SE466199B - N-metyl-d-glukaminsaltet av d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra - Google Patents
N-metyl-d-glukaminsaltet av d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyraInfo
- Publication number
- SE466199B SE466199B SE8501744A SE8501744A SE466199B SE 466199 B SE466199 B SE 466199B SE 8501744 A SE8501744 A SE 8501744A SE 8501744 A SE8501744 A SE 8501744A SE 466199 B SE466199 B SE 466199B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methoxy
- propionic acid
- naphthyl
- bromo
- halo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Description
lO 466 199 2 Förfarandet kan schematiskt presenteras enligt föb- jande: SCHEMA QH-COOH optisk -çH-cooH »H3 upplösning å CH3 CH O CH o 3 3 I d d,| halo h¿|° II . in // en-coon \\ -en-coon \\ I ¿H dehalogenering // än H / 3 .-\ 3 LH3Qi \$T// ,fiaf2>" “u3Q?ä* =d;;a e halo' -~ halo = halogen, företrädesvis brom eller klor.
Enligt steg A genomföres den optiska upplösningen av den racemiska blandningen av 2-(5-halo-6-metoxi- -2-naftyl)-propionsyror via bildningen av salter av de båda isomererna med optiskt aktiva organiska baser, varvid man drar fördel av de olika lösligheterna hos dessa salter i förutbestämda lösningsmedelssystem. Åtskilliga optiskt aktiva organiska baser är kända ur litteraturen, vilka visar sig verka mer eller mindre tillfredsställande vid upplösning av blandningar av d- och 1-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyrorna till de motsvarande optiska antipoderna. Som ett exempel har alkaloider, såsom cinkonidin, eller andra baser, såsom alfa-fenybetyl-amin eller dehydroabietylamin i stor utsträckning använts vid sådana operationer, l5 -..x ND \O 3 men konkreta exempel på optiska upplösningar av bland- ningar av d- och 1-2-(5-halo-6-metoxi-2-naftyl)- -propionsyrorna har aldrig rapporterats i litteraturen.
Man har nu överraskande funnit att för att er- hålla den önskade d-2-(s-na1o-s-metox1-2-nafty1>- -propionsyran med formeln III ovan med höga utbyten och optisk renhet, krävs helt speciella betingelser, både beträffande det upplösande medlet och beträf- fande lösningsmedlet som används. Som ett faktum uppnås en utmärkt separation genom användning av N-metyl-D-glukamin som upplösningsmedlet och ett lösningsmedelssystem omfattande toluen och metanol i olika volumetriska förhållanden.
Vid genomförandet genomföres den optiska upplös- ningen enligt steg A i ovanstående schema genom att i ett lösningsmedelssystem, bildat av en blandning av toluen och metanol, företrädesvis i de volumetriska förhållandena toluen/metanol = 4:lQeller-3;I, uppëv a lösa eller suspendera en molär andel av en huvud- sakligen racemisk blandning av d- och l-2-(5-halo- -6-metoxi-2-naftyl)propionsyror, företrädesvis d- och 1-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyrorna, en halv molär andel eller ett något överskott över denna mängd av N-metyl-D-glukamin och en optisktinaktiv organisk eller Oorganisk bas, såsom t ex trietylamin eller natrium- eller kaliumhydroxid. Den så erhållna reaktionsblandningen omröres vid huvudsakligen rums- temperatur tills en klar lösning erhålles,därefter tillsättes en grodd av en liten mängd av ett tidigare bildat N-metyl-D-glukaminsalt av d-2-(5-halo-6-metoxi- -2-naftyl)-propionsyran, företrädesvis saltet av d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyran, Vilket utgör föremål för föreliggande uppfinning, för att gynna utfällningen av den önskade d-isomeren (såsom N-metyl-D-glukaminsaltet) med formeln III.
Detta erhålles företrädesvis även genom uppvärmning lO 466 199 4 av den täta suspensionen, som bildas efter tillsatsen av grodden, vid en temperatur av ca 40 - ca 65oC, företrädesvis vid 55°C, och varvid den resulterande lösningen får svalna ungefär till rumstemperatur.
Den erhållna fällningen, vilken såsom anges ovan, är N-metyl-D-glukaminsaltet av d-2-(5-halo-6-metoxi- -2-naftyl)-propionsyra, företrädesvis saltet av d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyran, be- handlas därefter på ett i och för sig känt sätt, såsom t ex med en stark mineralsyra vid rumstemperatur, för att ge det önskade ämnet med formeln III, vari halo företrädesvis betecknar en bromatom.
Utbytet från detta steg är vanligen högre än 90 % (beräknat på den molära mängden av d-isomeren som är närvarande i utgångsblandningen), varvid den erhållna d-isomeren är praktisk taget fri från l-isomer. I.själva verketkan dfisomeren med formelnkß III.undergåldehalogeneríngsreaktionämäsåsomäènïfigfiatn_, steg B i ovanstående schema utan att utsättas för någon ytterligare rening genom omkristallisation eller analoga förfaranden.
Steg B i det ovanstående reaktionsschemat genom- föres genom behandling av en molär andel av d-2-(5- -halo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyran, företrädesvis -bromoföreningen, med ett lämpligt hydreringssystem för att avlägsna halogeneringen i 5-ställningen.
Dessa hydreringssystem kan vara av olika natur.
Som ett exempel representeras ett lämpligt hydrerings- system av en hydreringskatalysator, såsom t ex palladium- träkol eller finfördelad platinadioxid enbart eller i blandning med en blandad metallhydrid, såsom exempelvis natriumborohydrid. Andra hydreringssystem, som har gett tillfredsställande resultat, omfattar en bland- ning i olika förhållanden av en blandad metallhydrid och ett salt av övergångsmetall, t ex natriumborhydrid och kopparsulfatpentahydrat, natriumborhydrid och JM O\ Û\ ...å VD \O nickelsulfat, natriumborhydrid och koboltsulfat och analoger därmed. Andra lämpliga hydreringssystem representeras av Devarda's legering, dvs en legering innehållande so viktaalar koppar, 45 viktaalar alu- minium och 5 viktdelar zink, i närvaro av en blandad metallhydrid. Ett ytterligare lämpligt hydrerings- system, som har visat sig ge de bästa resultat både beträffande slututbytena av den önskade produkten och beträffande lättheten i reaktionsförloppen, repre- senteras av en nickel/aluminiumlegering, i allmänhet i ett förhållande av 50/50 (viktL och hydrazinhydrat, eller Ni/Raney och hydrazinhydrat, i olika förhållanden.
Vid utövandet av uppfinningen genomföres dehalo- generingsreaktionen (steg B i det ovanstående schemat) genom att under alkaliska betingelser bringa en mängd av d-2-(5-halo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyran och företrädesvis d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-pro- pionsyran i kontakt med en lämplig mängd_av ett am T x de ovan angivna hydreringssystemen. I allmänhet väljs denna mängd på ett sådant sätt att man åstadkommer en fullständig ersättning av halogenatomen i 5-ställ- ningen i föreningen med formeln III ovan med en väteatom. Reaktionen genomföres vid en temperatur av mellan ca rumstemperatur och ca lOO°C, men man har funnit att ett lägre temperaturintervall, nämligen mellan ca rumstemperatur och ca SOOC, lämpligare kan användas när en 50/50 (vikt) nickel/aluminiumlegering och hydrazinhydrat, eller Ni/Raney och hydrazinhydrat, används som hydreringssystem. Ett tidsintervall av mellan ca l och ca 4 h är i allmänhet tillräckligt för att reaktionen skall bli fullständig.
Steg B går praktiskt taget med kvantitativa utbyten och den erhållna slutprodukten, dvs d-2-(6- -metoxi-2-naftyl)-propionsyran, uppvisar en specifik rotationsförmåga, som är fullständigt i överensstäm- melse med de standards som anges i 1978 års Addendum U'I 466 199 6 till den brittiska farmakopên från 1973. Vid betrak- tande av att även utbytena från steg A aldrig är lägre än 90 % (beräknat i förhållande till mängden av den d-isomer som är närvarande i dl-utgångsblandningen) framgår det att föreliggande uppfinning åstadkommer ett nytt och användbart förfarande för framställning av en värdefull farmaceutisk förening, nämligen d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyran. Slutligen måste det framhållas att den ovan visade dehalogenerings- processen med fördel kan genomföras under samma reak- tionsbetingelser genom att utgå från en huvudsakligen racemisk blandning av d- och l-2-(5-halo-6-metoxi- -2-naftyl)-propionsyrorna.
Utgångsföreningen med formeln II, nämligen d,l- -2-(5-halo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra, kan fram- ställas enligt olika förfaranden. Ett av dessa om- fattarfett.filerstegsförfarandewsom;utgåm%fråm§l-ha%o-“ f -2-metoxf-naftaíenïmedfifdrmeln “”“' '“ \ /// IV CH3O halo vari halo betecknar en halogenatom, följande reaktionsschema och går genom cocH3 _ ÉH3 F '-I I - - _» Darzcns Ö._o,CH tOÛEt “H L 30 hå|° V CH30 halo VI Et=C H 2 5 cH ,)h,dr0,yS ca-cuo _ cH3 2) dekarboxylering "H20" ' \ åH-cw-orc CH3O i I ) . n , halo en o 3 d.| VII vnnn vill OH /etylen- fH'C0ÛH (lkol C >// H CH o | 3 halo d . || (f-J Enligt ovanstående schema omsättes således för- eningen IV med ett molärt överskott av acetylklorid vid en temperatur inom området ca O - lO°C i närvaro av ett halogenerat kolväte.som.reaktionslösningsmedel.
Dessa är typiska Eríedelwürafts reaktionsbetingelser*n¿< » ~ J även om företrädesvis ingen nitrobensen används som reaktionslösningsmedel. Vidare iakttas högre utbyten av den acetylerade föreningen. Den så erhållna 2-acetyl- -5-halo-6-metoxi-naftalenen överföres till föreningen VI genom en Darzen's reaktion, varvid man först hydro- lyserar vid rumstemperatur i ca 46 h med hjälp av en vattenlösning av en alkalimetallhydroxid och därefter dekarboxyleras produkten till föreningen VII, dvs d,l-2-(5-halo-6-metoxi-2-naftyl)-propionaldehyd.
De efterföljande stegen avser bildningen av oxfinen med formeln VIII genom behandling av aldehyden med formeln VII med hydroxylaminväteklorid och den efter- följande behandlingen av oximen medelst ett starkt alkalimedel, såsom t ex kaliumhydroxid, i närvaro av etylenglykol vid en temperatur som varierar från ca lOO till ca l40°C, under en tidsperiod av ca 5 - ca 8 h. 466 199 Utbytena från detta flerstegsförfarande är praktiskt taget kvantitativa. En annan användbar metod för fram- ställning av utgångsföreningen d,l-2-(5-halo-6-metoxi- -2-naftyl)-propionsyra omfattar hydrolys under alka- liska betingelser av en förening med formeln \ _cH-coocH CH höpa' , 2 2 en vx / 3 CHIO » áll halo dvs d,l-2-(5-halo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra- -halo'-etylester, vari halo och halo' var och en oberoende av varandra betecknar en halogenatom.
Föreningen IX framställs i sin tur såsom beskrivs i den europeiska publicerade patentansökan 35305.
Andra uppenbara metoder för finamställningpav utgångar föreningen med:formeIníII“avses falIašinom"omfånget“w”~ï'5 för föreliggande uppfinning.
Följande exempel ges för att bättre illustrera uppfinningen.
EXEMPEL l Framställning av utgângsföreningen med formeln II, vari halo är en bromatom, dvs d,l-2-(5-bromo-6- -metoxi-2-naftyl)-propionsyra A) 2-acetzll5:bromo:6:m§tgxi-naftalgn (förening V) En suspension av 43 g vattenfri AlCl3 och 24,6 g (0,3l3 mol) acetylklorid i 200 ml 1,2-dikloroetan vid l0°C kyldes till 0°C och försattes droppvis under omröring med en lösning av 59,25 g (0,250 mol) l-bromo-2-metoxi-naftalen i 150 ml 1,2-dikloroetan.
Den resulterande lösningen omrördes i 15 min och hälldes därefter i en kall lösning av 300 ml vatten och 100 ml 2N klorvätesyra. Den organiska fasen separerades, tvättades först med 100 ml lN klorväte- syra och därefter med l0O ml vatten, torkades under 466 199 9 vakuum och den erhållna återstoden kristalliserades ur 2-butanei. utbyte 68,11 g (98 %>.
B) éfl-â-ërefile-á-æeioëi:ënefsyl-efepiwaldshxd. (förening VII) En blandning av natrium-2-butoxid (framställd från 9,28 g natrium i 164 ml 2-butanol) och 120 ml toluen, som hölls vid l0°C, försattes med 55,8 g (0,2 mol) av föreningen som framställts under A) och 42,4 ml etylkloroacetat. Den resulterande blandningen iemröraee 1 3 h vid 1o°c een därefter tillsattes zoo mi vatten, det organiska skiktet separerades och för- sattes under kraftig omröring med en lösning av 45 g 85 % kaliumhydroxid. Efter omröring i 5 h vid rums- temperatur erhölls en fast fällning, vilken filtrerades, tvättades med lOO ml av en 50/50 (vol/vol) toluen/2- -butanol-blandning och suspenderades i 200 ml vatten.
Den vattenhaltiga suspensionen uppvärmdes i 1 h vid l00°C och kyldes därefter till rumstemperatur, varvid 57 g (nästan kvantitativt utbyte) av föreningen VII erhållet <2) _-fl-å-lfizbs°æ°cfizmsfie= förening VIII) 49,8 g (O,l7O mol) av aldehyden VII löstes vid rumstemperatur i lOO ml vatten och 100 ml kloroform och därefter försattes den resulterande lösningen med 13,9 g hydroxylaminväteklorid i 50 ml vatten, varvid pH-värdet i reaktionen hölls mellan 6 och 7 med hjälp av en vattenhaltig lösning av natrium- karbonat. Den resulterande blandningen omrördes i min, varvid titelföreningen utföll och utvanns genom filtrering. Efter koncentration av kloroform- moderlutarna uppsamlades en ytterligare skörd av titelföreningen. Utbyte 50,25 g (96 %).
D) ÉIl'2'l5Zbš°E°251måt2Xi'2'EaÉtZ1l'Br2Pi°EsXrâ (förening II) En lösning av 22,3 g 85 % kaliumhydroxid i 55 ml etylenglykol uppvärmdes till 70°C och försattes där- efter med 45 g (0,l46 mol) av oximen som framställts 466 199 under C). Lösningen uppvärmdes därefter i 7 h vid 12o°c, kyldes till 9o°c och försattes med 450 m1 vatten. Efter extraktion med 300 ml (2 x l50 ml) metylenklorid uppvärmdes vattenfasen först till 90°C och bringades därefter till pH 4 med hjälp av ättik- syra. Den erhållna suspensionen kyldes till 25OC, filtrerades och det erhållna fastämnet tvättades rik- ligt med vatten och torkades. Utbyte 45 g (98 %) d,l-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra.
EXEMPEL 2 Framställning av utgångsföreningen med formeln II, vari halo är en bromatom, dvs d,l-2-(5-bromo-6- -metoxi-2-naftyl)-propionsyra 37,4 g (0,0903 mol) d,l-2-(5-bromo-6-metoxi-2- -naftyl)-propionsyra-2-bromoetylester i 100 ml metanol och 27,5 ml vatten, suspenderades den resulterande suspensionen försattes med 12,5 g 90 % kaliumhydroxid och det hela uppvärmdes till 30°C. Blandningen om- rördes kraftigt i,2ah,¿varefterfden«koncenmrenades~112 till liten volym och upptogs med”IO0°ml”väftenfi'Vatten-J lösningen tvättades med 150 ml l,2-dikloroetan, var- efter pH-värdet justerades till ca 2 genom tillsats av koncentrerad klorvätesyra vid 500C. Efter kylning till rumstemperatur utvanns den erhållna fällningen genom filtrering, tvättades med vatten och torkades.
Utbyte: 27,3 g (98 %) av titelföreningen.
EXEMPEL 3 d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)propionsyra I en kolv,som innehöll 360 ml toluen, 90 ml metanol och 26 ml trietylamin, tillsattes 116 g (O,376 mol) d,l-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och 36,5 g (O,l86 mol) N-metyl-D-glukamin vid rumstem- peratur under omröring. Den så erhållna klara lösningen tillfördes därefter en grodd i form av 0,5 g av N-metyl-D-glykaminsaltet av d-2-(5-bromo-6-metoxi- -2-naftyl)-propionsyra och efter 30 min bildades en tät suspension. Denna suspension uppvärmdes till 55°C 1,.
'J1 lfl 1.4 U! 466 199 ll och kyldes långsamt till 20°C, varefter den filtrera- des och det erhållna fastämnet tvättades med 180 ml av en blandning 80/20 (vol/vol) av toluen och metanol.
Denna produkt har följande fysikalisk-kemiska data: smp 140 - 142°c, [ a]â°= -1s,s° (c = 1 i metanol).
Det våta fastämnet löstes i 500 ml vatten och 600 ml etylacetat, pH-värdet i lösningen justerades till 3 med hjälp av koncentrerad klorvätesyra, var- efter det organiska skiktet tvättades med vatten och därefter koncentrerades till torrhet i vakuum. Utbyte 56,26 g (97 % av det teoretiska) d-2-(5-bromo-6-met- oxi-2-naftyl)-propionsyra. [a]š38 = +47,5° (C = 0,5 % i CHCI3).
EXEMPEL 4 d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra En lösning av 8 g natriumhydroxid i 150 ml vatten försattes med 33,5 g (O,lO9 mol) d-2-(5-bromo-6- -metoxi-2-naftyl)-propionsyra och 2 g 5 % palladium/ träkol.lReaktionstemperaturen bringades till 5000, varefterten-lösning“av~3(g-natriumbonohydnid>il3Q¥ml% lätt alkaliskt vatten tillsattes droppvis under l h.
Efter omröring i 15 min och kylning till 30°C av- lägsnades katalysatorn genom filtrering på "Dicalite“ och filtratet försattes med 400 ml etylacetat. pH-värdet i lösningen bringades till 3 med hjälp av koncentrerad klorvätesyra, den organiska fasen separerades, tvätta- des med vatten till neutralitet och torkades under vakuum. Utbyte 23,7 g (95 % av det teoretiska) d-2- -(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. ialšo = +e5,5° (c = 1 % 1 cHc13). smp = 154-1s5°c.
EXEMPEL 5 d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra En lösning av 2,5 g kopparsulfatpentahydrat, 12,5 g 90 % kaliumhydroxid och 30,9 g (0,1 mol) d-2-(5-bromo- -6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra i 150 ml vatten för- sattes först med 1 g träkol och därefter, droppvis under omröring, med en lösning av 3,8 g natriumboro- |_| *J 466 199 12 hydrid i 40 ml lätt alkaliskt vatten. Under till- satsen av den första tredjedelen av natriumborohydrid- lösningen höjdes temperaturen på reaktionsblandningen gradvis till so°c. videre tillsattes därefter 3,1 g 90 % kaliumhydroxid och den återstående natriumboro- hydroxidlösningen tillsattes under ca 2 h vid samma temperatur. Efter avslutad tillsats omrördes reaktions- blandningen i ytterligare 30 min, kyldes till 30°C och katalysatorn filtrerades av. Det erhållna filtratet uppvärmdes till 50°C, pH-värdet justerades till 2 med hjälp av koncentrerad klorvätesyra, lösningen kyldes till 20°C, varigenom ett fastämne bildades, vilket utvanns genom filtrering, tvättades med vatten till neutralitet och torkades. Utbyte 22,4 g (97 % av det teoretiska); [alšø = +66° (C = l % i CHCl3). Smp = 154-l55°C.
EXEMPEL 6 d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra En blandning«av;25 f(vikt/vol) av natriumhydroxid och I50 ml vatten upp- värmdes till 40°C och försattes med 30,9 g (0,1 mol) d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. Efter min erhölls alklar lösning, vilken under en kväve- atmosfär försattes med 1,2 g av en 50 % vattensuspension av Ni/Raney. Reaktionstemperaturen bringades till 50°C, varefter en lösning av 40 ml 100 % hydrazinhydrat i 40 ml vatten tillsattes droppvis under ca 90 min.
Efter kylning och avfiltrering av katalysatorn för- sattes filtratet med 150 ml vatten, den resulterande lösningen uppvärmdes till 80°C och pH-värdet jus- terades till 2 med hjälp av koncentrerad klorväte- syra. Efter kylning till rumstemperatur bildades en fällning, vilken utvanns genom filtrering, tvättades med vatten till neutralitet och torkades. Utbyte 22,5 g (98 % av det teoretiska). [alšo = +68,4° (C = l % i CHCl3). Smp = 155-l56°C.
EXEMPEL 7 d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra Qv 466 199 13 ll,4 liter vatten, 1,7 kg av en vattenhaltig 40 % lösning (vikt/vol) av natriumhydroxid och 1,560 kg d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra hälldes i en 34 liters tank och den resulterande lösningen uppvärmdes till SOOC under kväveatmosfär och försattes med 60 g av en 50/50 (vikt/vikt) nickel/aluminium- legering. Efter omröring i 30 min vid samma temperatur tillsattes en lösning av 0,128 liter 100 % hydrazin- hydrat i.L28 liter vatten droppvis under 2 h under omröring. Omröringen fortsattes i ytterligare 30 min och därefter, efter tillsats av 80 g "Dicalite" och efter att ha bringat pH-värdet till 9 med hjälp av koncentrerad klorvätesyra, filtrerades det hela.
Filtratet uppvärmaes till so°c, bringaaes till pa 3 med hjälp av koncentrerad klorvätesyra, kyldes till 35oC,varvid det erhållna fastämnet utvanns genom filtrering. Efter tvättning med vatten till neutra- litet och torkning erhölls l,l40 kg av titelföreningen.
Utbyte 98 % av det teoretiska- »[aJšQ'#v+67° (c = 1 % 1 cHc13); smp = 155-15s°c.
EXEMPEL 8 Genom att följa huvudsakligen samma förfaranden som i exemplen 4-7 framställdes föreningen d,l-2-(6- -metoxi-2-naftyl)-propionsyra med utgångspunkt från d,l-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. smp 154-155°c.
Claims (1)
1. 466 199 14 PATENTKRAV N-metyl-D-glukaminsaltet av d-2-(5-bromo-6-metoxi- 2-náftyl)-propionsyra.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03385/81A IT1168387B (it) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8501744D0 SE8501744D0 (sv) | 1985-04-09 |
| SE8501744L SE8501744L (sv) | 1985-04-09 |
| SE466199B true SE466199B (sv) | 1992-01-13 |
Family
ID=11106122
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8202050A SE453492C (sv) | 1981-04-01 | 1982-03-31 | Förfarande för framställning av D-2-(6-metoxi-2-naftyl)- propionsyra |
| SE8501744A SE466199B (sv) | 1981-04-01 | 1985-04-09 | N-metyl-d-glukaminsaltet av d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8202050A SE453492C (sv) | 1981-04-01 | 1982-03-31 | Förfarande för framställning av D-2-(6-metoxi-2-naftyl)- propionsyra |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4423244A (sv) |
| JP (1) | JPS57176925A (sv) |
| KR (1) | KR860001547B1 (sv) |
| AR (1) | AR230614A1 (sv) |
| AT (1) | AT390253B (sv) |
| BE (1) | BE892689A (sv) |
| CA (1) | CA1190939A (sv) |
| CH (1) | CH651289A5 (sv) |
| DE (1) | DE3212170A1 (sv) |
| DK (2) | DK157076C (sv) |
| ES (1) | ES8302622A1 (sv) |
| FI (1) | FI78455C (sv) |
| FR (1) | FR2504918B1 (sv) |
| GB (1) | GB2098981B (sv) |
| GR (1) | GR76062B (sv) |
| HU (1) | HU186852B (sv) |
| IE (1) | IE52378B1 (sv) |
| IL (1) | IL65298A (sv) |
| IT (1) | IT1168387B (sv) |
| LU (1) | LU84044A1 (sv) |
| NL (1) | NL8201307A (sv) |
| NO (1) | NO157733B (sv) |
| PT (1) | PT74677B (sv) |
| SE (2) | SE453492C (sv) |
| YU (1) | YU42606B (sv) |
| ZA (1) | ZA822145B (sv) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS262412B2 (en) * | 1982-05-27 | 1989-03-14 | Syntex Pharma Int | Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid |
| FI831820L (fi) * | 1982-05-27 | 1983-11-28 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt av nya mellanprodukter anvaenda vid deras framstaellning |
| US4723033A (en) * | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
| IT1174084B (it) * | 1984-05-10 | 1987-07-01 | Blaschim Spa | Procentimento per preparare il naproxen |
| US4814497A (en) * | 1986-05-12 | 1989-03-21 | Ethyl Corporation | Dehalogenation process |
| IT1238008B (it) * | 1990-02-08 | 1993-06-21 | Alfa Wassermann Spa | Procedimento per la debromurazione di 2-sostituiti-5-bromo- 6-metossinaftaleni |
| FR2686877B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-24 | Hoechst France | Procede de preparation de l'acide orthohydroxyphenylacetique. |
| JPH0646907U (ja) * | 1992-12-10 | 1994-06-28 | リョービ株式会社 | すべり勾配面加工用治具 |
| US5574183A (en) * | 1995-01-24 | 1996-11-12 | Albemarle Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US3637767A (en) * | 1968-07-30 | 1972-01-25 | Syntex Corp | 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| CA936171A (en) * | 1970-09-09 | 1973-10-30 | Syntex Corporation | Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
-
1981
- 1981-04-01 IT IT03385/81A patent/IT1168387B/it active
-
1982
- 1982-03-21 IL IL65298A patent/IL65298A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 KR KR8201353A patent/KR860001547B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 ZA ZA822145A patent/ZA822145B/xx unknown
- 1982-03-29 US US06/362,679 patent/US4423244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-30 LU LU84044A patent/LU84044A1/fr unknown
- 1982-03-30 PT PT74677A patent/PT74677B/pt unknown
- 1982-03-30 NL NL8201307A patent/NL8201307A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-30 ES ES510931A patent/ES8302622A1/es not_active Expired
- 1982-03-30 BE BE2/59651A patent/BE892689A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-30 GR GR67765A patent/GR76062B/el unknown
- 1982-03-31 HU HU82994A patent/HU186852B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 CA CA000400096A patent/CA1190939A/en not_active Expired
- 1982-03-31 SE SE8202050A patent/SE453492C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 DK DK147482A patent/DK157076C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 AT AT0127082A patent/AT390253B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 IE IE770/82A patent/IE52378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 NO NO821088A patent/NO157733B/no unknown
- 1982-03-31 AR AR288954A patent/AR230614A1/es active
- 1982-03-31 CH CH1987/82A patent/CH651289A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 JP JP57054723A patent/JPS57176925A/ja active Granted
- 1982-03-31 FR FR8205530A patent/FR2504918B1/fr not_active Expired
- 1982-03-31 FI FI821121A patent/FI78455C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 YU YU720/82A patent/YU42606B/xx unknown
- 1982-04-01 DE DE19823212170 patent/DE3212170A1/de active Granted
- 1982-04-01 GB GB8209661A patent/GB2098981B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-04-09 SE SE8501744A patent/SE466199B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-26 DK DK256589A patent/DK256589A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE466199B (sv) | N-metyl-d-glukaminsaltet av d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra | |
| KR100492054B1 (ko) | Ｎ,Ｎ,6-트리메틸-2-(4-메틸페닐)-이미다조-[1,2-ａ]-피리딘-3-아세트아미드 및 이의 염의 제조방법 | |
| EP0095901B1 (en) | Process for the preparation of (d) 2-(d-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor | |
| EP0182279B1 (en) | Process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| JPS6121637B2 (sv) | ||
| HU196052B (en) | Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| JPH05286889A (ja) | アリール酢酸及びそれらのアルカリ金属塩の製造方法 | |
| US7083516B2 (en) | Process for the production of triiodotrimesic acid | |
| EP0696566B1 (en) | Process for production of phenyllactic acid derivative | |
| US4948916A (en) | Process for producing aminooxyacetic acid salts | |
| JP4093608B2 (ja) | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法 | |
| US7166740B2 (en) | Process for the production of triiodotrimesic acid | |
| WO1991003453A1 (en) | Optically active 2-(alkyl-substituted phenyl)-propionic acid derivative and optical resolution of (±)-1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| JP2000178253A (ja) | 光学活性ピペコリン酸の製造法 | |
| JP3544694B2 (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類の製造法 | |
| WO2003104180A1 (en) | Process for the preparation of 4-(4-fluorobenzoyl) butyric acid | |
| JPH0143731B2 (sv) | ||
| JP2001122823A (ja) | ５−ブロモ−イソフタル酸ジアルキル化合物の製造方法 | |
| JPH0656736A (ja) | ビス（２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロ）ベンゾフェノン、及びそれを経る２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロ安息香酸の新規な製造方法 | |
| JPH03104892A (ja) | 有機イソシアネート類の製造法 | |
| JPH03275641A (ja) | ヒドロキシビフェニル化合物及びその製造法 | |
| JPH06166655A (ja) | テトラメトキシメチルベンズアルデヒドの製造方法 | |
| JPH083108A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ安息香酸類の製造方法 | |
| JPS61112067A (ja) | ３‐メチルフラボン‐８‐カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP2001048845A (ja) | 光学活性１−フェニル−２−（ｐ−置換フェニル）エチルアミン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8501744-0 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8501744-0 Format of ref document f/p: F |