NO157733B - Fremgangsmte for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. - Google Patents
Fremgangsmte for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157733B NO157733B NO821088A NO821088A NO157733B NO 157733 B NO157733 B NO 157733B NO 821088 A NO821088 A NO 821088A NO 821088 A NO821088 A NO 821088A NO 157733 B NO157733 B NO 157733B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxy
- naphthyl
- propionic acid
- halo
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 18
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 14
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 5
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- -1 cinchonidine Natural products 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- KDDYYAXVVDTNND-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-methoxynaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 KDDYYAXVVDTNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940044175 cobalt sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000361 cobalt sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000363 nickel(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Description
Forbindelsen d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre
(naproxen, internasjonalt trivialnavn) er kjent fra litteraturen for sine utmerkede antiinflammåtoriske egenskaper. Den ble først beskrevet i US-patent 3.904.682. Det er kjent flere metoder for dens fremstilling, som angår syntese av en racemisk blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrer (se f.eks. US-patentene 3.658.863, 3.658. 858, 3.663.584 og 3.694.770),
som derefter spaltes i de to optisk aktive antipoder ved dannelse av salter med optisk aktive organiske baser (se f.eks. fransk patent 2.035.846 og US-patent 3.683.015). På den annen side er det kjent få metoder som angår syntese av racemiske blandinger av d- og 1-2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrer, deres spaltning til optisk aktive antipoder og den sluttelige dehalo-
gene-ring av d-isomeren til det ønskede sluttprodukt. Britiske patenter 1.274.271, 1.274.272 og 1.274.273 beskriver f.eks.
syntesen av forbindelsen II som en racemisk blanding, men det gis intet eksempel vedrørende spaltningen av denne blanding i de optisk aktive antipoder og heller intet vedrørende dehalo-
generingen av d-isomeren.
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgang~måte for
fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-nåfty1)-propionsyre med formel
Fremgangsmåten karakteriseres ved de i krav 1 angitte trekk
og kan skjematisk illustreres som følger:
halo = halogen, fortrinnsvis brom eller klor.
Ifølge trinn A gjennomføres den optiske spaltning av den racemiske blanding av 2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)-propion-syrer via dannelsen av salter av de to isomerer med optisk aktive organiske baser, hvorved man drar fordel av de forskjellige løseligheter hos disse, salter i forutbestemte løsnings-middel- systemer.
Det er fra litteraturen kjent atskillige optisk aktive organiske baser som viser seg å virke mer eller mindre tilfredsstillende •ved spaltning av blandinger av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrene til de tilsvarende optiske antipoder.
Som et eksempel har alkaloider, så som cinkonidin, eller andre baser, så som a-fenyl-etyl-amin eller dehydroabietylamin i stor utstrekning blitt anvendt ved slike operasjoner, men konkrete eksempler på optiske spaltninger av blandinger av d- og. 1-2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrene er aldri rapportert i litteraturen.
Man har nu overraskende funnet at for å oppnå den ønskede d-2-(5-halogen-6-metoksy-2-nafty1)-propionsyren med formel III ovenfor med høye utbytter og optisk renhet, kreves he.lt spesi-elle betingelser, både med hensyn til spaltningsmidlet og med hensyn til det anvendte løsningsmiddel. Det er funnet at det oppnås en utmerket separering ved anvendelse av N-metyl-D-glukamin som spaltningsmiddel og et løsningsmiddelsystem som omfatter toluen og metanol i forskjellige volumforhold.
Ved gjennomføringen foretas den optiske spaltning ifølge trinn A i ovenstående skjema ved at det i et løsningsmiddel-system, dannet av en blanding av toluen og metanol, fortrinnsvis i volumforholdene toluen/metanol = 4:1 - 3:1, oppløses eller sus-penderes fortrinnsvis en molar andel av en hovedsakelig racemisk blanding av d- og 1-2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, fortrinnsvis d- og 1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrene, fortrinnsvis en halv molar andel eller et lite overskudd over denne mengde av N-metyl-D-glukamin og en optisk inaktiv organisk eller uorganisk base, som f.eks. trietylamin eller natrium- eller kaliumhydroksyd. Den således oppnådde reaksjonsblanding omrøres ved hovedsakelig romtemperatur til en klar oppløsning oppnås, derefter tilsettes kim av en liten mengde av et tidligere dannet N-metyl-D-glukaminsalt av d-2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren, fortrinnsvis saltet av d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propion-syren, for å begunstige utfelningen av den ønskede d-isomeren (i form av N-metyl-D-glukaminsaltet) med formel III. Dette oppnås fortrinnsvis også ved oppvarmning av den tette suspensjonen, som dannes efter kimpodningen, ved en temperatur på 40-65 °C, fortrinnsvis ved 55°C, og hvor den resulterende løsningen får avkjøles til omtrentlig romtemperatur.
Den oppnådde felningen, som som angitt ovenfor, er N-metyl-D-glukaminsaltet av d-2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, fortrinnsvis saltet av d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren, behandles derefter på i og for seg kjent måte, f.eks. med en sterk mineralsyre ved romtemperatur, for å gi den ønskede forbindelse med formel III, hvor halogen fortrinnsvis betyr et bromatom.
Utbyttet fra dette trinn er vanligvis høyere enn 90%'
(beregnet på den molare mengde av d-isomeren som er til stede i utgangsblandingen), idet den oppnådde d-isomeren er praktisk talt fri for 1-isomeren. I virkeligheten kan d-isomeren med formel III gjennomgå dehalogeneringsreaksjonen'. slik som angitt i trinn B i ovenstående skjema, uten å underkastes noen ytter-
ligere rensning ved omkrystallisering eller analoge fremgangsmåter.
Trinn B i det ovenstående reaksjonsskjema gjennomføres ved behandling av en molar andel av d-2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren, fortrinnsvis 5-brom-forbindelsen, med et egnet hydrogeneringssystem for å fjerne halogenet i 5-stillingen. Dette hydrogeneringssystem kan være av forskjellige typer. Som et eksempel representeres et egnet hydrogeneringssystem av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium-trekull eller fin-delt platinadioksyd alene eller i blanding med et blandet metallhydrid, som f.eks. natriumborhydrid. Andre hydrogeneringssystemer som har gitt tilfredsstillende resultater, omfatter en blanding i forskjellige forhold av et blandet metallhydrid og et salt av et overgangsmetall, f.eks. natriumborhydrid og kobbersulfatpentahydrat, natriumborhydrid og nikkelsulfat, natriumborhydrid og koboltsulfat og analoger med disse. Andre egnede hydrogeneringssystemer representeres av Devarda's legering, dvs. en legering inneholdende 50 vektdeler kobber, 45 vektdeler aluminium og 5 vektdeler sink, i nærvær av et blandet metallhydrid. Et annet egnet hydrogeneringssystem som har vist seg å gi de beste resultater både med hensyn til slutt-utbyttene av det ønskede produkt og med hensyn til lett reaksjonsforløp, representeres av en nikkel/aluminium-legering, vanligvis i et forhold på 50/50 (vekt), og hydrazinhydrat, eller Ni/Raney og hydrazinhydrat, i forskjellige forhold.
Ved utførelse av oppfinnelsen gjennomføres dehalogeneringsreaksjonen (trinn B i det ovenstående skjema) ved at under alkaliske betingelser bringes en mengde av d-2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)propionsyren og fortrinnsvis d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren i kontakt med en passende mengde av et av de ovenfor angitte hydrogeneringssystemer. Vanligvis velges denne mengde på en slik måte at man oppnår en fullstendig erstatning av halogenatomer i 5-stillingen i forbindelsen med formel III ovenfor med et hydrogenatom. Reaksjonen finner sted ved en temperatur mellom romtemperatur og 100°C, men man har funnet at et lavere temperaturintervall, nemlig mellom romtemperatur og 50°C, mer hensiktsmessig kan anvendes når en 50/50 (vekt) nikkel/aluminium-legering og hydrazinhydrat eller Ni/Raney og hydrazinhydrat anvendes som hydrogeneringssystem. Et tidsrom på mellom 1 og 4 timer er vanligvis tilstrekkelig for at reaksjonen skal bli fullstendig.
Trinn B går praktisk talt med kvantitative utbytter, og det oppnådde sluttprodukt, dvs. d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, oppviser en spesifikk dreiningsevne som er fullstendig i overens-stemmelse med de standarder som angis i Addendum for 19 78 til den britiske farmakopé fra 1973. Når man tar i betraktning at også,utbyttene fra trinn A aldri er lavere enn 90% (beregnet i forhold til mengden av den d-isqmer som er til stede i dl-utgangsblandingen) fremgår det at foreliggende oppfinnelse representerer en ny og anvendelig fremgangsmåte for fremstilling av en verdifull farmasøytisk forbindelse,. nemlig d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. Endelig skal det understrekes at den ovenfor illustrerte dehalogeneringsprosess med fordel kan gjennomføres under samme reaksjonsbetingelser ved å gå ut fra en hovedsakelig racemisk blanding av d- og 1-2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyrene. Den således oppnådde blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre kan derefter spaltes i de tilsvarende optisk aktive antipoder ifølge den metode som er beskrevet i italiensk patentansøkning 3492 A/80, innlevert 30. juli 1980. Ifølge denne metode fremstilles en løs-ning av en blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og en optisk aktiv organisk base, som f. eks . _ cinkonidinved å løse forbindelsene i et organisk løsningsmiddel valgt blant formamid, mono- og dimetylformamid, mono- og dietylformamid, mono- og dimetylacetamid, ved en temperatur fra ca. 70 - ca. 90°C. Den således oppnådde løsning avkjøles langsomt og, ved en forut-bestemt temperatur, tilsettes et kim i form av en liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren med den optisk aktive organiske basen, hvilket salt inneholder det anvendte reaksjonsløsningsmiddel i en mengde på ca. 9,5 - 14 vekt%. Det dannes en felning som hovedsakelig består av saltet av d-isomeren med den optisk.aktive organiske basen, hvilket, salt fortsatt inneholder en mengde av det anvendte reaksjonsløsnings-middel som varierer innenfor de, ovenstående prosentgrenser., hvorfra d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren oppnås ved vanlige fremgangsmåter i praktisk talt ren form.
Utgangsforbindelseh med formel II, nemlig d,1-2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter. En.av disse omfatter en flere trinns fremgangsmåte som går ut fra l-halogen-2-metoksy-naftalen med formelen hvor halo betyr et halogenatom, og går gjennom følgende reaksjonsskjema
Ifølge det ovenstående skjema omsettes således forbindelsen IV med et molart overskudd av acetylklorid ved en temperatur i området ca. 0 - 10°C i nærvær av et halogenert hydrokarbon som reaksjonsløsningsmiddel. Disse er typiske Friedel-Craf ts reaksjonsbetingelser selv om fortrinnsvis ingen nitrobenzen anvendes som reaksjonsløsningsmiddel. Videre oppnås høyere utbytter av den acetylerte forbindelsen. Det således oppnådde 2-acetyl-5-halogen-6-metoksy-naftalen overføres til forbindelsen VI ved en Darzen's reaksjon, hvor man først hydrolyserer ved
romtemperatur i ca. 46 timer ved hjelp av en vannløsning av et
alkalimetallhydroksyd, og derefter dekarboksyleres produktet
til forbindelsen VII, d<y>s. d,1-2-(5-halogen-6-métoksy-2-naftyl)-propionaldehyd'. De efterfølgende trinn angår dannelsen av oksimet med formel VIII ved behandling av aldehydet med formel VII med hydroksylamin-hydroklorid, og den etterfølgende behandling av oksimet med et sterkt alkalisk middel som f".eks. kaliumhydroksyd, i nærvær av etylenglykol ved en temperatur som varierer fra ca. 100 til ca. 140°C, i et tidsrom på ca. 5 til
ca. 8 timer.
Utbyttene fra denne flertrinnsprosess er praktisk talt kvantitative. En annen anvendbar metode for fremstilling av utgangsforbindeIsen d,1-2-(5-halogen-6-metoksy-2-nafty1)-propionsyre omfatter hydrolyse under alkaliske betingelser av en forbindelse med formelen
dvs. d,1-2-(5-halo-6-met6ksy-2-naftyl)-propionsyre-halo<1->etyl-ester, hvor halo og halo<1> hver betyr uavhengig av hverandre et halogeriatom. Forbindelsen IX fremstilles i sin tur som beskrevet i den publiserte europeiske patentansøkning 35305. Andre åpenbare fremgangsmåter for fremstilling av utgangsforbindelsen med formel II kan også anvendes.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Fremstilling av utgangsforbindelsen med formel . II, hvor halo er et bromatom, dvs1.' d , 1- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naf tyl)- propionr syre
A) 2- acetyl- 5- brom- 6- métoksy- naftalen (forbindelse V)
En suspensjon av 43 g vannfritt AlCl^ og 24,6 g (0,313 mol) acetylklorid i 200 ml 1,2-dikloretan ved 10°C ble avkjølt til 0°C og tilsatt dråpevis under omrøring en oppløsning av 59,25 g (0,250 mol) l-brOm-2-metoksy-naftalen i 150 ml 1,2-dikloretan. Den resulterende løsning ble omrørt i 15 minutter og ble derefter hellet i en kald løsning av 300 ml vann. og 100 ml 2N saltsyre. Den organiske fasen ble fraskilt, ble vasket først med 100'ml IN saltsyre og derefter med 100 ml vann, .tørket under vakuum, og den oppnådde rest ble krystallisert fra 2-butanol. Utbytte 6 8/11 g (9 8%) .
B) d, l- 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl- propionaldehyd (forbindelse VII)
En blanding av natrium-2-butoksyd (fremstilt fra 9,28 g natrium i 164 ml 2-butanol) og 120 ml toluen, som ble holdt ved 10°C, ble tilsatt 55,8 g (0,2 mol) av forbindelsen fremstilt under A) og 42,4 ml etylkloracetat. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved 10°C, og derefter ble 200 ml vann tilsatt, det organiske skikt ble fraskilt og tilsatt en løsning av 45 g 85% kaliumhydroksyd under kraftig omrøring. Efter omrøring
i 5 timer.ved romtemperatur fikk man en fast felning som ble
filtrert, vasket med 100 ml av en 50/50 (volum/volum) toluen/2-butanol-blanding og suspendert i 200 ml vann. Den vannholdige suspensjon ble oppvarmet i 1 time ved 100°C og derefter avkjølt til romtemperatur, hvorved 57 g (nesten kvantitativt utbytte) av forbindelsen VII ble oppnådd.
C) d, 1- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl)- propionaldoksim .(forbindelse VIII)
49,8 g (0,1.70 mol) av aldehydet VII ble ved romtemperatur oppløst i 100 ml vann og 100 ml kloroform, og derefter ble den resulterende oppløsning tilsatt 13,9 g hydroksylamin-hydroklorid i 50 ml vann, idet pH-verdien i reaksjonsblandingen ble holdt mellom 6 og 7 ved hjelp av en vannholdig løsning av natrium-
karbonat. Den resulterende, blanding ble omrørt i 30 minutter,
hvorefter tittelforbindelsen ble utfelt og ble utvunnet ved filtrering. Efter konsentrering av kloroform-moderlutene ble det oppsamlet en ytterligere porsjon av tittelforbindelsen. Utbytte 50,25 g (96%).
D) d, 1- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl)- propionsyre (forbindelse II)
En løsning av 22,3 g 85% kaliumhydroksyd i 55 ml etylenglykol ble oppvarmet til 70°C og ble derefter tilsatt 45 g (0,146 mol) av oksimet som ble fremstilt under C). Løsningen ble derefter oppvarmet i 7 timer ved 120°C, avkjølt til 90°C og tilsatt 450 ml vann. Efter ekstraksjon med 300 ml;-(2 x 150 ml) metylenklorid ble • vannfasen oppvarmet først til 90°C og ble derefter brakt til pH 4 ved hjelp av eddiksyre. Den oppnådde suspensjon ble avkjølt til 25°C, filtrert, og det oppnådde, faste stoff ble vasket rikelig med vann og ble tørket. Utbytte 45 g (98%) d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-nafty1)-propionsyre.
Eksempel 2
Fremstilling av utgangsforbindelsen med formel II hvor halo er et bromatom, dvs, d, 1- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl)- propionsyre.
37,4 g (0,0903 mol) d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propion.syre-2-brometylester ble suspendert i 100 ml metanol og 27,5 ml vann, den resulterende suspensjon ble tilsatt 12,5 g 90% kaliumhydroksyd, og det hele ble oppvarmet til 30°C. Blandingen ble omrørt kraftig i 2 timer, hvorefter den ble konsentrert til lite volum og ble opptatt i 100 ml vann. Vann-løsningen ble vasket med 150 ml 1,2-dikloretan, hvorefter pH-verdien ble regulert til ca. 2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre ved 50°C. Efter avkjøling til romtemperatur ble den
oppnådde felning utvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Utbytte: 27,3 g (98%) av tittelforbindelsen.
Eksempel 3
d- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionsyre
I en kolbe inneholdende 360 ml toluen, 90 ml metanol og 26 ml trietylamin ble innført 116 g (0,376 mol) d,l-2-(5-'brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og 36,5 g (0,186 mol) N-metyl-D-glukamin ved romtemperatur under omrøring.. Den således oppnådde, klare løsning ble derefter kimpodet med 0,5 g N-metyl-D-glykaminsaltet av d-2- (5-brom-6-metoks.y-2-naf tyl)-propionsyre , og efter 30 minutter ble det dannet en tett suspensjon. Denne suspensjon ble oppvarmet til'55°C og avkjølt langsomt til 20°C, hvorefter den ble filtrert, og det oppnådde faste stoff ble vasket med 180 ml av en blanding 80/20 (volum/volum), av toluen og metanol..
Det våte, faste stoff ble oppløst i 500 ml vann og 600 ml etylacetat, løsningens pH-verdi ble regulert til 3 ved hjelp av-konsentrert saltsyre, hvorefter det organiske skikt ble vasket
• med vann og derefter konsentrert til tørrhet i vakuum.
Utbytte 56,26 g (97% av det teoretiske) d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. [a]= +47,5° (C 0,5% i'CHCl3).
Eksempel 4
d- 2-( 6- metoksy- 2- naftyl) propionsyre
En løsning av 8 g natriumhydroksyd i 150 ml vann tilsettes 33,5 g (0,109 mol) d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre og 2 g 5% palladium/trekull. Reaksjonstemperaturen ble brakt til 50PC, hvorefter en løsning av 3 g natriumborhydrid i 30 ml lett alkalisk vann ble tilsatt dråpevis.i løpet av 1 time. Efter om-røring i 15 minutter og avkjøling til 30°C ble katalysatoren fjernet ved filtrering på "Dicalite", og til filtratet ble satt 400 ml etylacetat. Løsningens pH-verdi ble brakt til 3 ved hjelp av konsentrert saltsyre, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann til nøytralitet og tørket under vakuum.
Utbytte 23,7 g (95% av det teoretiske) d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-. propionsyre.
[a]p° +65,5° (C 1% i CHCl-j) . Smp. = 154-155°C.
Eksempel 5
d- 2-( 6- metoksy- 2- naftyl)- propionsyre
En løsning av 2,5 g kobbersulfatpentahydrat, 12,5 g 90% kaliumhydroksyd og 30,9 g (0,1 mol) d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre i 150 ml vann ble først tilsatt 1 g trekull og derefter dråpevis under omrøring en oppløsning av 3,8 g natriumborhydrid i- 40 ml. lett alkalisk vann. Under, tilsetning av den første tredjedelen av natriumborhydridløsningen ble reaksjonsblandingens temperatur gradvis hevet ti-1 80°G.
Derefter ble 3,1 g 90% kaliumhydroksyd tilsatt, og resten av.
natriumborhydridløsningen ble"tilsatt i løpet av ca. 2 timer ved
samme temperatur. Efter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 30 minutter,, avkjølt til 30°C, og katalysatoren ble frafiltrert. Det oppnådde filtrat ble oppvarmet til 50°C, pH-verdien ble regulert til 2 ved hjelp av konsentrert saltsyre, løsningen ble avkjølt til 20°C, hvorved det ble dannet et fast stoff som ble utvunnet ved filtrering, vasket med vann til nøytralitet og tørket.
Utbytte 22,4 g (97% av det teoretiske);
[a]p° = +66° (C = 1% i CHC13). Smp. = 154-155°C.
Eksempel 6
d- 2-( 6- metoksy- 2- naftyl)- propionsyre
En blanding av 25 ml av en 40% vannløsning (vekt/volum) av natriumhydroksyd og 150 ml vann ble oppvarmet til 40°C og tilsatt 30,9 g (0,1 mol) d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. Efter 5 minutter fikk man en klar løsning som under nitrogenatmosfære ble tilsatt 1,2 g av en 50% vannsuspensjon av Ni/Raney. Reaksjonstemperaturen ble brakt til 50°C, hvorefter en løsning av 40 ml 100% hydrazinhydrat i 40 ml vann ble tilsatt dråpevis i ca. 90 minutter.- Efter avkjøling og fra-filtrering av katalysatoren ble filtratet tilsatt 150 ml vann, den resulterende løsning ble oppvarmet til 80°C, og pH-verdien ble regulert til.2 ved hjelp av konsentrert saltsyre.. Efter avkjøling til romtemperatur ble- det dannet en felning som ble utvunnet ved filtrering, vasket med vann til nøytralitet og tørket. Utbytte 22,5 g (98% av det teoretiske).
[a]^° = +68,4° (C 1% i CHCl-j) . Smp. = 155-156°C.-.
Eksempel 7
d- 2- ( 6- metoksy- 2- naftyl)- propionsyre
11,4 liter vann, 1,7 kg av en vannholdig 40% løsning (vekt/volum) av natriumhydroksyd og 1,560 kg d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre ble hellet i en 34 liters tank, og
den. resulterende løsning ble'.oppvarmet til 50°C under nitrogenatmosfære og ble tilsatt 60 g av en 50/50 (vekt/vekt) nikkel/ aluminium-legering. Efter omrøring i 30 minutter ved samme
temperatur ble det tilsatt en løsning av 0,128 litex .100%
hydrazinhydrat i 1,28 liter vann dråpeyis i 2 timer under om-røring. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter, og derefter, efter tilsetning av 80 g "Dicalite" og efter at pH-verdien var brakt til 9 ved hjelp av konsentrert saltsyre, ble det hele filtrert. Filtratet ble oppvarmet til 80°C, brakt til. pH 3 ved hjelp av konsentrert saltsyre, avkjølt til 35°C, hvorved det oppnådde faste stoff ble utvunnet.ved filtrering. Efter vasking med vann til nøytralitet og tørking, fikk man 1,140 kg
av tittelforbindelsen.
Utbytte.98% av det teoretiske.
[o]p° = +67° (C = 1% i CHC13). Smp. = 1.55-156°C.
Eksempel 8
Ved å følge hovedsakelig den samme fremgangsmåte som i eksemplene 4-7 fremstilte man forbindelsen d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med utgangspunkt fra d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre.
Smp. 154-155°C
Den optiske spaltning for oppnåelse av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre ble gjennomført, som beskrevet i den italienske patentansøkning 3492 A/80.
Smeltepunkt for sluttproduktet: 155°C.
[o]<p>° = +6'6 ,3° (C =1% i CHC13) .
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med formelen
karakterisert ved at en blanding av d- og 1-2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med formelen
hvor halo betegner et halogenatom, behandles med N-metyl-D-glukamin i et løsningsmiddelsystem valgt blant blandinger av toluen og metanol i varierende volumforhold, i nærvær av en optisk inaktiv organisk eller uorganisk base, ved en temperatur i området fra romtemperatur til 65°C, det minst løselige N-metyl-D-glukaminsaltet av d-isomeren utvinnes, dette salt bringes i kontakt med en sterk mineralsyre, hvorved forbindelsen d-2-(5-halogen-6-metoksy-2-nafty 1)-propionsyre med formelen
oppnås, og denne underkastes, en katalytisk dehalogenering ved behandling med et egnet hydrogeneringssystem som kan frembringe en fullstendig erstatning av halogenatomet i 5-stilling med et hydrogenatom, i et alkalisk medium, ved en temperatur innenfor området fra romtemperatur til 100°C i et tidsrom fra 1 til 4 timer..
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som blandingen av d- og 1-2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre anvendes en hovedsakelig racemisk blanding.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at for hver molar mengde av den hovedsakelig racemiske blanding av d- og 1-2-(5-halogen-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre anvendes omtrentlig en halv molar del N-metyl-D-glukamin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse med formel II hvor halo er et bromatom.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som løsningsmiddelsystem anvendes en blanding av toluen og metanol hvor volumforholdet er 4/1 til 3/1.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v<*>e d at den optiske spaltning gjennomføres ved en temperatur innenfor området fra romtemperatur til 55°C.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et hydrogeneringssystem valgt blant blandinger av palladium/trekull, eller platinadioksyd og blandede metallhydrider, blandinger av et blandet metallhydrid og et salt av et overgangsmetall, blandinger av Devarda's legering og et blandet metallhydrid, Ni/Raney og hydrazinhydrat, nikkel/aluminium-legering og hydrazinhydrat.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som hydrogeneringssystem anvendes palladium/trekull og natriumborhydrid.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som hydrogeneringssystem anvendes kobbersulfatpentahydrat og natriumborhydrid.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som hydrogeneringssystem anvendes Ni/Raney eller en 50/50 (vekt/vekt) nikkel/aluminiumlegering og hydrazinhydrat.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at dehalogeneringen gjennomføres ved en temperatur i området fra romtemperatur til 50°C når Ni/Raney eller nikkel/- aluminiumlegering og hydrazinhydrat anvendes som hydrogeneringssystem.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med formelen
karakterisert ved at en molar mengde av en hovedsakelig racemisk blanding av d- og 1-2-(5-brora-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med formelen
behandles med ca. en halv molar del N-mety1-D-glukamin i nærvær av en 4/1 (volum/volum) toluen/metanol-blanding som reaksjons-løsningsmiddel, i ytterligere nærvær av ca. en halv molar mengde trietylamin, ved en temperatur i området fra romtemperatur til 55°C, det minst løselige N-metyl-D-glukaminsalt av d-isomeren utvinnes, dette salt bringes i kontakt med en sterk mineralsyre, hvorved forbindelsen d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med formelen
oppnås, og denne utsettes for en katalytisk dehalogenering ved behandling med et hydrogeneringssystem som kan frembringe en fullstendig erstatning av bromatomet i 5-stilling med et hydrogenatom, hvilket- hydrogeneringssystem velges blant 5% palladium/trekull og natriumborhydrid, kobbersulfatpentahydrat og natriumborhydrid, nikkel/aluminium-legering og.100% hydrazin
hydrat, Ni/Raney og 100% hydrazinhydrat, i et alkalisk medium, ved en temperatur i området fra romtemperatur til 100°C,
i løpet av en tid fra 1 til 4 timer.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at det som hydrogeneringssystem anvendes Ni/Raney eller 50/50 (vekt/vekt) nikkel/aluminiumlegering og 100% hydrazinhydrat .
14. Ny forbindelse, karakterisert ved at den er N-metyl-D-glukaminsaltet av d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03385/81A IT1168387B (it) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821088L NO821088L (no) | 1982-10-04 |
| NO157733B true NO157733B (no) | 1988-02-01 |
Family
ID=11106122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821088A NO157733B (no) | 1981-04-01 | 1982-03-31 | Fremgangsmte for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4423244A (no) |
| JP (1) | JPS57176925A (no) |
| KR (1) | KR860001547B1 (no) |
| AR (1) | AR230614A1 (no) |
| AT (1) | AT390253B (no) |
| BE (1) | BE892689A (no) |
| CA (1) | CA1190939A (no) |
| CH (1) | CH651289A5 (no) |
| DE (1) | DE3212170A1 (no) |
| DK (2) | DK157076C (no) |
| ES (1) | ES8302622A1 (no) |
| FI (1) | FI78455C (no) |
| FR (1) | FR2504918B1 (no) |
| GB (1) | GB2098981B (no) |
| GR (1) | GR76062B (no) |
| HU (1) | HU186852B (no) |
| IE (1) | IE52378B1 (no) |
| IL (1) | IL65298A (no) |
| IT (1) | IT1168387B (no) |
| LU (1) | LU84044A1 (no) |
| NL (1) | NL8201307A (no) |
| NO (1) | NO157733B (no) |
| PT (1) | PT74677B (no) |
| SE (2) | SE453492C (no) |
| YU (1) | YU42606B (no) |
| ZA (1) | ZA822145B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS262412B2 (en) * | 1982-05-27 | 1989-03-14 | Syntex Pharma Int | Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid |
| FI831820L (fi) * | 1982-05-27 | 1983-11-28 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt av nya mellanprodukter anvaenda vid deras framstaellning |
| US4723033A (en) * | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
| IT1174084B (it) * | 1984-05-10 | 1987-07-01 | Blaschim Spa | Procentimento per preparare il naproxen |
| US4814497A (en) * | 1986-05-12 | 1989-03-21 | Ethyl Corporation | Dehalogenation process |
| IT1238008B (it) * | 1990-02-08 | 1993-06-21 | Alfa Wassermann Spa | Procedimento per la debromurazione di 2-sostituiti-5-bromo- 6-metossinaftaleni |
| FR2686877B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-24 | Hoechst France | Procede de preparation de l'acide orthohydroxyphenylacetique. |
| JPH0646907U (ja) * | 1992-12-10 | 1994-06-28 | リョービ株式会社 | すべり勾配面加工用治具 |
| US5574183A (en) * | 1995-01-24 | 1996-11-12 | Albemarle Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US3637767A (en) * | 1968-07-30 | 1972-01-25 | Syntex Corp | 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| CA936171A (en) * | 1970-09-09 | 1973-10-30 | Syntex Corporation | Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
-
1981
- 1981-04-01 IT IT03385/81A patent/IT1168387B/it active
-
1982
- 1982-03-21 IL IL65298A patent/IL65298A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 KR KR8201353A patent/KR860001547B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 ZA ZA822145A patent/ZA822145B/xx unknown
- 1982-03-29 US US06/362,679 patent/US4423244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-30 LU LU84044A patent/LU84044A1/fr unknown
- 1982-03-30 PT PT74677A patent/PT74677B/pt unknown
- 1982-03-30 NL NL8201307A patent/NL8201307A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-30 ES ES510931A patent/ES8302622A1/es not_active Expired
- 1982-03-30 BE BE2/59651A patent/BE892689A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-30 GR GR67765A patent/GR76062B/el unknown
- 1982-03-31 HU HU82994A patent/HU186852B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 CA CA000400096A patent/CA1190939A/en not_active Expired
- 1982-03-31 SE SE8202050A patent/SE453492C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 DK DK147482A patent/DK157076C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 AT AT0127082A patent/AT390253B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 IE IE770/82A patent/IE52378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 NO NO821088A patent/NO157733B/no unknown
- 1982-03-31 AR AR288954A patent/AR230614A1/es active
- 1982-03-31 CH CH1987/82A patent/CH651289A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 JP JP57054723A patent/JPS57176925A/ja active Granted
- 1982-03-31 FR FR8205530A patent/FR2504918B1/fr not_active Expired
- 1982-03-31 FI FI821121A patent/FI78455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 YU YU720/82A patent/YU42606B/xx unknown
- 1982-04-01 DE DE19823212170 patent/DE3212170A1/de active Granted
- 1982-04-01 GB GB8209661A patent/GB2098981B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-04-09 SE SE8501744A patent/SE466199B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-26 DK DK256589A patent/DK256589A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO157733B (no) | Fremgangsmte for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. | |
| US4144397A (en) | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex | |
| HU189641B (en) | Process for preparing l-ascorbic acid | |
| SU843749A3 (ru) | Способ получени 4а,9в-транс- гЕКСАгидРО- -КАРбОлиНА | |
| EP0095901B1 (en) | Process for the preparation of (d) 2-(d-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor | |
| NO164090B (no) | Fremgangsm te til optisk spalting av en racemisk blv alfa-naftylprorionsyrer, par av eller individuelle stereoisomere amider soten, samt anvende lse av amidene til fremst av alfa-naftylprpionsyrene. | |
| US4520205A (en) | Chemical resolution of (+)-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid | |
| NO160359B (no) | Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre-derivater samt mellomproduktertil bruk ved fremgangsmaaten. | |
| JPH05286889A (ja) | アリール酢酸及びそれらのアルカリ金属塩の製造方法 | |
| JPS617287A (ja) | ５‐デオキシ‐ｌ‐アラビノースの製造法 | |
| HU178581B (en) | Process for producing 6-chloro-alpha-methyl-carbasole-2-acetic acid | |
| HU186528B (en) | Process for producing tetronnoic acid | |
| US4845281A (en) | Method of preparing ketoprofen | |
| JP3563424B2 (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| JPH10330313A (ja) | 安息香酸誘導体の製造方法 | |
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| JPH09301906A (ja) | ２，３，６，７，１０，１１−ヘキサヒドロキシトリフェニレンの製造法 | |
| EP0861841B1 (en) | Process for producing 2-amino-6-iodopurine | |
| KR830002203B1 (ko) | 이소프로필 4, 10-디하이드로-10-옥소티에노[3, 2-c][1] 벤즈옥세핀-8-아세테이트의 제조방법 | |
| US5266704A (en) | Process for production of 2-substituted-4-hydromethylimidazole compounds | |
| JP2000080058A (ja) | ヨ―ドフタル酸類の製造方法 | |
| KR20040004891A (ko) | 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의제조방법 | |
| NO131423B (no) | ||
| SI8210720A8 (sl) | Nov postopek za pripravo d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline | |
| CS262412B2 (en) | Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid |