FI82442C - Foerfarande foer framstaellning av 2-arylpropionsyra- magnesiumhalogenidkomplex och dess anvaendning vid framstaellning av 2-arylpropionsyra. - Google Patents

Description

1 82442 2-Aryyli-propionihappo-magnesiumhalogenidikömpieksin valmistusmenetelmä ja sen käyttö 2-aryylipropionihapon valmistuksessa -Förfarande för framställning av 2-arylpropionsyra-magnesium-halogenidkomplex och dess användning vid framställning av 2-arylpropionsyra

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 780417 Avdelad ur patentansökan 780417

Keksinnön kohteena on aryylipropionihapon magnesiumhalogenidi-kompleksi, jonka kaava on aryyliCH(CH3)COOMgX tai sen eteraat-ti, jossa aryyli on 6-metoksi-2-naftyyli, 4'-fluori-4-bifenyyli tai 4-(C1-C4)-aikyylifenyyli ja X on bromi tai kloori.

Eräs kaikkein useimmin käytetty aryylialkaanihappojen synteesi-menetelmä on ollut aryyli-organometal1i-reagenssin kytkentä halogeenialkaanihappojohdoksen, kuten haiogeenialkaanihappo-esterin kanssa. Tämä menetelmä on osoittautunut erityisen tärkeäksi arvokkaan anti-inf 1ammatoorisen aineen 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistuksessa. Tämän yhdisteen valmistuksessa on tarkemmin sanoen käytetty kytkentäreaktioissa, joissa on käytetty ai fa-halogeenipropionihappoesteriä ja 2-(6-metoksinaftyyli)kupari- (US 3.658.863), sinkki- (US 3.663.584) ja kadmium- (US 3.658.858 ja 3.694.476) -reagensseja. Eräs näiden menetelmien haitta on, että kytkennässä käytetty organometal1i-reagenssi on valmistettava vastaavasta Grignard-reagenssista ja näin ollen on tarvittu ylimääräinen kemiallinen reaktio, ylimääräisiä reagensseja jne.

Saksalaisessa patenttijulkaisussa 21 45 650 on kuvattu aryyli-magnesiumhalogenidin suorakytkentä kalium 2-jodipropionaatin kanssa. Myöhemmin osoitettiin US-patenttijulkaisussa 3.959.364, että suorakytkentä voitiin suorittaa paremmin saattamalla 2 82442 aryyli-Grignard-reagensi reagoimaan rakenteen CH3CH(X)C0M mukaisten 2-bromi-propionihapon litium-, natrium-, magnesium-tai kalsiumsuolojen kanssa, jossa kaavassa X on bromi ja M on OLi, ONa, 0(Mg)i/2 tai 0(Ca)x/2 (vrt. taulukko II, US 3.959.364). Kuitenkin on havaittu, että kun tällä menetelmällä valmistetaan 2-aryyli-propionihappoja, erityisesti arvokasta 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa, menetelmään liittyy joukko menetelmälle ominaisia haittoja, mukaanlukien aproottisessa liuottimessa tapahtuva haiogeenipropionaatti-suolan valmistaminen, jota on käytettävä kytkentäreaktiossa, jolloin suurimittaisessa valmistuksessa saadaan huonot tulokset.

Tämän vuoksi on tärkeää, että löydetään kytkentäprosessi, jossa käytetään aryy1i-Grignard-reagenssia ja sopivaa halogeenipro-pionihappojohdosta ja jolla menetelmällä saadaan haluttuja 2-aryylipropionihappoja helposti ja toistuvan korkeilla saannoilla ja puhtaana ja joka voidaan helposti soveltaa suurimittaiseen kaupalliseen tuotantoon.

Oheisen keksinnön kohteena on tunnettujen arvokkaiden anti-inflammatooristen aineiden valmistaminen, erityisesti 2-aryyli-propionihappojen, kuten 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon, joka on esitetty US-patentissa 3.904.682, valmistaminen. Tarkemmin sanoen oheisen keksinnön kohteena on näiden arvokkaiden terapeuttisten aineiden uusi valmistusmenetelmä.

Oheisen keksinnön kohteena on nimenomaan suorakytkentämene-telmä, jossa haluttu aryy1imagnesiumbromidi kytketään suurella saannolla ai fa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kompleksin kanssa, jolloin saadaan vastaava 2-aryyli-propionihappo. Kaikki viittaukset selityksessä ja patenttivaatimuksissa 2-aryyli-propionihappoihin koskevat näiden yhdisteiden raseemista muotoa.

3 82442

Esimerkkejä niistä 2-aryyli-propionihapoista, joiden valmistus kuuluu oheisen keksinnön piiriin, ovat yhdisteet, joissa aryyliosa on 6-metoksi-2-naftyyli , so: 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-happo; 4-alkyylif enyyli, jossa ,,alkyyli,, tarkoittaa suoraket juisia tai haarautuneita tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, esimerkiksi, 2-(4-metyylifenyyli)propionihappo, 2-(4-isopropyylifenyyli)-propionihappo ja 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappo; ja 4'-fluori-4-bifenyyli, so. 2-(4 * -£luori-4-bifenyyliJpropioni-happo.

Kuten edellä mainittiin, aikaisempi US-patentti 3.959.364 kuvaa aryylialkaanihappojen valmistusta suorakytkemäl1ä aryyli-Grignard-reagenssi ai fa-bromipropionihapon Na-, Li-, Cai/2~ ja Mgi/2-suolojen kanssa.

Nyttemmin on yllättäen havaittu, että kytkentäreaktio tapahtuu paremmin, jos jonkin edellä mainitun suolan asemesta käytetään alfa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kompleksia, so. kaavan CH3CH(Br)C00MgX mukaisia yhdisteitä, joissa X on kloori tai bromi. Itse asiassa, kun suoraan verrataan ai fa-bromipropionihapon magnesiumsuolaa (valmistettu molemmilla US-patentissa 3.959.364 esitetyillä menetelmillä) ja oheista uutta kompleksia, osoittautuu, että saatujen valmiiden tuotteiden saannossa on merkittävä ero (ero on noin kaksinkertainen), mikä käy yksityiskohtaisemmin ilmi esimerkeistä. Oheisen kytkentämenetelmän etuna on lisäksi se, että magnesiumhalogenidiseos-kompleksin valmistus ei vaikuta sen saantoihin samassa määrin kuin 4 82442 2-bromipropionaattisuolan valmistusmenetelmä vaikuttaa US-patentin 3.959.364 kytkentämenetelmän saantoihin (vrt.

US 3.959.364, pystyrivi 3, rivit 10 ja 11).

Ai fa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-kömpieksi voidaan valmistaa käsittelemällä vapaata happoa sopivalla Grignard-reagenssi11 a. Vaikkakaan Grignard-reagenssin hiili-vetyosan laatu ei ole kriittinen, suositeltavaa on, että ai fa-bromipropionihapon ja Grignard reagenssin välisessä reaktiossa muodostunut vapaa hiilivety ei häiritse kytkentä-vaihetta tai jälkikäsittelyä. Niin muodoin erityisen suositeltuja ovat Grignard-reagenssit, jotka ovat peräisin reaktio-lämpötilassa kaasumaisista tai nestemäisistä hiilivedyistä, esimerkiksi alkyylimagnesium-Grignard-yhdisteet, joissa on 1-12 hiiltä tai aryylimagnesium-Grignard-yhdisteet, joissa on 6 - 9 hiiliatomia. Tässä tarkoituksessa käyttökelpoisista Grignard-reagensseista mainittakoon metyylimagnesiumkloridi, metyylimagnesiumbromidi, etyylimagnesiumkloridi, metyylimag-nesiumbromidi, isopropyylimagnesiumkloridi, fenyylimagnesiumkloridi ja o-, m- tai p-toiyylimagnesium)kloridi ja vastaavat. Erityisen suositeltuja ovat metyylimagnesiumkloridi ja metyylimagnesiumbromidi, koska ne ovat kaupallisesti helposti saatavissa, halpoja ja johtavat metaanikaasun muodostumiseen, joka poistuu reaktioseoksesta eikä häiritse reaktiota tai jälkikäsittelyä. Yllättäen on havaittu, että jonkin edellä mainitun Grignard-reagenssin lisääminen ai fa-bromipropioni-happoon johtaa pääasiassa edellä mainitun kompleksin muodostumiseen. Grignard-reagenssin additio karboksyylihapon karbo-nyyliosaan, jota reaktiota odottaisi normaalisti suuressa mitassa tapahtuvan, näyttää olevan minimaalinen myös silloin, kun Grignard-reagenssia käytetään mooliylimäärä.

Magnesiumhalogenidiseos-kompleksin valmistaminen suoritetaan tavallisesti aproottisessa liuottimessa, joka sisältää eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania 1,2-dimetoksi- 5 82442 etaania, di-(n-butyyli)eetteriä ja vastaavia. Liuotin voi sisältää muita aproottisia liuottimia, kuten aromaattisia hiilivetyjä, esimerkiksi bentseeniä tai tolueenia. Suositeltu liuotin kompleksin valmistuksessa on tetrahydrofuraani. Vaikkakin reagenssien 1isäysjärjestys ei ole ehdottoman kriittinen, tavallisesti on suotavaa lisätä Grignard-reagenssi alfa-bromi-propionihappoon. Grignard-reagenssi, liuoksessa, on parhaiten noin 1 - 4 M, kaikkein parhaiten noin 2 - 3 M. Toivottavaa on, että valmiin kömpieksi1iuoksen, jota käytetään suorakytkentä-vaiheessa, väkevyys on noin 1 - noin 2 M, parhaiten noin 1,0 - 1,5 H. Kömpieksinmuodostusvaiheen lämpötila pidetään tavallisesti välillä noin -20 ja +30°C, parhaiten välillä noin -10 ja +20°C.

Itse kytkentäreaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti niin, että ai fa-bromipropionihapon magnesiumhalogenidiseos-komp-leksin liuos saatetaan kosketukseen aryylimagnesiumbromidin kanssa vedettömässä aproottisessa orgaanisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia reaktiossa ovat orgaaniset eetterit ja orgaanisten eettereiden seokset aromaattisten hiilivetyjen kanssa, kuten edellä mainittiin kömpieksinmuodostusvaiheen yhteydessä. Erityisen suositeltu kytkentäreaktion liuotin on tetrahydrofuraani. On suositeltavaa, että aryylimagnesium-bromidiliuoksen väkevyys on välillä 0,5 ja 2 M, parhaiten noin 1,0 M.

Itse kytkentäreaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella noin 0 - noin +100°C, parhaiten välillä noin 10 ja 60°C. Erityisen suositeltavaa on antaa lämpötilan nousta lisäysvaiheen aikana vähitellen noin 40 - 60°C:een ja sen jälkeen palata ympäröivään lämpötilaan kunnes haluttu reak-tioaste on saavutettu.

Vaikkakin kytkentäreaktio voidaan suorittaa käyttämällä rea-gensseja toisiinsa nähden eri suhteissa, on suositeltavaa, että 6 82442 magnesiumhalogenidiseos-kompleksia ja aryyli-Grignard-reagens-sia käytetään suurin piirtein yhtä suuret moolimäärät. Suositellut suhteet ovat noin 0,9:1,1 - 1,1:0,9 kompleksi .'Grignard-reagenssi.

Reaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti saattamalla molemmat reagenssit kosketukseen liuottimessa millä tahansa alalla tavanomaisella tavalla. Kuitenkin on erityisen suositeltavaa lisätä magnesiumhalogenidiseos-kompleksi Grignard-reagenssiin ja pitää nämä reagenssit tehokkaana seoksena, kunnes haluttu reaktio on oleellisesti tapahtunut loppuun.

Halutun reaktion suorittamiseen tarvittava aika riippuu luonnollisesti siitä, miten reagenssit, liuottimet ja reaktioläm-pötila on valittu. Ammattimies säätää tavallisesti ajan niin, että haluttua tuotetta muodostuu optimimäärä. Tämä reaktioaika on yleensä kuitenkin välillä noin 10 minuuttia - noin 20 tuntia ja tavallisesti välillä noin 1 - noin 5 tuntia.

Sen jälkeen, kun kytkentäreaktio on edennyt halutun pitkälle, reaktioseos, joka sisältää kytketyn kompleksin aryyliCH(CH2)~ COOMgX, pysäytetään nopeasti laimealla hapolla, parhaiten laimealla vesipitoisella mineraalihapolla, kuten suolahapolla tai rikkihapolla, Grignard-reaktioissa normaalisti käytetyllä tavalla. Vapaa 2-aryylipropionihappotuote voidaan sen jälkeen eristää ja puhdistaa pysäytetystä reaktioseoksesta tavalliseen tapaan, kuten uuttamalla vesipitoisella alkalilla (esimerkiksi vesipitoinen natrium- tai kaiiumhydroksidi), erottamalla vesipitoinen alkalinen faasi orgaanisesta faasista ja tekemällä vesipitoinen alkalinen faasi happamaksi niin, että haluttu happo vapautuu, joka voidaan valinnan mukaan uuttaa orgaaniseen liuottimeen tai puhdistaa suoraan tavalliseen tapaan, kuten pesemällä ja/tai kiteyttämällä.

7 82442

Puhdistamaton reaktiotuote voidaan haluttaessa muuntaa suoraan karboksyylihapon farmaseuttisesti hyväksyttäväksi johdokseksi, kuten sen suolaksi, esteriksi tai amidiksi tai erottaa optisiksi isomeereiksi.

Oheisen keksinnön mukainen menetelmä voidaan helposti ja tarkoituksenmukaisesti suorittaa suuressa mitassa, jolloin puhdistetun tuotteen saannot ovat välillä 50 - 75 %.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat oheisen keksinnön mukaista menetelmää. Ne eivät rajoita millään tavoin keksinnön henkeä ja alaa.

Valmiste 1 2-16-metoksinaftyyliImaanesiumbromidin valmistus 2-bromi-6-metoksinaftaleenia (23,7 g, 0,1 moolia) liuotetaan kuumentaen tolueeniin (30 ml) ja tetrahydrofuraaniin (40 ml). Tämä liuos lisätään sen jälkeen 10 - 15 minuutin aikana typpi-kaasukehässä seokseen, joka sisältää ylimäärän magnesiummetal-lia (3 g, 0,12 moolia), tolueenia (15 ml) ja tetrahydofuraania (15 ml). Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja sitä sekoitetaan vielä tunti 25 - 30°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos siirretään pois ylimääräisestä magnesiumista typen alla olevaan puhtaaseen, kuivaan astiaan ja säilytetään 10°C:ssa, jolloin saadaan 1,0 M Grignard-reagenssia.

Toimimalla samalla tavoin voidaan Grignard-reagenssi valmistaa käyttämällä ainoana liuottimena tetrahydrofuraania.

Samalla tavoin voidaan valmistaa väkevämpi Grignard-reagenssi, esimerkiksi 1,5 M, käyttämällä vähemmän liuotinta.

8 82442

Valmiste 2

Ai fa-bromipropionihapon maqnesiumhaloqenidiseos-kömpieksi 15,3 g (0,1 moolia) ai fa-bromipropionihappoa ja 40 ml tolueenia jäähdytetään 10°C:een ja sen jälkeen lisätään hitaasti liuos, joka sisältää 50 ml 2 M metyylimagnesiumbromidia tetrahydro-furaani/tolueenissa (1:1), jolloin lämpötila pidetään 15 - 20 minuuttia kestävän lisäyksen aikana 10 - 20°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 5°C:ssa vielä 20 minuuttia, jolloin saadaan kompleksin 1,1 M liuos.

Toimimalla samalla tavoin voidaan valmistaa magnesiumhalo-geeniseoskompleksi käyttämällä ainoana liuottimena tetrahydro-furaania.

Samalla tavoin voidaan metyylimagnesiumbromidi korvata muilla Grignard-reagenssei11 a, kuten metyylimagnesiumkloridilla, iso-propyylimagnesiumkloridilla, fenyylimagnesiumkloridilla ja vastaavilla, konsentraatioiden vaihdellessa välillä noin 1 - noin 4 M.

AI fa-bromipropionihapon magnesiumkloridiseos-kompleksi (valmistettu kuten edellä käyttämällä 3 M CH3MgCl tetrahydro-furaanissa) eristettiin kiteisessä muodossa tetrahydrofuraani-monoeteraattinaan sen jälkeen, kun tetrahydrofuraani oli tislattu tetrahydrofuraani 1iuoksesta. Tuote analysoitiin:

Sp. 147 - 155°C; IR (KBr) 1625, 1450, 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 ja 890 cm-1; NMR (D2O) delta 1,8 (multipletti, 7) 3,7 (multipletti, 4) ja 4,35 ppm (kvartetti, J=7).

Alkuaineanalyysi laskettuna yhdisteelle C7Hi2BrClMg03:

Mg, 8,57 %, Cl, 12,49 %.

Tulos: Mg, 8,63 %, Cl, 12,97 %.

9 82442

Valmiste 3

Arwlimaanesiumbromidien valmistaminen 0,025 moolia aryy1ibromidia liuotetaan tetrahydrofuraaniin (18 ml). Tämä liuos lisätään sen jälkeen ylimäärään magnesium-metallia (3 g, 0,02 moolia) ja tetrahydrofuraaniin (7 ml) typ-pikaasukehässä. Lämpötila pidetään jäähdyttämällä 50 - 60°C:ssa 10 - 15 minuuttia kestävän lisäyksen aikana. Reaktioseos saatetaan sen jälkeen eroon magnesiumylimäärästä puhtaaseen kuivaan astiaan typen alla ja säilytetään 10°C:ssa, jolloin saadaan 1,0 M Grignard-reagenssia. Tällä tavoin valmistettiin seuraavat Grignard-reagenssit: 2-(6-metoksinaftyy1i)magnesiumbromidi 4-(4'-fluoribifenyy1i)magnesiumbromidi l-(4-isopropyyli fenyyli Jmagnesiumbromidi l-(4-isobutyylifenyyli)magnesiumbromidi 1-(4-metyylifenyyli Jmagnesiumbromidi

Valmiste 4 A. Ai fa-bromipropionihapon maanesiumhaloqenidiseos-kömpieksin valmistaminen

Ai fa-bromipropionihappoa (3,8 g, 0,025 moolia) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (8 ml) ja liuos jäähdytetään -10°C:een. Tähän liuokseen lisätään 15 minuutin aikana 3 M metyylimagne-siumkloridia tetrahydrofuraanissa (8 ml) pitäen lämpötila välillä -10 - 0°C. Näin saadaan kompleksin 1,1 M moolinen liuos, jota säilytetään 0°C:ssa tai ylemmässä ennenkuin se käytetään.

Samalla tavoin voidaan valmistaa vastaava magnesiumbromidikomp-leksi korvaamalla 3 M metyylimagnesiumkloridi 1 M metyyli-magnesiumbromidilla.

10 82 442 B. Ai fa-bromipropionihapon maanesiumsuolan valmistaminen

Alfa-bromipropionihappoa (3,8 g, 0,025 moolia) liuotetaan meta-noliin (6 ml) ja liuos jäähdytetään -10°C:een. Tähän lisätään 10 minuutin aikana 0,5 M magnesiummetoksidia metanoliliuoksessa (25 ml) pitäen lämpötila välillä -10 - 0°C. Tämän jälkeen metanoli poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan kiinteää suolaa, joka kuivataan 50°C:ssa tyhjiössä 12 tunnin aikana.

Näin saadaan kuivaa magnesiumsuolaa (4,1 g, 0,0125 moolia, puhtaus 97,2 %). Tämä suola liuotetaan 19 ml:aan tetrahydro-furaania kytkentäreaktiota varten.

Esimerkki 1 A. Kömpieksiliuos kohdasta valmiste 2 lisätään hitaasti valmiste 1 kohdan Grignard-liuokseen, jolloin 10 - 15 minuuttia kestävän lisäyksen aikana lämpötila pidetään 15 - 20°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen sitä sekoitetaan 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään jäähauteella ja lisätään 20 ml 12 N suolahappoa ja 150 ml vettä. Sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen kaksifaasinen systeemi suodatetaan ja suodoskakku pestään 55 ml :11a tolueenia ja 50 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi uutetaan 10-prosenttisella kaliumhydroksidiliuoksella (2 x 150 ml) ja yhdistetyt emäksiset uutteet pestään tolueenilla (30 ml) ja neutraloidaan 12N suolahapolla pH:arvoon 1. Valkoinen kiinteä 2-(6-metoksi-2-naftyyli )-propionihappo suodatetaan tyhjiössä ja kuivataan 55°C:ssa tyhjiössä, jolloin saadaan 15,2 g (66 %) tuotetta, sp. 149,5 - 153,5°C.

B. Vaihtoehtoisesti voidaan suodatuksen jälkeen orgaaninen faasi uuttaa 10-prosenttisella kaiiumhydroksidi1iuoksella (2 x 150 ml), joka pestään tolueenilla (30 ml) ja suodatetaan. Lisätään 15 ml metanolia ja 12 ml tolueenia ja tämän jälkeen niin paljon 12 N suolahappoa, että pH-arvoksi tulee 4-5.

n 82442

Saatua lietettä kuumennetaan sen jälkeen refluksoiden 1 tunti, jäähdytetään ja suodatetaan. Sakka pestään vedellä (20 ml), tolueenilla (2 x 3 ml) ja heksaanilla (2 x 3 ml) ja kuivataan tyhjiössä 55°C:ssa, jolloin saadaan 15,0 g (65,1 %) tuotetta, sp. 154,5 - 155°C.

Esimerkki 2 67 ml alfa-bromipropionihapon magnesiumkloridiseos-kompleksin 1,5 M liuosta tetrahydrofuraanissa (valmistettu käyttämällä 3 M metyylimagnesiumkloridia) lisätään hitaasti jäähdytettyyn (10°C) liuokseen, joka sisältää 1,5 M 2- (6-metoksinaftyyli)-magnesiumbromidia tetrahydrofuraanissa (67 ml), sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy 55°C:ssa tai alhaisempana.

Saatua lietettä sekoitetaan 1 tunti 50°C:ssa ja sen jälkeen kuumennetaan refluksoiden, jolloin annetaan tetrahydrofuraanista tislautua 30 - 40 %. Reaktioseos jäähdytetään 50°C:een, lisätään 30 ml tolueenia ja reaktio pysäytetään vesipitoisella suolahapolla ja reaktioseos käsitellään esimerkin IB mukaisesti, jolloin saadaan 73 % saannolla 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa, sp. 156 - 157°C.

Esimerkki 3 A. Alfa-bromipropionihapon magnesiumsuola, so. [CHsCH(Br)C00]2Mg, valmistettiin saattamalla happo reagoimaan 1/2 mooliekvivalen-tin kanssa magnesiumkarbonaattia, minkä jälkeen suola kuivattiin tyhjiössä 60°C:ssa.

Kun esimerkissä 2 käytetty magnesiumkloridiseos-kompleksi korvattiin tällä suolalla, saatiin tuotetta 34,7 % saannolla.

B. Osan A suola valmistettiin myös käyttämällä 1/2 mooliekvi-valenttia magnesiummetoksidia, jolloin metanoli poistettiin aseotrooppina. Kun käytettiin tätä suolaa esimerkin 2 menetel mässä, saatiin tuotetta 43,0 % saannolla.

12 82 442 ♦

Esimerkki 4

Toistettiin esimerkki 3A, mutta ennen kytkentäreaktiota lisättiin magnesiumsuolaan 1/2 mooliekvivalenttia vedetöntä magne-siumkloridia. Tuotetta saatiin 5,1 % saannolla.

Esimerkki 5

Toistettiin esimerkki 3B, mutta käytettiin yhtä suuret mooli-määrät ai fa-bromipropionihappoa ja magnesiummetoksidia. Saadun tuotteen saanto oli 35,1 %.

Esimerkki 6

Kytkentäreaktioiden vertailu käyttämällä magnesiumhaloaenidi-seoskomplekseia ia Mqi/2-suoloia

Seuraavat kytkentäreaktiot (jäljempänä esitetyssä mitassa) suoritettiin käyttämällä sekä ai fa-bromipropionihapon magnesium-kloridiseoskompleksia (valmistettu kuten valmiste =a kohdassa) tai ai fa-bromipropionihapon magnesiumsuolaa (valmistettu kuten valmiste 4B kohdassa) ja vastaavaa Grignard-reagenssia (valmistettu kuten valmiste 3 kohdassa). Menettelytapa (havainnollistettu 0,025 moolille) on seuraava:

Aryylimagnesiumbromidin 1,0 M liuos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään joko magnesiumsuolan tai magnesiumkloridikompleksin liuos tetrahydrofuraanissa 5 minuutin aikana pitäen lämpötila välillä 10 - 50°C. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia 25 - 30°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään 12 N suolahapon (10 ml) ja veden (50 ml) liuos. Lisätään tolueenia (50 ml) ja vesifaasi erotetaan ja i3 82442 hylätään. Orgaaninen faasi -uutetaan kaksi kertaa 10-prosent-tisella kaiiumhydroksidi11 a (50 ml). Emäksiset uutteet yhdistetään ja neutraloidaan suolahapolla, jolloin saadaan sakka, joka suodatetaan ja kuivataan 50°C:ssa.

Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:

Puhdista-

Aryyli- mattoman-

Grignard tuotteen Todel- (-magnesium- saanto, % linen

Mitta_bromidi)_£_3_)_£_%)_ 0,12 2-(6-metoksinaftyyli)- 1 72,9 (1) 70 _(20,1)_ 0,12 2-(6-metoksinaftyyli)- 2 43,0 (2) 37,4 _(11.9)_ 0,025 4-(4'-fluoribifenyyli)- 1 60,9 (3) % 60 _(3.7)_ 0,025 4-(41 -fluoribifenyyli)- 2 28,6 (4) < 28 _(1.75)_ 0,05 l-(4-isopropyylifenyyli)- 1 55,2 (5) 1 55 _(5,3)_ 0,05 l-(4-isopropyylifenyyli)- 2 52,0 (6) 1 26 _(5,0)_

Mitta = (kun käytetään stökiömetriset määrät reagensseja) moolia Grignard-yhdistettä = MgCl-kömpieksi 2 = Mgi/2-suola

Kommentit (1) Tuotteen puhtaus = 96,0 % (2) Tuotteen puhtaus = 86,8 % (3) Sp. 136 - 152°C NMR O.K.

(4) Sp. 130 - 138°C

(5) SP. 58 - 64°C NMR O.K.

(6) Tuotteen puhtaus NMR:n perusteella n. 50 % - öljy i4 82442

Edellä olevasta voidaan havaita, että jokaisessa tapauksessa magnesiumkloridiseos-kompleksista saatiin korkeampi saanto (noin 2-kertainen) puhtaampaa tuotetta.

Samalla tavoin voidaan saada vertailukelpoisia tuloksia valmistettaessa seuraavat 2-aryylipropionihapot: 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappo, 2-(4-metyylifenyyli)propionihappo.

Jos edellä oleva tapa pysäytetään ennen sammuttamista vesipitoisella hapolla ja liuotin poistetaan tyhjössä, voidaan eristää kytketyt magnesiumhalogenidikompleksit, aryyliCH(CHa)-COOmgX, tai niiden eteraatit.

2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon magnesiumkloridiseos-kompleksilla on seuraavat ominaisuudet tetrahydrofuraani-monoeteraattinaan (puhtaus 98,1 %): sp. 113<»C (ha j . ); IR (Kbr-levy) 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850 ja 750 cm-1; NMR (DMSO-de) delta (TMS) 1,4 (dubletti, 2H), 1,8 (multi-pietti, 4H), 3,6 (multipietti, 5H), 3,9 (singletti, 3H, 7,5 (multipletti, 6H) ppm.

Samalla tavoin on eristetty seuraavat 2-asyy1ihappojen seka-magnesiumkloridikompleksit (tetrahydrofuraanimonoeteraatti), joiden ominaisuudet on lueteltu alla: 2-aryyli-propionihappo Ominaisuudet 2-(4-metyylifenyyli)- sp. 70-79°C (haj.); IR (KBr-levy): propionihappo 3400, 1630, 1585, 1512, 1458, 1420, 1365, 1285, 1070, 815, 790, 730 cm-1; NMR (DMSO-de) delta (TMS): 1,3 (dubletti, 3H), 1,8 (multipletti, 4H), 2,3 (signeltti, 3H), 3,6 (multipletti, 5H), 7,2 (multipletti, 4H) ppm; is 82442 2-(4-isobutyylifenyyli)- sp. 110-115°C (haj.)/‘ IR (nujol) propionihappo 2900, 1625, 1585, 1460, 1378, 1368, 1245, 1185, 1110, 1020, 910 ja 720 cm-1; NHR (DMSO-de) delta (TMS): 0,8 (dubletti, 6H), 1,3 (dubletti, 3H), 1,8 (multipietti, 1H), 2,5 (multi-pletti, 6H), 3,6 (multipletti, 5H) ja 7,2 (multipletti, 4H) ppm.

Esimerkin 6 mukaan saadaan 2-(6-metoksi-2-naftyyliJpropioniha-pon sekamagnesiumkloridikompleksi tetrahydrofuraanimonoeteraat-tina ja 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa kytkentäolosuh-teissa, jotka on tarkemmin määritelty seuraavassa taulukossa:

Liuotin- Lämpöt. Saanto dl-hapon

Mitta*_Liuotin_suhde** <>C % *** saanto-% 0,12 tetrahydrofuraani/ tolueeni 60/140 15-20 63,3 59,3 0,12 tetrahydrofuraani/ tolueeni 85/115 10-20 69,8 66,8 0,12 tetrahyfrofuraani/ tolueeni 100/100 10-20 75,5 72,0 0,12 tetrahydrofuraani 200/0 10-50 76,9 72,9 0,12 tetrahydrofuraani 200/0 10-20 73,6 69,6 0,12 tetrahydrofuraani 150/150 10-50 68-70 65-67 * (käyttämällä stökiömetrisiä määriä reagenssia) moolia Grignard-yhdistettä ** ml/ml *** 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon sekamagnesiumkloridikompleksi tetrahydrofuraanimonoeteräättina.

2-(6-metoksi-2-naftyyliJpropionihapon sekamagnesiumkloridi-kompleksin saannot on saatu keskeyttämällä kytkentä ennen happamaksi tekoa, kun taas 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon vastaavat saannot on saatu eristämättä kompleksi.

Claims (2)

1. 2. Menetelmä 2-aryylipropionihapon magnesiumhalogenidikomp-leksin, jonka kaava on aryyli-CH(CH3)C00MgX tai sen tetra-hydrofuraanieteraatin, jossa aryyli on 6-metoksi-2-naftyyli, 4'-fluori-4-bifenyyli tai 4-(Ci-C4)alkyylfenyyli ja X on bromi tai kloori valmistamiseksi, tunnettu siitä, että aryy1imagnesiumbromidin, jonka aryyli on 6-metoksi-2-naftyyli, 4'-fluori-4-bifenyyli tai 4-(Ci-C4)alkyylifenyyli, noin 0,5 - 2,0-molaarinen liuos saatetaan kosketukseen kompleksin, jonka kaava on CH3CH(Br)COOMgX, jossa X on kloori tai bromi, noin 1,0 - 2,0-molaarisen liuoksen kanssa, tetrahydrofuraanissa tai tetrahydrofuraanin ja aromaattisen hiilivedyn seoksessa, lämpötilassa välillä 0 ja 100°C. i7 82442