NL8201307A - Nieuwe werkwijze voor de bereiding van d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur. - Google Patents
Nieuwe werkwijze voor de bereiding van d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201307A NL8201307A NL8201307A NL8201307A NL8201307A NL 8201307 A NL8201307 A NL 8201307A NL 8201307 A NL8201307 A NL 8201307A NL 8201307 A NL8201307 A NL 8201307A NL 8201307 A NL8201307 A NL 8201307A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methoxy
- naphthyl
- formula
- propionic acid
- process according
- Prior art date
Links
- 0 C*C(*)CC(C=CC)=Cc1cc(*(*)=C*)c(C)cc1 Chemical compound C*C(*)CC(C=CC)=Cc1cc(*(*)=C*)c(C)cc1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- 1 - =* * ’
Nieuwe werkwijze,voor de bereiding van D-2-(6-methoxy--2-naftyl)-propionzuur. ,
De verbinding* d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propion-zuur (naproxeen, internationale niet-eigenaarsnaam) is bekend uit de literatuur om zijn uitstekende anti-ontstekingseigenschappen. Zij werd het eerst beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.904.682. Verscheidene 5 methoden voor de bereiding daarvan zijn bekend, die . de synthese in aanmerking nemen van een racemisch mengsel van de d- en 3.-2-(6-methoxy-2-naftyl) propionzuren (zie bijv. de Amerikaanse octrooischriften 3.658.863? 3.658.858; 3.663.584 en 3.694.770) die onmiddellijk daarna wordt IQ gescheiden in de twee optisch actieve polen door middel van vorming van zouten met optisch actieve organische basen (zie bijv. de Franse publikatie 2.035.846 en het Amerikaanse octrooischrift 3.683.015). Anderzijds zijn weinig werkwijzen bekend, die werken met de synthese 15 van racemische mengsels van de d- en 1-2-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuren, scheiding daarvan in de optisch actieve antipolen en de eind-dehalogenering van het d-isomeer tot het gewenste eindprodukt. De Britse octrooischriften 1.274.271? 1.274.272 en 1.274.273 2Q beschrijven bijv. de synthese van verbinding 2 als een' racemisch mengsel maar er wordt geen voorbeeld gegeven voor wat betreft, de scheiding van het mengsel in de optisch actieve· antipolen en evenmin voor wat betreft de dehalogenering van het d-isomeer.
25 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van het d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur van formule 1 van het formuleblad.
De werkwijze die het onderwerp van de uitvinding 3Q is kan schematisch worden weergegeven zoals in het formuleblad is weergegeven in schema A en B, waarbij halogeen bij voorkeur broom of chloor is.
Volgens stap A wordt de optische scheiding van het racemisch mengsel van 2-(5-halogeen-6-methoxy-2-35 - naftyl)-propionzuren uitgevoerd via de vorming van de , 8201307 \ ï * - 2 zouten van twee isomeren met optisch actieve organische basen, waarbij voordeel wordt getrokken uit de verschillende oplosbaarheden van de zouten in vooraf bepaalde oplosmiddel systemen.
5 Verscheidene optisch actieve organische basen zijn uit de literatuur bekend, die blijk geven min of meer naar tevredenheid te werken bij het scheiden van mengsels van de d- en 1-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuren in de overeenkomstige optische antipolen. Bij wijze yan voorbeeld 10 zijn alkaloïden zoals cinchonidine of andere basen zoals <*-fénylethylamine of dehydroabietylamine uitgebreid gebruikt bij dergelijke bewerkingen, maar concrete voorbeelden van optische scheidingen van mengsels van de d- en 1-2-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuren zijn 15 nooit in de literatuur vermeld.
Verrassenderwijs werd gevonden dat ter verkrijging van het gewenste d-2-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur van formule 3 van het formuleblad met hoge opbrengst en optische zuiverheid, zeer bijzondere omstan-20 dighedên nodig zijn, zowel met betrekking tot het scheidingsmiddel als met.betrekking tot het te gebruiken oplosmiddel. Overigens wordt een uitstekende scheiding bereikt door gebruikt te maken van N-methyl-D-glucamine als het scheidingsmiddel en een oplosmiddelsysteem dat 25 tolueen en methanol in verschillende volumetrische verhoudingen omvat.
In de werkelijke, praktijk wordt de optische scheiding volgens stap A van het schema in het formuleblad uitgevoerd door oplossing of suspendering in een 30 oplosmiddelsysteem dat gevormd is door een mengsel van tolueen en methanol, bij voorkeur in de volumetrische verhoudingen tolueen/methanol = 4/1 of 3/1, een molaire evenredigheid van een vrijwel racemisch mengsel van d- en ].-2'-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuren, 35 bij voorkeur de d- en 1-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuren, een half-molaire evenredigheid of een kleine overmaat over die hoeveelheid, van N-methyl-D-glucamine, en een optisch inactieve organische of anorganische base zoals bijv. triethylamine of natrium-40 of kaliumhydroxyde. Het aldus verkregen reactiemengsel 8201307 ^ «4 . - 3 - wordt geroerd vrijwel bij kamertemperatuur totdat een heldere oplossing wordt verkregen, daarna wordt het geënt met een kleine hoeveelheid van vooraf gevormd N-methyl-D-glucaminezout van het d-2-(5-halogeen-6-5 methoxy-2-naftyl)-propionzuur, bij voorkeur het zout van het d-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur, teneinde het neerslaan van het gewenste d-isomeer (als het N-methyl-D-glucaminezout) van formule 3 van het formuleblad te begunstigen. Dit wordt ook voordelig verkregen door 10 verhitting van de dichte suspensie, die zich vormt na enting, bij een temperatuur tussen ongeveer 40 en ongeveer 65°C, bij voorkeur bij 55°C, en men laat de ontstane oplossing afkoelen tot ongeveer kamertemperatuur.
Het verkregen neerslag, dat zoals boven werd 15 uiteengezet, het N-methyl-D-glucaminezout van het d-2-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur, bij voorkeur het zout van het d-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur is, wordt daarna op een o£ zich bekende wijze behandeld, bijv. met een sterk anorganisch zuur 20 bij kamertemperatuur ter verkrijging van de gewenste stof van formule 3 van het formuleblad waarin halogeen bij voorkeur een broomatoom voorstelt.
De opbrengst van deze stap is in het algemeen hoger dan 90 % (berekend over de molaire hoeveëiheid 25 van d-isomeer dat aanwezig is in het uitgangsmengsel), waarbij het verkregen d-isomeer praktisch vrij is van het 1-isomeer. Overigens kan het d-isomeer van formule 3 van het formuleblad de dehalogeneringsreactie ondergaan als per stap B van het schema van het formuleblad zonder 30 dat het wordt onderworpen aan enige verdere zuivering door herkriatallisatie of analoge procedures.
Stap B van het reactieschema van het formuleblad wordt uitgevoerd door behandeling in een molaire verhouding van het d-2-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)— 35 _ propionzuur, bij voorkeur de 5-broomverbinding, met een geschikt halogeneringssysteem teneinde de halogenering op de 5-plaats te verwijderen. Deze hydrogeneringssystemen kunnen van uiteenlopende aard zijn. Bijvoorbeeld wordt een geschikt hydrogeneringssysteem voorgesteld door een 40 hydrogeneringskatalysator zoals bijv. palladium, houtskool 8201307 > * * - 4 - of fijnverdeeld platinadioxyde afzonderlijk of gemengd met een gemengd metaalhydride, bij wijze van voorbeeld natriumboriumhydride. Andere hydrogeneringssystemen die resultaten naar tevredenheid hebben gegeven omvatten een 5 mengsel in uiteenlopende verhoudingen van een gemengd metaalhydride en een zout van overgangsmetaal bijv. natriumboriumhydride en. kopersulfaatpentahydraat, natrium-boriumhydride en nikkelsulfaat, natriumboriumhydride en kobaltsulfaat en analoga. Een ander geschikt hydro-10 generingssysteem wordt weergegeven door Devarda's legering d.w.z. een legering die 50 gew. delen koper, 45 gew. delen aluminium en 5 gew. delen zink in aanwezigheid van een gemengd metaalhydride bevat. Een ander geschikt hydro-generingssysteem dat bewezen heeft de beste resultaten 15 te geven zowel in termen van eindopbrengsten van het gewenste produkt als in termen van gemak van de reactie-gangen, wordt weergegeven door een nikkel/aluminiumlegering, in het algemeen in een 50/50 (gewichts)verhouding en hydrazinehydraat, of Ni/Raney en hydrazinehydraat, in 20 uiteenlopende verhoudingen. .
In de werkelijke praktijk wordt de dehaloge— neringsreactie (stap B van het schema van het formuleblad) uitgevoerd door onder alkalische omstandigheden een hoeveelheid d-2-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur en 25 bij voorkeur het d-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propion-zuur in aanraking te brengen met een geschikte hoeveelheid van één van de hierboven vermelde hydrogeneringssystemen.
In het algemeen wordt deze hoeveelheid zodanig uitgekozen dat een volledige vervanging wordt verkregen 30 van het halogeenatoom op de 5-plaats van de verbinding van formule 3 van het formuleblad door een waterstofatoom.
De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur die gelegen is tussen ongeveer kamertemperatuur en ongeveer 100°C, maar gebleken is, dat een laag temperatuurinterval 35 gelegen tussen ongeveer kamertemperatuur en ongeveer 50°C, geschikter kan worden toegepast wanneer een 50/50 (gew. verhouding) nikkel/aluminiumlegering en hydrazinehydraat, of nikkel/Raney en hydrazinehydraat worden gebruikt als de hydrogeneringssystemen. Een tijdsinterval dat gelegen 40 is tussen ongeveer 1 en ongeveer 4 uur is in het algemeen 8201307 V * - 5 - voldoende ter voltooiing van de reactie.
Stap B verloopt praktisch met quantitatieve opbrengsten en het verkregen eindprodukt d.w.z., d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur vertoont een specifiek 5 draaiend vermogen dat absoluut in overeenstemming met de standaards zoals die zijn uiteengezet in het in 1978 gepubliceerd Addendum to the British Pharmacopoeia of 1973.
In aanmerking nemend dat ook de opbrengsten van stap A nooit lager zijn dan 90 % (berekend over de 10 hoeveelheid van het d-isomeer dat aanwezig is in het uitgangs-dl-mengsel) volgt daaruit, dat de onderhavige uitvinding een nieuwe en nuttige methode verschaft voor het bereiden van een waardevolle farmaceutische verbinding, nl. het d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur. Ten slotte 15 moet er op worden gewezen dat de hierboven toegelichte dehalogeneringsprocedure met voordeel kan worden uitgevoerd onder dezelfde reactie-omstandigheden, door uit te gaan van een vrijwel racemisch mengsel van de d- en ' _l-2- (5-halogeen- 6-methoxy-2-naftyl) -propionzuren. Het 20 aldus verkregen mengsel van de d- en 1-2-(6-methoxy-2— naftyl)-propionzuren kunnen daarna worden gescheiden, in de overeenkomstige optisch actieve antipoden in overeenstemming met de werkwijze die beschreven is in de Italiaanse aanvrage 3492 A/80 ingediend op 30 juli, 1980. 25 In overeenstemming met deze werkwijze wordt een oplossing van een mengsel van de d- en jL-2- (6-methoxy-2-naf'tyl) -propionzuren en een optisch actieve organische base zoals bijv. cinchonidine, bereid door de stoffen op te lossen in een organisch oplosmiddel dat gekozen is uit 30 formamide, mono- en dimethylformamide, mono- en diethyl- formamide, mono- en dimethylaceetamide bij een temperatuur die is gelegen tussen ongeveer 70 en ongeveer 90°C.
De aldus verkregen oplossing wordt langzaam afgekoeld, en wordt bij een vooraf bepaalde temperatuur geënt met 35 een kleine hoeveelheid van het zout van het d-2-(6-methoxy- 2-naftyl)-propionzuur met de optisch actieve organische base, waarbij dit zout een gew. hoeveelheid van het gebruikte reactie-oplosmiddel bevat dat uiteenloopt van ongeveer 9,5 % tot 14 %. Er vormt zich een neerslag, dat in wezen 40 bestaat uit het zout van het d-isomeer met een optisch 8201307 -6 -
♦ « V
actieve organische base, waarbij het zout nog een hoeveelheid van het gebruikte reactie-oplosmiddel bevat dat uiteenloopt van de hierboven vermelde percentagegrenz en, waaruit het d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur via 5 conventionele werkwijzen wordt verkregen in praktisch zuivere vorm.
De uitgangsverbinding van formule 2 van het formuleblad nl. d,l-2-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuren kunnen worden bereid in overeenstemming met 10 uiteenlopende procedures. Eén daarvan omvat een uit veel stappen bestaande weg die uitgaat van l-halogeen-2-methoxy-naftaleen met de formule 4 van het formuleblad, waarin halogeen voorstelt een halogeenatoom, en verloopt via het tweede reactieschema van het formuleblad.
15 ‘ Aldus laat men volgens dit tweede schema verbinding 4 van het formuleblad reageren met een molaire overmaat acetylchloride bij een temperatuur die gelegen is tussen 0 tot 10°C in aanwezigheid van een gehalogeneerde koolwaterstof als reactie-oplosmiddel. Dit zijn typische 20 Friedel-Crafts-reactieomstandigheden, hoewel met voordeel geen nitrobenzeen als reactieoplosmiddel wordt gebruikt.. Verder worden hogere opbrengsten van de geacetyleerde verbinding waargenomen.. Het aldus verkregen 2-acetyl-5-halogeen-6-methoxynaftaleen wordt omgezet tot verbinding 25 6 van het formuleblad via een Darzens' reactie, die eerst bij kamertemperatuur ongeveer 46 uur lang wordt gehydroly— seerd door middel van. een waterige oplossing van een alkalimetaalhydroxyde en onmiddellijk daarna wordt gede-carboxyleerd tot verbinding 7 van het formuleblad, dat 30 wil zeggen, d,1-2-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)-propion-aldehyde. De volgende stappen nemen in aanmerking de vorming van het oxim van de formule 8 van het formuleblad door het aldehyde met formule 7 van het formuleblad te behandelen met hydroxylaminehydrochloride en de 35 daarop volgende behandeling van het oxim door middel van een sterk alkalireagens zoals bijv. kaliumhydroxyde in aanwezigheid van ethyleenglycol bij een temperatuur die uiteenloopt van ongeveer 100 tot ongeveer 140°C, gedurende een tijd die gelegen is tussen ongeveer 5 en ongeveer 8 4 0 uur.
8201307 - 7 -
De opbrengsten van deze uit veel stappen bestaande werkwijze zijn praktisch kwantitatief. Een andere bruikbare werkwijze voor het bereiden van het uitgangsmateriaal d,1-2-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)-5 propionzuur omvat de hydrolyse onder milde alkalische omstandigheden van een verbinding met formule 9 van het formuleblad, nl. dil-2-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur-halogeen’-ethylester, waarin halogeen en halogeen' elk onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom 10 voorstellen. Verbinding 9 van het formuleblad wordt op zijn beurt bereid zoals beschreven in de Europese ter inzage gelegde aanvrage 35305. Andere voor de hand liggende werkwijzen ter bereiding van de uitgangsver-binding van formule 2 van het formuleblad worden geacht.
15 te vallen binnen de reikwijdte van de onderhavige uit— vinding.
De volgende voorbeelden dienen ter betere toelichting van de uitvinding.
VOORBEELD I
20 Bereiding van de uitgangsverbinding van formule 2 van het formuleblad waarin halogeen is een broomatoom, nl. d,1-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur« A) 2-Acetyl-5-broom-6-methoxy-naftaleen (Verbinding 5)♦
Een suspensie van 43 g watervrij AlClg en 24,6 g 25 (0,313 mol) acetylchloride in 200 ml 1,2-dichloor- ethaan bij 10°C werd afgekoeld tot 0°C en werd toegedruppeld onder roeren aan een oplossing van 59,25 g (0,250 mol) van l-broom-2-methoxy-naftaleen in 150 ml 1,2-dichloorethaan. De ontstane oplossing 30 werd 15 min. lang geroerd en daarna uitgegoten in een koude oplossing van 300 ml water en 100 ml 2N zoutzuur. De organische fase werd afgescheiden, eerst gewassen met 100 ml IN zoutzuur en daarna met 100 ml water, onder vacuum gedroogd en het 35 verkregen residu werd gekristalliseerd uit 2- butanol. Opbrengst 68,11 g (98 %).
8201307 * - 8 - B) d ,1-5-broom-6-methoxy-2-naftyl-propionaldehyde (Verbinding 7)
Een mengsel van natrium-2-butoxyde (bereid uit 9,28 g natrium in 164 ml 2-butanol) en 120 ml tolueen, gehouden op 10°C, werd toegevoegd met 55,8 g (0,2 mol) van de 5 onder A) bereide verbinding en 42,4 ml ethylchloor- acetaat. Het ontstane mengsel werd 3 uur lang bij 10°C geroerd, daarna werd 200 ml water toegevoegd, de organische laag werd afgescheiden en onder krachtig roeren toegevoegd met een oplossing van 45 g 85 %'s 10 kaliumhydroxyde. Na 5 uur lang roeren bij kamertempera tuur werd een vast neerslag verkregen dat werd gefiltreerd, gewassen met 100 ml van een 50/50 (v/v) tolueen/2-butanolmengsel en gesuspendeerd in 200 ml water. De waterige suspensie werd 1 uur bij 100°C 15 verhit, daarna afgekoeld tot kamertemperatuur waardoor 57 g (bijna kwantitatieve opbrengst) van verbinding 7 werd verkregen.
C) d,1-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-proplonaldoxim (Verbinding 8) 20 49,8 g (0,170 mol) werd opgelost bij kamertemperatuur in 100 ml water en 100 ml chloroform, daarna werd de ontstane oplossing toegevoegd met 13,9 g hydroxyl-aminehydrochloride in 50 ml water, waarbij de pH van de reactie tussen 6 en 7 werd gehouden door middel 25 van een waterige oplossing van natriumcarbonaat.
Eet ontstane mengsel werd 30 min. lang geroerd, waardoor de vérbinding die in de titel vermeld staat, neersloeg en door filtratie werd teruggewonnen. Bij concentratie van de chloormierezuurmoedervloeistoffen werd nog 30 een verdere hoeveelheid van de verbinding die in de titel is vermeld, verzameld. Opbrengst 50,25 g (96 %) .
D) d,1-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur (Verbinding 2) 35 Een oplossing van 22,3 g 85 %'s 'kaliumhydroxyde in 55 ml ethyleenglycol werd verhit tot 70° en werd onmiddellijk daarna toegevoegd met 45 g (0,146 mol) van het oxim dat bereid was onder C).De oplossing werd daarna 7 uur lang verhit bij 120°C, afgekoeld 8201307 - 9 - ' .? tot 90°C en. toegevoegd met 450 ml water . Na. extraheren met 300 ml (2 x.150 ml) methyleenchloride, werd de waterige fase eerst verhit tot 90°C en daarna gebracht op een pH van 4 door middel van azijnzuur. De suspensie 5 werd afgekoeld tot 25°C, gefiltreerd en de verkregen vaste stof werd overvloedig met water gewassen en gedroogd. De opbrengst was 45 g (98 %) van d,l-2~ (5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur.
VOORBEELD II
10 Bereiding van de uitgangsverbinding van formule 2, waarin halogeen een broomatoom is, nl« d,l-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur.
37,4 Gram (0,0903 mol) d,1-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur 2-broomethylester werd gesuspendeerd in 100 ml 15 methanol en 27,5 ml water, de ontstane suspensie werd toegevoegd met 12,5 g 90 %‘s kaliumhydroxyde en het geheel werd verhit tot 30°C. Het mengsel werd 2 uur lang krachtig geroerd, daarna werd het geconcentreerd tot een klein volume en opgenomen in 100 ml water. De waterige oplossing 20 werd gewassen met 150 ml 1,2-dichloorethaan en daarna werd de pH-waarde ingesteld op ongeveer 2 door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur bij 50°C. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd het verkregen neerslag teruggewonnen door filtratie, gewassen met water en gedroogd. Opbrengst: 25 27,3 g (98 %) van de verbinding zoals in de titel vermeld is.
VOORBEELD III
d-2-(5-Broom-6-methoxy-2-nafty1)-propionzuur Aan een kolf die 360 ml tolueen, 90 ml methanol, en 26 ml triethylamine bevatte, werd 116 g (0,376 mol) d,l-2-30 (5-broom-6-methoxy—2-naftyl)-propionzuur en 36,5 g (0,186 mol.) N-methyl-D-glucamine bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd. De aldus verkregen heldere oplossing werd daarna geënt met Ö-,5 g N-methyl-D-glucaminezout van het d-2-(5-broom-6-methoxy—2-naftyl)-propionzuur en 35 na 30 min. werd een dichte suspensie gevormd. Deze suspensie werd tot 55°C verhit en langzaam afgekoeld tot 20°C, daarna werd hij gefiltreerd en de verkregen vaste stof werd gewassen met 180 ml van een mengsel 80/20 (v/v) 8201307 - 10.- * van tolueen en methanols
De vochtige vaste stof werd opgelost in a 500 ml water en 600 ml ethylacetaat, de pH van de oplossing werd ingesteld op 3 door middel van geconcentreerd 5 zoutzuur, daarna werd de organische laag met water gewassen en onmiddellijk daarna geconcentreerd tot droog in vacuum. Opbrengst 56,26 g (97 % van de theoretische opbrengst) d-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur.
[ 573 = +47,5° (C = 0,5 % in CHCI3).
10 VOORBEELD IV
d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur Een oplossing van 8 g natriumhydroxyde in 150 ml water werd samengevoegd met 33,5 g (0,109 mol) d-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur en 2 g 5 %'s palladium/ 15 houtskool. De reactietemperatuur werd op 50°C gebracht, daarna werd een oplossing van 3 g natriumboriumhydride in 30 ml enigszins alkalisch water over een periode van 1 uur toegedruppéld. Na 15 min. lang roeren en koelen tot 30°C werd de katalysator door filtratie op Dicalite 20 verwijderd en het filtraat werd samengevoegd met 400 ml ethylacetaat. De pH van de oplossing werd op 3 gebracht door* middel van geconcentreerd zoutzuur, de organische-fase werd afgescheiden, gewassen met water tot neutraal, en onder vacuum gedroogd. Opbrengst 23,7 g (95 % van 25 de theoretische opbrengst) d—2—(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur.
[[ a[] - +65,5° (C = 1 % in CHCI3). Smeltpunt = 154-55°C.
VOORBEELD15 d-2-(6-Methoxy-2-naftyl)-propionzuur 30 Een oplossing van 2,5 g kopersulfaatpentahydraat, 12,5 g 90 %'s kaliumhydroxyde en 30,9 g (0,1 mol) d-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur in 150 ml water werd eerst samengevoegd met 1 g houtskool en daarna onder roeren toegedruppeld aan een oplossing van 3,8 g natriumborium-35 hydride in 40 ml enigszins alkalisch water. Tijdens de toevoeging van het eerste derde deel-van de natriumborium-hydride-oplossing werd de temperatuur van het reactie-mengsel geleidelijk verhoogd tot 80°C, vervolgens werd 8201307 - 11 - ;> 3,1 g 90 %‘s kaliumhydroxyde daarna toegevoegd en de verwijderende natriumboriumhydride-oplossing werd in ongeveer 2 uur bij dezelfde temperatuur toegevoegd.
Nadat de toevoeging was beëindigd werd het reactiemengsel 5 nog eens 30 min. lang geroerd, afgekoeld tot 30°C en de katalysator werd afgefiltreerd. Het verkregen filtraat werd tot 50°C verhit, de pH werd ingesteld op 2 door middel van geconcentreerd zoutzuur, de oplossing werd afgekoeld tot 20°C zodat een vaste stof werd gevormd 10 die door filtratie werd teruggewonnen, gewassen met water tot neutraal en gedroogd. De opbrengst was 22,4 g (97 % van de theoretische waarde)? [al D = +66° (C = 1 % in CHC13). Smeltpunt = 154-55°C.
VOORBEELD VI
15 d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur
Een mengsel van 25 ml van een 40 %'s waterige oplossing (gewicht/volume) van natriumhydroxyde en 150 ml water werd verhit tot 40°C en samengevoegd met 30,9 g (0,1 mol) d-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur. Na 5 min.
20 . werd een heldere oplossing verkregen die onder een stikstof-atmosfeer werd samengevoegd met 1,2 g 50 %'s watersuspensie van Ni/Raney., De reactietemperatuur werd gebracht op 50°C, daarna werd een oplossing van 4 ml 100 %'s hydrazinehydraat in 40 ml water toegedruppeld in ongeveer 90 min. Na het 25 koelen en affiltreren van de katalysator werd het filtraat samengevoegd met 150 ml water, de ontstane oplossing werd verhit tot 80°C en de pH ingestëld op 2 door middel van geconcentreerd zoutzuur. Bij koeling tot kamertemperatuur werd een neerslag gevormd dat werd teruggewonnen door 30 filtratie, met water gewassen tot neutraal en gedroogd, de opbrengst was 22,5 g (98 % van de theoretische opbrengst).
[a l = + 68,4° (C +,1 % in CHC13) . Smeltpunt 155-56PC.
VOORBEELD VII
d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur 35 11,4 liter water, 1,7 kg waterige 40 %'s oplossing (gewicht/
volume) natriumhydroxyde en 1,560 kg d-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur werd uitgegoten in een 34 liter tank en de ontstane oplossing werd verhit tot 50°C
8201307 — 12 - onder stikstofatmosfeer en samengevoegd met 60 g 50/50 (gewicht/gewicht) nikkel/aluminiumlegering. Na 30 min* lang bij dezelfde temperatuur roeren werd een oplossing van 0/128 liter 100 %*s hydrazinehydraat in 1,28 liter 5 water in 2 uur onder roeren toegedruppeld. Het roeren werd nog eens 30 min. lang voortgezet en vervolgens werd, nadat 80 g Decalite was toegevoegd en de pH op 9 was gebracht door middel van geconcentreerd zoutzuur, het geheel gefiltreerd. Het filtraat werd verhit tot 80°C, 10 gebracht op een pH van 3 door middel van geconcentreerd zoutzuur, gekoeld tot 35°C zodat de verkregen vaste stof door. filtratie werd teruggewonnen. Na was met water tot neutraal en drogen werd 1,140 kg van de verbinding volgens de titel verkregen. De opbrengst was 98 % 15 van de theoretische- waarde. [ α 1 ^ = + 67°C (C = 1 % in CHClj.) . Smeltpunt 155-56°C.
VOORBEELD VIII
Volgens dezelfde werkwijzen van voorbeelden IV-VII werd de verbinding d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur 20 bereid, uitgaande van d,1-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur. Smeltpunt 154-55°C.
De optische scheiding van d-2-(6-methoxy-2~ ' naftyl)-propionzuur werd uitgevoerd zoals beschreven is in de Italiaanse octrooiaanvrage 3492 A/80. Smeltpunt 25 van het eindprodukt: 155°C; Cα 3 = +66,3° (C = 1 % in CHC13).
-Conclusies- 8201307
Claims (12)
1. Werkwijze voor het bereiden van het d-2-(6- methoxy-2-naftyl)-propionzuur met formule 1 van het formuleblad, met het kenmerk, dat men een mengsel van d- en 1-2-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)-5 propionzuren met formule 2 van het formuleblad, waarbij halogeen voorstelt een halogeenatoom, behandeld met N-methyl-D-glucamine in een oplosmiddelsysteem dat gekozen is uit mengsels van tolueen en methanol in uiteenlopende volumetrische verhoudingen, in aanwezigheid van een 10 optisch inactieve organische of anorganische base, bij een temperatuur die gelegen is tussen ongeveer kamertemperatuur en ongeveer 65°C, het minder oplosbare N-methyl-D-glucaminezout van het d-isomeer terugwint, dit zout in aanraking brengt mét een sterk anorganisch zuur, zodat 15 de verbinding d-2-(5-halogeen-6—methoxy-2-naftyl)-propionzuur met formule 3 van het formuleblad wordt verkregen, dat wordt onderworpen aan een katalytische dehalogenering door behandeling met een geschikt hydrogeneringssysteem dat in staat is te zorgen voor een volledige vervanging 20 van het halogeenatoom op de 5-plaats door een waterstofatoom in een alkalisch medium in een temperatuur die gelegen is tussen ongeveer kamertemperatuur en ongeveer 100°C gedurende een tijd die uiteenloopt van ongeveer 1 tot ongeveer 4 uur.
2. Werkwijze volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat het mengsel van d- en l-2-(5-halogeen- 6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur een vrijwel racemisch mengsel is.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het 30 kenmerk, dat voor elke molaire hoeveelheid van het vrijwel racemische mengsel van d- en 1-2-(5-halogeen-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuren ongeveer een half-molaire verhouding van N-methyl-D-glucamine wordt gebruikt.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het 35 kenmerk, dat halogeen een broomatoom is. 8201307 \ - 14 - 5-- Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat het mengsel van tolueen en methanol een 4/1 of 3/1 (v/v) mengsel is.
6. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het 5 kenmerk, dat.de temperatuur waarbij-de optische scheiding wordt uitgevoerd is gekozen uit het traject van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer 55°C.
7. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat het hydrogeneringssysteem wordt 10 gekozen uit mengsels van palladium/houtskool of platina-dioxyde en gemengde metaalhydriden, mengsels van een gemengd metaalhydride en een zout van een overgangsmetaal, mengsels van de Davarda's legering en gemengd metaalhydride, Ni/Raney en hydrazinehydraat, nikkel/aluminium-15 legering en hydrazinehydraat.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, m e t het kenmerk, dat het hydrogeneringssysteem palladium/ houtskool en natriumboriurahydride is.
9. Werkwijze volgens conclusie 7, m e t het 20 kenmerk, dat het hydrogeneringssysteem kopersulfaat-pentahydraat en natriumboriurahydride is.
10. Werkwijze volgens conclusie 7, m e t het kenmerk, dat het hydrogeneringssysteem Ni/Raney of een 50/50 (gew. verhouding) nikkelaluminiumlegering, 25 en hydrazinehydraat is.
11. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat de halogenering wordt uitgevoerd bij een temperatuur die gelegen is tot ongeveer kamertemperatuur en ongeveer 50°C wanneer Ni/Raney of een nikkel/ 30 aluminiumlegering, en hydrazinehydraat worden gebruikt als het hydrogeneringssysteem.
12. Werkwijze voor het bereiden van d-2-(6-methoxy- 2-naftyl)-propionzuur met formule 1 van het formuleblad, 8201307 - 15 - met het kenmerk, dat men een molaire hoeveel-heid van een vrijwel racemisch mengsel van d~ en _l-2-(5-broom- 6-methoxy-2-naftyl)-propionzuren met formule 10 van het formuleblad, behandeld met ongeveer een half-molaire verhouding van N-methyl-D-glucamine in aanwezigheid van 4/1 -5 (v/v) tolueen/methanolmengsel als het reactieoplosmiddel, en verder in aanwezigheid van ongeveer een half-molaire hoeveelheid triethylamine bij een temperatuur die gelegen is tussen ongeveer kamertemperatuur en ongeveer 55°C, het minder oplosbare N-methyl-D-glucaminezout van het d-isomeer 10 terugwint, dit zout in aanraking brengt met een sterk anorganisch zuur, zodat de verbinding d-2-(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)propionzuur met de formule 11 van het formuleblad wordt verkregen, die wordt onderworpen aan een katalytische dehalogenering door behandeling met een 15 hydrogeneringssysteem dat in staat is om te zorgen voor een volledige vervanging van het halogeenatoom op de 5-plaats door een waterstofatoom, waarbij dit hydrogeneringssysteem wordt gekozen uit 5 %'s palladium/houtskool en natrium-boriumhydride, kopersulfaatpentahydraat en natriumborium-20 hydride, nikkel/aluminiumlegering en 100 %'s hydrazine-hydraat, Ni/Raney en 100 % hydrazinehydraat, in een alkalisch medium bij een temperatuur die gelegen, is-tussen ongeveer kamertemperatuur en ongeveer 100°C gedurende een periode die uiteenloopt van ongeveer 1 tot ongeveer 4 25 uur.
13. Werkwijze volgens conclusie 12, m e t bet kenmerk, dat het hydrogeneringssysteem Ni/Raney of 5/50 (gewichtsverhouding) nikkel/aluminiumlegering 30 en 100 %'s hydrazinehydraat is. 1 8201307 N-methyl-D-glucaminezout van d-2—(5-broom-6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03385/81A IT1168387B (it) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT338581 | 1981-04-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201307A true NL8201307A (nl) | 1982-11-01 |
Family
ID=11106122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201307A NL8201307A (nl) | 1981-04-01 | 1982-03-30 | Nieuwe werkwijze voor de bereiding van d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4423244A (nl) |
| JP (1) | JPS57176925A (nl) |
| KR (1) | KR860001547B1 (nl) |
| AR (1) | AR230614A1 (nl) |
| AT (1) | AT390253B (nl) |
| BE (1) | BE892689A (nl) |
| CA (1) | CA1190939A (nl) |
| CH (1) | CH651289A5 (nl) |
| DE (1) | DE3212170A1 (nl) |
| DK (2) | DK157076C (nl) |
| ES (1) | ES510931A0 (nl) |
| FI (1) | FI78455C (nl) |
| FR (1) | FR2504918B1 (nl) |
| GB (1) | GB2098981B (nl) |
| GR (1) | GR76062B (nl) |
| HU (1) | HU186852B (nl) |
| IE (1) | IE52378B1 (nl) |
| IL (1) | IL65298A (nl) |
| IT (1) | IT1168387B (nl) |
| LU (1) | LU84044A1 (nl) |
| NL (1) | NL8201307A (nl) |
| NO (1) | NO157733B (nl) |
| PT (1) | PT74677B (nl) |
| SE (2) | SE453492C (nl) |
| YU (1) | YU42606B (nl) |
| ZA (1) | ZA822145B (nl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI831820L (fi) * | 1982-05-27 | 1983-11-28 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt av nya mellanprodukter anvaenda vid deras framstaellning |
| PL141326B1 (en) * | 1982-05-27 | 1987-07-31 | Syntex Pharma Int | Method of obtaining /d/-2-/6-metoxy-2-naphtyl/-propionic acid or its pharmacologically admissible salts |
| US4723033A (en) * | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
| IT1174084B (it) * | 1984-05-10 | 1987-07-01 | Blaschim Spa | Procentimento per preparare il naproxen |
| US4814497A (en) * | 1986-05-12 | 1989-03-21 | Ethyl Corporation | Dehalogenation process |
| IT1238008B (it) * | 1990-02-08 | 1993-06-21 | Alfa Wassermann Spa | Procedimento per la debromurazione di 2-sostituiti-5-bromo- 6-metossinaftaleni |
| FR2686877B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-24 | Hoechst France | Procede de preparation de l'acide orthohydroxyphenylacetique. |
| JPH0646907U (ja) * | 1992-12-10 | 1994-06-28 | リョービ株式会社 | すべり勾配面加工用治具 |
| US5574183A (en) * | 1995-01-24 | 1996-11-12 | Albemarle Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US3637767A (en) * | 1968-07-30 | 1972-01-25 | Syntex Corp | 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| CA936171A (en) * | 1970-09-09 | 1973-10-30 | Syntex Corporation | Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
-
1981
- 1981-04-01 IT IT03385/81A patent/IT1168387B/it active
-
1982
- 1982-03-21 IL IL65298A patent/IL65298A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 US US06/362,679 patent/US4423244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-29 KR KR8201353A patent/KR860001547B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 ZA ZA822145A patent/ZA822145B/xx unknown
- 1982-03-30 ES ES510931A patent/ES510931A0/es active Granted
- 1982-03-30 BE BE2/59651A patent/BE892689A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-30 GR GR67765A patent/GR76062B/el unknown
- 1982-03-30 PT PT74677A patent/PT74677B/pt unknown
- 1982-03-30 NL NL8201307A patent/NL8201307A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-30 LU LU84044A patent/LU84044A1/fr unknown
- 1982-03-31 CA CA000400096A patent/CA1190939A/en not_active Expired
- 1982-03-31 DK DK147482A patent/DK157076C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 FR FR8205530A patent/FR2504918B1/fr not_active Expired
- 1982-03-31 AR AR288954A patent/AR230614A1/es active
- 1982-03-31 IE IE770/82A patent/IE52378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 JP JP57054723A patent/JPS57176925A/ja active Granted
- 1982-03-31 NO NO821088A patent/NO157733B/no unknown
- 1982-03-31 HU HU82994A patent/HU186852B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 YU YU720/82A patent/YU42606B/xx unknown
- 1982-03-31 FI FI821121A patent/FI78455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 SE SE8202050A patent/SE453492C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 CH CH1987/82A patent/CH651289A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 AT AT0127082A patent/AT390253B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-01 GB GB8209661A patent/GB2098981B/en not_active Expired
- 1982-04-01 DE DE19823212170 patent/DE3212170A1/de active Granted
-
1985
- 1985-04-09 SE SE8501744A patent/SE466199B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-26 DK DK256589A patent/DK256589D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960003810B1 (ko) | 광학적 활성 벤젠 설폰아미드 유도체의 제조방법 | |
| NL8201307A (nl) | Nieuwe werkwijze voor de bereiding van d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur. | |
| NZ204367A (en) | 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid,preparation by resolution method and glucamine resolving agent | |
| JPH05286889A (ja) | アリール酢酸及びそれらのアルカリ金属塩の製造方法 | |
| RU2069659C1 (ru) | Способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли | |
| US5300675A (en) | Process for synthesizing substituted cinnamic acid derivatives | |
| JP2006525294A (ja) | ４−ヒドロキシイソロイシン及びその誘導体の製造方法 | |
| KR100549354B1 (ko) | 케토산의정제방법 | |
| EP1080062B1 (en) | Process for the preparation of 2-hydroxyalkyl halophenones | |
| JP4728548B2 (ja) | 光学活性アミノアルコールの製造方法 | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| WO1995022531A1 (fr) | Procede de production de 2(1h)-quinoxalinone a substition en position 6 | |
| EP0621260B1 (en) | Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulphate | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| JP2021028315A (ja) | チオラクトン化合物の製造方法 | |
| JPH07233146A (ja) | ラセミ化法 | |
| HUT73809A (en) | 4-amino-3-hydroxy-phthalimidine and process for producing it | |
| JPH083108A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ安息香酸類の製造方法 | |
| JPH04230344A (ja) | ３−置換−２，４，５−トリフルオロ安息香酸及びその 製造方法 | |
| JPH05320102A (ja) | 光学活性なα−（ｐ−クロルフェニル）エチルアミンの製造方法および光学活性なα−（ｐ−クロルフェニル）エチルアミン・ｐ−クロルマンデル酸塩 | |
| JPH0585985A (ja) | 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体 | |
| JP2001048845A (ja) | 光学活性１−フェニル−２−（ｐ−置換フェニル）エチルアミン類の製造方法 | |
| SI8210720A8 (sl) | Nov postopek za pripravo d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline | |
| MXPA99011657A (en) | Method for preparing a substituted perhydroisoindole | |
| EP1641814A1 (en) | New process for the production of melagatran |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |