JP4073344B2 - メチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬の中間体として有用なメチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、式［２］で表されるメチルトリフルオロメチル安息香酸
【０００３】
【化７】
【０００４】
を製造する公知の方法としては、特許文献１に開示された、２−ヨード−４−トリフルオロメチルトルエンをマグネシウムを用いてグリニヤール試薬へと変換し、二酸化炭素と反応させる方法がある。また、非特許文献１には４−トリフルオロメチル−２−ブチン酸と２−メチル−１，３−ブタジエンとをディールス−アルダー反応により１−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−４−メチル−１，４−シクロヘキサジエン及び１−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−５−メチル−１，４−シクロヘキサジエンとの混合物に変換し、次いで臭素化、芳香族化して２−トリフルオロメチル−４−メチル安息香酸と２−トリフルオロメチル−５−メチル安息香酸との混合物を得る方法が開示されている。さらに、非特許文献２には一般の安息香酸誘導体のオルト位を、特定の塩基の共存下、二級ブチルリチウムを用いてリチオ化した後に、よう化メチルを用いてメチル化する方法が開示されているが、この中で２−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の場合には収率が０％であったことが明らかにされている。
【０００５】
一方で、芳香環にトリフルオロメチル基が２個ついている化合物において、片方のトリフルオロメチル基を水素化してメチル基とする方法に関しては、本出願人が特許文献２及び特許文献３において、ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン類の水素化によるトリフルオロメチルトルエン類の製造法を提示している。
【０００６】
【特許文献１】
仏国特許１，５２２，９５６号明細書
【特許文献２】
特開昭６３−２８０３５号公報
【特許文献３】
特開平１−１９３２３３号公報
【非特許文献１】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（オランダ国），１９８９年、第４２巻，Ｐ．１０５−１１８
【非特許文献２】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．1，（英国），１９９５年，Ｐ．１２６５−１２７１
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
特許文献１の方法では、大量での取り扱いが困難なグリニヤール試薬を用いており、工業規模で実施する上では問題がある。非特許文献１の方法は工程数が多い上に、生成物の位置選択性が制御できず、特定の化合物の収率、純度が十分に確保できないという問題がある。また、非特許文献２の方法では、大量の取り扱いが困難なアルキルリチウムを使用している上に、該文献に記載のように、目的とするメチルトリフルオロメチル安息香酸を全く得られなかったり、収率が低い場合があり、工業的に適した方法とは言い難い。一方、特許文献２及び特許文献３に開示された方法によって製造できるメチルトリフルオロメチルトルエンの芳香環に対し、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）を導入すれば、メチルトリフルオロメチル安息香酸を得られる。しかしカルボキシル基を導入するためには多数の工程を要し、大量での生産を行う場合には、煩雑な操作が要求される。
【０００８】
このようにメチルトリフルオロメチル安息香酸を工業的に製造する上で、より効率的な手段が求められていた。
【０００９】
【課題を解決するための具体的手段】
本発明者らは上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた。その結果、入手の容易な化合物である、一般式［１］に表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体
【００１０】
【化８】
【００１１】
（式中、ＬはＯＲ1で表される基（ここでＲ1は水素原子、炭素数が１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のシクロアルキル基、またはフェニル基を表す）、ハロゲン基（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の何れかを表す）、またはＮ(Ｒ2)(Ｒ3)で表されるアミノ基（Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数が１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のシクロアルキル基、またはフェニル基を表す。Ｒ2とＲ3はお互いがつながって環構造を形成していてもよい）の何れかを表す。）、
または、一般式［３］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類
【００１２】
【化９】
【００１３】
（式中、ａは１，２，３の何れかを表し、Ｍa+は、＋ａ価に帯電した金属カチオンまたはオニウムイオンを表す）
を原料とし、これらを特定の条件下、塩基および遷移金属触媒の存在下、水素ガスと反応させることで、上記課題が解決することを見いだした。
【００１４】
すなわち、これらの化合物を、塩基およびパラジウム触媒の存在下で、水素ガスとの反応に付すことによって、一般式［１］で表される化合物がカルボン酸である場合（すなわち式［１］において、官能基（ＣＯ）Ｌがカルボキシル基である場合）には、この基は不変のまま、当化合物に属する２つのトリフルオロメチル基のうち一方が選択的に水素化を受けてメチル基に変換され、一般式［２］で表される目的化合物が、ごく穏和な条件で得られることを見出した。また、一般式［１］の化合物がそれ以外のカルボン酸誘導体である場合、および、原料が一般式［３］で表されるカルボン酸塩である場合には、それぞれの持つ官能基（−（ＣＯ）Ｌ、または−ＣＯＯ-）は何れもカルボキシル基に変換され、なおかつ、２つのトリフルオロメチル基のうち一方のみがメチル基に選択的に変換され、結果として一般式［２］の目的物が得られることを見出した。
【００１５】
本発明者らはさらに、この選択的な水素化反応が、水及びアルコールからなる混合溶媒中で好ましく進行し、選択性を維持したまま反応変換率が顕著に向上するという、工業的に重要な知見を見いだし、本発明の完成に到達したものである。
すなわち本発明は、一般式［１］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体を塩基および遷移金属触媒の存在下、水素ガスと反応させることを特徴とする、一般式［２］で表されるメチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法であって、該反応が
水／アルコール混合溶媒中で行われ、
該混合溶媒におけるアルコールの量が、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体１ｇあたり、０．１ｇ以上であり、水の添加量が０．５ｇ以上であり、
前記塩基がビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体１当量あたり３当量以上２０当量以下であり、
反応温度が８０〜１５０℃である、
メチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法を提供する。
また、一般式［３］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類を、塩基および遷移金属触媒の存在下、水素ガスと反応させることを特徴とする、一般式［２］で表されるメチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法であって、該反応が
水／アルコール混合溶媒中で行われ、
該混合溶媒におけるアルコールの量が、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類１ｇあたり、０．１ｇ以上であり、水の添加量が０．５ｇ以上であり、
前記塩基がビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類１モルあたり３当量以上２０当量以下であり、
反応温度が８０〜１５０℃である、
メチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法を提供する。
【００１６】
また本発明は、塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ） 2 、Ｍｇ（ＯＨ） 2 、Ｋ 2 ＣＯ 3 、Ｎａ 2 ＣＯ 3 、Ｌｉ 2 ＣＯ 3 、ＣａＣＯ 3 、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、又はナトリウムメトキシドである前記の方法を提供する。
さらに本発明は、アルコールがメタノールである、前記の方法を提供する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明につき、さらに詳細に説明する。本発明における原料化合物である一般式［１］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体とは、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、そのエステル類、酸ハロゲン化物、酸アミド類のことである。これらは何れも公知の手段に基づいて容易に製造することができる。
【００１８】
このうち、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸は、特開２０００−１６９４１９号公報に開示されたように、ビス（トリフルオロメチル）ハロゲノベンゼンを特定のパラジウム錯化合物とホスフィン類からなる触媒と塩基の存在下、一酸化炭素と水を作用させることによって合成できる。またビス（トリフルオロメチル）安息香酸エステルは、やはり特開２０００−１６９４１９号公報に記載された方法にしたがってビス（トリフルオロメチル）ハロゲノベンゼンを特定のパラジウム錯化合物とホスフィン類からなる触媒と塩基の存在下、一酸化炭素とアルコール類を作用させることによって合成できる。この際、アルコール（ＲＯＨ）のＲとしてはアルキル基だけでなくシクロアルキル基であってもよい。また、アルコールに代えてフェノールを用いれば、対応するフェニルエステルを得ることができる。
【００１９】
ビス（トリフルオロメチル）安息香酸ハロゲン化物は、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸に、塩化スルホニル（ＳＯＣｌ2）等のハロゲン化剤を作用させることで得ることができる。また、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸アミド類は、特開２０００−１９１６１２号公報に記載された通り、ビス（トリフルオロメチル）ハロゲノベンゼンを特定のパラジウム錯化合物とホスフィン類からなる触媒と塩基の存在下、一酸化炭素とアンモニア、１級アミンもしくは２級アミンを作用させることによって合成できる。
【００２０】
一般式［１］で表される化合物の官能基（ＣＯ）Ｌを以下に例示するが、これに限定されるものではない。
【００２１】
【化１０】
【００２２】
さらに、一般式［３］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩は、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を、それと当量の塩基と反応させれば得ることができる。
【００２３】
一般式［３］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩におけるＭa+で表される対陽イオンは、＋ａ価に帯電した金属カチオンまたはオニウムイオンであれば制限はない。金属カチオンとしては、Ｎａ+、Ｋ+、Ｌｉ+、Ｍｇ2+、Ｃａ2+、Ａｌ3+などが挙げられる。 オニウムイオンとしてはアンモニウムイオン（例えばＮＨ4 +、Ｎ（Ｍｅ）4 +、Ｎ（Ｅｔ）4 +、Ｎ（Ｐｈ）4 +）（ここでＭｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基を表す）、ピリミジウムイオンなどの含窒素オニウムイオンの他に、以下に示す含リンオニウムイオン、含イオウオニウムイオンなどが挙げられる。
【００２４】
【化１１】
【００２５】
式［２］に表される目的化合物のうち、その有用性の顕著なことから、３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸は特に好ましい例である。この化合物は、式［４］で表される３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体
【００２６】
【化１２】
【００２７】
（式中、Ｌは前記に同じ）、
または、一般式［５］で表される３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類
【００２８】
【化１３】
【００２９】
（式中、ａ、Ｍa+は前記に同じ）
を原料とし、上記反応に付すことによって得られる。
【００３０】
次に、反応工程について説明する。当反応は、上記ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体もしくはその塩を、塩基とパラジウム触媒の共存下、水／アルコール混合溶媒存在下で水素ガスと接触させ、加熱することにより達せられる。
【００３１】
本反応に使用できる、一般式［１］または式［３］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体またはビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩が、（ＣＯ）Ｌ基または（ＣＯ）Ｏ−基に対して対称型の化合物、すなわち３，５−ビス（トリフルオロメチル）誘導体、および１，６−ビス（トリフルオロメチル）誘導体である場合には、第１工程の反応によって得られる目的物は単一である。つまり３，５−ビス（トリフルオロメチル）誘導体からは３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸が、２，６−ビス（トリフルオロメチル）誘導体からは２−メチル−６−トリフルオロメチル安息香酸が得られる。
【００３２】
これに対して、非対称の化合物を原料とする場合には、メチル基に変換されるトリフルオロメチル基の位置によって、それぞれ２通りの生成物（異性体）が得られる。例えば２，４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を原料とした場合には、２−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸と４−メチル‐２−トリフルオロメチル安息香酸が得られる。また２，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を原料とした場合には第１工程によって２−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸と５−メチル‐２−トリフルオロメチル安息香酸が得られる。これら異性体の生成比は、基質や反応条件によって異なる。このような非対称の系において、単一のメチル（トルフルオロメチル）安息香酸を製造する場合には、反応終了後に異性体の分離を行う必要があり、その際にはカラムクロマトグラフィー、再結晶、晶析等の手段が有効である。
【００３３】
一方、対称系の原料を出発化合物とする場合には、異性体が存在しないため、このような異性体分離の操作は必要ない。
【００３４】
この反応には塩基の共存が必須である。塩基としてはアルカリ金属水酸化物（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨなど）、アルカリ土類金属水酸化物（Ｃａ（ＯＨ）2、Ｍｇ（ＯＨ）2など）、これらの炭酸塩（Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、ＣａＣＯ3など）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、酸化物（酸化カルシウム、酸化マグネシウムなど）、アンモニアおよびアミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなど）、ナトリウムメトキシドなど、汎用の塩基を使用すればよい。塩基の必要量は、式［１］または式［３］で表される原料化合物１当量あたり、３当量以上であり、４当量以上であることがさらに好ましい。塩基が３当量に満たないと、反応変換率が低くなる。塩基の量が、原料化合物１当量あたり、２０当量を超えても反応性に有意な向上が見られず、経済的に不利であるから好ましくない。
【００３５】
当反応にはパラジウム触媒が必要である。ここで使用できるパラジウム触媒とは、パラジウムを担体に担持させたものをいう。パラジウムの他に複数種類の金属を同時に使用してもよい。担体としては活性炭、シリカ、アルミナが使用でき、活性炭が好ましい。担持方法は特に限定されないが、パラジウム化合物の溶液に担体を浸漬したり、溶液を担体に噴霧した後、乾燥させ、おおむね１５０℃〜３５０℃に加熱しながら水素ガスで還元処理することによって得られる。得られた触媒はそのまま使用しても良いが、適当量の水と混合した「水を含有する触媒（ｗｅｔ品）」として使用すると、取扱いやすく好ましい。
【００３６】
本発明の方法において担体に担持させるパラジウムの量（金属原子に換算した量）には特に制限はないが、担体１００ｇに対し０．１ｇ〜１０ｇが好ましく、０．２ｇ〜５．０ｇが特に好ましい。０．１ｇに満たないと反応速度が遅くなり、１０ｇを超えると経済的に好ましくない。このようにして調製したパラジウム触媒を、一般式［１］または［３］に表される原料化合物に対し１〜３０重量％（水分を除いた重量）用いることが好ましく、３〜２０重量％（水分を除いた重量）用いることがさらに好ましい。なお、パラジウム触媒は固相触媒であるから、反応に使用した後、ろ過等の操作によって分離し、再利用することもできる。
【００３７】
本反応に必要な水素（Ｈ2）の理論量は、一般式［１］に表される原料化合物１モル（一般式［３］に表される原料化合物にあっては１／ａモル）に対して３モルである。しかし実際には、反応器内に常圧または加圧で水素ガスを送り込んで反応させ、原料が十分に消費され目的物に変換されるか、水素ガスがもはや吸収されなくなった時点をもって反応工程を終了すればよい。反応器内に一時に過剰の水素ガスを送り込み、加圧したとしても、本発明の方法では、水素化の過反応により両方のトリフルオロメチル基が水素化したり、カルボキシル基が還元を受けたりすることはないか、ごくわずかに抑えられる。
【００３８】
当反応は、水およびアルコールからなる混合溶媒中で特に円滑に実施できるので、これらの混合溶媒中で行う。ここでアルコールとは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ターシャリーブチルアルコール、エチレングリコールなどを挙げることができる。これらのアルコール類は化学的に特に安定で取扱いやすいために好ましく、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールは特に安価であり、沸点も適度で取り扱いやすいため、特に好ましい。ここで本発明者らは、該反応を行う場合において、水または水溶性有機溶媒を、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体またはビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類、および塩基を完全に溶解させ、均一な系にするのに十分な量用いると、選択性を維持したまま反応速度が顕著に向上し、限られた時間内に、より高い収率をもって目的化合物が合成できることを見いだした。
【００３９】
一般に塩基化合物は親水性が強く、水への溶解性が相対的に高い。一方、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体およびその塩類は親油性が相対的に高く、水への溶解性が低い。この結果、塩基化合物とビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体またはその塩類を混ぜ合わせても、均一な系とはならない。本発明者らは、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体またはビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類を塩基の存在下、遷移金属触媒と水素を作用させる反応の速度は、反応物をお互いに混和させることで増大できると考えた。そこで、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体またはビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類と塩基の共存する系に対して、水と水溶性有機溶媒を添加したところ、十分な量これらの溶媒を加えると、これら双方が溶解してお互いに混和するようになることを知った。そしてこの状態で該反応に付したところ、反応速度に著しい増大が観測され、目的物の収率向上が実現することを見いだした。
【００４０】
具体的にどれだけの水およびアルコールを加えた場合に系が均一になるかは、原料化合物の種類（式［１］または［３］の化合物の何れであるか）、用いる塩基の種類、反応温度にも依存する。しかしながら、式［１］または式［３］の原料化合物１ｇに対する水の量が０．５ｇ以上であり、かつアルコールの量が０．１ｇ以上である場合に、反応基質の混和性は良好になり、反応速度の増大と目的物の収率増大がもたらされることが分かった。原料化合物１ｇに対し、水が１ｇ以上、かつアルコールが０．１５ｇ以上であると反応速度の増大はさらに顕著であり、さらに好ましい。
【００４１】
以上の知見を総合すると、式［１］または式［３］で表される原料化合物１ｇに対して水を１ｇ以上、メタノールを０．１５ｇ以上添加して反応を行うことは、本発明の特に好ましい態様の一つとして指摘できる。
【００４２】
具体的な操作手順に特に制限はないが、例えば次の手順で実施することができる。加圧条件に耐えられるステンレス性のオートクレーブ中に塩基水溶液を投入する。次いでビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体もしくはその塩類を投入する。続いて所定量のパラジウム触媒とアルコールを加え、容器を密閉し、容器内の撹拌を開始する。水素ガスのボンベに接続して加圧し、加熱する。その後は、系内が所定の圧力に維持される様、水素ガスを連続的もしくは断続的に供給すればよい。反応中は適宜、サンプリングを行って、薄相クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ガスクロマトグラフィー等の分析法で反応の進行状況を測定しながら反応を実施することが好ましい。そして原料が十分に目的物に変換されたか、水素ガスがもはや吸収されなくなるまで反応を続ける。反応温度は８０〜１５０℃である。系内における水素の圧力は０．５〜５．０ＭＰａが好ましく、０．８〜１．５ＭＰａが特に好ましい。
【００４３】
このように得られた反応混合物から、一般式［２］で表される目的化合物を単離する方法は特に限定されないが、塩酸等を添加して酸性にし、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、汎用の有機溶媒に抽出した後、溶媒留去を行うなどの手段が有効である。反応混合物中に含まれる主な不純物は、原料に由来するビス（トリフルオロメチル）安息香酸、過剰反応生成物であるジメチル安息香酸である。これらは有機溶媒による洗浄、再結晶、カラム精製など、有機合成の汎用の精製手段で取り除き、目的物の純度を高めることができる。
【００４４】
【実施例】
次に、実施例をもって本発明を例示するが、本発明はこれらの実施例によって限定されない。
【００４５】
［比較例１］
１００ｍｌの電磁撹拌式オートクレーブに３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸１３ｇ（０．０５ｍｏｌ）、水酸化カリウム１４ｇ（０．２５ｍｏｌ）、水４２ｇおよび５%パラジウム担持カーボン粉末（５０％ｗｅｔ品）（活性炭１００ｇあたり金属重量換算で５ｇのパラジウムが担持されたものを、これと同重量の水と混合した触媒をいう。以下の実施例でも同じ）１．３ｇを秤り取り、系内を密閉した（当実施例では水溶性有機溶媒を添加しなかった）。次いで系内に水素ガスを導入して加圧した。反応温度を１１０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を連続的に供給しながら撹拌した。７時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して１１．３ｇの有機物の固体を得た。この有機物の組成をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、目的物３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸の組成は１５％、原料の３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は８２％、３，５−ジメチル安息香酸の組成は３％であった。（変換率１８％、選択率８３％）。
【００４６】
この比較例１ではアルコールが添加されていない。目的物の選択性は良好であるが、反応速度が遅く、行った反応条件、反応時間では、原料が未反応のまま多量に残存している。
【００４７】
［比較例２］
１００ｍｌの電磁撹拌式オートクレーブに３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸１３ｇ（０．０５ｍｏｌ）、水酸化カリウム８．４ｇ（０．１５ｍｏｌ）、水３４ｇ、メタノール０．０８ｇおよび５%パラジウム担持カーボン粉末（５０％ｗｅｔ品）１．３ｇを秤り取り、系内を密閉した。次いで系内に水素ガスを導入して加圧した。反応温度を１１０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を連続的に供給しながら撹拌した。５時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して９．５ｇの有機物の固体を得た。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、３‐メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸の組成は２９％、原料の３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は６８％、３，５−ジメチル安息香酸の組成は３％であった（変換率３２％、選択率９１％）。
【００４８】
この比較例２ではアルコールとしてメタノールを添加しているが、その量は相対的に少ない。目的物の選択性は良好であるが、やはり反応は遅く、工程終了後にも原料が多量に残存している。
【００４９】
［実施例１］
１Ｌの機械撹拌式オートクレーブに３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸２００ｇ（０．７８ｍｏｌ）、水酸化カリウム２１８ｇ (３．８９ｍｏｌ)、水５２０ｇ、メタノール５８ｇおよび５％パラジウム担持カーボン粉末(５０％ｗｅｔ品)２０ｇを秤り取り、系内を密閉した。次いで系内に水素ガスを導入して加圧した。反応温度を１２０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を漸次供給しながら撹拌した。１０時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して１５１ｇの有機物の固体を得た。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、目的物３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸の組成は８０％、原料の３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は１８％、３，５−ジメチル安息香酸の組成は２％であった（変換率８２％、選択率９８％）。
【００５０】
この実施例１では反応基質が混和するのに十分なメタノールが添加されている。この結果として、実施例１では比較例１、比較例２に比較して反応速度が増大し、反応変換率が著しく増大している。
【００５１】
［実施例２］
１Ｌの機械撹拌式オートクレーブに３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド２１３ｇ (０．７７ｍｏｌ)、水酸化カリウム２６１ｇ (４．６５ｍｏｌ)、水５２０ｇ、メタノール ５８ｇおよび５％パラジウム担持カーボン粉末(５０％ｗｅｔ品)２０ｇを秤り取り、系内を密閉した。次いで系内に水素ガスを導入して加圧した。反応温度を１２０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を漸次供給しながら撹拌した。９時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して１６１ｇの有機物の固体を得た。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、目的物３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸の組成は７９％、原料の３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は１８％、３，５−ジメチル安息香酸の組成は３％であった（変換率８２％、選択率９６％）。
【００５２】
［実施例３］
１Ｌの機械撹拌式オートクレーブに３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸カリウム２１４ｇ (０．７２ｍｏｌ)、水酸化カリウム１８２ｇ (３．２５ｍｏｌ)、水６００ｇ、メタノール ５８ｇおよび５％パラジウム担持カーボン粉末(５０％ｗｅｔ品)２０ｇを秤り取り、系内を密閉した。次いで系内に水素ガスを導入して加圧した。反応温度を１２０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を漸次供給しながら撹拌した。８．５時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して１３５ｇの有機物の固体を得た。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸の組成は７７％であったのに対し、原料の３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は２０％、３，５−ジメチル安息香酸の組成は３％であった（変換率８０％、選択率９６％）。
【００５３】
[実施例４]
１５ｍｌの機械撹拌式オートクレーブに２，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸８１５ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム８８６ｍｇ (１５．８ｍｍｏｌ)、水 ２１２０ｍｇ、メタノール ２４０ｍｇおよび５％パラジウム担持カーボン粉末(５０％ｗｅｔ)１６３ｍｇを秤取り、水素１Ｍｐａを導入した。反応温度を１２０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を漸次供給しながら撹拌した。１２時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して０．６４ｇの有機物を得た。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、５‐メチル‐２‐トリフルオロメチル安息香酸の組成は５９％、２‐メチル‐５‐トリフルオロメチル安息香酸の組成は１４％であったのに対し、原料の２，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は２１％、２，５−ジメチル安息香酸の組成は５％であった（変換率７９％、メチルトリフルオロメチル安息香酸類への選択率９３％）。
【００５４】
[実施例５]
１５ｍｌの機械撹拌式オートクレーブに２，４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸８１３ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム８７６ｍｇ (１５．６ｍｍｏｌ)、水 ２１３０ｍｇ、メタノール ２３２ｍｇおよび５％パラジウム担持カーボン粉末(５０％ｗｅｔ)１６７ｍｇを秤取り、水素１Ｍｐａを導入した。反応温度を１２０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を漸次供給しながら撹拌した。１２時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して０．６７ｇの有機物を得た。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、４‐メチル‐２‐トリフルオロメチル安息香酸の組成は５７％、２‐メチル‐４‐トリフルオロメチル安息香酸の組成は１６％であったのに対し、原料の２，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は２４％、２，５−ジメチル安息香酸の組成は３％であった（変換率７６％、メチルトリフルオロメチル安息香酸類への選択率９６％）。
【００５５】
【発明の効果】
本発明は、容易に入手可能なビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体、またはビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類を出発原料として、医・農薬の中間原料として有用なメチルトリフルオロメチル安息香酸類を、従来よりはるかに効率良く得る手段を提供する。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬の中間体として有用なメチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、式［２］で表されるメチルトリフルオロメチル安息香酸
【０００３】
【化７】
を製造する公知の方法としては、特許文献１に開示された、２−ヨード−４−トリフルオロメチルトルエンをマグネシウムを用いてグリニヤール試薬へと変換し、二酸化炭素と反応させる方法がある。また、非特許文献１には４−トリフルオロメチル−２−ブチン酸と２−メチル−１，３−ブタジエンとをディールス−アルダー反応により１−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−４−メチル−１，４−シクロヘキサジエン及び１−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−５−メチル−１，４−シクロヘキサジエンとの混合物に変換し、次いで臭素化、芳香族化して２−トリフルオロメチル−４−メチル安息香酸と２−トリフルオロメチル−５−メチル安息香酸との混合物を得る方法が開示されている。さらに、非特許文献２には一般の安息香酸誘導体のオルト位を、特定の塩基の共存下、二級ブチルリチウムを用いてリチオ化した後に、よう化メチルを用いてメチル化する方法が開示されているが、この中で２−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の場合には収率が０％であったことが明らかにされている。
【０００５】
一方で、芳香環にトリフルオロメチル基が２個ついている化合物において、片方のトリフルオロメチル基を水素化してメチル基とする方法に関しては、本出願人が特許文献２及び特許文献３において、ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン類の水素化によるトリフルオロメチルトルエン類の製造法を提示している。
【０００６】
【特許文献１】
仏国特許１，５２２，９５６号明細書
【特許文献２】
特開昭６３−２８０３５号公報
【特許文献３】
特開平１−１９３２３３号公報
【非特許文献１】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（オランダ国），１９８９年、第４２巻，Ｐ．１０５−１１８
【非特許文献２】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．1，（英国），１９９５年，Ｐ．１２６５−１２７１
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
特許文献１の方法では、大量での取り扱いが困難なグリニヤール試薬を用いており、工業規模で実施する上では問題がある。非特許文献１の方法は工程数が多い上に、生成物の位置選択性が制御できず、特定の化合物の収率、純度が十分に確保できないという問題がある。また、非特許文献２の方法では、大量の取り扱いが困難なアルキルリチウムを使用している上に、該文献に記載のように、目的とするメチルトリフルオロメチル安息香酸を全く得られなかったり、収率が低い場合があり、工業的に適した方法とは言い難い。一方、特許文献２及び特許文献３に開示された方法によって製造できるメチルトリフルオロメチルトルエンの芳香環に対し、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）を導入すれば、メチルトリフルオロメチル安息香酸を得られる。しかしカルボキシル基を導入するためには多数の工程を要し、大量での生産を行う場合には、煩雑な操作が要求される。
【０００８】
このようにメチルトリフルオロメチル安息香酸を工業的に製造する上で、より効率的な手段が求められていた。
【０００９】
【課題を解決するための具体的手段】
本発明者らは上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた。その結果、入手の容易な化合物である、一般式［１］に表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体
【００１０】
【化８】
（式中、ＬはＯＲ1で表される基（ここでＲ1は水素原子、炭素数が１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のシクロアルキル基、またはフェニル基を表す）、ハロゲン基（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の何れかを表す）、またはＮ(Ｒ2)(Ｒ3)で表されるアミノ基（Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数が１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のシクロアルキル基、またはフェニル基を表す。Ｒ2とＲ3はお互いがつながって環構造を形成していてもよい）の何れかを表す。）、
または、一般式［３］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類
【００１２】
【化９】
（式中、ａは１，２，３の何れかを表し、Ｍa+は、＋ａ価に帯電した金属カチオンまたはオニウムイオンを表す）
を原料とし、これらを特定の条件下、塩基および遷移金属触媒の存在下、水素ガスと反応させることで、上記課題が解決することを見いだした。
【００１４】
すなわち、これらの化合物を、塩基およびパラジウム触媒の存在下で、水素ガスとの反応に付すことによって、一般式［１］で表される化合物がカルボン酸である場合（すなわち式［１］において、官能基（ＣＯ）Ｌがカルボキシル基である場合）には、この基は不変のまま、当化合物に属する２つのトリフルオロメチル基のうち一方が選択的に水素化を受けてメチル基に変換され、一般式［２］で表される目的化合物が、ごく穏和な条件で得られることを見出した。また、一般式［１］の化合物がそれ以外のカルボン酸誘導体である場合、および、原料が一般式［３］で表されるカルボン酸塩である場合には、それぞれの持つ官能基（−（ＣＯ）Ｌ、または−ＣＯＯ-）は何れもカルボキシル基に変換され、なおかつ、２つのトリフルオロメチル基のうち一方のみがメチル基に選択的に変換され、結果として一般式［２］の目的物が得られることを見出した。
【００１５】
本発明者らはさらに、この選択的な水素化反応が、水及びアルコールからなる混合溶媒中で好ましく進行し、選択性を維持したまま反応変換率が顕著に向上するという、工業的に重要な知見を見いだし、本発明の完成に到達したものである。
すなわち本発明は、一般式［１］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体を塩基および遷移金属触媒の存在下、水素ガスと反応させることを特徴とする、一般式［２］で表されるメチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法であって、該反応が
水／アルコール混合溶媒中で行われ、
該混合溶媒におけるアルコールの量が、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体１ｇあたり、０．１ｇ以上であり、水の添加量が０．５ｇ以上であり、
前記塩基がビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体１当量あたり３当量以上２０当量以下であり、
反応温度が８０〜１５０℃である、
メチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法を提供する。
また、一般式［３］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類を、塩基および遷移金属触媒の存在下、水素ガスと反応させることを特徴とする、一般式［２］で表されるメチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法であって、該反応が
水／アルコール混合溶媒中で行われ、
該混合溶媒におけるアルコールの量が、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類１ｇあたり、０．１ｇ以上であり、水の添加量が０．５ｇ以上であり、
前記塩基がビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類１モルあたり３当量以上２０当量以下であり、
反応温度が８０〜１５０℃である、
メチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法を提供する。
【００１６】
また本発明は、塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ） 2 、Ｍｇ（ＯＨ） 2 、Ｋ 2 ＣＯ 3 、Ｎａ 2 ＣＯ 3 、Ｌｉ 2 ＣＯ 3 、ＣａＣＯ 3 、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、又はナトリウムメトキシドである前記の方法を提供する。
さらに本発明は、アルコールがメタノールである、前記の方法を提供する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明につき、さらに詳細に説明する。本発明における原料化合物である一般式［１］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体とは、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、そのエステル類、酸ハロゲン化物、酸アミド類のことである。これらは何れも公知の手段に基づいて容易に製造することができる。
【００１８】
このうち、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸は、特開２０００−１６９４１９号公報に開示されたように、ビス（トリフルオロメチル）ハロゲノベンゼンを特定のパラジウム錯化合物とホスフィン類からなる触媒と塩基の存在下、一酸化炭素と水を作用させることによって合成できる。またビス（トリフルオロメチル）安息香酸エステルは、やはり特開２０００−１６９４１９号公報に記載された方法にしたがってビス（トリフルオロメチル）ハロゲノベンゼンを特定のパラジウム錯化合物とホスフィン類からなる触媒と塩基の存在下、一酸化炭素とアルコール類を作用させることによって合成できる。この際、アルコール（ＲＯＨ）のＲとしてはアルキル基だけでなくシクロアルキル基であってもよい。また、アルコールに代えてフェノールを用いれば、対応するフェニルエステルを得ることができる。
【００１９】
ビス（トリフルオロメチル）安息香酸ハロゲン化物は、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸に、塩化スルホニル（ＳＯＣｌ2）等のハロゲン化剤を作用させることで得ることができる。また、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸アミド類は、特開２０００−１９１６１２号公報に記載された通り、ビス（トリフルオロメチル）ハロゲノベンゼンを特定のパラジウム錯化合物とホスフィン類からなる触媒と塩基の存在下、一酸化炭素とアンモニア、１級アミンもしくは２級アミンを作用させることによって合成できる。
【００２０】
一般式［１］で表される化合物の官能基（ＣＯ）Ｌを以下に例示するが、これに限定されるものではない。
【００２１】
【化１０】
さらに、一般式［３］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩は、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を、それと当量の塩基と反応させれば得ることができる。
【００２３】
一般式［３］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩におけるＭa+で表される対陽イオンは、＋ａ価に帯電した金属カチオンまたはオニウムイオンであれば制限はない。金属カチオンとしては、Ｎａ+、Ｋ+、Ｌｉ+、Ｍｇ2+、Ｃａ2+、Ａｌ3+などが挙げられる。 オニウムイオンとしてはアンモニウムイオン（例えばＮＨ4 +、Ｎ（Ｍｅ）4 +、Ｎ（Ｅｔ）4 +、Ｎ（Ｐｈ）4 +）（ここでＭｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基を表す）、ピリミジウムイオンなどの含窒素オニウムイオンの他に、以下に示す含リンオニウムイオン、含イオウオニウムイオンなどが挙げられる。
【００２４】
【化１１】
式［２］に表される目的化合物のうち、その有用性の顕著なことから、３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸は特に好ましい例である。この化合物は、式［４］で表される３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体
【００２６】
【化１２】
（式中、Ｌは前記に同じ）、
または、一般式［５］で表される３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類
【００２８】
【化１３】
（式中、ａ、Ｍa+は前記に同じ）
を原料とし、上記反応に付すことによって得られる。
【００３０】
次に、反応工程について説明する。当反応は、上記ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体もしくはその塩を、塩基とパラジウム触媒の共存下、水／アルコール混合溶媒存在下で水素ガスと接触させ、加熱することにより達せられる。
【００３１】
本反応に使用できる、一般式［１］または式［３］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体またはビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩が、（ＣＯ）Ｌ基または（ＣＯ）Ｏ−基に対して対称型の化合物、すなわち３，５−ビス（トリフルオロメチル）誘導体、および１，６−ビス（トリフルオロメチル）誘導体である場合には、第１工程の反応によって得られる目的物は単一である。つまり３，５−ビス（トリフルオロメチル）誘導体からは３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸が、２，６−ビス（トリフルオロメチル）誘導体からは２−メチル−６−トリフルオロメチル安息香酸が得られる。
【００３２】
これに対して、非対称の化合物を原料とする場合には、メチル基に変換されるトリフルオロメチル基の位置によって、それぞれ２通りの生成物（異性体）が得られる。例えば２，４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を原料とした場合には、２−メチル−４−トリフルオロメチル安息香酸と４−メチル‐２−トリフルオロメチル安息香酸が得られる。また２，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を原料とした場合には第１工程によって２−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸と５−メチル‐２−トリフルオロメチル安息香酸が得られる。これら異性体の生成比は、基質や反応条件によって異なる。このような非対称の系において、単一のメチル（トルフルオロメチル）安息香酸を製造する場合には、反応終了後に異性体の分離を行う必要があり、その際にはカラムクロマトグラフィー、再結晶、晶析等の手段が有効である。
【００３３】
一方、対称系の原料を出発化合物とする場合には、異性体が存在しないため、このような異性体分離の操作は必要ない。
【００３４】
この反応には塩基の共存が必須である。塩基としてはアルカリ金属水酸化物（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨなど）、アルカリ土類金属水酸化物（Ｃａ（ＯＨ）2、Ｍｇ（ＯＨ）2など）、これらの炭酸塩（Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、ＣａＣＯ3など）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、酸化物（酸化カルシウム、酸化マグネシウムなど）、アンモニアおよびアミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなど）、ナトリウムメトキシドなど、汎用の塩基を使用すればよい。塩基の必要量は、式［１］または式［３］で表される原料化合物１当量あたり、３当量以上であり、４当量以上であることがさらに好ましい。塩基が３当量に満たないと、反応変換率が低くなる。塩基の量が、原料化合物１当量あたり、２０当量を超えても反応性に有意な向上が見られず、経済的に不利であるから好ましくない。
【００３５】
当反応にはパラジウム触媒が必要である。ここで使用できるパラジウム触媒とは、パラジウムを担体に担持させたものをいう。パラジウムの他に複数種類の金属を同時に使用してもよい。担体としては活性炭、シリカ、アルミナが使用でき、活性炭が好ましい。担持方法は特に限定されないが、パラジウム化合物の溶液に担体を浸漬したり、溶液を担体に噴霧した後、乾燥させ、おおむね１５０℃〜３５０℃に加熱しながら水素ガスで還元処理することによって得られる。得られた触媒はそのまま使用しても良いが、適当量の水と混合した「水を含有する触媒（ｗｅｔ品）」として使用すると、取扱いやすく好ましい。
【００３６】
本発明の方法において担体に担持させるパラジウムの量（金属原子に換算した量）には特に制限はないが、担体１００ｇに対し０．１ｇ〜１０ｇが好ましく、０．２ｇ〜５．０ｇが特に好ましい。０．１ｇに満たないと反応速度が遅くなり、１０ｇを超えると経済的に好ましくない。このようにして調製したパラジウム触媒を、一般式［１］または［３］に表される原料化合物に対し１〜３０重量％（水分を除いた重量）用いることが好ましく、３〜２０重量％（水分を除いた重量）用いることがさらに好ましい。なお、パラジウム触媒は固相触媒であるから、反応に使用した後、ろ過等の操作によって分離し、再利用することもできる。
【００３７】
本反応に必要な水素（Ｈ2）の理論量は、一般式［１］に表される原料化合物１モル（一般式［３］に表される原料化合物にあっては１／ａモル）に対して３モルである。しかし実際には、反応器内に常圧または加圧で水素ガスを送り込んで反応させ、原料が十分に消費され目的物に変換されるか、水素ガスがもはや吸収されなくなった時点をもって反応工程を終了すればよい。反応器内に一時に過剰の水素ガスを送り込み、加圧したとしても、本発明の方法では、水素化の過反応により両方のトリフルオロメチル基が水素化したり、カルボキシル基が還元を受けたりすることはないか、ごくわずかに抑えられる。
【００３８】
当反応は、水およびアルコールからなる混合溶媒中で特に円滑に実施できるので、これらの混合溶媒中で行う。ここでアルコールとは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ターシャリーブチルアルコール、エチレングリコールなどを挙げることができる。これらのアルコール類は化学的に特に安定で取扱いやすいために好ましく、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールは特に安価であり、沸点も適度で取り扱いやすいため、特に好ましい。ここで本発明者らは、該反応を行う場合において、水または水溶性有機溶媒を、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体またはビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類、および塩基を完全に溶解させ、均一な系にするのに十分な量用いると、選択性を維持したまま反応速度が顕著に向上し、限られた時間内に、より高い収率をもって目的化合物が合成できることを見いだした。
【００３９】
一般に塩基化合物は親水性が強く、水への溶解性が相対的に高い。一方、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体およびその塩類は親油性が相対的に高く、水への溶解性が低い。この結果、塩基化合物とビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体またはその塩類を混ぜ合わせても、均一な系とはならない。本発明者らは、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体またはビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類を塩基の存在下、遷移金属触媒と水素を作用させる反応の速度は、反応物をお互いに混和させることで増大できると考えた。そこで、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体またはビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類と塩基の共存する系に対して、水と水溶性有機溶媒を添加したところ、十分な量これらの溶媒を加えると、これら双方が溶解してお互いに混和するようになることを知った。そしてこの状態で該反応に付したところ、反応速度に著しい増大が観測され、目的物の収率向上が実現することを見いだした。
【００４０】
具体的にどれだけの水およびアルコールを加えた場合に系が均一になるかは、原料化合物の種類（式［１］または［３］の化合物の何れであるか）、用いる塩基の種類、反応温度にも依存する。しかしながら、式［１］または式［３］の原料化合物１ｇに対する水の量が０．５ｇ以上であり、かつアルコールの量が０．１ｇ以上である場合に、反応基質の混和性は良好になり、反応速度の増大と目的物の収率増大がもたらされることが分かった。原料化合物１ｇに対し、水が１ｇ以上、かつアルコールが０．１５ｇ以上であると反応速度の増大はさらに顕著であり、さらに好ましい。
【００４１】
以上の知見を総合すると、式［１］または式［３］で表される原料化合物１ｇに対して水を１ｇ以上、メタノールを０．１５ｇ以上添加して反応を行うことは、本発明の特に好ましい態様の一つとして指摘できる。
【００４２】
具体的な操作手順に特に制限はないが、例えば次の手順で実施することができる。加圧条件に耐えられるステンレス性のオートクレーブ中に塩基水溶液を投入する。次いでビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体もしくはその塩類を投入する。続いて所定量のパラジウム触媒とアルコールを加え、容器を密閉し、容器内の撹拌を開始する。水素ガスのボンベに接続して加圧し、加熱する。その後は、系内が所定の圧力に維持される様、水素ガスを連続的もしくは断続的に供給すればよい。反応中は適宜、サンプリングを行って、薄相クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ガスクロマトグラフィー等の分析法で反応の進行状況を測定しながら反応を実施することが好ましい。そして原料が十分に目的物に変換されたか、水素ガスがもはや吸収されなくなるまで反応を続ける。反応温度は８０〜１５０℃である。系内における水素の圧力は０．５〜５．０ＭＰａが好ましく、０．８〜１．５ＭＰａが特に好ましい。
【００４３】
このように得られた反応混合物から、一般式［２］で表される目的化合物を単離する方法は特に限定されないが、塩酸等を添加して酸性にし、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、汎用の有機溶媒に抽出した後、溶媒留去を行うなどの手段が有効である。反応混合物中に含まれる主な不純物は、原料に由来するビス（トリフルオロメチル）安息香酸、過剰反応生成物であるジメチル安息香酸である。これらは有機溶媒による洗浄、再結晶、カラム精製など、有機合成の汎用の精製手段で取り除き、目的物の純度を高めることができる。
【００４４】
【実施例】
次に、実施例をもって本発明を例示するが、本発明はこれらの実施例によって限定されない。
【００４５】
［比較例１］
１００ｍｌの電磁撹拌式オートクレーブに３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸１３ｇ（０．０５ｍｏｌ）、水酸化カリウム１４ｇ（０．２５ｍｏｌ）、水４２ｇおよび５%パラジウム担持カーボン粉末（５０％ｗｅｔ品）（活性炭１００ｇあたり金属重量換算で５ｇのパラジウムが担持されたものを、これと同重量の水と混合した触媒をいう。以下の実施例でも同じ）１．３ｇを秤り取り、系内を密閉した（当実施例では水溶性有機溶媒を添加しなかった）。次いで系内に水素ガスを導入して加圧した。反応温度を１１０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を連続的に供給しながら撹拌した。７時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して１１．３ｇの有機物の固体を得た。この有機物の組成をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、目的物３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸の組成は１５％、原料の３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は８２％、３，５−ジメチル安息香酸の組成は３％であった。（変換率１８％、選択率８３％）。
【００４６】
この比較例１ではアルコールが添加されていない。目的物の選択性は良好であるが、反応速度が遅く、行った反応条件、反応時間では、原料が未反応のまま多量に残存している。
【００４７】
［比較例２］
１００ｍｌの電磁撹拌式オートクレーブに３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸１３ｇ（０．０５ｍｏｌ）、水酸化カリウム８．４ｇ（０．１５ｍｏｌ）、水３４ｇ、メタノール０．０８ｇおよび５%パラジウム担持カーボン粉末（５０％ｗｅｔ品）１．３ｇを秤り取り、系内を密閉した。次いで系内に水素ガスを導入して加圧した。反応温度を１１０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を連続的に供給しながら撹拌した。５時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して９．５ｇの有機物の固体を得た。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、３‐メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸の組成は２９％、原料の３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は６８％、３，５−ジメチル安息香酸の組成は３％であった（変換率３２％、選択率９１％）。
【００４８】
この比較例２ではアルコールとしてメタノールを添加しているが、その量は相対的に少ない。目的物の選択性は良好であるが、やはり反応は遅く、工程終了後にも原料が多量に残存している。
【００４９】
［実施例１］
１Ｌの機械撹拌式オートクレーブに３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸２００ｇ（０．７８ｍｏｌ）、水酸化カリウム２１８ｇ (３．８９ｍｏｌ)、水５２０ｇ、メタノール５８ｇおよび５％パラジウム担持カーボン粉末(５０％ｗｅｔ品)２０ｇを秤り取り、系内を密閉した。次いで系内に水素ガスを導入して加圧した。反応温度を１２０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を漸次供給しながら撹拌した。１０時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して１５１ｇの有機物の固体を得た。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、目的物３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸の組成は８０％、原料の３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は１８％、３，５−ジメチル安息香酸の組成は２％であった（変換率８２％、選択率９８％）。
【００５０】
この実施例１では反応基質が混和するのに十分なメタノールが添加されている。この結果として、実施例１では比較例１、比較例２に比較して反応速度が増大し、反応変換率が著しく増大している。
【００５１】
［実施例２］
１Ｌの機械撹拌式オートクレーブに３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド２１３ｇ (０．７７ｍｏｌ)、水酸化カリウム２６１ｇ (４．６５ｍｏｌ)、水５２０ｇ、メタノール ５８ｇおよび５％パラジウム担持カーボン粉末(５０％ｗｅｔ品)２０ｇを秤り取り、系内を密閉した。次いで系内に水素ガスを導入して加圧した。反応温度を１２０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を漸次供給しながら撹拌した。９時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して１６１ｇの有機物の固体を得た。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、目的物３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸の組成は７９％、原料の３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は１８％、３，５−ジメチル安息香酸の組成は３％であった（変換率８２％、選択率９６％）。
【００５２】
［実施例３］
１Ｌの機械撹拌式オートクレーブに３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸カリウム２１４ｇ (０．７２ｍｏｌ)、水酸化カリウム１８２ｇ (３．２５ｍｏｌ)、水６００ｇ、メタノール ５８ｇおよび５％パラジウム担持カーボン粉末(５０％ｗｅｔ品)２０ｇを秤り取り、系内を密閉した。次いで系内に水素ガスを導入して加圧した。反応温度を１２０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を漸次供給しながら撹拌した。８．５時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して１３５ｇの有機物の固体を得た。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸の組成は７７％であったのに対し、原料の３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は２０％、３，５−ジメチル安息香酸の組成は３％であった（変換率８０％、選択率９６％）。
【００５３】
[実施例４]
１５ｍｌの機械撹拌式オートクレーブに２，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸８１５ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム８８６ｍｇ (１５．８ｍｍｏｌ)、水 ２１２０ｍｇ、メタノール ２４０ｍｇおよび５％パラジウム担持カーボン粉末(５０％ｗｅｔ)１６３ｍｇを秤取り、水素１Ｍｐａを導入した。反応温度を１２０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を漸次供給しながら撹拌した。１２時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して０．６４ｇの有機物を得た。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、５‐メチル‐２‐トリフルオロメチル安息香酸の組成は５９％、２‐メチル‐５‐トリフルオロメチル安息香酸の組成は１４％であったのに対し、原料の２，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は２１％、２，５−ジメチル安息香酸の組成は５％であった（変換率７９％、メチルトリフルオロメチル安息香酸類への選択率９３％）。
【００５４】
[実施例５]
１５ｍｌの機械撹拌式オートクレーブに２，４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸８１３ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム８７６ｍｇ (１５．６ｍｍｏｌ)、水 ２１３０ｍｇ、メタノール ２３２ｍｇおよび５％パラジウム担持カーボン粉末(５０％ｗｅｔ)１６７ｍｇを秤取り、水素１Ｍｐａを導入した。反応温度を１２０℃に制御し、全圧を１Ｍｐａに保つように水素を漸次供給しながら撹拌した。１２時間後に反応を止め、触媒を濾過により除去し、反応液を塩酸で処理した後、ジエチルエーテルで抽出した。その後溶媒を留去して０．６７ｇの有機物を得た。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、４‐メチル‐２‐トリフルオロメチル安息香酸の組成は５７％、２‐メチル‐４‐トリフルオロメチル安息香酸の組成は１６％であったのに対し、原料の２，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の組成は２４％、２，５−ジメチル安息香酸の組成は３％であった（変換率７６％、メチルトリフルオロメチル安息香酸類への選択率９６％）。
【００５５】
【発明の効果】
本発明は、容易に入手可能なビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体、またはビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類を出発原料として、医・農薬の中間原料として有用なメチルトリフルオロメチル安息香酸類を、従来よりはるかに効率良く得る手段を提供する。
Claims (6)
- 一般式［１］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体
を塩基およびパラジウム触媒の存在下、水素ガスと反応させることを特徴とする、一般式［２］で表されるメチルトリフルオロメチル安息香酸
水／アルコール混合溶媒中で行われ、
該混合溶媒におけるアルコールの量が、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体１ｇあたり、０．１ｇ以上であり、水の添加量が０．５ｇ以上であり、
前記塩基がビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体１当量あたり３当量以上２０当量以下であり、
反応温度が８０〜１５０℃である、
メチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法。 - 一般式［３］で表されるビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類
を塩基およびパラジウム触媒の存在下、水素ガスと反応させることを特徴とする、一般式［２］で表されるメチルトリフルオロメチル安息香酸
水／アルコール混合溶媒中で行われ、
該混合溶媒におけるアルコールの量が、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類１ｇあたり、０．１ｇ以上であり、水の添加量が０．５ｇ以上であり、
前記塩基がビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類１モルあたり３当量以上２０当量以下であり、
反応温度が８０〜１５０℃である、
メチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法。 - 請求項１において、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体が式［４］で表される３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸誘導体
であることを特徴とする、請求項１に記載の、３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法。 - 請求項２において、ビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類が、式［５］で表される３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩類
であることを特徴とする、請求項２に記載の、３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法。 - 塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ） 2 、Ｍｇ（ＯＨ） 2 、Ｋ 2 ＣＯ 3 、Ｎａ 2 ＣＯ 3 、Ｌｉ 2 ＣＯ 3 、ＣａＣＯ 3 、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、又はナトリウムメトキシドである、請求項１乃至請求項４の何れかに記載の方法。
- アルコールがメタノールである、請求項１乃至請求項５の何れかに記載の方法。
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