vzorce I, který by se dal provádět jednoduše a s přijatelným výtěžkem.
Cílem předloženého vynálezu jest odstranit nedostatky známých · postupů a nalézti způsob skládající se pouze z několika málo reakčních stupňů, které by bylo možné provádět ekonomicky v průmyslovém měřítku.
Autoři vynálezu neočekávaně nalezli, že sloučeninu vzorce I lze jednoduše připravovat z L-prolinu ve dvou reakčních stupních s celkovým výtěžkem 30 °/o. Podle vynálezu se L-prolin shora uvedeného vzorce IV · acyluje 3-halogen-2-methylpropionylchloridem obecného vzorce III
O
Hal-CH2-CH-C-CI I
СИз
OCH3 : иi Na®-O©-S-S—CH2-CH-CO-prolín
II o
(ΠΙ),(V), ve kterém Hal značí atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu, získaná kyselina 1- [ 3-halogen- {2S) -methylpropionyl ] -pyrrolidin-(2S)-karboxylová obecného vzorce II
CH3 COOH
H 0 to/ H (ID ve kterém Hal má shora uvedený význam, se uvede do· reakce s thiosíranem alkalického kovu · nebo· s trithiouhličitanem atoalického kovu a vzniklý reakční produkt se hydrolyzuje kyselinou.
Acylace L-prolinu se provádí podle Schottena a Baumanna, s výhodou ve vodném· prostředí, pn tepote 0 az 25 °C a v pntomnosti hydrioxídu, uhličítanu nebo· h^rogenuhličb tanu alkalického kovu. Alkálie se obecně používá v · množství odpovídajícím dvojnásobku ekvimolárního množství. Po okyselení a ochlazení reakční směsi зe, jak byto neočekávaně nalezeno, vyloučí žádaná kyselina 1- [ 3-halogen- (2S) -methylpropionyl ] pyrrO’lidin-(2S)-karboxylová, a druhý, nežádaný is^me^ kyselrna l-[3-halogen-(2S)-methylpr opionyl ] pyrr ohdrn- (2 S) -karboxylová, zůstane ve vodných matených touzmto Získaná kyselina l-[ 3-halogen- (2S )-1^1^1propionyl . ] pyriOlidin- (2S) -karboxylová, · která se vytoučí · ve výtéžtei 40 0% jest: msta a jednotná látka, takže není třeba zařazovat komphkovaný flstttí stupeň píés její ste s dicyklohexylaminem nebo s jinou bází, což by vedlo· ke značným ztrátám.
Druhý diastereomer, zůstávající v matečných louzích jako vedlejší produkt, lze zhydrolyzovat a získaný L-prolin znovu uvedeným způsobem acylovat.
Způsob podle vynálezu lze samozřejmě provádět také tím způsobem, že se k acylaci L-prolinu použije čistého isomeru, 3-halogen- (2S)-methylpropionylchlorídu. V tomto případě se získá pouze žádaný diastereomer acylovaného produktu vzorce Π.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II . s thiosíranem nebo s irithiiouhličitaneη alkalického· kovu se výhodně provádí ve vodném prostředí. Jako vhodného thiosíranu alkalického· kovu se s výhodou používá thiosíranu sodného. Získaným reakčním produktem jest Bunteto sůl vzorce V která se dá zhydrolyzovat na sloučeninu vzorce l. Hydrolýza · se s výhodou provádí minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou. Tímto způsobem se dá žádaný produkt vzorce l získat ze. sloučeniny · vzorce 11 ve výtéžku 70 !%. · Obecně není již potřebná žádaná další čisticí operace s takto získaným produktem.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce II uvede do· reakce s· irithíouhlíčiianem amahckého· ·kovu, jako například s tritotouhlmitanem sιodným, získá se složenina vzorce VI
S CH3
II I ^eSe-C-S-CHa-CH-CO-prolin (VI).
Kyselou · hydrolýzou tohoto produktu · se . získá sloučenina vzorce · I. ·-·,··
3-Halogen-2-mηthylpгopi·onylchlorid,· ' · použmaný při způsobu _podle vynálezu · ' ’ jako· acylační činidlo, lze pripravit · následujícím způsobem:
Kyselina · methakrylová · se uvede · · do · reakce s haliogenvodíkem, výhodně s · bromovodmem (vte Ceskoslov. Farm. 24, Π2 /1975/) a získaž kyselma S-brom^-meth^propion^ová (výtěžek 97 %) se převede re akcí s ihюnylchlorideη na příslušný chlorid kyseliny ve · výtěžku 91 % (Izv. Akad. Nauka SSSR, Ser. Chim., 644 /1964;/).
Způsob podle vynálezu je ve srovnání se známými po>stupy velmíL ekonomický.· Žádaný produkt se dá připravit z kyseliny methakr^yliové ve 4 reakčních stupních v ·celkovém výtěžku 25 %, a z L-prolmu ve 2 reažních stupmch v celková výtěžku 30 %. Acylaci L-prolinu a převádění vzniklé · sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu vzorce I lze provádět ve vodném prostředí a za · použití . krátkých reažních dob. Ekonomiku způsobu · podle vynálezu lze · dále zvýšit regenerací L-prolinu z · odpadajícího nejdoucího diastereolзomeru, kyselmy 1- [ 3-halogen- (2R) -methylpropionyl ] pyrroli-. din- (2S) -karboxylové.
Způsob podle vynálezu jest blíže objasněn v následujících příkladech provedení.
P řřk la d-l
A. Kyselina _ l-[3-brom-(2S)-methylpropionyl ] pyrrclidin- (2S) -karboxylová
Do roztoku 2,88 g (0,072 mol) hydroxidu sodného ve 35 ml vody se vnese 8,28 g (0,,072 mol) L-prolinu. K získanému roztoku se za chlazení na 0 až 5°C současně přidává 13,34 g (0,072 mol) 3-brom-2-methylpropionylchloridu a roztok 2,88 g (0,072 mol) hydroxidu sodného v 35 ml vody. Obě posléze uvedené složky se přidávají takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřestoupila +10 °C a aby obě látky byly přidány přibližně za stejnou dobu. Pak se přeruší chlazení, reakční směs se míchá dalších 6 . hodin a pak se nechá stát 12 hodin při teplotě místnosti.
Roztok se vyextrahuje 15 ml etheru a okyselí 37% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 za chlazení ledem. Vyloučí se bezbarvý olejovitý produkt, který během jedné hodiny zkrystalizuje. Pevná látka se odfiltruje a promyje trochou ledové vody.
Bílá krystalická látka (11,1 g, t. t. 67 až 72 °C) se překrystalizuje ze 44 ml vody a získá se 8,0 g (výtěžek 40 · %) monohydrátu kyseliny 1-(3-bnom-(2S)-methylpropionyl ]pyrrolidin-(2S)-karboxylové o teplotě tání 71 až 74 °C; f = —«9° (o = 1, ethanol).
Po vysušení při 2,67 kPa nad kysličníkem fosforečným, po . 1 hodině, se získá bezvodý produkt o teplotě' tání 110 až 114 °C a o optické rotaci [|oi]d2° — —94,9° (c — 1, ethanol).
Matečné louhy po (S-S)-isomeru se spojí, vyextrahují třikrát chloroformem, spojené organické podíly se vysuší, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se ' překrystalizuje nejprve z tetrachlormethanu a pak z 50násobku etheru. Získá se kyselina l-[3-brom- (2R ) -methylpropionyl ] -pyrrolldln- (2S) -karboxylová o teplotě tání 102 až 104 °C; optická ' rotace [ια]ο20 = —33,5 ° (c = 1, ethanol).
B. Kyselina 1-[3-merkapto-(2S)-methylproplonyl ] pyrrolidin-(2S)-karboxylová
K roztoku 14,1 g (0,050 mol) kyseliny 1- [ 3-br om- (2 S) methylpropionyl ] pyrrolidin-(2S)-karboxylové v roztoku 4,4 g (0,053 mol) hydrogenuhltčitanu sodného ve 100 ml vody se přidá 13,0 g (0,053 mol) krystalického thiósíránu sodného (Na2SžO3.5H2O). Směs se zahřívá jednu hodinu k varu pod zpětným ' chladičem, pak se ochladl, okyselí 20 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a zahřívá znovu jednu hodinu k varu.
Po ochlazení na 20 °C se směs vyextrahuje třikrát ethylacetátem, organické podíly se spojí, promyjí 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnátým a rozpouštědlo se oddestiluje. Bezbarvý olejovitý odparek se rozpustí ve 40 ml horkého ethylacetátu, roztok se zfiltruje a produkt se vysráží přidá ním n-hexanu. Zísíká se 7,0 (výtěžek 70 %) kyseliny 1- [ 3-merkapto- (2S) -methylpropionyl ]pyrrolidin-(2S)-karboxylové ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 103 až 105 °C; optická rotace [a]D 22 = —130,3 ° (c = 1,7, ethanol).
Příklad 2
Kyselina 1- (3-merkapto- (2Sj -methylpropionyl ] pyrrolldln- (2S) karboxylová
K 5,0 g (0,02 mol) 1-[3-brom-(2S)-methylpropionyl] -L-prolinu, připravenému zpUsobem popsaným v oddílu A příkladu 1 se přidá 10 ml vodného roztoku trithiouhličitanu sodného (připraveného zpUsobem popsaným v J. Org. Chem. 33, 1275 /1968/) a 10 ml vody. Směs se míchá 3 hodiny při 40 až 45 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a vyextrahuje etherem. Pak se přidá 1 g práškového zinku, směs se okyselí za míchání 37% kyselinou chlorovodíkovou, nechá se stát 12 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje a vyextrahuje třikrát ethylacetátem. Organické podíly se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnátým a rozpouštědlo se ^destiluje. Bezbarvý olejovitý odparek se rozpustí v ethylacetátu a produkt se vysráží n-hexanem.
Získá se 3,1 g (výtěžek 75 %) kyseliny 1- [ 3-merkapto- (2S) -methylpropionyl ] pyrrolidin- (2S)-karboxylové o optické rotaci [ÍwJd20 .= —1219° (c = 1,7, ethanol).
Příprava výchozího acylačního činidla:
A. Kyselina 3-brom-2-methylpr.opionová
Do roztoku 86 ml (1,01 mol) kyseliny methakrylové v 80 ml chloroformu se za míchání a za chlazení na —10 °C uvádí plynný bromovodík. Po absorpci vypočítaného množství bromovodíku se roztok nechá stát 12 hodin při 0 °C, pak se chloroform odpaří a odparek se předestiluje za sníženého tlaku.
Získá se 164,8 g (výtěžek 97,3 ' %) kyseliny 3-br:om-2-methylpropionové o teplotě varu 101 až 104 °C při 0,93 kPa; index lomu nD24·5 = 1,4753.
B. 3-Br(on-2-methylpropionylchlorld
Směs 125,0 g (0,75 mol) kyseliny 3-brom-2-methylpropionové se 150 ml ' thionylchloridu se zahřívá 6 hodin na 70 °C, pak se přebytečný thionylchlorid odpaří při 5,33 kPa a odparek se předestiluje při 1,07 kPa.
Získá se 126,8 g (výtěžek 91,4 %) 3-brom-2-methylpropionylchloridu o teplotě varu 40 až 41 °C při 1,07 kPa; index lomu nD23 = = 1,4815.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob v^hrnty kyssliny l-[3-merkapto- (
- 2 S) -methy lpropíonyl ] py rr olidin- (2S ) -karboxylové vzorce ICH3 нз-сн,-Г-с-н-^соон 2 π + (I )N-acylací L-prolinu vzorce IV
- 3-haIogen---methylpropionylchloridem obecného vzorce IIIOIIHal—CH2—CH—C—ClIСНз (III), ve kterém Hal značí atom halogenu, s výhodou atom. cyloru nebo · bromu a reateí kyseliny 1-3 S-halogen^-umetiy ^горюну 1]pyrroildlin-(2S)-karboxylové s thiosioučeninou, vyznačující se tím, že se racemický 3-halogen-2-methy1pгopiony1chlO'rid uvede v reakci s L-prolinem, přidáním kyseliny se z vodné reakční směsi vysráží isomer kyseliny 1- [ ' 3-halogen- (2 S) -methylpr opionyl ] pyrrolidin-^SJ-karboxylové obecného· vzorce II ve kterém Hal má shora uvedený význam, který se pak uvede do reakce s· thiosíranem alkalického kovu nebo s trithiouУličitantm alkalického kovu a získaný reakční produkt se v reakční směsi zhydrolyzuje kyselinou.2. Způsob podle bodu 1 vyznačuji se tfm, že se jako thiosíranu alkalického kovu používá thiosíranu sodného.3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako trithiouhličitanu alkalického kovu používá trithiouhličitanu sodného.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako kyseliny používá minerální kyseliny.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako· minerální kyseliny používá kyseliny chlorovodíkové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2720A HU184082B (en) | 1979-12-29 | 1979-12-29 | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219935B2 true CS219935B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=10995884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS809026A CS219935B2 (en) | 1979-12-29 | 1980-12-18 | Method of making the 1-/3-mercapto-/25/-methylpropionyl/pyrrolidin-/25/carboxyle acid |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332725A (cs) |
| JP (1) | JPS6058230B2 (cs) |
| AT (1) | AT375340B (cs) |
| CA (1) | CA1137499A (cs) |
| CH (1) | CH646423A5 (cs) |
| CS (1) | CS219935B2 (cs) |
| DD (1) | DD155898A5 (cs) |
| DE (1) | DE3049273C2 (cs) |
| DK (1) | DK157009C (cs) |
| ES (1) | ES497458A0 (cs) |
| FI (1) | FI67693C (cs) |
| GB (1) | GB2066252B (cs) |
| GR (1) | GR72303B (cs) |
| HU (1) | HU184082B (cs) |
| NL (1) | NL186960C (cs) |
| NO (1) | NO154307C (cs) |
| PL (1) | PL130249B1 (cs) |
| PT (1) | PT72222B (cs) |
| SE (1) | SE440350B (cs) |
| SU (1) | SU1139374A3 (cs) |
| YU (1) | YU43485B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4385062A (en) * | 1980-01-09 | 1983-05-24 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 1-[(-2-Mercaptocycloalkyl)carbonyl]-L-proline derivatives, the process for their manufacture, the intermediates for their synthesis and their use as anti-hypertensive agents |
| IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| DE3124091C2 (de) * | 1981-06-19 | 1983-06-01 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester und deren Verwendung |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| HU196368B (en) * | 1986-07-04 | 1988-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of 1-/3-brom-/25/-methil-prophionil/-pirrolidin-/25/-carbonic acid |
| JPH026833A (ja) * | 1988-06-24 | 1990-01-11 | Nippon Alum Mfg Co Ltd | 粉粒体混合装置 |
| US5166361A (en) * | 1988-09-13 | 1992-11-24 | Sepracor, Inc. | Methods for preparing captopril and its analogues |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
| US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
| KR940005014B1 (ko) * | 1991-11-07 | 1994-06-09 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 |
| HUT64965A (en) * | 1992-03-13 | 1994-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the production of 2-imino-selenazolydes and medical preparations containing them |
| CN102452970A (zh) * | 2010-10-16 | 2012-05-16 | 华中药业股份有限公司 | D-3-溴-2-甲基丙酰-l-脯氨酸的制备方法 |
| CN103086940B (zh) * | 2011-10-28 | 2014-07-09 | 华中药业股份有限公司 | 一种1-(3-巯基-2-d-甲基丙酰基)-l-脯氨酸的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| CA1132985A (en) * | 1978-12-22 | 1982-10-05 | John Krapcho | Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines |
| US4181663A (en) * | 1979-01-29 | 1980-01-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
| US4284561A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
-
1979
- 1979-12-29 HU HU79EE2720A patent/HU184082B/hu unknown
-
1980
- 1980-11-28 AT AT0582080A patent/AT375340B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-03 CA CA000366072A patent/CA1137499A/en not_active Expired
- 1980-12-04 NL NLAANVRAGE8006613,A patent/NL186960C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-04 ES ES497458A patent/ES497458A0/es active Granted
- 1980-12-15 SU SU803228098A patent/SU1139374A3/ru active
- 1980-12-18 CS CS809026A patent/CS219935B2/cs unknown
- 1980-12-18 SE SE8008942A patent/SE440350B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 PT PT72222A patent/PT72222B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-12-22 US US06/218,814 patent/US4332725A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-23 FI FI804016A patent/FI67693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 PL PL1980228689A patent/PL130249B1/pl unknown
- 1980-12-23 DD DD80226586A patent/DD155898A5/de unknown
- 1980-12-23 NO NO803939A patent/NO154307C/no unknown
- 1980-12-23 GR GR63748A patent/GR72303B/el unknown
- 1980-12-23 DK DK553680A patent/DK157009C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-24 CH CH956480A patent/CH646423A5/de unknown
- 1980-12-24 YU YU3259/80A patent/YU43485B/xx unknown
- 1980-12-29 GB GB8041403A patent/GB2066252B/en not_active Expired
- 1980-12-29 DE DE3049273A patent/DE3049273C2/de not_active Expired
- 1980-12-29 JP JP55189498A patent/JPS6058230B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS219935B2 (en) | Method of making the 1-/3-mercapto-/25/-methylpropionyl/pyrrolidin-/25/carboxyle acid | |
| US4154935A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acids | |
| JP4580606B2 (ja) | ２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれの製造 | |
| HU185576B (en) | Process for producing n-acylized l-proline derivatives | |
| JPS63183558A (ja) | ８−チオ−オクタン酸 | |
| US4211786A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
| IE65090B1 (en) | 6-alkenyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives | |
| JPH0432063B2 (cs) | ||
| ES2449494T3 (es) | Procedimiento para la producción de ácido 9-cis-retinoico | |
| US4181663A (en) | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid | |
| JPS63122694A (ja) | ２−アミノ−４−ホスフイニルブタン酸の製造法 | |
| US4221804A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
| KR100490891B1 (ko) | 광학 활성 이미다졸 화합물의 제조 방법, 그 합성 중간체 및 그 제조 방법 | |
| DE602005002738T2 (de) | Syntheseverfahren und benzoxathiepinzwischenprodukte | |
| US4322541A (en) | Dihydropyrazole-5-carboxylic acid and analogs | |
| HU179780B (en) | Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives | |
| JP3619275B2 (ja) | アスコルビン酸リンアミド誘導体ならびにその製造方法 | |
| EP0426253B1 (en) | Process for the separation of R and S-2,2R1, R2-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid | |
| FI82442C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylpropionsyra- magnesiumhalogenidkomplex och dess anvaendning vid framstaellning av 2-arylpropionsyra. | |
| HU207711B (en) | Process for producing glutaric acid derivatives | |
| CA1338867C (en) | Derivatives and precursors of captopril and its analogues and methods for preparing captopril and its analogues therefrom | |
| EP0434743A1 (en) | Methods for preparing captopril and its analogues | |
| SK5093A3 (en) | Process and intermediate for the preparation of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenyl propanoic acids | |
| HU196369B (en) | New process for producing n-acylized l-prolin derivatives | |
| JPS6247180B2 (cs) |