DK156898B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer ved direkte kobling under anvendelse af et blandet magnesiumhalogenidkompleks - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer ved direkte kobling under anvendelse af et blandet magnesiumhalogenidkompleks Download PDFInfo
- Publication number
- DK156898B DK156898B DK064578AA DK64578A DK156898B DK 156898 B DK156898 B DK 156898B DK 064578A A DK064578A A DK 064578AA DK 64578 A DK64578 A DK 64578A DK 156898 B DK156898 B DK 156898B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- solution
- magnesium
- complex
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/14—Monocyclic dicarboxylic acids
- C07C63/15—Monocyclic dicarboxylic acids all carboxyl groups bound to carbon atoms of the six-membered aromatic ring
- C07C63/24—1,3 - Benzenedicarboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 156898 B
Den foreliggende opfindelse angâr en fremgangsmâde til frem-stilling af en 2-arylpropionsyre, hvori aryl er valgt fra den gpuppe, som bestâr af 6-methoxy-2-naphthy1, 4-alkylphenyl og 4 1 -f1uor-4-biphenyl, ved omsætning af en oplesning af et aryl-5 magnesiumbromid, hvori arylgruppen har den ovenfor angivne be-tydning, med en oplosning af en magnesiumforbindelse af a-brompropionsyre i et aprotisk, organisk opl0sningsmiddelmedium, som omfatter en ether, og surgering af det resulterende pro-dukt.
10
En af de hyppigst anvendte syntetiske metoder til fremstilling af arylalkansyrer har været koblingen af et arylorganometal-reagens med et ha 1ogena1kansyrederivat sâsom en halogenalkan-syreester. Denne metode har vist sig at være af særlig betyd-15 ning ved fremsti11ingen af det værdifulde antiinflammatoriske middel 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre. Specielt til fremsti11ingen af denne forbindelse er der blevet anvendt kob-linger, som involverer en α-halogenpropionsyreester og 2-(6-methoxynaphthyl)kobber- (US patentskrift nr. 3.658.863), zink-20 (US patentskrift nr. 3.663.584) og cadmium- (US patentskift nr. 3.658.858 og nr. 3.694.476) reagenser. En ulempe ved disse metoder er, at det til koblingen anvendte organometalreagens skal fremstilles af det tilsvarende Grignard-reagens, sâledes at det er nedvendigt med en ekstra kemisk reaktion, yderligere 25 reagenser osv.
tysk offentliggerelsesskrift nr. 2145650 beskrives den di-rekte kobling af arylmagnesiumhalogenider med kalium-2-jodpro-pionat. Senere er det i det amerikanske patentskrift nr, 30 3.959.364 (~DK 153.138 B) blevet vist, at en forbedret direkte kobling kunne opnâs ved reaktion af et aryl-Grignard-reagens med lithium-, natrium-, magnésium- eller calciumsaltene af 2-brompropionsyre med formlen CH3CH(X)C0M, hvori X er brom, og M betegner OLi, ONa, 0(Mg)jg eller 0(Ca)^ (jf. tabel II i US 35 patentskrift nr. 3.959.364). Det har imidlertid vist sig, at fremsti11ingen af 2-ary1propionsyrer, specielt den værdifulde forbindelse 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre, ved denne metode lider af en række hermed forbundne mangler inklusive
DK 156898 B
2 fremsti11ingen af et halogenpropionatsalt i de aprotiske op-losningsmiddelmedier, som skal anvendes til koblingsreaktio-nen, hvilket forer til dàrlige resultâter, nâr der arbejdes i stor mâlestok.
5
Det ville derfor være af meget stor værdi at hâve en koblings-proces, som ved at udnytte et aryl-Grignard-reagens og et eg-net halogenpropionsyrederivat giver de onskede 2-arylpropion-syrer let og i reproducerbart hojt udbytte og hoj renhed, og 10 som let kan anvendes til produktion i stor mâlestok.
Den foreliggende opfindelse angâr sâledes en særlig fremgangs-mède til fremstilling af kendte værdifulde antiinf1ammatoriske midler, nemlig 2-arylpropionsyrer, sâsom 2-(6-methoxy-2-naph-15 thyl)-propionsyre, der er beskrevet i US patentskrift nr. 3.904.682, og fremgangsmâden er ejendommelig ved det i den kendetegnende de! af krav 1 angivne.
Enhver henvisning til 2-arylpropionsyrer i beskrivelsen og i 20 patentkravene drejer sig om den racemiske form af disse for-fa i ndelser.
Eksempler pâ 2-arylpropionsyrerne, hvis fremstilling omfattes af den foreliggende opfindelse, er de, hvori aryldelen er 25 6-methoxy-2-naphthyl, dvs. 2-(6-methoxy-2-naphthy1)-propionsyre, 4-alkylphenyl, hvori "alkyl" betegner ligekædede og forgrenede 30 mættede hydrocarbongrupper med 1-4 carbonatomer, f.eks. 2-(4-methylphenyl)-propionsyre, 2-(4-isopropylphenyl)-propionsyre og 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre, og 41-fluor-4-biphenyl, dvs. 21 -(4'-fluor-4-biphenyl)-propionsy-35 re.
Som nævnt ovenfor beskrives i US patentskrift nr. 3.959.364 fremsti11ingen af arylalkansyrer ved den direkte kobling af 3
DK 156898 B
et aryl-Grignard-reagens med Na-, Li-, Ca^- og Mgj^-saltene af α-brompropi onsyre.
Det har nu overraskende vist sig, at der fâs en forbedret kob-5 1ingsreaktion, hvis man i stedet for et af de fernævnte salte anvender et blandet magnesiumhalogenidkompleks af a-brompro-pionsyre, dvs. en form med formlen CH3CH(Br)CQOMgX, hvori X er chlor eller brom. En direkte sammen 1 igning mellem magnesium-saltet af α-brompropionsyre (fremsti "Met ved begge de i US pa-10 tentskrift nr. 3.959.364 beskrevne metoder) og det heri om-handlede hidtil ukendte kompleks viser en bemærkelsesværdig forskel med hensyn til udbytte af opnàede siutprodukter (i det ene tilfælde et dobbelt sà stort udbytte som i det andet til— fælde) og er angivet mere detaljeret i eksemplerne. Det er en 15 yderligere fordel ved den foreliggende koblingsproces, at de herved opnàede udbytter ikke pâvirkes af fremsti11ingen af det blandede magnesiumhalogenidkompleks i den udstrækning, som udbytterne af kob1ingsprocessen ifolge US patentskrift nr. 3.959.364 pâvirkes af fremgangsmâden til fremstilling af 2-20 brompropionatsaltet (jf. US patentskrift nr. 3.959.364, spalte 3, 1i nie 10 og 11).
Det blandede magnesiumhalogenidkompleks af a-brompropîonsyre kan fremstilles ved behandling af den fri syre med et egnet 25 Grignard-reagens. Selv om arten af hydrocarbondelen af 6 r i g -nard-reagenset ikke er kritisk, foretrækkes det, at den ved reaktionen af α-brompropionsyre med Grignard-reagenset dannede fri hydrocarbon ikke indvirker pâ koblingstrinet eller opar-bejdningen. Af denne grund er Grignard-reagenser, der er af-30 ledt af hydrocarboner, som er gasformige eller flydende ved reaktionstemperaturerne, særligt egnede, f.eks. alkylmagne-sium-Grignard-reagenser med 1-12 carbonatomer eller arylmagne-sium-Grignard-reagenser med 6-9 carbonatomer. Specifikke Grig-nard-reagenser, der kan anvendes til dette formâl, er methyl-35 magnesiumchlorid, methylmagnesiumbromid, ethylmagnesiumchlo-rid, ethylmagnesiumbromid, isopropylmagnesiumchlorid, phenyl-magnesiumchlorid og o-, m- eller p-tolylmagnesiumchlorid og lignende. Methylmagnesiumchlorid og methylmagnesiumbromid
DK 156898 B
4 foretrækkes specielt, for sâ vidt de er let tiIgængelige, bi1 -Tige og forer til dannelsen af methangas, som undslipper fra reaktionsblandingen og ikke indvirker under reaktionen elTer oparbejdningen. Det har overraskende vist sig, at tiTsætningen 5 af et af de fornævnte Grignard-reagenser til a-brompropionsyre primært resulterer i dannelsen af fornævnte kompTeks. Addition af Grignard-reagenset over carbonyldelen af carboxylsyren, en reaktion, som man normalt ville vente ville forlobe i storre udstrækning, viser sig at være minimal, selv nâr der anvendes 10 et molært overskud af Grignard-reagens.
Fremsti11ingen af det blandede magnesiumhalogenidkompleks gen-nemfores normalt i et aprotisk oplosningsmiddelmedium, som om-fatter en ether, sàsom diethylether, tetrahydrofuran, 1,2-di-15 methoxyethan, di-(n-butyl)ether og lignende. Oplosningsmiddel-mediet kan omfatte andre aprotiske oplosningsmidler sâsom aro-matiske hydrocarboner, f.eks. benzen eller toluen. Et fore-trukket oplosningsmiddelmedium til kompleksfremsti11ing er tetrahydrof uran. Selv om rækkefolgen af tilsætningen af reagen-20 ser ikke er særlig kritisk, foretrækkes det normalt at tilsæt-te Grignard-reagenset til α-brompropionsyren. Grignard-reagenset i oplosning er fortrinsvis fra ca. 1 til 4M, bedst fra ca. 2 til ca. 3 M. En kompleksoplosning til slut til anvendel-se i det direkte koblingstrin pà fra ca. 1 til ca. 2 M, for-25 trinsvis fra ca. 1,0 til 1,5 M, er onskelig. Temperaturen ved kompleksdannelsestrinet holdes normalt mellem ca. -20°C og +30°C, fortrinsvis mellem ca. -10°C og +20°C.
Selve koblingsreaktionen gennemfores hensigtsmæssigt ved at 30 bringe en oplosning af det blandede magnesiumhalogenidkompleks af α-brompropionsyre i kontakt med arylmagnesiumbromidet i et vandfrit aprotisk organisk oplosningsmiddelmedium. Egnede op-losningsmiddelmedier for reaktionen omfatter organiske ethere og blandinger af organiske ethere med aromatiske hydrocarboner 35 som nævnt ovenfor i forbindelse med kompleksdannelsestrinet.
Et særligt foretrukket oplosningsmiddelmedium til koblings-reaktionen er tetrahydrofuran. Det foretrækkes, at arylmagne-siumbromidoplosningen er mellem 0,5 og 2 M, fortrinsvis ca.
1,0 M.
5
DK 156898 B
Koblingsprocessen selv kan gennemfores inden for et tempera-turomrâde fra ca. 0 til ca. 100°C, fortrinsvis mellem ca. 10°C og 60°C. Det foretrækkes specielt at lade temperaturen stige gradvis under ti1sætningen op til ca. 40-60°C og derpâ falde 5 igen til omgivelsernes temperatur, indtil den enskede reak-tionsgrad er blevet opnâet.
Selv om koblingsreaktionen kan gennemfores under anvendelse af reagenserne i forskellige indbyrdes forhold, foretrækkes det, 10 at der anvendes omirent ækvimolære mængder af det blandede magnesiumhalogenidkompleks og aryl-Grignard-reagenset. Fore-trukne forhold er fra ca. 0,9:1,1 til 1,1:0,9 kompleks: Grig-nard-reagens.
15 Reaktionen kan hensigtsmæssigt gennemferes ved at bringe de to reagenser i kontakt i oplosningsmiddelmediet pâ en vilkârlig af de i teknikken kendte mâder. Det foretrækkes imidlertid specielt at sætte det blandede magnèsiumhalogenidkompleks til Grignard-reagenset og holde disse reagenser inderligt blande-20 de, indtil den onskede reaktion er forlebet fuldstændig.
Den til gennemforelse af den «nskede reaktion nsdvendige tid vil naturligvis hâve sammenhæng med de specielt valgte reagenser, oplosningsmidler og den valgte reaktionstemperatur og vil 25 pâ sædvanlig mâde af fagmanden, som skal gennemfere reaktionen, blive justeret til opnâelse af den optimale produktion af det enskede produkt. En sàdan reaktionstid vil imidlertid al -mindeligvis være af storrelsesordenen fra ca. 10 minutter til ca. 20 timer og er sædvanligvis i interval let fra ca. 1 til 30 ca. 5 timer.
Efter at koblingsreaktionen er forlebet i den enskede udstræk-ning, afkeles reaktionsblandingen, som indeholder det koblede kompleks aryl-CH(CH3)C00MgX, derpâ hurtigt med en fortyndet 35 syre, fortrinsvis en fortyndet vandig mineralsyre, sâsom salt-syre eller svovlsyre, pâ sædvanlig mâde for Grignard-reaktio-ner. Det fri 2-arylpropionsyreprodukt kan derpâ isoleres og renses fra den afkelede reaktionsblanding pâ sædvanlig mâde
DK 156898 B
6 sâsom ekstraktion med vandig alkali (f.eks. vandigt natrium-eller kaliumhydroxid), separering af den vandige alkaliske fase fra den organiske fase og syrning af den vandige alkaliske fase til frigorelse af den onskede syre, som eventuelt 5 kan ekstraheres med et organisk oplosningsmiddel eller renses direkte pâ sædvanlig mâde sâsom ved vaskning og/eller krystal-1isation.
Det râ reaktionsprodukt kan om onsket direkte omdannes til et 10 farmaceutisk acceptabelt dérivât af carboxylsyren sâsom et sait, en ester eller et amid deraf eller spaltes i optiske i somerer.
Fremgangsmâden if0lge opfindelsen gennemfores let og hensigts-15 mæssigt i stor mâlestok og giver udbytter af rensede produkter af storrelsesordenen 50-75%.
De folgende eksempler belyser fremgangsmâden ifolge den fore-liggende opfindelse.
20
Fremsti11ingsmetode 1
Fremstilling af 2-(6-methoxvnaphthyl)magnesiumbromid 25 2-brom-6-methoxynaphthalen (23,7 g, 0,1 mol) oploses i toluen (30 ml) og tetrahydrofuran (40 ml) under opvarmning. Denne oplesning tilsættes derpâ i l0bet af 10-15 minutter til et overskud af magnesiummetal (3 g, 0,12 mol), toluen (15 ml) og tetrahydrofuran (15 ml) under en nitrogenatmosfære. Den resul-30 terende blanding afkoles derpâ og omrores i yderligere 1 time ved 25-30°C. Reaktionsblandingen befries derpâ for magnesium-overskud og overfores til en ren ter beholder under nitrogen og lagres ved 10°C til opnàelse af et 1,0 M Grignard-reagens.
35 Ved anvendelse af en tilsvarende fremgangsmâde kan Grignard-reagenset fremstilles under anvendelse af tetrahydrofuran som det eneste oplosningsmiddel.
7
DK 156898 B
Ved at anvende en mindre oplosningsmiddelmængde kan der pâ lignende mâde fremstilles et mere koncentreret Grignard-rea-gens, f.eks. et 1,5 M reagens.
5 Fremsti11ingsmetode 2
Blandet magnesiurnhalogenidkompleks af a-brompropionsyre 15,3 g (0,1 mol) α-brompropionsyre og 40 ml toluen afkoles til 10 10°C, og en oplosning af 50 ml 2 M methylmagnesiumbromid i te- trahydrofuran/toluen (1:1) tilsættes derpâ langsomt, idet tem-peraturen holdes pâ 10-20eC under tiIsætningen, som varer 15-20 minutter. Reaktionsblandingen omrores derpâ ved 5°C i yderligere 20 minutter til fremstilling af en 1,1 M oplæsning 15 af komplekset.
Ved at gâ frem pâ tilsvarende mâde kan det blandede magnesium-halogenidkompleks fremstilles under anvendelse af tetrahydro-furan som det eneste oplesningsmiddel.
20
Methylmagnesiumbromid kan ligeledes erstattes med andre G r i g-nard-reagenser sâsom methylmagnesiumchlorid, ispropylmagne-siumchlorid, phenylmagnesiumchlorid og lignende i koncentra-tioner varierende fra ca. 1 til ca. 4 M.
25
Det blandede magnesiumchloridkompleks af α-brompropionsyre (fremstillet som beskrevet ovenfor under anvendelse af 3 M CH3MgCl i tetrahydrofuran) blev isoleret i krystallinsk form som dets tetrahydrofuranmonoetherat efter destination af te-30 trahydrofuran fra en tetrahydrofuranoplesning og blev analyse- ret: smp. 147-155°C, infrarodt spektrum (KBr) 1625, 1450, 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 og 890 cm"l, kernemag-netisk resonansspektrum (D20) delta 1,8 (multiplet, 7) 3,7 (multiplet, 4) og 4,35 dele pr. million (kvartet, J=7). Ele-35 mentæranalyse beregnet for C7H12BrClMg03: Mg 8,57%, Cl 12,49%.
Fundet: Mg 8,63%, Cl 12,97%.
DK 156898 B
8
Frerosti11ingsmetode 3
Fremstilling af arylmagnesiumbromider 5 0,025 mol arylbromid opleses i tetrahydrofuran (18 ml). Oenne oplesning sættes til et overskud af magnesiummetal (3 g, 0,02 mol) og tetrahydrofuran (7 ml) under en nitrogenatmosfære. Temperaturen holdes pâ 50-60°C med afkeling i tilsætningsperi-oden pâ 10-15 minutter. Reaktionsblandingen befries derpâ for 10 magnesiumoverskud og overferes til en ren ter beholder under nitrogen og lagres ved 10eC til opnâelse af et 1,0 M Grignard-reagens. Pâ denne mâde blev felgende Grignard-reagenser frem-st i11 et : 15 2-(6-methoxynaphthy1)magnesiumbromid 4-(4'-fluorbiphenyl)magnesiumbromid l-(4-isopropylphenyl)magnesiumbromid l-(4-isobutylphenyl)magnesi umbromid l-(4-methylphenyl)magnesi umbromid.
20
Fremsti11ingsmetode 4 A. Fremstilling af det blandede magnesiumhaloqenidkompleks af g-brompropionsyre 25 a-brompropionsyre (3,8 g, 0,025 mol) opleses i tetrahydrofuran (8 ml), og oplesningen afkeles til -10°C. Til denne oplesning sættes 3 M methylmagnesiumchlorid i tetrahydrofuran (8 ml) i lobet af en 15 minutters période, medens temperaturen holdes 30 mellem -10°C og 0°C. Dette giver en 1,1 molær oplesning af komplekset, som lagres ved 0°C eller herunder, indtil det an-vendes.
Ved at erstatte 3 M methylmagnesiumchlorid med 1 M methylmag-35 nesiumbromid kan pâ lignende mâde fremstilles det tilsvarende magnesi umbromidkompleks.
DK 156898 B
9 B· Fremstillinq af magnesiumsa1tet af α-brompropionsyre a-brompropionsyre (3,8 g, 0,025 mol) opleses i methanol (6 ml), og oplesningen afkeles til -10°C. Hertil sættes et 0,5 M 5 magnesiummethoxid i methanoloplesning (25 ml) i lebet af en 10 minutters période, medens temperaturen holdes me 11em -10®C og 0®C. Methanol fjernes derpâ under reduceret tryk til opnâelse af det faste sait, sont terres i vakuum ved 50°C i 12 timer til fremstilling af det terre magnesiumsalt (4,1 g, 0,0125 mol, 10 97,2¾ rent). Dette sait opleses i 18 ml tetrahydrofuran til koblingsreaktionen.
Eksempel 1 15 A. Oplesningen af kompleks fra fremsti11ingsmetode 2 sættes langsomt til Grignard-oplesningen fra fremst i11ingsmetode 1, idet temperaturen holdes pâ 15-20°C under tiIsætningen, som varer fra 10 til 15 minutter. Reaktionsblandingen fâr lov til at antage stuetemperatur og omreres derpâ i 2 timer. Reak-20 tionsblandingen afkeles derpâ i et isbad, og en oplesning af 20 ml kold N saltsyre og 150 ml vand tilsættes. Efter omrering i 5 minutter filtreres tofasesystemet, og filterkagen vaskes med 55 ml toluen og 50 ml vand. Den organiske fase ekstraheres med 10¾ kaliumhydroxidoplesning (2 x 150 ml), og de forenede 25 basiske ekstrakter vaskes med toluen (30 ml) og neutraliseres med 12 N saltsyre til pH-værdi 1. Den hvide faste 2-(6-meth-oxy-2-naphthy1)propionsyre filtreres under vakuum og terres ved 55eC i vakuum, hvilket giver 15,2 g (66%), smeltepunkt 149,5-153,5°C.
30 B. Efter filtrering kan den organiske fase alternativt ekstraheres med 10% kal iumhydroxidoplesni ng (2 x 150 ml), som vaskes med toluen (30 ml) og filtreres. 15 ml methanol og 12 ml toluen tilsættes, derpâ tilsættes tilstrækkeligt 12 N salt-35 syre til at indstille pH-værdien pâ mellem 4 og 5. Den resul-terende opslæmning opvarmes derpâ til tiIbagesvaling i 1 time, afkeles og filtreres. Bundfaldet vaskes med vand (20 ml), toluen (2 x 3 ml) og hexan (2 x 3 ml) og terres ved 55°C i
. DK 156898B
10 vakuum til fremstilling af 15,0 g (65,1%) produkt med smelte-punkt 154,5155°C.
Eksempel 2 5 67 ml af en 1,5 M oplosning af det blandede magnesiumchlorid-kompleks af α-brompropionsyre i tetrahydrofuran {fremstillet under anvendelse af 3 M methylmagnesiumchlorid) sættes lang-somt til en sfkelet (10eC) oplesning af 1,5 M 2-(6-methoxy-10 naphthyl)magnesiumbromid i tetrahydrofuran (67 ml) med en sâdan hastighed, at temperaturen holdes pà 55°C eller herun-der. Den resulterende opslæmning omreres ved 50°C i 1 time og opvarmes derpâ til ti1bagesva1ing, idet 30-40% af tetrahydro-furanen fâr lov til at afdestillere. Reaktionsblandingen afke-15 les til 50°C, 30 ml toluen tilsættes, og reaktionsblandingen afkoles hurtigt med vandig saltsyre og oparbejdes som beskre-vet i eksempel 18 til fremstilling af 2-(6-methoxy-2~ naphthyl)propionsyre, smeltepunkt 156-157°C, i et udbytte pâ 73%.
20
Eksempel 3 A. Magnesiumsaltet af α-brompropionsyre, dvs.
[CH3CH(Br)C00]2Mg blev fremstillet ved at omsætte syren med 25 1/2 molærækvivalent magnesiumcarbonat efterfulgt af terring af saltet ved 60°C i vakuum. Erstatning af det blandede magne-siumchloridkompleks, der blev anvendt i eksempel 2, med dette sait resulterede i et produktudbytte pâ 34,7%.
30 B. Saltet fra afsnit A blev ogsâ fremstillet under anvendelse af 1/2. molærækvivalent magnesiummethoxid, idet methanol fjer-nes som en azeotrop. Anvendelse af saltet ved fremgangsmâden fra eksempel 2 gav et produktudbytte pâ 43,0%.
35
DK 156898 B
11
Eksempel 4
Eksempel 3A blev gentaget, bortset fra at 1/2 molærækvivalent vandfrit magnesiumchlorid blev sat til magnesiumsaltet fer 5 koblingsreaktionen. Der blev opnâet et produktudbytte pâ 5,1¾.
Eksempel 5
Fremgangsmâden fra eksempel 3B blev gentaget, bortset fra at 10 der blev anvendt ækvimolære mængder af α-brompropionsyre og magnesiummethoxid. Produktudbyttet var 35,1¾.
Eksempel 6 15 Sammenliqnende koblinqsreaktioner under anvendelse af blandede magnesiumhalogenidkomplekser og Mg^salte
Felgende koblingsreaktioner (efter den nedenfor anferte skala) blev gennemfert under anvendelse af sâvel det blandede magne-20 siumchloridkompleks af a-brompropionsyre (fremstillet ifelge fremstillingsmetode 4A) eller magnesiumsaltet af a-brompropionsyre (fremstillet ifelge fremstillingsmetode 4B) med det tilsvarende Grignard-reagens (fremstillet ifelge fremstillingsmetode 3). Fremgangsmâden (illustreret for en 0,025 mol 25 skala) var som felger: 1,0 M oplesningen af arylmagnesiumbromid afkeles til 10°C, og oplesningen af enten magnesiumsaltet eller magnesiumchlorid-komplekset i tetrahydrofuran tilsættes i lebet af en 5 minut-30 ters période, medens temperaturen holdes mellem 10°C og 55°C. Reaktionsblandingen omreres derpâ ved 25-30°C i 2 timer. Reak-tionsblandingen afkeles derpâ til 10eC, og en oplesning af 12 N saltsyre (10 ml) og vand (50 ml) tilsættes. Toluen (50 ml) tilsættes derpâ, og den vandige fase skilles fra og kasseres.
35 Den organiske fase ekstraheres to garge med 10¾ kaliumhydroxid (50 ml). De basiske ekstrakter forenes og neutraliseres med saltsyre til fremstilling af et bundfald, der filtreres og terres ved 50°C. Resultaterne er anfort i den efterfelgende tabel:
12 DK 156898 B
X O) m JJ o\° o\o o\° o\° o\°
•H jJ O CO lO CD
4J ^ o\° · CO CM LD CN
5 S§ ° H 21 V 21 21 1¾ fi
i ώ , (U
v> C -fi H
O'P 0\° I <U g ΰ '"J
000 eu a s ® cd o *, · fi CO 04 Î-J -fi , CO CD fi CO CD -0 1
σ' oo (UC CUC
X (U fi (U o fi g fi II II fi r, ^ TJ 10 S1 g
lui 0U'§1 °« J"ü g II
.3 G X N HO Γ0 -fi HO U fi Φ fi G G fi H Φ ^ , Sa
M S eu H ^4 Ο I P -P 0) W
y fi fi i co ° & g ι Φ λ 53 S -P -P co H -H co Spoo u s
1 -¾ -g ati - H bp10 18.S
« Ή 'g â&p ά 6Ïâ 1 niu s fri as s onj ^ &>
J5W
p -fi h m λ en ^ ç'
H H T - O *» CO t'·· CO Γ' CN CO O O
!D Ο "Ο *·ι—1 **· *“ *· * K *· J"
U CNOl CO i—I O C0 COH LOLC) CNLO
dp Ch ["- — h< ^ co ^ cn *- in m ^ al I—1 I—1 a) çd fi •fi <u fl S1 c1 Ç· . ç· " s d > d, > d > eu g g s g s g
H O
g g X X , . Jj Λ V. $ & ^ •i ê? &
y p P c c S S
fi S Λ δ δ ,Û & ^4¾ 04¾ Æ Tj rfi 'Ci 04¾ 04¾
H g -Η (0 -H CÇrH CÇrH rjHIH ^ S
tM SL @ &o!qo rOu o! 8 S 8 Y R* s £*δ Ή fi Ή fi O fi py h ^ΊεΊβΊ Blal &§
a (U -fi (U H îfi H HH CO -fi CD H
f 8 f 8 -8 8 ΐ 8 V 8 sa γ& f& γ& y| y| <N g *4 g 4* |j H g H g al
CD
S CD eu Sn fi nj (d Θ (U tn (U fi g H eu fi , , Ύ d , (U ^4 I HH O Q H d H § "fi ^ ^ ^ m in
g, 3 3 S SS S
®§g’d O o O O O
fi H O
a) x ,
¾ "θ- H
DK 156898 B
13
Af det ovennævnte fremgâr det, at der i hvert tilfælde blev opnâet et hejere udbytte (ca. dobbelt sâ stort) af et mere rent produkt af det blandede magnesiumchloridkompleks.
5 Sammenlignelige resultater kan pâ tilsvarende mâde opnâs med fremstt11ingen af felgende 2-arylpropionsyrer: 2-(4-isobutylphenyl)propionsyre, 2-(4-methylpheny1Jproplonsyre.
10
Hvis den ovennævnte fremgangsmâde afbrydes fer hurtig afkeling med vandig syre, og oplosningsmidlet fjernes i vakuum, kan ds koblede magnesiumhalogenidkomplekser, ArylCH(CH3C00MgX eller etherater deraf, isoleres.
15
Det blandede magnesiumchloridkompleks af 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre og dets tetrahydrofuranmonoetherat (98,1% renhed) giver felgende egenskaber: 20 Smeltepunkt 113°C (dekomponering), infraredt spektrum (KBr-Skive) 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 og 750 cm~l, kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dg) delta (TMS) 1,4 (dublet, 2H), 1,9 (multiplet, 4H), 3,6 (multiplet, 5H), 3,9 (singlet, 3H), 7,5 (multiplet, 6H) 25 dele per million.
Tilsvarende er de blandede magnesiumchloridkomplekser (tetrahydrof uranmonoetherater ) af de felgende 2-arylpropionsyrer med felgende fysiske konstanter blevet isoleret: 30 2-aryl-propionsyre fysiske konstanter_ 2-(4-methylphenyl)- smp.: 70-79°C (dek.); ir (KBr- propionsyre skive): 3400, 1630, 1585, 1512, 1458, 1420, 1365, 1285, 1070, 35 815, 790, 730 cm"!, NMR (DMSO-dg) Ô (TMS): 1,3 (dublet, 3H), 1,8 (multiplet, 4H) , 2,3 (singlet, 3H), 3,6
Claims (10)
1. Fremgangsmâde til fremstilling af en 2-arylpropionsyre, hvori aryl er valgt fra den gruppe, som bestàr af 6-methoxy-2-naphthyl, 4-alkylphenyl og 4'-f1uor-4-biphenyl, ved omsæt-ning af en oplosning af et arylmagnesiumbromid, hvori aryl- 20 gruppen har den ovenfor angivne betydning, med en oplesning af en magnésiumforbindelse af α-brompropionsyre i et aprotisk, organisk oplesningsmiddelmedium, som omfatter en ether, og surgoring af det resulterende produkt, kendetegnet ved, at der som magnesiumforbindelse af α-brompropionsyre an-25 vendes et kompleks med formlen CH3-CH(Br)C00MgX, hvor X er chlor eller brom.
2. Fremgangsmâde ifelge krav 1, kendetegnet ved, at nævnte oplesningsmiddelmedium omfatter tetrahydrofuran. 30
3. Fremgangsmâde ifelge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen gennemfores ved en temperatur mellem ca. 10 og 60°C.
4. Fremgangsmâde ifelge krav 1, kendetegnet ved, at nævnte arylmagnesiumbromidoplesning er mellem ca. 0,5 og 2.0 molær, og nævnte komplekse oplosning er mellem ca. 1,0 og 2.0 molær. DK 156898 B
5. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at nævnte 2-arylpropionsyre er 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propi-onsyre.
6. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at nævnte 2-arylpropionsyre er 2-(41~f1uor-4-biphenyl)propion-syre.
7. Fremgangsmâde ifelge krav l, kendetegnet ved, 10 at nævnte 2-arylpropionsyre er 2-(4-isopropy1pheny1)propionsy- re.
8. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at nævnte 2-arylpropionsyre er 2-(4-isobutylphenyl)propionsy- 15 re.
9. Fremgangsmâde ifolge krav 1 til fremstilling af 2-{6-meth-oxy-2-naphthyl)-propionsyre ved omsætning af en omtrent 0,5- 2,0 molær oplosning af 2-(6-methoxynaphthyl)magnesiumbromid i 20 tetrahydrofuran med en oplosning af en magnesiumforbindelse af α-brompropionsyre i et aprotisk, organisk oplesningsmiddel-medium, som omfatter en ether, og stirgoring af det resulteren-de produkt, kendetegnet ved, at der som magnesiumforbindelse af α-brompropionsyre anvendes en omtrent 1,0-2,0 25 molær oplosning af et blandet magnesiumchlorid- eller -bromid-kompleks af α-brompropionsyre i tetrahydrofuran.
10. Fremgangsmâde ifolge krav 9, kendetegnet ved, at omsætningen foregàr ved en temperatur mellem ca. 10 og 60°C. 30 35
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK5184A DK163234C (da) | 1977-02-16 | 1984-01-05 | Magnesiumhalogenidkompleks af en 2-arylpropionsyre samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| DK005084A DK163817C (da) | 1977-02-16 | 1984-01-05 | Magnesiumhalogenidkompleks af 2-brompropionsyre samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76907077A | 1977-02-16 | 1977-02-16 | |
| US76907077 | 1977-02-16 | ||
| US05/863,290 US4144397A (en) | 1977-02-16 | 1977-12-19 | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex |
| US86329077 | 1977-12-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK64578A DK64578A (da) | 1978-08-17 |
| DK156898B true DK156898B (da) | 1989-10-16 |
| DK156898C DK156898C (da) | 1990-03-12 |
Family
ID=27118118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK064578A DK156898C (da) | 1977-02-16 | 1978-02-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer ved direkte kobling under anvendelse af et blandet magnesiumhalogenidkompleks |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (3) | CH640499A5 (da) |
| DD (3) | DD145107A5 (da) |
| DK (1) | DK156898C (da) |
| ES (1) | ES467037A1 (da) |
| FI (1) | FI64571C (da) |
| HK (2) | HK25483A (da) |
| HU (2) | HU179309B (da) |
| IE (1) | IE46614B1 (da) |
| IL (1) | IL54019A (da) |
| IT (1) | IT1107880B (da) |
| MY (2) | MY8400040A (da) |
| NO (1) | NO145435C (da) |
| NZ (1) | NZ186472A (da) |
| PL (1) | PL108144B1 (da) |
| PT (1) | PT67654B (da) |
| SE (3) | SE430155B (da) |
| SU (2) | SU1003749A3 (da) |
| YU (3) | YU41427B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8915531D0 (en) * | 1989-07-06 | 1989-08-23 | Ass Octel | Alkaline earth,transition and lanthanide metal inorganic salt complexes |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK153138B (da) * | 1973-05-24 | 1988-06-20 | Boots Co Plc | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer |
-
1978
- 1978-02-09 FI FI780417A patent/FI64571C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 HU HU78SI1618A patent/HU179309B/hu unknown
- 1978-02-09 HU HU802271A patent/HU183210B/hu unknown
- 1978-02-10 IT IT67279/78A patent/IT1107880B/it active
- 1978-02-10 IL IL54019A patent/IL54019A/xx unknown
- 1978-02-13 SE SE7801648A patent/SE430155B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 YU YU329/78A patent/YU41427B/xx unknown
- 1978-02-13 DK DK064578A patent/DK156898C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 PT PT67654A patent/PT67654B/pt unknown
- 1978-02-14 NZ NZ186472A patent/NZ186472A/xx unknown
- 1978-02-14 IE IE320/78A patent/IE46614B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 CH CH167578A patent/CH640499A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 SU SU782580499A patent/SU1003749A3/ru active
- 1978-02-15 NO NO780524A patent/NO145435C/no unknown
- 1978-02-15 DD DD78214577A patent/DD145107A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78203717A patent/DD137099A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78214578A patent/DD148212A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-16 PL PL1978204667A patent/PL108144B1/pl unknown
- 1978-02-16 ES ES467037A patent/ES467037A1/es not_active Expired
- 1978-10-11 SU SU782672198A patent/SU963462A3/ru active
-
1982
- 1982-03-09 SE SE8201459A patent/SE453094B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 SE SE8201458A patent/SE453093B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531882A patent/CH640500A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531782A patent/CH640498A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-10 YU YU587/83A patent/YU43302B/xx unknown
- 1983-03-10 YU YU588/83A patent/YU42843B/xx unknown
- 1983-08-04 HK HK254/83A patent/HK25483A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 HK HK253/83A patent/HK25383A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-30 MY MY40/84A patent/MY8400040A/xx unknown
- 1984-12-30 MY MY39/84A patent/MY8400039A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK153138B (da) * | 1973-05-24 | 1988-06-20 | Boots Co Plc | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO142258B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-aryl-propionsyrer | |
| US4144397A (en) | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex | |
| CN105175346B (zh) | 一种合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法 | |
| KR20090108934A (ko) | 1,3-프로펜설톤의 제조방법 | |
| DK156898B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylpropionsyrer ved direkte kobling under anvendelse af et blandet magnesiumhalogenidkompleks | |
| JP2003335735A (ja) | パーフルオロイソプロピルアニリン類の製造方法 | |
| JP2780786B2 (ja) | プロペン酸誘導体の製造方法 | |
| JPS629098B2 (da) | ||
| JP3663427B2 (ja) | シアノフルオロフェノ−ルの製造方法 | |
| SU612622A3 (ru) | Способ получени трифенилалкеновых производных или их солей,или или -изомеров | |
| DK163234B (da) | Magnesiumhalogenidkompleks af en 2-arylpropionsyre samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| FI82442B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylpropionsyra- magnesiumhalogenidkomplex och dess anvaendning vid framstaellning av 2-arylpropionsyra. | |
| JP3735200B2 (ja) | フッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法 | |
| JP2001322950A (ja) | ２−アルキレンアダマンタンの製造方法 | |
| KR19990036612A (ko) | 벤질 브로마이드 유도체의 제조 방법 | |
| JP2937330B2 (ja) | ビス（２，３，５，６−テトラフルオロー４−アミノフェニル）メタン | |
| JP4154567B2 (ja) | ４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造方法 | |
| JPH0350740B2 (da) | ||
| KR810000581B1 (ko) | 직접 커플링 방식에 의한 2-아릴-프로피온산의 제조방법 | |
| JPH0611718B2 (ja) | 芳香族フツ素化合物の製造方法 | |
| CN115417820A (zh) | 一种抗厌氧菌药特硝唑的化学合成方法 | |
| JP5305058B2 (ja) | エタン結合を有する液晶性化合物の製造方法 | |
| JPH06293708A (ja) | ジアリールカーボネートの製法 | |
| JPS6210976B2 (da) | ||
| JP2000007605A (ja) | インダニル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |