PL108144B1 - Sposob wytwarzania kwasow 2-arylopropionowych method of producing 2-arylopropionic acids - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.10.1980 108144 Int. C1.2 C07C 65/14 CZYTELNIA Urzedu Patentowego Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Syntex Corporation, Panama (Repiiblika Pana¬ my) Sposób wytwarzania kwasów 2-arylopropionowych Pifae|dimkt€m iwyinalaizlkiu joat sposób iwytiwarza- inlia kiwaisów 2-iairyilio(piriO(pi)Oini(wy'ch.Jedna z najczesciej stosowanych metod wytwa¬ rzania kwasów aryloalkanokarboksylowych jest sprzeganie arylowych zwiazków metaloorganicz¬ nych z pochodna kwasu chlorowcoalkanokarbo- ksylowego, np. z estrem kwasu chlorowcoalkano- karboksylowego. Metoda ta ma szczególne zna¬ czenie w procesie wytwarzania cennego srodka przeciwzapaleniowego, kwasu 2-/6-metoksy-2-naf- tylo/propionowego. W procesie tym prowadzi sie zwlaszcza sprzeganie estru kwasu 2-chlorowco pionowego i /6-mejtoksy-2-naftyljOymiedzi (opis pa¬ tentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 658 863), /6-metoksy-2-naftylo/cynku (opis paten¬ towy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 663 584) i /6-metoksy-2-maLtjtylo/kadmu (opis patentowy Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 694 476). Jedna z niekorzystnych cech tej metody jest to, ze zwia¬ zek metaloorganiczny stosowany w reakcji sprze¬ gania trzeba wytwarzac z odpowiedniego odczyn¬ nika Grignarda, a wiec konieczne jest przeprowa¬ dzenie dodatkowej reakcji chemicznej, uzycie do¬ datkowych reagentów itd.Z opisu patentowego RFN nr DOS 2 145 650 znana jest reakcja bezposredniego sprzegania ha¬ logenków arylomagnezowych z 2-jodopropionianem potasu. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 959 364 ujawniono udoskonalona metode bezpo- 10 15 25 30 sredniego sprzegania arylowego odczynnika Grig¬ narda z solami litowymi, sodowymi, magnezowy¬ mi lub wapniowymi kwasu 2-bromopropionowe- go o wzorze CH3CH(X)COM, w którym X ozna¬ cza atom bromu a M oznacza grupe OLi, ONa, 0(Mg)1/2 lub 0(Ca)i/2 (patrz tablica 2 w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 959 364). Stwierdzono jednak, ze taka metoda wy¬ twarzania kwasów 2-arylopropionowych, a zwla¬ szcza cennego kwasu 2-/6-metoksy-2-naftylo/pro- pionowego, wykazuje szereg niekorzystnych cech, np. koniecznosc wytwarzania soli kwasów chlo- rowcopropionowych w srodowisku niezbednego w reakcji sprzegania rozpuszczalnika nieprotonowe- go, co prowadzi do niskich wydajnosci w proce¬ sach prowadzonych na duza skale.Wielkie znaczenie ma zatem opracowanie pro¬ cesu sprzegania, w którym stosujac arylowy od¬ czynnik Grignarda i odpowiednia pochodna kwa¬ su chlorowicoipropdonowego mozna by latwo wyt¬ warzac zadane kwasy 2-arylopropionowe z dobra powtarzalna wydajnoscia i czystoscia, przy czym powinna istniec mozliwosc stosowania tego pro¬ cesu na duza skale. Warunki te spelnia sposób wedlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie kwasy 2-arylopropionowe, w których grupa ary- lowa stanowi grupe 4-alkilofenylowa o 1—4 ato¬ mach wegla w rodniku alkilowym, grupe 6-me- 108 144iós 144 3 toksy-2-naftylowa albo grupe 4'-fluoro-4-dwufe- nylowa, a zwlaszcza kwas 2-/6-metoksy-2-naftylo/- propionowy, znany z opisu patentowego St. Zjedn.Ameryki nr 3 904 682. Zwiazki te sa znanymi srod¬ kami przeciwzapaleniowymi. 5 Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze roztwór bromku arylomagnezowego, w którym grupa arylowa ma wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie w srodowisku nieprotonowego rozpusz- 1Q czalnika o charakterze eteru reakcji z roztwo¬ rem nowego zwiazku kompleksowego o wzorze CH3^H(Y)COOMgX, w którym Y i X sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy chloru lub bromu, po czym na otrzymana mieszanine reak- 15 cyjna dziala sie kwasem. Okreslenie „kwasy 2- arylopropionowe" stosowane w opisie i zastrze¬ zeniach oznacza zawsze mieszanine racemiczna i- zomerów optycznych danego kwasu.Jak wspomniano powyzej, z opisu patentowego ao Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 959 364 zna¬ na jest metoda wytwarzania kwasów aryloalka- nokarboksylowych droga bezposredniego sprzega¬ nia arylowego odczynnika Grignarda i soli sodo¬ wych, litowych, wapniowych lub magnezowych 25 kwasu 2-bromopropionowego. Obecnie nieoczeki¬ wanie stwierdzono, ze reakcja sprzegania przebie¬ ga znacznie korzystniej, gdy zamiast wyzej wy- mieniowych soli zastosuje sie nowy mieszany kom¬ pleks halogenku magnezowego i kwasu 2-chlo- 30 rowcopropionowego o wzorze CH3CH(Y)COOMgX, w którym X i Y sa jednakowe lub rózne i oz¬ naczaja atom chloru lub bromu. Zastosowanie no¬ wego kompleksu zwieksza wydajnosc otrzymy¬ wania koncowego produktu w przyblizeniu dwu- 35 krotnie. Dodatkowa korzyscia sposobu wedlug wynalazku Jest to, ze reakcja tworzenia sie mie¬ szanego kompleksu nie wplywa na wydajnosc pro¬ cesu sprzegania w takim stopniu, jak reakcja tworzenia sie soli kwasu 2-bromopropionowego, omówionych w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3 959 364.Reakcje sprzegania prowadzi sie korzystnie kon¬ taktujac roztwór mieszanego kompleksu halogen- Mm 45 ku magnezowego i kwasu 2-chlorowcopropiono- wego z bromkiem arylomagnezowym w bezwod¬ nym srodowisku nieprotonowego rozpuszczalnika organicznego. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa organiczne etery oraz mieszaniny organicznych e- 50 terów i aromatycznych weglowodorów, tak jak w przypadku etapu otrzymywania kompleksu.Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem w eta¬ pie sprzegania jest czterowodorofuran. Roztwór bromku arylomagnezowego jest korzystnie okolo 55 0,5—2 m roztworem, a zwlaszcza okolo 1 m roz¬ tworem tego ziwiazku.Roztwór kompleksu przeznaczony do uzycia w etapie sprzegania jest korzystnie okolo 1—2 m roztworem, a zwlaszcza okolo 1—1,5 m roztworem 60 tego zwiazku. Proces sprzegania mozna prowadzic w temperaturze okolo 0—100°C, korzystnie w temperaturze okolo 10—60°C. Zgodnie z najkorzy¬ stniejszym wariantem temperatura wzrasta stop¬ niowo w etapie dodawania do 40—60°C, a na- 65 40 stejpnie maleje do temperatury pokojowej do mo¬ mentu osiagniecia zadanego stopnia przereago- wania.Jakkolwiek reakcje sprzegania mozna prowa¬ dzic przy róznych wzajemnych stosunkach rea¬ gentów, korzystne jest stosowanie w przyblize¬ niu równomolowych ilosci mieszanego kompleksu halogenku magnezowego i arylowego odczynnika Grignarda. Korzystne wartosci stosunku kom¬ pleks : odczynnik wynosza od 0,9:1 do 1,1:0,9.Reakcje mozna prowadzic kontaktujac dwa rea¬ genty w srodowisku rozpuszczalnika dowolna zna¬ na metoda. Szczególnie korzystne jest dodawanie mieszanego kompleksu halogenku magnezowego do odczynnika Grignarda i utrzymywanie tych re¬ agentów w postaci mieszaniny o)o momentu, w którym reakcja przebiega zasadniczo do konca.Na czas trwania reakcji wplywa oczywiscie wy¬ bór danych reagentów, rozpuszczalników i tem¬ peratury reakcji, przy czym czas ten dobiera sie tak, aby zadany produkt otrzymac, z optymalna wydajnoscia. Na ogól jednak czas reakcji wynosi od okolo 10 minut do okolo 20 godzin, a najcze¬ sciej okolo 1—5 godzin.Po zakonczeniu reakcji sprzegania na miesza¬ nine reakcyjna zawierajaca kompleks o wzorze Aryl CH(CH3)COOMgX, w którym Aryl oznacza grupe 6-metoksy-2-naftylowa, 4-alkilofenylowa lub 4/-fluoro-4-dwufenylowa, a X oznacza atom chlo¬ ru lub bromu, dziala sie rozcienczonym kwasem, korzysftihie rozcienczonym wodnym roztworem kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny lub kwas siarkawy. Dzialanie kwasem prowadzi sie znanymi metodami stasowanymi w reakcjach Grignarda. Wolny kwas 2-arylopropionowy sta¬ nowiacy produkt mozna nastepnie wyosabniac z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczac stosujac zna¬ ne metody, np. ekstrakcje wodnymi roztworami alkaMi (np. wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego lub potasowego), oddzielanie fazy roztwo*- r,u alkalii w celu uzyskania zadanego ktwasiu, któ¬ ry ewentualnie ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem organicznym lub oczyszcza bezposrednio znanymi sjpasóbami, np. droga przemywania i/lub krysta¬ lizacji.Surowy produkt reakcji mozna bezposrednio przeprowadzac w farmakologicznie dopuszczalna pochodna kwasu karboiksylowego, taka jak sól, ester lub amid, wzglednie rozdzielac na izomery optyczne.Sposób wedlug wynalaaku mozna latwo wyko¬ rzystac w skald przemyisiowej uzysfeujac oczysz¬ czony produkt z wydajnoscia odpowiadajaca 50—78% wydajnosci teoretycznej.Gdy nie prowadzi sie etapu dzialania wodnym roztworem kwasu i odparowywuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem rozpuszczalnik, mozna wyosob¬ nic mieszane kompleksy halogenków magnezo¬ wych i kwasów 2-arylopropionowych lub i«h ete- raty.Mieszany kompleks chlorku magnezowego i kwasu 2-/6-metaksy-2-naftylo/propionowego oraz jego eterat czterowodorofuranu (czystosc 98,l°/n)108 144 6 Wykazuja nastepujace wlasciwosci: temperatura topnienia 113°C (z rozkladem), widmo IR (pastyl¬ ka z KBr) — pasma absorpcji przy 1600, 1450, i410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 i 750 cm-1; widmo NMR (DMSO — de, wzorzec TMS) — S = 1,4 (dublet, 2H); 1,8 (multiplet, 4H); 3,6 (miulitiiplet, 5H); 3,9 (sirtgleit, 3H); 7,6 ppm (mul¬ tiplet, 6H).Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. A. 1,1 m roztwór mieszanego kompleksu halogenku magnezowego i kwasu 2- bromopropionowego dodaje sie powoli w ciagu 10—15 minut do 1,0 m roztworu bromku /6-meto- ksy-2-naftylo/magnezowego utrzymujac podczas dodawania temperature 15—209C. Mieszanine rea¬ kcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatu¬ ry pokojowej, a nastepnie miesza w ciagu 2 go¬ dzin, chlodzi w lazni lodowej, dodaje roztwór 20 ml 12n kwasu solnego /w 150 ml wody i calosc miesza w ciagu 5 minut. Dwufazowy uklad prze¬ sacza sie i osad przemywa 55 ml toluenu i 50 ml wody.Faze organiczna ekstrahuje sie dwoma 150 ml 10% roztworu wodorotlenku potasowego, polaczo¬ ne zasadowe ekstrakty przemywa sie 30 ml tolu¬ enu i zakwasza 12n kwasem solnym^lo wartosci pH 1. Staly /kwas 2-/6-metaksy-2-naftylo/propio- nowy o bialej barwie odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 55°C, otrzymujac 15,2 g (66% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 149,5—153,5°C.B. Alternatywnie, po .przesaczeniu ekstraluije sie faze organiczna dwoma 150 ml porcjami 10% roztworu wodorotlenku potasowego, przemywa 30 ml toluenu i przesacza, a nastepnie dodaje 15 ml metanolu, 12 ml toluenu i 12n kwas solny w ilo¬ sci wystarczajacej do uzyskania odczynu o war¬ tosci pH 4—5. Uzyskana zawiesine utrzymalje sie- w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 1- godziny, chlodzi i przesacza. Osad przemywa sie 20 ml wody, dwiema 3 ml porcjami toluenu i dwiema 3 ml porcjami heksanu, a nastepnie su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 55°C, otrzymujac 15,0 g (65,1% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempeiriatuirze topnienia 154,5—155bC.Przyklad II. 67 ml 1,5 roztworu mieszanego kompleksu chlorku magnezowego i kwasu 2-bro- moproipionowego w czterowodorofuranie dodaje sie powoli do 67 ml 1,5 m roztworu bromku /6- -metoksy-2-naftylo/magnezowego w czterowodoiro- furanie ochlodzonego do -temperatury 10°C, przy czym dodawanie prowadzi sie z taka predkoscia, aby utrzymac temperature 55°C lub nizsza.Otrzymana zawiesine miesza sie w temperaturze 50°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, zezwa¬ lajac na oddestylowanie 30—40% czterowodorofu- ranu. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tem¬ peratury 50°C i dodaje 30 ml toluenu, po czym dziala sie na nia wodnym roztworem kwasu sol- 10 15 20 35 30 35 45 50 55 65 n&go i poddaje dalszej obróbce jak w przykladzie I B, otrzymujac kwas 2-/6-metoksy-2-naftylo/pro- pionowy (73% wydajnosci teoretycznej) o tempe= raturze topnienia 156—157°C.Przyklad III. A. 2-bromiopro)pioniah magnesu o wzorze [CH3CHi(Br)COO]2Mg otrzymuje sie w reakcji kwasu i 0,5 równowaznika molowego we¬ glanu magnezowego, po czym sól suszy sie p§d zmniejszonym cisnieniem. Zastepujac mieszany kompleks chlorku magnezowego ta _^pla i stosu¬ jac tok postepowania z przykladu II, otrzymuje sie produkt z wydajnoscia równa 34,7% wydaj¬ nosci teoretycznej.B. Sól otrzymana w punkcie A mozna równiez uzyskac stosujac 0,5 (równowaznika molowego me- toksylanu magnezu i usuwajac metanol w posta¬ ci azeotropu. Stosujac tok postepowania z przy¬ kladu II i uzywajac te isól otrzymuje sie produkt z wydajnoscia równa 43,0% wydajnosci teorety¬ cznej.Przyklad IV. Powtarza sie tok postepowania- z przykladu III A, z tym wyjatkiem, ze do soli magnezowej dodaje sie przed reakcja sprzegania 0,5 równowaznika molowego chlorku magnezowe¬ go. Produkt otrzymuje sie z wydajnoscia równa 5,1% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Powtarza sie tok postepowania z przykladu III B, z tym wyjatkiem, ze stosuje sie równomolowa ilosc kwasu 24romopropiono- wego i metoksylanu magnezu. Produkt otrzymu¬ je sie z wydajnoscia równa 35,1% wydajnosci te¬ oretycznej.Przyklad VI. Porównanie reakcji siprzega¬ nia prowadzonych z uzyciem mieszanych komple¬ ksów halogenków magnezowych i soli magnezo¬ wych. Prowadzi sie reakcje sprzegania przy uzy¬ ciu ilosci odczynnika Grignarda podanych ponizej stosujac mieszany kompleks chlorku magnezowego i kwasu 24)romopropionowego liub sól magnezowa kwasu 27ibromi0(propionowego i odpowiedni odczyn¬ nik Grignarda. Tok postepowania przy zastosowa¬ niu odczynnika Garignarda w ilosci 0,025 mola jest nastepujacy: 1,0 m roztwór bromku arylamagnezowego chlodzi sie do temperatury 10°C, a nastepnie w ciagu 5 minut dodaje roztwór soli magnezowej lub kom¬ pleksu chlorku magnezowego w czterowodorofMu¬ ranie, utrzymujac podczas dodawania temperatu¬ re 10—55°C.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze 25—30°C w ciagu 2 godzin, chlodzi do tem¬ peratury 10°C i dodaje roztwór 10 ml 12n kwasu solnego w 50 ml wody, a nastepnie 50 ml tolue¬ nu. Oddziela sie faze wodna i odrzuca, a faze organiczna ekstrahuje dwukrotnie 50 ml 10% roz¬ tworu wodorotlenku potasowego. Zasadowe ekstra¬ kty laczy sie i zobojetnia kwasem solnym otrzy¬ mujac osad, który odsacza sie i suszy w tempe¬ raturze 50°C.Wyniki prób porównawczych podano w tablicy.Jak wynika z danych w tablicy, .przy zastoso¬ waniu mieszanego, kompleksu chlorku magnezo¬ wego otrzymuje sie w kazdym przypadku wyzszaiós i44 Tablica Ilosc od¬ czynnika Grignarda (ilosci ste- chiometry- czne) w molach 0,12 0,12 0,025 0,025 0,05 0,05 Arylowy odczynnik Grignarda bromek /6-metoksy-2^naftylo/ magnezowy bromek /6-metoiksy-2-naftylo/ magnezowy bromek /4'-fluo 1ó/magnezowy bromek /4'-fluoiro-4-dwufeny- lo/magnezowy bromek 4-izopropylofenylo- magnezowy bromek 4-izopiropylofenylo- magnezowy Sól mag¬ nezowa lub kom¬ pleks chlorku magnezo¬ wego kompleks MgCl sól Mg1/2 kompleks MgCl sól Mg1/2 kompleks MgCl sól Mg1/2 Wydajnosc 1 surowego produktu (°/o/g) 72,9 (20,1) 43,0 1(11,9) 60,6 (3,7) 28,6 <1,75) . 55,2 • (5,3) 52,0 (5,0) - Wlasciwosci czystosc produktu 96,0% czystosc produktu 86,8% temperatura topnie¬ nia 136—142°C widmo NMR potwier¬ dza budowe temperatura tapnie- mia 130—138°C widmo NMR potwier¬ dza budowe temperatura topnie¬ nia 58—64°C metoda analizy NMR stwierdzono, ze czy¬ stosc produktu w po¬ staci oleju wynosi okolo 50% Wydajnosc rzeczy¬ wista (%) 70 37,4 okolo 60 <28 okolo H 55 okolo 26 wydajnosc (okolo dwukrotnie) produktu o zwiek¬ szonej czystosci.Stosujac podobny tok postepowania uzyskuje sie analogiczne wyniki podczas otrzymywania kwasu 2-/4-izobutylofenylo/propionowego i kwasu 2-/4-metylofenylo/propionowego. PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów 2-arylopropio- nowych, w których grupa arylowa stanowi gru¬ pe 6-metOiksy-2-naftylowa, znamienny tym, ze roz¬ twór bromku /6-metoksy-2-naftylo/-magnezowego poddaje sie w srodowisku nieprotonowego rozpu¬ szczalnika organicznego o charakterze eteru rea¬ kcji z roztworem nowego zwiazku kompleksowego o wzorze C%—CH(Y)—COOMgX, w którym X i Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy chloru albo bromu, po czym na otrzymana mie¬ szanine dziala sie wodnym roztworem mineralne¬ go kwasu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako nieprotonowy rozpuszczalnik stosuje sie czte¬ rowodórofuran. -3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pierwszy etap reakcji prowadzi sie w tempera¬ turze 0°—100°C, korzystnie 20—60°.4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze roztwór bromku /6-me!toksy-2-naftylo/-magnezo- 35 45 55 65 wego o stezeniu 1,0—2,0 m poddaje sie reakcji z roztworem zwiazku kompleksowego o sitezeniu 1,0—2,0 m.5. Sposób wytwarzania .kwasów 2-arylopropio- nowych, w których grupa arylowa stanowi grupe 6-metoksy-2-naftylowa znamienny tym, ze roztwór bromku /6-metoksy-2-naftylo/-magnezowego o ste¬ zeniu 0,5—2,0 m poddaje sie w srodowisku nie¬ protonowego rozpuszczalnika organicznego o cha¬ rakterze eteru reakcji z 1,0—2,0 m roztworem nowego zwiazku kompleksowego o wzorze CH3CH(Br)COOMgX, w którym X oznacza atom bromu lub chloru, po czym na otrzymana mie¬ szanine dziala sie kwasem.6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako nieprotonowy rozpuszczalnik stosuje sie czte- rowodorofuran i pierwszy etap reakcji, prowadzi sie w temperaturze 0°—100°C.7. Sposób wytwarzania kwasów 2-arylopropio- nowych, w których grupa arylowa stanowi grupe 4-alkilofeinylowa o 1—4 atomach wegla w rod¬ niku alkilowym, albo grupe 4/-fluoro-4-dw,ufeny- lowa, znamienny tym, ze roztwór bromku arylo- magnezowego, w którym grupa arylowa ma wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie w srodowisku nieprotomowego rozpuszczalnika o charakterze e- teru reakcji z roztworem nowego zwiazku komple¬ ksowego o wzorze CH3CH(Br)COOMgX w którym X oznacza atom chloru lub bromu, po czym na108 144 9 10 otrzymana mieszanine reakcyjna dziala sie kwa- pierwszy etap reakcji prowadzi sie w tempera- sem. turze 0—100°C, (korzystnie 10—60°C.8. Spoisób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako mieprotomowy rozpuszczalnik stosuje sie czte- roztwór bromku arylomagnezowego o stezeniu rowodoarofuram. 5 0,5—2,0 m poddaje sie reakcji z roztworem zwiaz-9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze ku kompleksowego o stezeniu 1,0—2,0 m. PL PL PL PL PL PL