CH640500A5 - Magnesium halide complexes of 2-arylpropionic acids, and their preparation - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung liefert nun ein bedeutendes Zwischenprodukt bei der Herstellung bekannter, wertvoller, entzündungshemmender Mittel, nämlich 2-Arylpropionsäuren, wie 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, die in der US-PS 3 904 682 beschrieben wird. Die vorliegende Erfindung spielt also eine wesentliche Rolle in einem neuen Verfahren zur Herstellung dieser wertvollen therapeutischen Mittel.
Im einzelnen richtet sich die vorliegende Erfindung auf ein direktes Kupplungsverfahren, durch welches ein bestimmtes Arylmagnesiumbromid mit einem organischen Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure in hoher Ausbeute unter Bildung der entsprechenden 2-Aryl-propionsäure gekuppelt wird. Jede Erwähnung von 2-Arylpropionsäuren in der vorliegenden Anmeldung bezieht sich auf die racemische Form dieser Verbindungen.
Wie erwähnt, beschreibt die bekannte US-PS 3 959 364 die Herstellung von Arylalkansäuren durch direkte Kupplung eines Aryl-Grignard-Reagenz mit dem Na-, Li-, Ca.Yl-und Mgy2-Salz der a-Brompropionsäure.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass man eine verbesserte Kupplungsreaktion erzielt, wenn man anstelle der oben genannten Salze einen organischen Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure verwendet, d.h. eine Verbindung der Formel CH3CH(Br)-COOMgX, in welcher X für Chlor oder Brom steht. Tatsächlich zeigt ein direkter Vergleich des Magnesiumsalzes der a-Brompropionsäure (hergestellt nach beiden, in der US-PS 3 959 364 beschriebenen Verfahren) mit dem neuen Komplex derselben eine deutlich erhöhte Ausbeute der erhaltenen Endprodukte (etwa 2facher Unterschied), was in den folgenden Beispielen noch näher veranschaulicht wird. Es ist ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Kupplungsverfahrens, dass seine Ausbeuten durch die Herstellung des organischen Magnesiumhalogenidkomplexes nicht in dem Aus-mass beeinflusst werden, wie die Ausbeuten des Kupplungsverfahrens gemäss der US-PS 3 959 364 durch das Herstellungsverfahren des Salzes der 2-Brompropionsäure beeinflusst werden (vgl. die US-PS 3 959 364, Spalte 3, Zeilen 10 und 11).
Gegenstand der Erfindung sind also Magnesiumhaloge-nidkomplexe von 2-Arylpropionsäuren der Formel ArylCH(CH3)COOMgX, in welcher Aryl aus 6-Methoxy-2-naphthyl, 4-AIkylphenyl und 4'-Fluor-4-biphenyl ausgewählt ist und X für Chlor oder Brom steht, und die Ätherate dieser Verbindungen, insbesondere ihre Tetrahydrofuran-monoätherate.
Erfindungsgemäss können Magnesiumhalogenidkom-plexe solcher 2-Arylpropionsäuren hergestellt werden, in welchen der Arylteil wie folgt ist: 6-Methoxy-2-naphthyl, 4-Alkylphenyl, wobei sich «Alkyl» vorzugsweise auf gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 C-Atomen bezieht, z.B. 4-Methylphenyl, 4-Iso-propylphenyl und 4-Isobutylphenyl; und 4'-Fluor-4-bi-phenyl.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Lösung eines Arylmagnesiumbromids mit einer Lösung eines Komplexes der Formel CH3CH(Br)-COOMgX, in welcher X für Chlor oder Brom steht, in ei2
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nem aprotischen organischen Lösungsmittelmedium, das einen Äther umfasst, versetzt.
Im folgenden wird die Erfindung ausführlicher erläutert.
Der organische Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brompropionsäure kann durch Behandlung der freien Säure mit einem geeigneten Grignard-Reagenz hergestellt werden. Obgleich die Natur des Kohlenwasserstoffteils des Grignard-Reagenz nicht entscheidend ist, wird es bevorzugt, dass der freie, in der Reaktion der a-Brompropionsäure mit dem Gri-gnard-Reagenz gebildete Kohlenwasserstoff die Kupplungsstufe oder Verarbeitung nicht stört. Daher sind Grignard-Reagenzien besonders zweckmässig, die von bei Reaktionstemperatur gasförmigen oder flüssigen Kohlenwasserstoffen hergeleitet werden, wie z.B. Alkylmagnesium-Grignard-Ver-bindungen mit 1-12 C-Atomen oder Arylmagnesium-Gri-gnard-Verbindungen mit 6-9 C-Atomen. Besondere, zu diesem Zweck verwendbare Grignard-Reagenzien sind Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Äthylmagnesiumchlorid, Äthylmagnesiumbromid, Isopropyl-magnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid und o-, m-oder p-Tolylmagnesiumchlorid usw. Methylmagnesiumchlorid und Methylmagnesiumbromid werden besonders bevorzugt, da sie im Handel leicht verfügbar und billig sind, zur Bildung von gasförmigem Methan führen, das aus der Reaktionsmischung entweicht und die Reaktion oder Aufarbeitung nicht stört. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Addition eines der oben genannten Gri-gnard-Reagenzien an a-Erompropionsäure hauptsächlich zur Bildung des oben genannten Komplexes führt. Die Addition des Grignard-Reagenz über den Carbonylteil der Carbonsäure - eine Reaktion, die normalerweise in grossem Umfang zu erwarten ist - scheint minimal zu sein, selbst wenn ein molarer Überschuss des Grignard-Reagenz verwendet wird.
Die Herstellung des organischen Magnesiumhalogenid-komplexes erfolgt normalerweise in einem aprotischen Lösungsmittelmedium, bestehend aus einem Äther, wie Di-äthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Di-(n-butyl)-äther usw. Das Lösungsmittelmedium kann andere aprotische Lösungsmittel umfassen, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol oder Toluol. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium zur Komplexherstellung ist Tetrahydrofuran. Obgleich die Reihenfolge der Addition der Reagenzien nicht besonders entscheidend ist, wird normalerweise bevorzugt, das Grignard-Reagenz an die a-Brompro-pionsäure zu addieren. Das Grignard-Reagenz in der Lösung ist vorzugsweise etwa 1-4M, vorzugsweise etwa 2-3M. Eine endgültige Komplexlösung zur Verwendung in der direkten Kupplungsstufe ist etwa 1-2M, vorzugsweise etwa 1,0-1,5M. Die Temperatur der Komplexbildungsstufe wird normalerweise zwischen etwa —20 und +30 °C, vorzugsweise zwischen etwa —10 und +20 °C, gehalten.
Die Kupplung selbst erfolgt erfindungsgemäss durch Berührung einer Lösung des organischen Magnesiumhaloge-nidkomplexes der a-Brompropionsäure mit dem Arylmagne-siumbromid in einem (vorzugsweise wasserfreien) aprotischen, organischen Lösungsmittelmedium, das einen Äther umfasst. Geeignete Lösungsmittelmedien für die Reaktion umfassen organische Äther in Mischung mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie sie oben für die Komplexbildungsstufe erwähnt wurden. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Kupplung ist Tetrahydrofuran. Die Arylmagnesiumbromidlösung ist vorzugsweise 0,5-2M, insbesondere etwa 1,0M.
Das Kupplungsverfahren selbst kann über einen Temperaturbereich von etwa 0-100 °C, vorzugsweise zwischen etwa 10-60 °C, durchgeführt werden. Es ist besonders zweckmässig, die Temperatur allmählich während der Addi640 500
tionsstufe bis etwa 40-60 °C ansteigen zu lassen, worauf man auf Zimmertemperatur zurückgeht, bis das gewünschte Mass an Reaktion erreicht ist.
Obgleich die Kupplung unter Verwendung der Reagenzien in unterschiedlichen Verhältnissen zueinander durchgeführt werden kann, werden vorzugsweise etwa äquimolare Mengen an organischem Magnesiumhalogenidkomplex und Aryl-Grignard-Reagenz verwendet. Bevorzugte Verhältnisse liegen von etwa 0,9 : 1,1-1,1 : 9 Komplex: Grignard-Reagenz.
Die Reaktion kann durch geeignete Berührung der beiden Reaktionsteilnehmer im Lösungsmittelmedium in jeder üblichen Weise erfolgen. Besonders bevorzugt wird es jedoch, den organischen Magnesiumhalogenidkomplex zum Grignard-Reagenz zuzufügen und die beiden Reaktionsteilnehmer in inniger Mischung zu halten, bis die gewünschte Reaktion praktisch beendet ist.
Die für diese Reaktion notwendige Zeit wird selbstverständlich durch die besondere Wahl der Reaktionsteilnehmer, Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur beeinflusst und vom Fachmann für die optimale Bildung des gewünschten Produktes eingestellt. Gewöhnlich liegt diese Reaktionszeit jedoch zwischen etwa 10 Minuten bis etwa 20 Stunden, insbesondere etwa 1-5 Stunden.
Um die Ausbeute der Kupplungsreaktion ermitteln zu können, ist es zweckmässig, die den Arylmagnesiumhalo-genidkomplex enthaltende Lösung mit einer Säure zu behandeln und die gebildete 2-Arylpropionsäure selbst zu isolieren und quantitativ zu bestimmen.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich leicht und zweckmässig in grossem Umfang durchführen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Versuch 1
Herstellung von 2-(6-Methoxynaphthyl)-magnesium-bromid, 23,7 g (0,1 Mol) 2-Brom-6-methoxynaphthalin wurden in 30 cm3 Toluol und 40 cm3 Tetrahydrofuran unter Erhitzen gelöst. Diese Lösung wurde dann innerhalb von 10-15 Minuten zu 3 g (0,12 Mol) überschüssigem metallischem Magnesium, 15 cm3 Toluol und 15 cm3 Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und eine weitere Stunde bei 25-30 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vom überschüssigen Magnesium in ein sauberes, trok-kenes Gefäss unter Stickstoff übergeführt und zur Bildung eines 1,0M-Grignard-Reagenzbei 10 °C gelagert.
In ähnlicher Weise kann das Grignard-Reagenz unter Verwendung von Tetrahydrofuran als einziges Lösungsmittel hergestellt werden.
Weiter kann durch Verwendung von weniger Lösungsmittel ein konzentrierteres Grignard-Reagenz, z.B. von 1,5M, hergestellt werden.
Versuch 2
Gemischtes Magnesiumhalogenidkomplex der a-Brom-propionsäure, 15,3 g (0,1 Mol) a-Brompropionsäure und 40 cm3 Toluol wurden auf 10 °C abgekühlt, dann wurde langsam eine Lösung aus 50 cm3 2M-Methylmagnesium-bromid in 1 :1 Tetrahydrofuran/Toluol zugefügt, wobei die Temperatur während der Zugabedauer von 15—20 Minuten auf 10-20 °C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung weitere 20 Minuten zur Bildung einer 1,lM-Lösung des Komplexes bei 5 °C gerührt.
In ähnlicher Weise kann man den gemischten Magnesiumhalogenidkomplex mit Tetrahydrofuran als einzigem Lösungsmittel herstellen.
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Weiterhin kann Methylmagnesiumbromid durch andere Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumchlorid,Iso-propylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid usw., in Konzentrationen zwischen etwa 1-4M ersetzt werden.
Der gemischte Magnesiumchloridkomplex der a-Brompropionsäure (wie oben hergestellt unter Verwendung von 3M CH3MgCl in Tetrahydrofuran) wurde in kristalliner Form als Tetrahydrofuranmonoätherat nach Abdestillieren des Tetrahydrofurans aus einer Tetrahydrofuranlösung isoliert und zeigte die folgende Analyse: F. 147-155 °C; IR (KBr) 1625,1450,1420,1372,1291,1200,1070,1030,988 und 890 cm"1; NMR (D20) 5 1,6 (Multiplet, 7) 3,7 (Multiplet, 4) und 4,35 ppm (Quartet; J = 7). Elementaranalyse für C7H12BrClMg03
ber.: Mg 8,57 Cl 12,49%
gef.: Mg 8,63 Cl 12,97%.
Versuch 3
Herstellung von Arylmagnesiumbromiden
0,025 Mol Arylbromid wurden in 18 cm3 Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde dann zu 3 g (0,02 Mol) überschüssigem metallischem Magnesium und 7 cm3 Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabedauer von 10-15 Minuten durch Kühlen auf50-60 °C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung vom überschüssigem Magnesium in ein sauberes, trockenes Gefass unter Stickstoff übergeführt und zur Bildung eines 1,0M-Grignard-Reagenz bei 10 °C gelagert. In dieser Weise wurden die folgenden Grignard-Reagenzien hergestellt:
2-(6-Methoxynaphthyl)-magnesiumbromid 4-(4'-Fluorbiphenyl)-magnesiumbromid l-(4-Isopropylphenyl)-magnesiumbromid l-(4-Isobutylphenyl)-magnesiumbromid 1 -(4-Methylphenyl)magnesiumbromid.
Versuch 4
A. Herstellung des gemischten Magnesiumhalogenid-komplexes der a-Brompropionsäure
3,8 g (0,025 Mol) a-Brompropionsäure wurden in 8 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf —10 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 15 Minuten 3M Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (8 cm3) zugefügt, wobei die Temperatur auf —10 bis 0 °C gehalten wurde. So erhielt man eine 1,1M molare Lösung des Komplexes, die bis zur Verwendung bei 0 °C oder darunter gelagert wurde.
Durch Verwendung von IM Methylmagnesiumbromid anstelle von 3M Methylmagnesiumchlorid erhielt man den entsprechenden Magnesiumbromidkomplex.
B) Herstellung des Magnesiumsalzes der a-Brompropionsäure
3,8 g (0,025 Mol) a-Brompropionsäure wurden in 6 cm3 Methanol gelöst und die Lösung auf —10 °C abgekühlt. Dazu wurde innerhalb von 10 Minuten 0,5M Magnesium-methoxid in Methanollösung (25 cm3) zugefügt, wobei die Temperatur auf —10 bis 0 °C gehalten wurde. Dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt das feste Salz, das unter Vakuum 12 Stunden bei 50 °C zur Bildung von 4,1 g (0,0125 Mol) des trockenen Magnesiumsalzes in einer Reinheit von 97,2% getrocknet wurde. Dieses Salz wurde zur Kupplurtgsreaktion in 19 cm3 Tetrahydrofuran gelöst.
Beispiel 1
Die Lösung des Komplexes aus Versuch 2 wurde langsam zur Grignard-Lösung aus Versuch 1 zugefügt, wobei die
Temperatur während der Zugabedauer von 10-15 Minuten auf 15-20 °C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann 2 Stunden gerührt. Anschliessend wurde sie in einem Eisbad s abgekühlt.
Um die Ausbeute der Kupplungsreaktion zu bestimmen, ist folgendermassen verfahren worden.
A) Der Reaktionslösung wurde eine Lösung von 20 cm3 12n-Salzsäure und 150 cm3 Wasser zugefügt. Nach 5 Minuto ten langem Rühren wurde das Zwei-Phasen-System filtriert und der Filterkuchen mit 55 cm3 Toluol und 50 cm3 Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde 2mal mit je 150 cm3 10%iger Kaliumhydroxidlösung extrahiert und die kombinierten basischen Extrakte mit 30 cm3 Toluol gewaschen 15 und mit 12n-Salzsäure auf pH 1 neutralisiert. Die weisse feste 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde unter Vakuum filtriert und unter Vakuum bei 55 °C getrocknet, wodurch man 15,2 g (66%) Ausbeute mit einem F. von 149,5-153,5 °C erhielt.
20 B) Nach dem Filtrieren kann die organische Phase auch 2mal mit je 150 cm3 10%iger Kaliumhydroxidlösung extrahiert, mit 30 cm3 Toluol gewaschen und filtriert werden. Es wurden 15 cm3 Methanol und 12 cm3 Toluol und dann ausreichend 12n-Salzsäure zugefügt, um den pH-Wert auf 25 4-5 zu bringen. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit 20 cm3 Wasser, 2mal mit je 3 cm3 Toluol und 2mal mit je 3 cm3 Hexan gewaschen und unter Vakuum bei 55 °C getrocknet, wodurch man 15,0 g (65,1%) 30 Produkt mit einem F. von 154,5-155 °C erhielt.
Beispiel 2
67 cm3 einer 1,5M-Lösung des gemischten Magnesiumchloridkomplexes der a-Brompropionsäure in 35 Tetrahydrofuran (hergestellt unter Verwendung von 3M Methylmagnesiumchlorid) wurden langsam zu einer auf 10 °C abgekühlten Lösung aus 1,5M 2-(6-Methoxynaph-thyl)-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran (67 cm3) mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, dass die Temperatur auf 40 55 °C oder darunter gehalten wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 50 °C gerührt und dann zum Rückfluss erhitzt, wobei man 30-40% des Tetrahydrofurans abdestillieren liess. Die Reaktionsmischung wurde auf 50 °C abgekühlt und es wurden 30 cm3 Toluol zugefügt. 45 Zur Bestimmung der Ausbeute wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1B mit wässriger Salzsäure abgeschreckt und aufgearbeitet, wodurch man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einem F. von 156-157 °C in 73%iger Ausbeute erhielt.
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Beispiel 3
A) Das Magnesiumsalz der a-Brompropionsäure, d.h. [CH3CH(Br)COO]2Mg, wurde durch Umsetzung der Säure mit Zt. molaren Äquivalent Magnesiumcarbonat hergestellt,
ss worauf das Salz bei 60 °C unter Vakuum getrocknet wurde.
Wurde der in Beispiel 2 verwendete, gemischte Magnesiumchloridkomplex durch dieses Salz ersetzt, dann erhielt man das Produkt in 34,7%iger Ausbeute.
B) Das Salz aus Teil A wurde auch durch Verwendung
60 von lA molaren Äquivalent Magnesiummethoxid hergestellt, wobei Methanol als Azeotrop entfernt wurde. Die Verwendung des Salzes im Verfahren von Beispiel 2 lieferte das Produkt in 43,0%iger Ausbeute.
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Beispiel 4
Beispiel 3 A wurde wiederholt, wobei jedoch Vi molares Äquivalent wasserfreies Magnesiumchlorid dem Ma-
gnesiumsalz vor der Kupplungsreaktion zugefügt wurde. Man erhielt eine 5,1 %ige Ausbeute an Produkt.
Beispiel 5
Beispiel 38 wurde wiederholt, wobei jedoch äquimolare Mengen an a-Brompropionsäure und Magnesiummethoxid verwendet wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 35,1%.
Beispiel 6
Vergleichs-Kupplungsreaktionen unter Verwendung gemischter Magnesiumhalogenidkomplexe und Mg^-Salze.
Die folgenden Kupplungsreaktionen im unten angegebenen Umfang wurden sowohl mit dem gemischten Magnesiumchloridkomplex der a-Brompropionsäure (hergestellt gemäss Versuch 4A) als auch dem Magnesiumsalz der a-Brompropionsäure (hergestellt gemäss Versuch 4B) mit dem entsprechenden Grignard-Reagenz (hergestellt gemäss Versuch 3) durchgeführt. Das Verfahren (dargestellt für eine 0,025-Mol-Reaktion) war wie folgt:
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Die 1,0M-Lösungaus Arylmagnesiumbromid wurde auf 10 ~C abgekühlt, und der Lösung wurde innerhalb von 5 Minuten entweder das Magnesiumsalz oder der Magnesiumchloridkomplex in Tetrahydrofuran zugefügt, wobei die s Temperatur auf 10-55 °C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 25-30 °C gerührt und auf 10 °C abgekühlt.
Zur Bestimmung der Kupplungsausbeute wurde eine Lö-lo sung von 10 cm312n-Salzsäure und 50 cm3 Wasser zugefügt. Nach Zugabe von 50 cm3 Toluol wurde die wässrige Phase abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wurde 2mal mit 50 cm3 10%igem Kaliumhydroxid extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt und mit Salzsäure zur i5 Bildung eines Niederschlages neutralisiert, der abfiltriert und bei 50 °C getrocknet wurde.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Mgy2 -Salz oder % Ausb. an Bemerkungen
MgCl- Komplex Rohprodukt (g)
Ansatz1 Aryl-Grignard-Reagenz
Mol
0,12 2-(6-Metlioxynaphthyl)-
magnesiumbromid 0,12 2-(6-Methoxynaphthyl)-
magnesiumbromid 0,025 4-(4'-Fluorbiphenyl)-
magnesiumbromid 0,025 4-(4'-Fluorbiphenyl)-
magnesiumbromid 0,05 l-(4-Isopropylphenyl)-
magnesiumbromid 0,05 l-(4-Isopropylphenyl)-
magnesiumbromid
MgCl
72,9
(20,1)
Mg,/,
43,0
(11,9)
MgCl
60,6
(3,7
Mg,/2
28,6
(1,75)
MgCl
55,2
(5,3)
Mg (4
52,0
(5,0)
tatsächl.
Ausbeute %
Produktreinh. 96,0% 70
Produktreinh. 86,8% 37,4
F. 136-142 °C ^60 NMR2
F. 130-138 °C 3 <28
NMR2 ^55 F. 58-64°C
Produkt zu etwa 50% ^ 26 rein laut NM R - Öl
1 unter Verwendung stöchiometrischer Mengen der Reaktionsteilnet
2 stimmt mit authentischer Probe überein
Wie ersichtlich, wurde in jedem Fall aus dem gemischten Magnesiumchloridkomplex eine höhere Ausbeute (etwa 2fach mehr) eines reineren Produktes erhalten.
In ähnlicher Weise kann man vergleichbare Ergebnisse bei der Herstellung der Magnesiumhalogenidkomplexe der folgenden 2-Arylpropionsäuren erreichen: 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure 2-(4-Methylphenyl)-propionsäure.
Wird im erfmdungsgemässen Verfahren das Lösungsmittel nach erfolgter Kupplung im Vakuum entfernt, dann können die gekuppelten Magnesiumhalogenidkomplexe, d. h.
ArylCH(CH3)COOMgX oder deren Ätherate, isoliert werden.
Der gemischte Magnesiumchloridkomplex der 2-(6-Meth-45 oxy-2-naphthyl)-propionsäure zeigt als sein Tetrahydrofuranmonoätherat (Reinheit 98,1%) die folgenden Eigenschaften:
F. 113 °C (u. Zers.); IR (KBr Scheibe) 1600,1450,1410, 1260, 1210,1155, 1025, 923,885, 850, 805 und 750 cm-1; so NMR (DMSO-d6) 5 (TMS) 1,4 (Düblet, 2H), 1,8 (Multiplet, 4H), 3,6 (Multiplet, 5H), 3,9 (Singlet, 3H), 7,5 (Multiplet, 6H) ppm.
Claims (8)
1. ArylCH(CH3)COOMgX oder ein Ätherat desselben, in welchen Aryl aus 6-Methoxy-2-naphthyI, 4-AlkylphenyI und 4'-Fluor-4-biphenyl ausgewählt ist und X für Chlor oder Brom steht.
2. Als Verbindung nach Anspruch 1 jene Verbindung, in welcher Aryl für 6-Methoxy-2-naphthyl steht und X Chlor bedeutet.
3. Als Verbindung nach Anspruch 1, das Tetrahydro-furanmonoätherat der Verbindung gemäss Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung eines Arylmagnesiumbromids mit einer Lösung eines Komplexes der Formel CH3CH(Br)COOMgX, in welcher X für Chlor oder Brom steht, in einem akratischen organischen Lösungsmittelmedium, das einen Äther umfasst, versetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelmedium Tetrahydrofuran umfasst.
6. Verfahren nach Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 10-60 °C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Arylmagnesiumbromidlösung 0,5-2,0 molar und die Lösung des Komplexes 1,0-2,0 molar ist.
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 0,5-2,0 molare Lösung von 2-(6-Methoxy-naphthyl)-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran mit einer 1,0-2,0 molaren Lösung eines organischen Komplexes aus a-Brompropionsäure und Magnesiumchlorid oder -bromid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0-100 °C versetzt.
Eines der am häufigsten verwendeten Syntheseverfahren zur Herstellung von Arylalkansäuren bestand in der Kupplung eines organometallischen Arylreagenz mit einem Halogenalkansäurederivat, wie einem Halogenalkansäure-ester. Dieses Verfahren hat sich als besonders wichtig für die Herstellung des wertvollen entzündungshemmenden Mittels 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erwiesen. Zur Herstellung dieser Verbindungen wurden insbesondere Kupplungen mit einem a-Halogenpropionsäureester und 2-(6-Methoxynaphthyl)-kupfer (US-PS 3 658 863), Zink (US-PS 3 663 584) und Cadmium (US-PS 3 658 858 und 3 694 476) verwendet. Ein Nachteil dieser Verfahren bestand darin, dass das zum Kuppeln verwendete, organometallische Reagenz aus dem entsprechenden Grignard-Reagenz hergestellt werden muss, was somit eine zusätzliche chemische Reaktion, zusätzliche Reaktionsteilnehmer usw. erfordert.
In der DOS 2 145 650 wurde das direkte Kuppeln von Arylmagnesiumhalogeniden mit Kalium-2-jodpropionat beschrieben. Neuerlich hat die US-PS 3 959 364 gezeigt, dass man eine verbesserte, direkte Kupplung durch Reaktion eines Aryl-Grignard-Reagenz mit den Lithium-, Natrium-, Magnesium- oder Calciumsalzen von 2-Brompropionsäure der Formel CH3CH(X)COM erreichen kann, wobei X für Brom steht und M OLi, ONa, 0(Mg),/2 oder 0(Ca)./2 bedeutet (vgl. Tabelle II der US-PS 3 959 364). Es wurde jedoch gefunden, dass die Herstellung von 2-Arylpro-pionsäuren, insbesondere der wertvollen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, nach diesem Verfahren an zahlreichen Nachteilen leidet, wie z. B. der Herstellung eines Salzes der Halogenpropionsäure in aprotischen Lösungsmittelmedium, das für die Kupplungsreaktion verwendet werden muss, was zu schlechten Ergebnissen bei der grosstechnischen Herstellung führt.
Ein Kupplungsverfahren unter Verwendung eines Aryl-Grignard-Reagenz und eines geeigneten Halogenpropion-säurederivates wäre daher äusserst wertvoll, das die gewünschten 2-Arylpropionsäuren in einfacher Weise und mit reproduzierbarer hoher Ausbeute und Reinheit liefert und leicht auf eine grosstechnische Produktion anwendbar ist.
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