SE453094B - Anvendning av ett magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra som mellanprodukt for framstellning av 2-arylpropionsyror - Google Patents
Anvendning av ett magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra som mellanprodukt for framstellning av 2-arylpropionsyrorInfo
- Publication number
- SE453094B SE453094B SE8201459A SE8201459A SE453094B SE 453094 B SE453094 B SE 453094B SE 8201459 A SE8201459 A SE 8201459A SE 8201459 A SE8201459 A SE 8201459A SE 453094 B SE453094 B SE 453094B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- magnesium
- preparation
- complex
- acid
- solution
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 title description 16
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 title description 15
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- -1 6-methoxy-2-naphthyl Chemical group 0.000 abstract description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical class CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- JMNHBXIWPGBBSI-UHFFFAOYSA-N 1,4-xylene;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(C)C=C1 JMNHBXIWPGBBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/14—Monocyclic dicarboxylic acids
- C07C63/15—Monocyclic dicarboxylic acids all carboxyl groups bound to carbon atoms of the six-membered aromatic ring
- C07C63/24—1,3 - Benzenedicarboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
453 094 2 natrium-, magnesium- eller kalciumsalter av 2-brompropionsyra med strukturen CH3CH(X)C0M, där X betecknar brom och M betecknar OLi, ONa, O(Mg)š eller 0(Ca)§ (jmfr tabell II i US 3 959 364).
Det har dock visat sig, att framställningen av 2-arylpropi- onsyror, i synnerhet den värdefulla föreningen 2-(6-metoxi-2-naf- tyl)propionsyra, medelst detta förfarande lider av ett flertal nack- delar inkluderande framställning av halopropionatsalt i det lämpli- ga lösningsmedelmediet, som man måste använda för kopplingsreaktio- nen, vilket medför dåliga resultat vid framställning i industriell skala.
Det skulle därför vara ytterst värdefullt att ha tillgång till ett kopplingsförfarande, där man använder en aryl-Gridnard- reaktionskomponent och ett lämpligt halopropionsyraderivat, varvid man erhöll de önskade 2-arylpropionsyrorna på ett lätt sätt och med reproducerbart högt utbyte och renhet och som lätt kunde anpassas till kommersiell produktion i industriell skala.
Det har nu på ett överraskande sätt visat sig, att en för- bättrad kopplingsreaktion erhålles, om man i stället för ett av de ovan nämnda salterna använder ett blandat magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra, dvs en substans med formeln CH3CH(Br)CO0MgX, där X betecknar klor eller brom eller ett eterat därav. En direkt jämförelse mellan magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra (framställt medelst de båda förfarandena som beskrives i US patentskriften 3 959 364) och det nya komplexet enligt uppfinningen visar en anmärk- ningsvärd-skillnad i fråga om utbyte av de erhållna slutprodukterna (ca tvåfaldig skillnad), såsom beskrives mera detaljerat i exemplen.
Det är en ytterligare fördel med föreliggande kopplingsförfarande, att dess utbyten icke påverkas genom framställningen av det blanda- de magnesiumhalogenidkomplexet i den utsträckning som utbytena av kopplingsförfarandet enligt US patentskriften 3 959 364 påverkas ge- nom framställningssättet för 2-brompropionatsaltet (jmfr US patent- skriften 3 959 364, spalt 3, rad 10 och 11).
Det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompro~ pionsyra framställes genom behandling av den fria syran med en Grignard-reaktionskomponent. Ehuru beskaffenheten av kolvätedelen i Grignard-reaktionskomponenten icke är kritisk, så föredrager man att det fria kolväte, som bildas vid reaktionen mellan alfa-brom- propionsyra och Grignard-reaktionskomponenten, icke inkräktar på kopplingssteget eller upparbetningen. Som följd härav är Grignard- reaktionskomponenten, som härrör frân kolväten, som är gasformiga 3 455 094 eller flytande vid reaktionstemperaturerna, särskilt lämpliga, exempelvis alkylmagnesium-Grignard-reaktionskomponenter med 1-12 kolatomer eller arylmagnesium-Grignard-reaktionskomponenter med 6-9 kolatomer. Specifika Grignard-reaktionskomponenter, som kan användas för detta ändamål, är metylmagnesiumklorid, metylmagnesium- bromid, etylmagnesiumklorid, etylmagnesiumbromid, isopropyl- magnesiumklorid, fenylmagnesiumklorid och o-, m- och p-tolyl- magnesiumklorid etc. Man föredrager i synnerhet metylmagnesium- klorid och metylmagnesiumbromid, enär de är lätt kommersiellt till- gängliga, billiga och leder_till bildning av metangas, som avgår från reaktionsblandningen och sålunda icke inkräktar under reak~ tionen eller upparbetningen.
Det har på ett överraskande sätt visat sig, att additionen av en av de här ovan nämnda Grignard-reaktionskomponenterna till alfa-brompropionsyra primärt resulterar i bildning av det här ovan .nämnda komplexet. Addition av Grignard-reaktionskomponenten tvärs över karbonsyrans karbonyldel, vilken reaktion man normalt skulle Wmtasig äga rum i stor utsträckning, synes vara av minimal om- fattning även då man använder ett molärt överskott av Grignard- reaktionskomponent.
Det blandade magnesíumhalogenidkomplexet framställes vanligen i ett aprotiskt lösningsmedelmedium innefattande en eter, t ex dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxietan, di-(n-butyl)eter etc. Lösníngßmedelmedíet kan inkludera andra aprotiska lösnings- medel, exempelvis aromatiska kolväten, t ex bensen och toluen.
Ett föredraget lösningsmedelmedium för framställning av komplexet är tetrahydrofuran. Ehuru ordningsföljden för tillsättning av reak- tionskomponenterna icke är strängt kritisk, så föredrager man vanligtvis att sätta Grignard-reaktionskomponenten till alfa-brom- propionsyran. Grignard-reaktionskomponenten i lösningen är före- trädesvis ca 1 till 4-molar, alldeles särskilt från ca 2 till ca 3- molar. En slutlig komplexlösning för användning i det direkta kopplingssteget är från ca 1 till ca 2-molar och särskilt önskvärd är från ca 1,0 till 1,5-molar. Temperaturen vid komplexbildnings~ steget hålles vanligtvis mellan ca -20 och 30°C, företrädesvis mellan ca -10 och 2000.
Själva kopplingsreaktionen utföres lämpligen genom att man bringar en lösning av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompropionsyra i kontakt med arylmagnesiumbromiden i ett vattenfritt, aprotiskt organiskt lösningsmedelmedium. Lämpliga lösningsmedelmedia för reaktionen inkluderar organiska etrar och 453 094 L' blandningar av organiska etrar med aromatiska kolväten såsom angives här ovan för komplexbildningssteget. Ett särskilt föredraget lös- ningsmedelmedium för kopplingsreaktionen är tetrahydrofuran. Man föredrager, att arylmagnesiumbromidlösningen är mellan 0,5 och 2- molar, alldeles särskilt ca 1,0-molar.
Själva kopplingsförfarandet kan utföras inom ett temperatur- område från ca 0 till ca 10000, företrädesvis mellan ca 10 och 6000.
Man föredrager alldeles särskilt att låta temperaturen så småningom stiga under tillsättningssteget upp till ca 40 - 60°C och därefter låta temperaturen återgå till rumstemperatur till dess den önskade reaktíonsgraden har uppnåtts.
Ehuru kopplingsreaktionen kan utföras med användning av varierande proportioner av reaktionskomponenterna till varandra, É föredrager man att använda ungefär ekvimolära mängder av det blandade Å magnesiumhalogenidkomplexet och aryl-Grignard-reaktionskomponenten. i Lämpliga förhållanden är från ca 0,9 : 1,1 till 1,1 : 0,9 komplex : Grignard-reaktionskomponent.
Reaktionen kan utföras genom att man konventionellt bringar de båda reaktionskomponenterna i kontakt med varandra i lösnings- medelmediet på vilket som helst konventionellt sätt. Man föredrager emellertid att sätta det blandade magnesiumhalogenidkomplexet till Grignard-reaktionskomponenten och hålla dessa reaktionskomponenter i intim blandning tills den önskade reaktionen är i huvudsak full- ständig.
Den tid, som är nödvändig för utförandet av den önskade reaktionen, påverkas givetvis genom det speciella valet av reak- tionskomponenter,'lösningsmedel och reaktionstemperatur och inställes vanligtvis av fackmannen, så att man erhåller en optimal produktion av den önskade föreningen. Dylika reaktionstider ligger dock vanligt- vis inom området från ca 10 minuter till ca 20 timmar, vanligen inom området från ca 1 till ca 5 timmar.
Sedan kopplingsreaktionen har fortskridit till det önskade stadiet av fullbordan, så avbryter man reaktionen genom att till reaktionsblandningen innehållande det kopplade komplexet arylCH(CH5) CO0MgX sätta en utspädd syra, företrädesvis en utspädd vattenhaltig mineralsyra, t ex klorvätesyra eller svavelsyra, på det för Grignard- reaktioner konventionella sättet. Den fria 2-arylpropionsyraför- eningen kan därefter isoleras och renas från den med syra till- satta reaktionsblandningen medelst konventionella förfaranden, exem- pelvis extraktion med alkalivattenlösning, t ex vattenlösning av natrium- eller kaliumhydroxid, separering av den vattenhaltiga h 453 094 alkaliska fasen från den organiska fasen och surgöring av den vattenhaltiga alkaliska fasen för att frigöra den önskade syran, som eventuellt kan extraheras till ett organiskt lösningsmedel eller direkt renas på vanligt sätt, exempelvis genom tvättning och/eller kristallisering.
Den råa reaktionsprodukten kan, om så önskas, direkt om- vandlas till ett farmaceutiskt godtagbart derivat av karbonsyran, exempelvis ett salt, en ester eller amid därav, eller resolveras i optiska iscmerer.
Kopplingsreaktionen utföres lätt och bekvämt i fabriks- skala och ger utbyten av renad produkt inom området 50-75%.
Följande exempel belyser föreliggande uppfinning. Exemp- len är icke avsedda att på något sätt begränsa uppfinningens ande- mening eller omfång.
Framställning 1 Framställning av 2-(6-metoxinaftyl)magnesiumbromid 23,7 g (0,1 mol) 2-brom-6-metoxinaftalen löses i 30 ml toluen och 40 ml tetrahydrofuran med upphettning. Denna lösning sättes därefter under en period av 10 - 15 minuter till ett över- skott av 3 g (0,12 mol) magnesiummetall, 15 ml toluen och 15 ml tetrahydrofuran under kvävgasatmosfär. Reaktionsblandningen kyles därefter och omröres en ytterligare timme vid 25 - 30°C. Blandning- en överflyttas därefter från överskottet av magnesium till ett rent, torrt kärl under kvävgas och får stå vid 10°C för bildning av en 1,0-molar Grignard-reaktionskomponent.
Grignard-reaktionskomponenten kan framställas på ett liknan- de sätt genom att man använder tetrahydrofuran som enda lösningsmedel.
Pâ samma sätt kan man genom att använda en mindre mängd lös- ningsmedel framställa en mera koncentrerad Grignard-reaktionskompo- nent, exempelvis 1,5-molar.
Framställning 2 Blandat magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra ,3 g (0,1 mol) alfa-brompropionsyra och 40 ml toluen ky- les till 1o°c och därtill sättas långsamt en lösning av so ml z-mo- lar metylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran/toluen (1:1), varvid man häller temperaturen vid 10-20°C under en tillsättningstid av 15-20 minuter. Reaktionsblandningen omröres därefter vid 5°C under ytter- ligare 20 minuter, varvid man erhåller en 1,1-molar lösning av kom- plexet.
Det blandade magnesiumhalogenidkomplexet kan framställas på ett liknande sätt genom att man använder tetrahydrofuran som 453 094 6 enda lösningsmedel.
Pâ samma sätt kan man byta ut metylmagnesiumbromid mot andra Grignard-reaktionskomponenter, t ex metylmagnesiumklorid, E isopropylmagnesiumklorid, fenylmagnesiumklorid etc, i koncentra- tioner varierande från ca 1 till ca U-molar. 1 Det blandade magnesiumkloridkomplexet av alfa-brompropion- ' syra (framställt såsom beskrives här ovan med användning av 3-molar CH5MgCl i tetrahydrofuran) isoleras i kristallinisk form som dess tetrahydrofuranmonoeterat efter destillering av tetrahydrofuran från en tetrahydrofuranlösning och analyserades. Smp: 147-15500.
IR (KBr)= 1625, 1H50, 1372, 1291, 1200, 1o7o, 1o3o, 988 och 890 cm"1; NMR (D20) delta 1,8 (multiplett, 7) 3.7 (multipiett, M) och Ä,35 ppm (kvartett, J = 7). Elementaranalys för C7H12BrClMgO3: ' Mg Cl Beräknat, z: 8,57 i2,u9 Funnet, %= 8,63 12,97 Framställning 3 Framställning av arylmagnesiumbromider 0,025 mol arylbromid löses i 18_ml tetrahydrofuran. Denna lösning sättes därefter under kvävgasatmosfär till ett överskott 3 g (0,02 mol) av magnesiummetall och 7 ml tetrahydrofuran. Man håller temperaturen vid 50 - 60°C medelst kylning under en till- sättningsperiod av 10~- 15 minuter. Reaktionsblandningen över- flyttas därefter från överskottet av magnesium till ett rent, torrt kärl under kvävgas och får stå vid 10°C för bildning av en 1,0- molar Grignard-reaktionskomponent. Följande Grignard-reaktionskom- ponenter framställes på detta sätt: 2-(6-metoxinaftyl)magnesiumbromid, H-(U'-fluorbifenyl)magnesiumbromid, 1-(U-isopropylfenyl)magnesiumbromid, 1-(H-isobutylfenyl)magnesiumbromid och 1-(H-metylfenyl)magnesiumbromid.
Framställning 4 A. Framställning av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av ' alfa-brompropionsyra 3,8 g (0,025 mol) alfa-brompropionsyra löses i 8 ml tetra- hydrofuran och lösningen kyles till -10°C. Till denna lösning sättes 3-molar metylmagnesiumklorid i 8 ml tetrahydrofuran under en period av 15 minuter allt under det man håller temperaturen vid -10 till OOC. Man erhåller därvid en 1,1-molar lösning av komplexet, som får stå vid OOC till dess den användes.
H 1 453 094 På samma sätt kan man framställa motsvarande magnesium- bromidkomplex genom att byta ut 3~molar metylmagnesiumklorid mot 1-molar metylmagnesiumbromid.
B. Framställning av magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra 3,8 g (0,025 mol) alfa-brompropionsyra löses i 6 ml metanol och lösningen kyles till -10°C. Till denna lösning sättes en 0,5- molar magnesiummetoxidlösning i 25 ml metanol under en period av minuter allt under det man håller temperaturen vid -10 till 0°0.
Därefter avlägsnas metanolen i vakuum, varvid man erhåller det fasta saltet, som torkas i vakuum vid 50°C under 12 timmar, varvid man erhåller det torra magnesiumsaltet. Utbyte: H,1 g (0,0125 mol).
Renhet: 97,2%. Detta salt löses i 19 ml tetrahydrofuran för kopplingsreaktionen.
Exempel 1 A. Lösningen av komplexet från Framställning 2 sättes långsamt till Grignard-lösningen från Framställning 1, allt under det man håller temperaturen vid 15 - 20°C under en tillsättnings- tid av 10 - 15 minuter. Reaktionsblandningens temperatur får stiga till rumstemperatur och blandningen omröres 2 timmar. Reak- tionsblandningen kyles därefter i ett isbad och en lösning av 20 ml 12-normal klorvätesyra och 150 ml vatten tillsättes. Sedan lös- ningen omrörts 5 minuter, filtrerar man tvåfassystemet och tvättar filterkakan med 55 ml toluen och 50 ml vatten. Den organiska fasen extraheras med 10-procentig kaliumhydroxidlösning (2 x 150 ml) och de förenade basiska extrakten tvättas med 50 ml toluen och neutraliseras till ett pH-värde av 1 medelst 12-normal klorväte- syra. Den vita, fasta 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyran avfiltreras i vakuum och torkas i vakuum vid 55°C, varvid man erhåller 15,2 g (66%). smp= 1u9,5-153,5°c.
B. Den organiska fasen kan alternativt efter filtrering extraheras med en 10~procentig kaliumhydroxidlösning (2 x 150 ml), som tvättas med 30 ml toluen och filtreras. 15 ml metanol och 12 ml toluen tillsättes och därefter en tillräcklig mängd 12-normal klorvätesyra för att bringa blandningens pH-värde till mellan H och 5. Den bildade uppslamningen upphettas därefter med återflöde 1 timme, kyles och filtreras. Fällningen tvättas med 20 ml vatten och 2 x 3 ml toluen och 2 x 3 ml hexan och torkas i vakuum vid 5500, varvid man erhåller 15,0 g (65,1%) förening. Smp: 154,5-15500. 453 094 Exempel 2 67 ml av en 1,5-molar lösning av det blandade magnesium- kloridkomplexet av alfa-brompropionsyra i tetrahydrofuran (fram- ställt med användning av 3 mol metylmagnesiumklorid) sättes lång- samt till en till 10°C kyld 1,5-molar lösning av 2-(6-metoxinaftyl) magnesiumbromid i 67 ml tetrahydrofuran med en hastighet, sådan att temperaturen hâlles vid.55°C eller därunder. Den bildade upp- slamningen omröres 1 timme vid 50°C och upphettas därefter till återflöde, varvid man låter 30 - 40% av tetrahydrofuranen av- destillera. Reaktionsblandningen kyles till 50°C, 30 ml toluen tillsättes och blandningen dämpas med klorvätesyra och upparbetas såsom beskrives i exempel3.B, varvid man erhåller 2-(6-metoxi-2- naftyl)propionsyra. Utbyte: 73%- Smp: 156-157°C.
Exempel 3 _ A. Magnesíumsaltet av alfa-brompropionsyra, dvs (CH3CH(Br)- COO]2Mg, framställes genom att man bringar syran att reagera med i molekvivalent av magnesiumkarbonat, varefter man torkar saltet i vakuum vid 60°C.
Ett utbyte av det blandade magnesiumkloridkomplexet, som användes i exempel 2, mot detta salt resulterar i ett utbyte av 3U,7% av föreningen.
B. Saltet i del A framställes även med användning av å molekvivalent magnesiummetoxid, varvid metanol avlägsnas som en azeotrop. En användning av saltet i förfarandet enligt Exempel 2 ger ett utbyte av 43,0% av föreningen.
Exempel N Man upprepar Exempel.3A med undantag av att man sätter å molekvivalent vattenfri magnesiumklorid till magnesíumsaltet före kopplingsreaktionen. Man erhåller ett utbyte av 5,1% av föreningen.
Exempel 5 Man upprepar förfarandet enligt Exempel 3 B med undantag av att man använder ekvimolära mängder av alfa-brompropionsyra och magnesiummetoxid. Man erhåller ett utbyte av 35,1% av föreningen.
Exempel 6 Jämförande kopplingsreaktioner med användning av blandade magnesium- halogenidkomplex och Mgå-salter.
Följande kopplingsreaktíoner (med den här nedan angivna skalan) utföres med användning av både det blandade magnesium- klorídkomplexet av alfaebrompropionsyra (framställt såsom i fram- ställning Ä A) eller magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra (fram- l/- l 455 094 ställt såsom i Framställning U B), och motsvarande Grignard- reaktionskomponent (framställd såsom i Framställning 3). För- faringssättet (belyst för en 0,025-molskala) är följande.
En 1,0-molar lösning av arylmagnesiumbromid kyles till 1000 och en lösning av antingen magnesiumsaltet eller magnesium- kloridkomplexet i tetrahydrofuran tillsättes under en period av minuter, allt under det man håller temperaturen vid 10 - 55°C.
Reaktionsblandningen omröres därefter 2 timmar vid 25 - 3000.
Reaktionsblandningen kyles därpå till 10°C och en lösning av 10 ml 12-normal klorvätesyra och 50 ml vatten tillsättes. Därpå till- sättes 50 ml toluen och vattenfasen avskiljes och bortkastas. Den organiska fasen extraheras två gånger med 50 ml 10-procentig kaliumhydroxidlösníng. De basiska extrakten förenas och neutrali- seras med klorvätesyra, varvid man erhåller en fällning, som man avfiltrerar och torkar vid 5000.
De erhållna resultaten är angivna i följande tabell. ~fiH0-mzz pwfifinw Rom mo n ^o.m V uwëonnæsfiwmcwme www pmncwnuxsuonm o.mm mmz |^flacmwfi>monmow«|=vx« Hoë moflo oozwawm "nam _ awsewum ^n.m.V ufisonnssfiwwcmms mmm |m:mhw>m mzz m.mm flowz |^flzcmwflzaonmom«|=v|fi aoE moqo ^m>.« V uflsopnësflmucwms . æwv ooæm«|om« “nam w.æm *mä |^flæ:wmfinno:Hw|.=V|= flos mmo.o uwssmuw .|wcwnw>æ mzz ^>.m V øflëomnësflmwsmms m Qwm 00~=H«@nH "gsm @.o@ How: |^H>nw@fln»°:fl«|.=v|= ace m~o.0 uæ.wm u ^m.flflv uflëonnësflmwcwms =.>m uwzcmnuxsøonm o.m= mwz |^H>»mmzwxo»wE|mv|m Hos Nfl.o «o.wm n ^fl.omv ufiëonnësflmmcwms o» vmncwnuxsuonm m.w> fiowä |^H>»mmcfixo»wE|wv|N Hos wfi.o 4 01 unmcmflnw Hos nu . .nnwpcmconeox Ia unmcofipxmmn >m nwøwcms MW R Awv xmHmEox|How2 . mxmfinuwëoflxmpm wanna: x mums nmflflm >m mc«:u:m>cw uwsv uwfiH#nm> nmwcficxnmE:< ousmm uflmwnmws wcfi:wnnw|unmcwfinw|Hæn< mflmxm Hflmnmß 453 094 11 Det framgår av ovanstående tabell, att i varje fall er- håller man ett högre utbyte (ungefär tvåfaldigt) av en produkt med större renhet av det blandade magnesiumkloridkomplexet.
På samma sätt kan man erhålla jämförbara resultat vid framställningen av följande 2-arylpropionsyrorz 2-(H-isobutylfenyl)propionsyra och 2-(H~metylfenyl)propionsyra.
Då man avbryter ovanstående förfarande innan man dämpar med den vattenhaltiga syran och avlägsnar lösningsmedlet i vakuum, så kan de kopplade magnesiumhalogenidkomplexen, arylCH(CH5)C0OMgX; eller eterat därav isoleras.
Det blandade magnesíumkloridkomplexet av 2-(6-metoxi-2- naftyl)~propionsyra uppvisar såsom dess tetrahydrofuranmonoeterat med en renhet av 98,1% följande egenskaper. Smp: 11300 (sönder- delning). IR (KBr-platta): 1600, 1H50, 1U10, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 och 750 mfl. NMR (DMso-dö) delta. (TMS) 1,1: (dubblett, ZH), 1,8 (multiplett, HH), 3,6 (multíplett, 5H), 3,9 (singlect, BH), 7,5 (multiplett, 611) ppm.
Claims (2)
1. Användning av en förening med formeln CH3CH(Br)COOMgX eller ett eterat därav, vari X betecknar klor eller brom, som mellan- produkt för framställning av 2-arylpropionsyror. f
2. Användning av föreningen enligt krav 1 som tetrahydrofuran- monoeterat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76907077A | 1977-02-16 | 1977-02-16 | |
| US05/863,290 US4144397A (en) | 1977-02-16 | 1977-12-19 | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8201459L SE8201459L (sv) | 1982-03-09 |
| SE453094B true SE453094B (sv) | 1988-01-11 |
Family
ID=27118118
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7801648A SE430155B (sv) | 1977-02-16 | 1978-02-13 | Sett att framstella 2-arylpropionsyror |
| SE8201459A SE453094B (sv) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | Anvendning av ett magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra som mellanprodukt for framstellning av 2-arylpropionsyror |
| SE8201458A SE453093B (sv) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | Forfarande for framstellning av ett magnesiumhalogenidkomplex av 2-arylpropionsyror och anvendning av detta for framstellning av 2-arylpropionsyror |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7801648A SE430155B (sv) | 1977-02-16 | 1978-02-13 | Sett att framstella 2-arylpropionsyror |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8201458A SE453093B (sv) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | Forfarande for framstellning av ett magnesiumhalogenidkomplex av 2-arylpropionsyror och anvendning av detta for framstellning av 2-arylpropionsyror |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (3) | CH640499A5 (sv) |
| DD (3) | DD137099A5 (sv) |
| DK (1) | DK156898C (sv) |
| ES (1) | ES467037A1 (sv) |
| FI (1) | FI64571C (sv) |
| HK (2) | HK25483A (sv) |
| HU (2) | HU179309B (sv) |
| IE (1) | IE46614B1 (sv) |
| IL (1) | IL54019A (sv) |
| IT (1) | IT1107880B (sv) |
| MY (2) | MY8400039A (sv) |
| NO (1) | NO145435C (sv) |
| NZ (1) | NZ186472A (sv) |
| PL (1) | PL108144B1 (sv) |
| PT (1) | PT67654B (sv) |
| SE (3) | SE430155B (sv) |
| SU (2) | SU1003749A3 (sv) |
| YU (3) | YU41427B (sv) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8915531D0 (en) * | 1989-07-06 | 1989-08-23 | Ass Octel | Alkaline earth,transition and lanthanide metal inorganic salt complexes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1459084A (en) * | 1973-05-24 | 1976-12-22 | Boots Co Ltd | Preparation of arylalkanoic acid |
-
1978
- 1978-02-09 HU HU78SI1618A patent/HU179309B/hu unknown
- 1978-02-09 FI FI780417A patent/FI64571C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 HU HU802271A patent/HU183210B/hu unknown
- 1978-02-10 IT IT67279/78A patent/IT1107880B/it active
- 1978-02-10 IL IL54019A patent/IL54019A/xx unknown
- 1978-02-13 DK DK064578A patent/DK156898C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 SE SE7801648A patent/SE430155B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 YU YU329/78A patent/YU41427B/xx unknown
- 1978-02-14 PT PT67654A patent/PT67654B/pt unknown
- 1978-02-14 NZ NZ186472A patent/NZ186472A/xx unknown
- 1978-02-14 IE IE320/78A patent/IE46614B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78203717A patent/DD137099A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 CH CH167578A patent/CH640499A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78214578A patent/DD148212A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78214577A patent/DD145107A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 NO NO780524A patent/NO145435C/no unknown
- 1978-02-15 SU SU782580499A patent/SU1003749A3/ru active
- 1978-02-16 ES ES467037A patent/ES467037A1/es not_active Expired
- 1978-02-16 PL PL1978204667A patent/PL108144B1/pl unknown
- 1978-10-11 SU SU782672198A patent/SU963462A3/ru active
-
1982
- 1982-03-09 SE SE8201459A patent/SE453094B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 SE SE8201458A patent/SE453093B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531882A patent/CH640500A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531782A patent/CH640498A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-10 YU YU587/83A patent/YU43302B/xx unknown
- 1983-03-10 YU YU588/83A patent/YU42843B/xx unknown
- 1983-08-04 HK HK254/83A patent/HK25483A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 HK HK253/83A patent/HK25383A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-30 MY MY39/84A patent/MY8400039A/xx unknown
- 1984-12-30 MY MY40/84A patent/MY8400040A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4144397A (en) | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex | |
| JP5782331B2 (ja) | イミドイルクロリド化合物の製造方法及びそれを用いた各種化合物の製造方法 | |
| WO2026008693A1 (en) | Method for preparing 4-amino-furane | |
| EP1878735A1 (en) | Process for the preparation of boronic acids and derivatives thereof | |
| TWI620733B (zh) | 製備特定肟類及肟醚類之改良方法 | |
| SE453094B (sv) | Anvendning av ett magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra som mellanprodukt for framstellning av 2-arylpropionsyror | |
| JP6166996B2 (ja) | ヒドラジノアリールカルボン酸類の製造方法 | |
| JP4038657B2 (ja) | アダマンタノンの製造方法 | |
| JP4519564B2 (ja) | １−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法及び製造方法 | |
| JPS60132933A (ja) | ニトロジアリ‐ルアミンの製造方法 | |
| KR101856566B1 (ko) | 4'-히드록시-4-비페닐카르복실산의 신규 제조 방법 | |
| JP2002179612A (ja) | ２，３−ジブロモ琥珀酸類の製造方法 | |
| EP4477648A1 (en) | Fluoroisoquinoline compound and production method thereof | |
| JP4073344B2 (ja) | メチルトリフルオロメチル安息香酸の製造方法 | |
| JP4587139B2 (ja) | アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。 | |
| US3708530A (en) | Benzylhalide carbonylation process | |
| JP2608761B2 (ja) | ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| JP2002187867A (ja) | アントラセン−９−カルボン酸の製造方法 | |
| CN104203929B (zh) | 制备4‑甲基噁唑‑5‑羧酸酯的方法 | |
| JP3526606B2 (ja) | Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法 | |
| JPH09208510A (ja) | ４，４′−ビス（ヒドロキシメチル）ジフェニルの製造方法 | |
| WO2004022548A1 (ja) | オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JP2020063197A (ja) | ２，６−ナフタレンジカルボン酸ジアリルの製造方法 | |
| TW201305104A (zh) | ３－氯－４－甲基苯甲酸異丙酯及其製造方法 | |
| JPH09509185A (ja) | ６−アリールオキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8201459-8 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8201459-8 Format of ref document f/p: F |