SI7810329A8 - Postopek za pripravo 2-arilpropionske kisline - Google Patents

Description

POSTUPAK ZA DOBIVANJE 2-ARILPROPIONSKE KISELINE

Oblast tehnike u koju pronalazak spada

Pronalazak spada u oblast sinteze organskih jedinjenja koja imaju fiziološku aktivnost, u ovom slučaju anti-inflamatornu aktivnost.

Tehnički problem ' Sadašnji pronalazak odnosi se na novi postupak za dobivanje

2-arilpropionskih kiselina koje su dragocena komercijalna anti-inflamatorna sredstva. U odnosu na poznate postupke iz ranijeg stanja tehnike ovaj tehnički problem je rešen na takav način da je obezbedjen novi postupak koji daje sledeče glavne prednosti :

- Postupak se vrši direktnim kuplovanjem Grignard-ovog reagensa sa novim mešovitim magnezijum-halogenidnim kompleksom alfa-bromopropionske kiseline tako da se dobivaju oko dvostruko viši prinosi 2-arilpropionske kiseline; i

- Nije potrebno posebno pravljenje alkalnih iii zemnoalkalnih metalnih soli alfa-bromopropionske kiseline kao u U.S.

Patentu 3,959,364 (vi^i Stanje tehnike) tako da novi postupak ima jednu fazu manje, prostiji je i ekonomičniji za sprovodjenje.

Druge prednosti novog postupka postače jasne posle čitanja detaljnog opisa koji sledi.

Stanje tehnike

Jedan od najčešče koriščenih sintetskih pestupaka za pravljenje arilalkanovih kiselina je kuplovanje arilorganometalnog reagensa sa takvim derivatom haloalkanove kiseline kao što je estar haloalkanove kiseline. Ovaj postupak pokazao se je naročito važnim za pravljenje dragocenog anti-inflamatornog sredstva 2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline. Odredjeno, za pravljenje jedinjenja koriščena su kuplovanja koja uključuju estar alfa-halopropionske kiseline i 2-(6-metoksinafti 1)bakrov? (U.S. 3,658,858), cinkov (U.S. 3,663,584) i kadmij urnovo(U.S. 3,658,863 i 3,694,476) reagens. Jedan nedostatak ovih postupaka jeste da se organometalni reagens koriščen za kuplovanje može napraviti iz odgovaraju čeg Grignard-ovog reagensa, a to zahteva dopunsku hemijsku reakciju, dopunske reagense, i tako dalje.

U Nemačkom OLS 2145650 opisano je direktno kuplovanje ariimagnezijurahalogenida sa kalijum-2-jodopropionatom. U novije vreme, u U.S. 3,959,364, pokazano je da se poboljšano direktno kuplovanje može postiči reakcijom Grignard-ovog reagensa sa litijumovim, natrijumovim, magnezijumovim iii kalcijumovim solima 2-bromopropionske kiseline strukture CH^CH(X)COM gde je X bromo i M pretsta vlja OLi, ONa, O(Mg)^₂ iii O(Ca)^/₂ (vidi Tablicu II iz U.S. 3,959,364). Medjutim, nadjeno je da pravljenje 2-arilpropionskih kiselina, naročito dragocenog jedinjenja 2-(6-metoksi2-naftil)propionske kiseline, ovim postupkom pati od neizbežnih nedostataka ukijučujuči pravljenje halopropionatne soli u nekom aprotičnom rastvaraču koji se mora koristiti za reakciju kuplovanja, što vodi do siromašnih rezultata u pravkjenjima večih razmera. - ·

Zato bi bilo krajnje korisno injati postupak kuplovanja u kojem se koristi aril Grignard-ov reagens i podestan derivat halo^ropionske kiseline, koji bi davao željene 2-aril-propionske kiseliue lako i u reproduktivnom viškom prinosu i sa visokom čistočom-i koji bi se mogao lako prilagoditi za komercijalnu proizvodnja velikih razmera.

Takav postupak ostvaren je u sadašnjem pronalaska. Pažljivom analizom daljeg teksta lako se može ustanoviti da sadašnji pronalazak obezbedjuje približno 2-struko viši prinos derivata

Z* ' '2-arilpropionske kiseline, kada se uporedi sa postupkom koji je opisan u U.S. Patentu 3,959,364.

Opis rešenja te hn ič ko g problema sa primerima izvodjenja

Sadašnji pronalazak odnosi se na pravljenje poznatih dragocenih anti-inflamatornih sredstava, specifičnije 2-arilpropionskih kiselina kao što je 2-(6-metoksi-2-naftil)propionska kiselina koja je opisana u U.S. 3,904,682. Specifičnije, sadašnji pronalazak odnosi se na novi postupak za pravljenje ovih dragocenih terapeutskih sredstava.

Još specifičnije, sadašnji pronalazak odnosi se na direktan postupak kuplovanja u kojem še željeni arilmagnezijum-bromid kupluje sa mešovitim magnezijum-halogenidnim kompleksom alfabromopropionske kiseline, u visokom prinosu, tako da se dobiva odgovarajuča 2-ari.l-propionaka kiselina. Svaka referenca za

2-arilpropionske kiseline u prijavi i pridodanim zahtevima jeste za racemeki oblik ovih jedinjenja.

Primeri 2-arilpropionskih kiselina čije je pravljenje unutar obima sadašhjeg pronalaska su oni u kojima je aril grupa

6-metoksi-2-nafti 1, t.j., 2-(6-metoksi-2-naftil)propionska kiselina;

4-alkilfenil, ,gde se alkil odnosi na zasičene ugljovodonične grupe pravog i račvastog niza koje imaju od 1 do 4 ugljenikova atoma, n.pr.,

2-(4-metilfenil)propionska kiselina, 2-(4-izopropilfenil)propionska kiselina i 2-(4-izobutilfenil)propionska kiselina; i

4'-fluoro-4-bifenil, t.j., 2-(4'-fluoro-4-bifenil)-propionska kiselina.

Kao što je spomenuto gore, U.S. Patent iz ranije nauke 3,959,364 opisuje pravljenje arilalkanovih kiselina direktnim kuplovanjem aril Grignard-ovog reagensa sa Na, Li, /2 ^so^^^ma alfa-bromopropionske kiseline.

Nadjeno je ^eočekivano da nastaje poboljšana reakcija kuplovanja ako se koristi, umesto ranije spomenutih soli, mešoviti magnezijun halogenidni kompleks a^fa-bromopropionske kiseline, to jeste, jedinjenje formule CH^CH(Br)COOMgX gde je X hloro iii bromo.

Ustvari, direktno uporedjivanje magnezijumove soli alfa-bromopropionske kiseline (napravljene prema oba postupka koja su opisana u U.S. 3,959,364) i novog kompleksa iz pronalaska demonstrira važnu razliku u prinosu dobivenih finalnih proizvoda (oko dvostruka razlika) i prikazano je dalje detaljno u Primerima.

Dopunska prednost sadašnjeg postupka kuplovanja jeste da se na ¹ , prinose ne utiče pravljenjem mešovitog magnezijumhalogenidnog kompleksa u onoj meri u kojoj se na prinose utiče u postupku kuplovanja iz U.S. 3,959,364 postupkom pravljenja 2-bromopropionske soli (vidi U.S. 3,959,364, stubac 3, redovi 10 i 11).

Mešoviti magnezijum-halogenidni kompleks alfa-bromopropionske kiseline može se napraviti tretiranjem šlobodne kiseline sa podesnim Grignard-ovim reagensom. Mada priroda ugljovodonične grupe Grignard-ovog reagensa nije kritična poželjno je da Slobodan ugljovodonik formidan u reakciji alfa-bromopropionske kiseline sa Grignard-ovim reagensom ne ometa fazu kuplovanja iii obradu. Zbog toga su naročito podesni Grignard-ovi reagensi Grignard-ovi reagensi izvedeni iz ugljovodonika koji su gasoviti iii tečni na reakcionim temperaturama, na primer, alkilmagnezijum Grignard-. sa 1 do 12 ugljenika iii aril magnezijum Grignard-i sa 6 do 9 ugljenika. Specifični Grignard-ovi reagensi. koji se mogu koristit; za ovu svrhu su metilmagnezijumhlorid, metiimagnezijumbromid, etilmagnezijumhlorid, etilmagenezijumbromid, izopropilroagnezijumhlorid, fenilmagnezijumhlorid i o-, m- iii p-tolilmagnezijumhlorid i slični. Metilmagnezijumhlorid i metiimagnezijumbromid su naročito poželjni pošto su lako komercijalno pristupačni, jefitini su i vode do obrezovanja gasovitog metana koji izlazi iz reakcione smeše i ne ometa reakciju iii obradu. Nadjeno je neočekivano da dodavanje jednog od ranije spomenutih Griganardovih reagenasa na alfa-bromopropionsku kiselinu dovodi, prvenstveno do obarazovanja ranije spomenutog kompleksa. Adicija Grignardovog reagensa na karbonilnu grupu karboksilne kiseline, a normalno bi bilo očekivati da se ta reakcija javi u vejikoj meri, izgleda da je minimalna čak i kada se koristi molarrii višak Grignard-ovog reagensa.

Pravljenje mešovitog magnezijum-halogenidnog.kompleksa normalno se vrši u nekom aprotičnom. rastvaraču koji obuhvata neki etar kao što je dietiletar, tetrahidrofuran, 1 ,2-dimetoksietan, di(n-butil)etar, i slični. Rastvarač može uključivati druge aprotične rastvarače kao što su aromatični ugljovodonici., n.pr., benzol iii toluol. Poželjan rastvarač za pravljenje kompleksa je tetrahidrofuran. lako redosled dodavanja reagenasa nije naročito kritičan normalno je poželjno da se doda Grignardrov reagens na alfa-bromopropionsku kiselinu. Grignard-ov reagens, u rastvoru, je poželjno od oko 1 do 4 M, najpoželjnije od oko 2 do oko 3 M. Poželjan je finalni rastvor kompleksa,za koriščenje u direktnoj fazi kuplovanja od oko 1 do oko 2 M, poželjno od oko 1.^0 do 1 ^5 M. Temperatura faze obrazovanja kompleksa se normalno održava izmedju oko -20 i +30°C, poželjno izmedju oko -10 i +20°C.

Sama reakcija kuplovanja se.podesno vrši kontaktiranjem rastvora mešovitog magnezijum-halogenidnog kompleksa alfa-bromopropionSke kiseline sa arilmagnezijumbromidom u nekom anhidrovanom aprotiČnom rastvaraču. Podestan rastvarač za reakciju uključuje' organske etre i smeše organskih etara sa aromatičnim ugljovodonicima koji su spomenuti gore za fazu obrazovanja kompleksa. Naročito poželjan rastvarač za reakciju kuplovanja je tetrahidrofuran. Poželjno je da rastvor arilmagnezijumbromida bude izmedju 0^5 i 2 M, najpoželjnije oko 1^0 M.

Sam postupak kuplovanja može se vršiti u temperaturnom.intervalu od oko 0 do oko +100°C, poželjno izmedju oko 10 i 60°C. Naročito je poželjno da se dopusti da se temperatura postepeno penje za vreme faze dodavanja na oko 40-60°C i dase tada vrati.na običm temperaturu dok se ne postigne željeni stepen reakcije.

Mada se reakcija kuplovanja može vršiti koriščenjem reagenasa u različitim odnosima, jednog u odnosu na drugi, poželjno je da se koriste približno ekviipolarne količine mešovitog magnezijumhalogenidnog kompleksa i aril Grignard-ovag· reagensa. Poželjni odnosi su od oko 0,9:1.,1 do 1.1:0,9 kompleks : Gr ign ar d-o v reagens. r I I I

Reakcija se može vršiti podesno kontaktiranjein dva reagensa u rastvaraču na makoji način koji je uobičajeh u nauči. Medjutim, naročito je poželjno da se doda: mešoviti magnezijum-halogenidni kompleks na Grignard-ov reagensa i da se ovi reagensi drže u prisnoj smeši dok željfena reakcija ne bude suštinski kompletna.

Na vreme koje je potrebno za vršenje željene reakcije ticače se, naravno, odredjenim izborom reagenasa, rastvarača i reakcione temperature i obično če ga podešavati iskusni tehničar tako da omoguči optimalnu proizvodnju željenog proizvoda. Medjutim, takvo reakciono vreme če ugiavnom biti u intervalu od oko 10 minuta do oko 20 časova, i obično je u intervalu od oko 1 do oko 5 časova.

Pošto reakcija kuplovanja dospe do željenog stanja završetka, reakoiona smeša koja sadrži kuplovani kompleks ArilCH(CH^)COOMgX se tada gasi sa nekom razblaženom kiselinom, poželjno sa nekom razblaženom. vodenom mineralnora kiselinom kao što je hlorovodonična iii sumporna kiselina, na konvencionalan način za Grignard-ove reagense. Slozbodni proizvod 2-arilpropionske kiseline može se tada izolovati i prečistiti iz gašene reakcione smeše konvencionalnim načinima kao što su ekstrakcija sa vodenim alkalijama (n.pr., vodeni natrijum iii kalijum-hidroksid), odvajanje vodene alkalne faze od organske faze i zakišeljavanje vodene alkalne faze da se oslobodi željena kiselina, koja se može opciono ekstrahovati u neki^- organski rastvarač iii se direktno prečiščava na uobičajeni način kao što je ispiranje i/ili kristalizacija.

Prema potrebi, sirovi reakcioni proizvod se može direktno prevesti u farmaceutski prihvatljiv derivat karboksilne kiseline, kao što je njena so, estar iii amid, iii se razloži u optičke izomere.

Postupak iz sadašnjeg pronalaska se lako i podesno vrši sa velikim količinama i daje prinose prečiščenog proizvoda u intervalu 50-75%.

Sledeči primeri ilustruju postupak iz sadašnjeg pronalaska.

Nije im .namera da ograniče obim i duh, pronalaska ni na koji )· način. 1

PREPARAT 1 s

Pravljenje 2-(6-metoksinaftil)magnezijumbromida

2-Bromo-6-metoksinaftalin (23.7 g., 0.1 mola) se rastvori u toluolu (30 ml.) i tetrahidrofuranu (40 ml.) sa zagrevanjem.

Ovaj rastvor se tada doda tokom perioda od 10-15 minuta na višak metalnog magnezijuma (3 g., 0^.12 mola), toluola (15 ml.) i tetrahidrofurana (15 ml.) pod atmosferom azota. Reakciona smeša se tada ohladi i meša se još jedan čas na. 25-30°C. Reakciona smeša se tada prenese od viška magnezijuma u čist, suvi sud pod azotom i lageruje se na 10°C tako da se dobiva 1^0 M Grignard-ov reagens.

Postupanjem na sličan način, Grignard-ov reagens se može napraviti koriščenjem tetrahidrofurana kao jedinog rastvarača.

Na sličan način, koriščenjem manje rastvarača, može se napraviti koncentrovaniji Grignard-ov reagens, n.pr., 1^5 M.

PREPARAT 2

Mešoviti magnezijum-halogenidni kompleks alfa-bromoproplonske kiseline

15.3 g. (0.1 mola) alfa-bromopropionske kiseline i 40 ml. toluola ohlade se na 10 C i tada se lagano doda rastvor 50 ml. 2 M metilmagnezijumbromida u tetrahidrofuranu/toluolu (1:1), uz održavanje temperature na 10-20°C tokom vremena dodavanja od 15-20 minuta. Reakciona smeša se tada meša na 5°C tokom još 20 minuta tako da se dobiva 1^1 M rastvor kompleksa.

Postupajuči na sličan način, može se napraviti mešoviti magnezijum halogenidni kompleks koriščenjem tetrahidrofurana kao jedinog rastvarača.

Na sličan način, metilmagnezijumbromid se može zameniti sa drugim Grignard-ovijji reagensima kao što su metilmagnezijumhlorid, s

izopropilmagnezijumhlorid, fenilmagnezijumhlorid i slični, ' . » u koncentracijama koje variraju od oko 1 do oko 4 M.

Mešoviti magnezijum-hloridni kompleks alfa-bromopropionske kiseline (napravljen kao što je opisano gore koristenjem 3 M CH^MgCl u tetrahidrofuranu) izoluje se u kristalnem obliku kao njegov tetrahidrfuranski monoeterat posle destilacije tetrahidrofurana iz tetrahidrofuranskog .rastvora. i analiziran je : t.t. 147-155°C; ir (KBr) 1625, 1450, 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988, i 890 cm ¹; nmr (D₂O) delta 1.8 (multiplet, 7), 3.7 (multiplet, 4) i 4.35 ppm (kvartet, J=7). Elementarna analiza izračunata za C_?H₁₂BrClMgO₃ : Mg, 8.57%; Cl, 12.49%. Nadjeno : Mg, 8.63%,

Cl, 12.97%.

PREPARAT 3

Pravljenje arllmagneyijumbromida

0^025 Mola arilbromida rastvori se u tetrahidrofuranu (18 ml.). Ovaj rastvor se tada doda na višak mefa/nog magnezijuma (3 g,

0^02 mola), i doda se tetrahidrofuran (7 ml.) pod atmosferom azota Temperatura se održava na 50-60°C sa hladjenjem za vreme perioda dodavanja 10-15 minuta. Reakciona sraeša se tada prenese od viška magnezijuma u čist suvi sud pod azotom i lageruje se na 10°C tako da se dobiva 1 .0 M Grignard-ov reagens. Na isti način napravljeni su sledeči Grignard-ovi reagensi :

2-(6-metoksinaftil)magnezijumbromid 4-(4'-fluorobifenil)magnezijumbromid 1-(4-izopropilfenil)magnezijumbromid 1-(4-izobutilfenil)magnezijumbromid 1-(4-metilfenil)magnezijumbromid

PREPARAT 4

A. Pravljenje mešovltog magnezijumhalogenidnog kompleksa alfabromopropionske kiseline,.

Alfa-bromopropionska kiselina (3_?8 g

0^025 mola) se rastvori u tetrahidrofuranu (8 ml.) i rastvor se ohladi na -10°C.

Rastvoru se doda 3 M metilmagnezijumhlorid u tetrahidrofuranu (8 ml.) tokom perioda od 15 minuta uz održavanje temperature na

-10° do 0°C. Ovako se dobiva 1,1 M molaran rastvor kompleksa o ¹ koji se lageruje na 0 C iii ispod do koriščenja.

Na sličan način, zamenom 3 M metilmagnezijumhlorida sa 1 M metilmagnezi j umbromidom, može se napraviti odgovarajuči magnezijumbromidni kompleks.

B. ·Pravljenje magnezijumove soli alfa-bromoproplonske kiseline

Alfa-bromopropionska kiselina (3.8 g., 0.025 mola) se rastvori u metanolu (6 ml.) i rastvor se ohladi na -10 C. Ovome se doda

0.5 M magnezijum-metoksid u metanolnom rastvoru (25 ml.) tokom o o perioda od 10 minuta uz održavanje temperature na -10 do 0 C. Tada se odvoji metanol pod smanjenim pritiskom tako da se dobiva čvrsta so koja se suši u vakumu na 50°C tokom 12 časova tako da se dobiva suva magnezijumova so (4^1 g., 0^0125 mola, čistoče 97.2%). Ova so se rastvori u 19 ml. tetrahidrofurana za reakciju kuplovanja.

PRIMER 1

A. Rastvor kompleksa iz Preparata 2 dodaje se lagano na Grignard-ov rastvor iz preparata 1, uz održavanje temperature na 15-20°C za vreme perioda dodavanja 10-15 minuta. Pusti se da se reakciona smeša zagreje na sobnu temperaturu i tada se meša dva ¹ časa. Reakciona smeša se tada ohladi na ledenom kupatilu i doda se rastvor 20 ml. 12 N hlorovodonične kiseline i 150 ml. vode. > Posle mešanja tokom 5 minuta, dvofazni sistem se filtruje i kolač na filtru se ispere sa 55 ml. toluola i 50 ml. vode. Organska faza se ekstrahuje sa 10% rastvorom kalijum-hidroksida (2 x 150 m i spojeni bazni ekstrakti se isperu sa toluolom (30 ml.) i neutra lišu se sa 12 N hlorovodoničnom kiselinom na pH 1. Bela čvrsta supstanca 2-(6-metoksi-2-naftil)propionska kiselina se filtruje u vakumu i suši na 55°C u vakumu tako da se dobiva 15^2 grama (66%) , t.t/ 1 49.5-153.5°C.

B. Alternativno se posle filtracije organska faza može ekstra hovati sa 10% rastvorom kalijum-hidroksida (2 x 150 ml.) i ispere se sa toluolom (30 ml.) i filtruje. Dodaju se 15 ml. metanola i 12 ml. toluola i tada dovoljno 12 N hlorovodonične kiseline da se pH dovede na izmedju 415. Dobivena suspenzija se tada zagreva na refluksu 1 čas, hladi se i filtruje. Talog se ispere sa vodom (20 ki.), toluolom (2 χ 3 ml.) i heksanom (2 x 3 mi.) i suši se na 55°C u vakumu tako da se dobiva 15^.0 g, proizvoda, t.t. 1 545-155°C.

(65.1%)

PRIMER 2 ml. 1.5 M rastvora mešovitog magneaijumhloridnog kompleksa alfa-bromopropionske kiseline u tetrahidrofuranu (napravljenog koriščenjem 3 M metilmagnezijumhlorida) doda se lagano na ohladjeni (10°C) rastvor 1.5 M 2-(6-metokslnaftil)magnezijumbromida u tetrahidrofuranu (6/ ml) takvom brzinom da se temperatura drži na 55°C iii ispod. Dobivena suspenzija se mešana 50°C tokom jednog časa i tada se zagreva na refluksu, uz dopuštanje da 30-40% tetrahidrofurana odestiluje. Reakciona smeša se ohladi na 50°C, doda se 30 ml toluola i reakciona smeša se gasi sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom i obradi kao u Primeru 1B tako «· da se dobiva 2-(6-metoksi-2-naftil)propionska kiselina, t.t. 156-157°C, u 73% prinosu.

PRIMER 3

A. Magnezijumova so alfa-bromopropionske kiseline, t.j., /CH^ClHBrJCOO/^Mg, napravi se reakcijom kiselina sa 1/2 molarnog ekvivalenta magnezijum-karbonata, i atim sušenjem soli na 60°C u vakumu.

Zamena mešovitog magnezijum-hloridnog kompleksa koriščenog u Primeru 2 sa ovom solju dovodi do 34^7% prinosa proizvoda.

B. Takodje je napravljena so iz dela A koriščenjem 1/2 molarnog ekvivalenta magnezijum-metoksida, pri čemu se metanol odvoji kao azeotrop. Koriščenje soli u postupku iz Primera 2 daje 43,0% prinos proizvoda.

PRIMER 4

Primer 3A je ponovljen izuzev što je 1/2 molarnog ekvivalenta anhidrovanog magnezijum-hlorida dodano na magnezijumovu so pre reakcije kuplovanja. Dobiven je 5^1% prinos proizvoda.

PRIMER 5

Postupak iz Primera 3B je ponovljen izuzev Št» su koriščene ekvimolarne količine alfa-bromopropionske kiseline i magnezijummetoksida. Prinos dobivenog proizvoda bio je 35^1%.

PRIMER

Komparativne reakcije kuplovanja koriščenjem mešovitlh magnezijumhalogenidnih kompleksa i Mgsoli

Sledeče reakcije kuplovanja (sa količinama koje su naznačene niže) vršene su koriščenjem i mešovitog magnezijum-hloridnog kompleksa alfa-bromopropionske kiseline (napravijenog kao u Preparatu 4A) i magnezijumove soli alfa-bromopropionske kiseline (napravljene kao u Preparatu 4B) sa odgovarajučim Grignatd-ovim reagensom (napravljenim kao u Preparatu 3). Postupak, (ilustrovan za količine 0^025 mola) je kako sledi :

1^0 M rastvor arilmagnezijumbromida ohladi se na 10°C i rastvor iii raagnezijumove soli iii magnezijum-hloridnog kompleksa u tetrahidrofuranu dodaje 32 tokom perioda od pet minuta uz održavanje temperature na 10° do 55°C. Reakciona smeša se tada meša na 25-30°C tokom dva časa. Reakciona smeša se tada ohladi na 10°C i doda se rastvor 12N hlorovodonične kiseline (10 rol.) i vode (50 ml.). Tada se doda toluol (50 ml.) i vodena faza se odvoji i odbaci. Organska faza se ekstrahuje dva puta sa 10% kalijumhidroksidom (50 ml.). Bazni ekstrakti se spoje i neutrališu sa hlorovodoničnom kiselinom tako da se dobiva talog koji se filtruje i suši na 50°C.

Rezultati su prikazani u sledečoj tablici :

Količine (koriščenjem stehiometrijskih co n

Iz gornjeg se može videti da je u svakom slučaju dobiven viši prinos (približno dvostruko) proizvoda više čistoče iz mešovitog magnezijum-hloridnog kompleksa.

Na sličan način, uporedivi rezultati mogu se postiči za pravljenje sledečih 2-arilpropionskih kiselina :

2-(4-izobutilfenil)proplonska kiselina;

2-(4-metilfenil)propionska ksielina.

Ako se gornji postupak prekine pre gašenja sa vodenom kiselinom, i rastvarač se odvoji u vakumu, mogu se izolovati kuplovani magnezijum-halogenidni kompleksi, ArilCH(CH^)COOMgX iii njihovi eterati.

Mešoviti magnezijum-hloridni kompleks 2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline kao njegov tetrahidrofuranski monoeterat (98.1% čistoče) ispoljava sledeče osobine :

t.t. 113°C (rasp.); ir (KBr disk) 1600, 1450, 1410, 1260,

1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 i 750 cm¹; nmr (DMSO-dg) delta (TMS) 1.4 (dublet, 2H), 1.8 (multiplet, 4H), 3.6 (multi* 4 plet, 5H), 3.9 (singlet, 3H), 7.5 multiplet, 6H) ppm.

Najbolji način za upotrebu pronalaska u privredi koji je poznat Prijaviocu

Postupak iz sadašnjeg pronalaska može se najbolje primeniti za koraercijalnu proizvodnju 2-arilpropionska kiseline kada se sprovede na sledeči način :

ml. 1.5 M rastvora mešovitog magnezijumhloridnog kompleksa alfa-bromopropionske kiseline u tetrahidrofuranu dodaje se lagano na rastvor

1.5 M 2- (6-metoksinaftil)magnezijumbromida u tetrahidr;ofuranu (67 ml) koji o je ohladjen na 10 C. Dodavanje se vrši takvom brzinom da se temperatura održava na 55°C. Kada je dodavanje završeno reakciona smeša se meša 1 čas na 50°C a posle toga se zagreva na refluksu i za vreme refluksa se odestiluj« 40% tetrahidrofurana iz smeše. Reakciona smeša se tada ohladi na 50°C, doda se 30 ml toluola i onda se reakciona smeša hidrolizuje sa 12N rastvorom hlorovodonične kiseline, posle čega se reakciona smeša obradi na uobičajeni način za Grignard-ove reakcije. Dobiva se 73% prinos 2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline, t.t. 156-157°C. . .

Claims (2)

1. PATENTNI ZAHTEV

   Postupak za dobivanje 2-arilpropionske kiseline u kojoj je aril radikal 6-me t.oksi-2-naftil, 4-izobutil-fenil iii 4 '-f luoro 4-bifenil, naznačen time, što se dovodi u kontakt 0.5-2^0 molaran rastvor arilmagnezijumbromida, u koj^m aril radikal ima značenje definisano gore, sa 1 ,0->2,0 molarnim rastvorom kompleksa formule :

   CH -CH-COOMgX •3 I Br u kojoj je X hlor// iii bronp/, u tetrahidrofuranu na temperaturi u intervalu 10-6p°C, i reakcija se prekine tretiranjem sa 12N hlorovodoničnom kiselinom.

   SYNTHEX PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL LIMITED, Bermuda

   POSTUPAK ZA DOBIVANJE
2. 2-ARILPROPIONSKE KISELINE

   Apstrakt pronaiaska

   U prijavi je opisan novi postupak za dobivanje 2-arilpropionske kiseline u kojoj aril radikal pretstavlja 6-metoksi-2-naftil, 4-izobutil-fenil iii 4'-fluoro-4-bifenil. Prema postupku 2-arilpropionska kiselina se dobiva dovodjenjem u Jcontakt 0^5-2^0 molarnog rastvora arilmagnezijumbromida, u kojem aril radikal ima isto značenje kao gore, sa 1^0-2^0 molarnim rastvorom kompleksa- formule :

   CH -CH-COOMgX

   I

   Br u kojoj je X hlor iii brom^f, u nekom aprotičnom rastvaraču koji obuhvata etar, požeijno tetrahidrofuran.Kada je reakcija završen. prekine se tretiran jem sa rastvorni neke mineralne kiseline, požeijno sa 12 N rastvorom hlorovodonične kiseline, i posle toga se proizvod izoluje na uobičajen način.