FI78455C - Nytt foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78455C FI78455C FI821121A FI821121A FI78455C FI 78455 C FI78455 C FI 78455C FI 821121 A FI821121 A FI 821121A FI 821121 A FI821121 A FI 821121A FI 78455 C FI78455 C FI 78455C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxy
- naphthyl
- bromo
- propionic acid
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 8
- -1 5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- KDDYYAXVVDTNND-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-methoxynaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 KDDYYAXVVDTNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWXNBIQCMXSU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 JZRWXNBIQCMXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJYLKUVTLILMSI-UHFFFAOYSA-N BrCCOC(C(C)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O Chemical compound BrCCOC(C(C)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O HJYLKUVTLILMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCFERHCGFJYGK-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(C)C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 HCCFERHCGFJYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
! 78455
Uusi menetelmä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää 5 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon valmistamiseksi, jonka kaava on
CH-COOH
JL JL Λ CH3 io i
CH^O
3 d d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo (naprok-seeni, kansainvälinen triviaalinimi) tunnetaan kirjalli-15 suudessa erinomaisten tulehdusta ehkäisevien ominaisuukseensa ansiosta. Yhdistettä kuvattiin ensimmäisen kerran US-patenttijulkaisussa 3 904 682. Tunnetaan useita menetelmiä sen valmistamiseksi. Näissä menetelmissä valmistetaan d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappojen 20 raseeminen seos (katso esim. US-patenttijulkaisut 3 658 863, 3 658 858, 3 663 584 ja 3 694 770), jonka jälkeen seos hajotetaan kahdeksi aktiiviseksi antipodiksi muodostamalla suolat optisesti aktiivisten orgaanisten emästen kanssa (katso esim. FR-patenttijulkaisu 2 035 846 25 ja US-patenttijulkaisu 3 683 015). Toisaalta tunnetaan vain muutamia menetelmiä, joissa valmistetaan d- ja 1-2-(5-halogeeni-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappojen raseeminen seos, hajotetaan seos optisesti aktiivisiksi anti-podeiksi ja dehalogenoidaan d-isomeeri halutuksi loppu-30 tuotteeksi. GB-patenttijulkaisut 1 274 271, 1 274 272 ja 1 274 273 kuvaavat 2-(5-halogeeni-6-metoksi-2-naftyyli) -propionihapon raseemisen seoksen valmistusta, mutta tämän seoksen hajottamista optisesti aktiivisiksi antipo-deiksi ei ole kuvattu, kuten ei myöskään di-isomeerin de-35 halogenointia.
2 78455
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että molaarinen määrä kaavan
5 - CH-COOH
έ"3
CH-.0 f X
-3 Br d, 1 10 mukaisen d- ja 1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon pääasiallisesti raseemista seosta käsitellään noin 0,5 mooliosuudella N-metyyli-D-glukamiinia, jolloin läsnä on tolueeni/metanoliseos (4:1, tilav./tilav.) reak-tioliuottimena ja 0,5 möoliosuutta trietyyliamiinia, läm-15 pötilassa, joka on noin huoneen lämpötilan ja noin 55°C:n välillä, vähemmän liukoinen d-isomeerin N-metyyli-D-gluka-miinisuola otetaan talteen ja kosketukseen vahvan mineraa-lihapon kanssa, jolloin saadaan d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo, jonka kaava on 20
-CH-COOH
Jk JL A k
CH3ö XI
25 Br d ja jolle suoritetaan katalyyttinen dehalogenointi käsittelemällä sitä hydrogenointisysteemillä, joka kykenee täydellisesti korvaamaan 5-asemassa olevan halogeeniatomin vetyatomilla, jolloin hydrogenointisysteemi on 5 % palla-30 dium/hiili ja natriumboorihydridi, kuparisulfaattipenta-hydraatti ja natriumboorihydridi, nikkeli/alumiini-lejee-rinki ja 100 %:inen hydratsiinihydraatti tai Ni/Raney ja 100 %:inen hydratsiinihydraatti, alkalisessa väliaineessa, lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilan ja noin 35 10Q°C:n välillä, noin 1-4 tuntia.
3 78455
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan kuvata seu-raavalla reaktiokaaviolla: 5 A)
optinen —CH-C00H
I AH hajotus I II ch ,k 1 '-"o >*sX A J 3 CH-0 jf 3
Br Br d 10
X XI
/'“^CH-COOH
B) CH-COOH f M |cH, Γ II Γγη dehaloge- Ji J 3 15 3 ^°inti > CH30 j d CH3°
Br XI 1
Vaiheen A mukaisesti 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf-20 tyyli)-propionihappojen raseemisen seoksen optinen hajo tus suoritetaan muodostamalla molempien isomeerien suolat N-metyyli-D-glukamiinin kanssa, jolloin käytetään hyväksi näiden suolojen eri liukoisuuksia liuotinsysteemiin.
Kirjallisuudesta tunnetaan lukuisia optisesti ak-25 tiivisia orgaanisia emäksiä, joiden on osoitettu toimivan enemmän tai vähemmän tyydyttävästi hajotettaessa d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappojen seoksia optisiksi antipodeiksi. Näissä menetelmissä on suuressa mittakaavassa käytetty esimerkiksi alkaloideja, kuten kinkoni-30 diiniä, tai muita emäksiä kuten oc-fenyylietyyliamiinia tai dehydrobietyyliamiinia. Konkreettisia esimerkkejä d- ja 1-2-(5-halogeeni-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihap-pojen seosten optisista hajotuksista ei kuitenkaan koskaan ole ilmoitettu kirjallisuudessa.
35 Yllättäen on todettu, että edellä esitetyn kaavan XI mukaisen d-2-(5-bromi-5-metoksi-2-naftyyli)-propioni- 78455 4 hapon saamiseksi optisesti puhtaana hyvällä saannolla on asetettava aivan erityisiä vaatimuksia sekä käytettävän hajottavan aineen että liuottimen suhteen. Hyvään erotukseen päästään käyttämällä N-metyyli-D-glukamiinia hajotta-5 vana aineena ja käyttämällä liuotinsysteemiä, joka käsittää tolueenia ja metanolia.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä optinen hajotus suoritetaan edellä esitetyn reaktiokaavion vaiheen A mukaisesti hajottamalla tai suspendoimalla tolueeni/metano-10 li-liuotinsysteemiin (4:1) molaarinen määrä d- ja 1-2- (5-halogeeni-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappojen pääasiallisesti raseemista seosta, noin 0,5 mooliosuutta N-raetyyli-D-glukamiinia ja 0,5 mooliosuutta trietyyli-amiinia. Täten saatua reaktioseosta sekoitetaan pääasialli-15 sesti huoneen lämpötilassa kunnes saadaan kirkas liuos, jonka jälkeen siemeneksi lisätään pieni määrä aikaisemmin valmistettua d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propioni-hapon N-metyyli-D-glukamiinisuolaa halutun kaavan XI mukaisen d-isomeerin saostumisen (N-metyyli-D-glukamiini-20 suolana) edistämiseksi. Tähän päästään edullisesti myös lämmittämällä tiheätä suspensiosta, joka muodostuu siemen-lisäyksen jälkeen, noin 40 - 65°C:n, edullisesti noin 55°C:n, lämpötilassa, jonka jälkeen muodostuva liuos saa jäähtyä noin huoneen lämpötilaan.
25 Saostunutta d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-pro- pionihapon N-metyyli-D-glukamiinisuolaa käsitellään tämän jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla vahvalla mineraaliha-polla huoneen lämpötilassa halutun, kaavan XI mukaisen yhdisteen saamiseksi. Tämän vaiheen saanto on tavallises-30 ti yli 90 % (lähtöseoksessa olevasta d-isomeerin moolimää-rästä laskettuna), jolloin saatu d-isomeeri on käytännöllisesti vapaa 1-isomeeristä. Kaavan XI mukaista d-isomeeriä voidaan itse asiassa dehalogenoida edellä olevan kaavion vaiheen B mukaisesti ilman että sitä puhdistetaan uudelleen-35 kiteyttämällä, tai vastaavia puhdistusmenettelyjä käyttäen.
Vaiheen B mukainen dehalogenointi suoritetaan käsittelemällä yhtä mooliosuutta d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy- 5 78455 li)-propionihappoa hydrogenointisysteemillä, joka on 5 % palladium/hiili ja natriumboorihydridi, kuparisulfaatti-pentahydraatti ja natriumboorihydridi, nikkeli/alumiini-lejeerinki ja 100 %:inen hydratsiinihydraatti tai Ni/Ra-5 ney ja 100 %:inen hydratsiinihydraatti. Erityisen edullinen hydrogenointisysteemi on nikkeli/alumiini-lejeerinki, yleensä 50/50 (paino)-suhteessa, ja hydratsiinihydraatti, tai Ni/Raney ja hydratsiinihydraatti eri suhteissa.
Dehalogenointireaktio suoritetaan saattamalla d-2-10 (5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo emäksisissä olosuhteissa reagoimaan hydrogenointisysteemin kanssa. Määrät valitaan yleensä siten, että saadaan aikaan kaavan XI mukaisen yhdisteen 5-aseman halogeeniatomin täydellinen korvautuminen vetyatomilla. Reaktio suoritetaan lämpöti-15 lassa, joka on noin huoneenlämpötilan ja noin 100°C:n välillä. On todettu, että on edullisempaa käyttää alempaa lämpötilaa, nimittäin huoneenlämpötilasta n. 50°C:seen, käytettäessä 50/50 (paino) nikkeli/alumiinilejeerinkiä ja hydratsiinihydraattia, tai Ni/Raney ja hydratsiini-20 hydraattia hydraussysteeminä. Noin 1-4 tunnin kuluttua reaktio on yleensä edennyt loppuun.
Vaiheessa B päästään lähes kvantitatiivisiin saantoihin, ja saadulla lopputuotteella eli d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapolla on ominaiskiertokyky, joka täy-25 sin vastaa vuoden 1973 brittiläisen farmakopean vuodelta 1978 olevan Addendumin standardeja. Ottaen huomioon, että vaiheen A saanto ei alita 90 % (dl-lähtöseoksessa olevasta d-isomeerin määrästä laskettuna) voidaan todeta, että esillä oleva keksintö tarjoaa uuden ja käyttökelpoisen me-30 netelmän arvokkaan farmaseuttisen yhdisteen, nimittäin d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon valmistamiseksi.
Kaavan X mukainen lähtöyhdiste, nimittäin d,l-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo, voidaan valmistaa eri menettelyin. Eräs näistä käsittää monivai-35 hemenetelmän, lähtien l-bromi-2-metoksi-naftaleenista, jonka kaava on 6 78455
5 IV
ch3o
Br minkä jälkeen suoritetaan seuraavat vaiheet: 10 iv coch3 ch3 y cH-c<x)Et
Friedel Darzens I
Crafts , /y lx ji s'] / v /
CH-0 1 CH-.0 VI
15 3 Br Rr
Br Et=C2H5 VI CH,
,,,, , . ^\/\_ CH-CHO
1) hydrolyysi^ j j ^
2) dekarb- NH2°H (<^\/^XY.CH-C=N-OH
oksy- CH,0 j -> li
lointi ' d,l J
Br CH..0 ί Λ i 25 3 t d,1
Br VIII
VIII
— CH-COOH
OH /etyleeni- || | 1 30 glykoli CH3 CH30 T d, 1
Br 35
X
7 78455
Edellä esitetyn reaktiokaavion mukaisesti yhdiste IV saatetaan reagoimaan asetyylikloridin molaarisen ylimäärän kanssa lämpötilassa n. 0 - 10°C, reaktioliuot-timena käytettävän halogenoidun hiilivedyn läsnäollessa.
5 Ylläolevat reaktio-olosuhteet ovat tyypillisiä Friedel-Crafts-reaktiolle, joskaan nitrobentseeniä edullisesti ei käytetä reaktioliuottimena. Lisäksi saadaan asetyloi-dun yhdisteen korkeampia saantoja. Näin saatu 2-asetyy- li-5-bromi-6-metoksi-naftaleeni muutetaan yhdisteeksi IV 10 Darzenin reaktion avulla, jolloin ensiksi suoritetaan hydrolyysi huoneenlämpötilassa n. 46 h ajan, alkalimetal-lihydroksidin vesiliuosta käyttäen ja sen jälkeen tuote dekarboksyloidaan yhdisteeksi VII, siis d,1-2-(5-bromi- 6-metoksi-2-naftyyli)-propionialdehydiksi. Seuraavat vai-15 heet käsittävät kaavan VIII mukaisen oksimin muodostuksen käsittelemällä kaavan VII mukaista aldehydia hydrok-syyliamiinivetykloridilla ja sitä seuraavan oksimin käsittelyn voimakkaalla alkaliaineella, kuten esim. kalium-hydroksidilla, etyleeniglykolin läsnäollessa lämpötilas-20 sa noin 100 - 140°C noin 5 - 8 h ajan.
Tämän monivaihemenetelmän saannot ovat käytännöllisesti ottaen kvantitatiivisia. Toinen käyttökelpoinen menetelmä lähtöyhdisteen, d,1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon, valmistamiseksi käsittää alka-25 lisissä olosuhteissa suoritetun, kaavan (y/- CH-COOCH-CH halo'
H I
jy ch3
30 CHjO IX
Br ^ 8 73455 d,l-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo-halogeeni'-etyyliesterin hydrolyysin. Kaavan IX mukainen yhdiste saadaan EP-hakemusjulkaisussa 35 305 kuvatulla tavalla.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 d,l-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propioni- happo (X)_ A) 2-asetyyli-5-bromi-6-metoksi-naftaleeni 10 (yhdiste V)
Suspensiota, joka koostui 43 g:sta vedetöntä AlClj ja 24,6 g:sta (0,313 moolia) asetyylikloridia 200 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, 10°C:ssa jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin tipoittain sekoittaen liuokseen, 15 joka koostui 59,25 g:sta (0,250 moolia) l-bromi-2-me-toksi-naftaleenia 150 mlrssa 1,2-dikloorietaania. Muodostuvaa liuosta sekoitetaan 15 min ja se kaadetaan sen jälkeen kylmään, 300 ml vettä ja 100 ml 2N kloori-vetyhappoa sisältävään liuokseen. Orgaaninen faasi erotet-20 tiin, pestiin ensin 100 ml:11a IN kloorivetyhappoa ja sen jälkeen 100 ml :11a vettä, tyhjiökuivattiin, ja saatu jäännös kiteytettiin 2-butanolista. Saanto 68,11 g (98 %) .
B) d,l-5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli-propioni- 25 aldehydi (yhdiste (VIII)
Seokseen, joka sisälsi natrium-2-butoksidia (valmistettu 9,28 g:sta natriumia 164 ml:ssa 2-butano-lia) ja 120 ml tolueenia, jota pidettiin 10°C:ssa, lisättiin 55,8 g (0,2 moolia) kohdassa A) valmistettua 30 yhdistettä ja 42,4 ml etyyliklooriasetaattia. Muodostuvaa seosta sekoitettiin 3 h 10°C:ssa, ja tämän jälkeen lisättiin 200 ml vettä, jonka jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja lisättiin voimakkaasti sekoittaen 45 g:aan 9 78455 85 %:sta kaliumhydroksidiliuosta. 5 h:n sekoituksen jälkeen huoneenlämpötilassa saatiin kiinteä sakka, joka suodatettiin, pestiin 100 ml:lla 50/50 (til./til.) tolu-eeni/2-butanoliseosta ja suspendoitiin 200 ml:aan vettä.
5 Vesipitoista suspensiota lämmitettiin 1 h:n ajan 100°C:ssa ja se jäähdytettiin tämän jälkeen huoneen lämpötilaan, jolloin yhdistettä VII saatiin 57 g (melkein kvantitatiivinen saanto).
C) d,1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propion- 10 adoksiimi (yhdiste VIII) 49,8 g (0,170 moolia) aldehydiä VII liuotettiin huoneenlämpötilassa 100 ml:aan vettä ja 100 ml:aan kloroformia, ja saatu liuos sekoitettiin 50 mitään vettä, jossa oli 13,9 g hydroksyyliamiinivetykloridia, 15 jolloin reaktion pH-arvo pidettiin 6 ja 7 välillä vesipitoisen natriumkarbonaattiliuoksen avulla. Muodostuvaa seosta sekoitettiin 30 min, jolloin otsikkoyhdiste saostui ja otettiin talteen suodattamalla. Kloroformi-emäliuokset väkevöitiin, ja näin saatu määrä otsikko-20 yhdistettä otettiin talteen. Saanto: 50,25 g (96 %).
D) d,1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-pro-pionihappo (yhdiste X)
Liuos, joka sisälsi 22,3 g 85 %:sta kaliumhydrok-sidia 55 ml:ssa etyleeniglykolia, lämmitettiin 70°C:een 25 ja sekoitettiin sen jälkeen 45 g:n (0,146 moolia) C:n kohdalla valmistetun oksiimin kanssa. Liuosta lämmitettiin 7 h 120°C:ssa, se jäähdytettiin 90°C:een ja sekoitettiin 450 ml:aan vettä. 300 ml:lla (2X150 ml) mety-leenikloridia suoritetun ekstrahoinnin jälkeen vesifaa-30 siä lämmitettiin ensin 90°C:een, jonka jälkeen sen pH-arvoa alennettiin 4:ään etikkahapon avulla. Saatu suspensio jäähdytettiin 25°C:een, suodatettiin ja näin saatu kiintoaine pestiin runsaalla vesimäärällä ja kuivattiin. Saanto: 45 g (98 %) d,l-2-(5-bromi-6-metoksi-2-35 naftyyli)-propionihappoa.
1. 78455
Esimerkki 2 d,1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propioni- happo (X)_ 37,4 g (0,0903 moolia) d,1-2-(5-bromi-6-metok-5 si-2-naftyyli)-propionihappo-2-bromietyyliesteriä sus-pendoitiin 100 ml:aan metanolia ja 27,5 ml:aan vettä, muodostuva suspensio lisättiin 1,25 g:aan 90 %:ista ka-liumhydroksidia ja seos lämmitettiin 30°C:seen. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 2 h ajan, jonka jälkeen se 10 väkevöitiin pieneen tilavuuteen, ja liuotettiin 100 ml:aan vettä. Vesiliuos pestiin 150 ml:lla 1,2-dikloo-rietaania, jonka jälkeen pH-arvo säädettiin n. 2:een 50°C:ssa väkevän kloorivetyhappolisäyksen avulla. Huoneen lämpötilaan tapahtuneen jäähdytyksen jälkeen muo-15 dostunut sakka otettiin talteen suodattamalla, se pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto: 27,3 g (98 %) ot-sikkoyhdistettä.
Esimerkki 3 d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo 20 Kolviin, joka sisälsi 360 ml tolueenia, 90 ml metanolia ja 26 ml trietyyliamiinia, lisättiin 116 g (0,376 moolia) d,1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa ja 36,5 g (0,186 moolia) N-metyyli-D-glukamiinia huoneen lämpötilaan sekoittaen. Näin saa-25 tuun kirkkaaseen liuokseen lisättiin siemeneksi 0,5 g d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon N-me-tyyli-D-glukamiinisuolaa ja 30 min. jälkeen muodostui tiheä suspensio. Tätä suspensiota lämmitettiin 55°C:seen ja se jäähdytettiin hitaasti 20°C:een, jonka jälkeen 30 se suodatettiin ja saatu kiintoaine pestiin 180 ml:11a 80/20 (til./til.) tolueenia ja metanolia sisältävällä seoksella. Märkä kiintoaine liuotettiin 500 ml:aan vettä ja 600 ml:aan etyyliasetaattia, liuoksen pH-arvo säädettiin 3:een väkevän kloorivetyhapon avulla, jonka 35 jälkeen orgaaninen kerros pestiin vedellä ja väkevöi- 11 78455 tiin tyhjössä kuivaksi. Saanto: 56,26 g (97 % teoreettisesta) d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihap-poa. 6^578 = +47,5° (C = 0,5 % CHCl3:ssa).
Esimerkki 4 5 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo
Liuokseen, joka sisälsi 8 g natriumhydroksi-dia 150 ml:ssa vettä lisättiin 33 g (0,109 moolia) d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa ja 2 g 5 %:sta palladiumia/puuhiiltä. Reaktiolämpötila nostet-10 tiin 50°C:een, jonka jälkeen 1 tunnin ajan lisättiin tipoittain liuosta, joka sisälsi 3 g natriumborohydri-diä 30 ml:ssa heikosti alkalista vettä. Sekoitettiin 15 min. ja jäähdytettiin 30°C:een jonka jälkeen katalysaattori poistettiin "Dicalite":11a suoritetun suodatuksen 15 avulla ja suodos sekoitettiin 400 ml:aan etyyliasetaat tia. Liuoksen pH-arvo laskettiin 3:een väkevän kloori-vetyhapon avulla, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja tyhjiökuivattiin. Saanto: 23,7 g (95 % teoreettisesta) d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-pro-20 pionihappoa. =+65,5° (C = 1 % CHCl3:ssa).
Sp = 154-155°C.
Esimerkki 5 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo Liuokseen, joka sisälsi 2,5 g kuparisulfaatti-25 pentahydraattia, 12,5 g 90 %:sta kaliumhydroksidia ja 30,9 g (0,1 moolia) d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyy-li)-propionihappoa 150 ml:ssa vettä, lisättiin ensin 1 g puuhiiltä ja sen jälkeen tipoittain sekoittaen liuos, joka sisälsi 3,8 g natriumborohydridiä 40 ml:ssa hei-30 kosti alkalista vettä. Lisättäessä natriumborohydridi- liuooksen ensimmäisen kolmanneksen reaktioseoksen lämpötilaa nostettiin asteittain 80°C:een. Lisäksi lisättiin sen jälkeen 3,1 g 90 %:sta kaliumhydroksidiliuosta ja jäljelle jäänyt natriumborohydridiliuos lisättiin 35 2 tunnin ajan samassa lämpötilassa. Lisäysten jälkeen reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 min, jäähdytet- 12 78455 tiin ja katalysaattori suodatettiin pois. Saatu suodos lämmitettiin 50°C:een, pH-arvo säädettiin 2 seen väkevän kloorivetyhapon avulla, liuos jäähdytettiin 20°C:een ja muodostuva kiintoaine otettiin talteen suodatta-5 maila, se pestiin vedellä neutraaliksi ja kuivattiin. Saanto: 22,4 g (97 % teoreettisesta); =+66° (C = 1 % CHCI3:ssa). Sp. = 154-155°C.
Esimerkki 6 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo 10 Seosta, jossa oli 26 ml natriumhydroksidin 40 %:sta vesiliuosta ja 150 ml vettä, lämmitettiin 40°C: een ja siihen lisättiin 30,9 g (0,1 moolia) d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-*naftyyli)-propionihappoa. 5 min. jälkeen saatiin kirkas liuos, johon typpi-ilmakehässä 15 lisättiin 1,2 g Ni/Raney'n 50 %:sta vesisuspensiota.
Reaktiolämpötila säädettiin 50°C:ksi, jonka jälkeen 40 ml 100 %:sta hydratsiinihydraattia 40 ml:ssa vettä lisättiin tipoittain n. 90 min. aikana. Jäähdytyksen ja katalysaattorin poissuodatuksen jälkeen lisät-20 tiin suodokseen 150 ml vettä, ja muodostuva liuos lämmitettiin 80°C:een ja sen pH-arvo säädettiin 2:een väkevän kloorivetyhapon avulla. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan jolloin muodostuva sakka otettiin talteen suodattamalla, se pestiin vedellä neutraaliksi 25 ja kuivattiin. Saanto: 22,5 g (98 % teoreettisesta).
=+68,4° (C = 1 % CHCl3:ssa). Sp. = 155-156°C.
Esimerkki 7 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo 34 litran tankkiin kaadettiin 11,4 litraa vet-3 0 tä, 1,7 kg vesipitoista 40 %:sta (paino/til.) natrium- hydroksidiliuosta ja 1,560 kg d-2-(5-bromi-6-metoksi- 2-naftyyli)-propionihappoa ja muodostunutta liuosta lämmitettiin 50°C:een typpi-ilmakehässä ja siihen lisättiin 60 g 50/50 (paino/paino) nikkeli/alumiinimetalliseosta. 35 Samassa lämpötilassa suoritetun 30 min. sekoituksen jäi- i3 78455 keen lisättiin 0,128 litraa 100 %:sta hydratsiinihyd-raattia 1,28 litrassa vettä sisältävä liuos tipoittain 2 tunnin ajan sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin vielä 30 min., jonka jälkeen lisättiin 80 g "Dicalite"-ainetta 5 ja pH-arvo säädettiin 9:ään väkevällä kloorivetyhapolla ja seos suodatettiin. Suodosta lämmitettiin 80°C:een, sen pH-arvo alennettiin 3:een väkevällä kloorivetyhapolla, ja se jäähdytettiin 35°C:een jolloin muodostunut kiintoaine otettiin talteen suodattamalla. Vesipesulla 10 suoritetun neutraloinnin ja kuivauksen jälkeen saa tiin 1,140 kg otsikkoyhdistettä. Saanto: 98 % teoreetti- O Λ sesta. £ljp =+67° (C = 1 % CHCl3:ssa). Sp. = 155-156°C.
Claims (6)
- 78455
- 1. Menetelmä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propioniha-pon valmistamiseksi, jonka kaava on 5 \/\ CH—COOH XjGt l3 CH-,0 10. d tunnettu siitä, että molaarinen määrä kaavan —j:h—cooh 15 .A. yJ CH- v XD CH,C3 X
- 3 I Br d,l mukaisen d- ja 1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propio-nihapon pääasiallisesti raseemista seosta käsitellään 20 noin 0,5 mooliosuudella N-metyyli-D-glukamiinia, jolloin läsnä on tolueeni/metanoliseos (4:1, tilav./tilav.) reak-tioliuottimena ja 0,5 mooliosuutta trietyyliamiinia, lämpötilassa, joka on noin huoneen lämpötilan ja noin 55°C:n välillä, vähemmän liukoinen d-isomeerin N-metyyli-D-gluka-25 miinisuola otetaan talteen ja kosketukseen vahvan mineraa-lihapon kanssa, jolloin saadaan d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo, jonka kaava on
- 30 -CH—COOH yj ch3 ch3o^t^ Br d ja jolle suoritetaan katalyyttinen dehalogenointi käsitte-35 lemällä sitä hydrogenointisysteemillä, joka kykenee täydellisesti korvaamaan 5-asemassa olevan halogeeniatomin 15 78455 vetyatomilla, jolloin hydrogenointisysteemi on 5 % palla-dium/hiili ja natriumboorihydridi, kuparisulfaattipenta-hydraatti ja natriumboorihydridi, nikkeli/alumiini-lejee-rinki ja 100 %:inen hydratsiinihydraatti tai Ni/Raney ja 5 100 %:inen hydratsiinihydraatti, alkalisessa väliaineessa, lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilan ja noin 100°C:n välillä, noin 1-4 tuntia.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrogenointisysteemi on 10 Ni/Raney tai 50/50 (paino/paino) nikkeli-alumiini-lejee-rinki ja 100 %:inen hydratsiinihydraatti. 1£ 78455 Ιο
- 1. Förfarande för framställning av d-2-(6-metoxi- 2-naftyl)-propionsyra med formeln 5 - CH—COOH K 1 CH-vC» ^ d 10 kännetecknat därav, att en molär mängd av en huvudsakligen racemisk blandning av d- och l-2-(5-brom- 6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra med formeln 15 ir <::^v ch—cooh ch3 CH-0 I X Br d, 1 20 behandlas med ca 0,5 molandelar N-metyl-D-glukamin, var-vid närvarande är en toluen/metanolblandning (4:1, voi/ voi) som reaktionslösningmedel och ca 0,5 molandelar trietylamin, vid en temperatur, som är mellan ca rums-temperatur och ca 55°C, det mindre lösliga N-metyl-D-glu-25 kaminsaltet av D-isomeren utvinnes och detta sait bringas i kontakt med en stark mineralsyra, varvid erhälls d-2-(5-brom-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra, som har formeln -JH—COOH ^H3 XI CH-0 \ Br d och som underkastas katalytisk dehalogenering genom behand- 35 ling med ett hydrogeneringssystem som fullständig förmär ersätta halogenatomen i 5-ställning med en väteatom, var-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT338581 | 1981-04-01 | ||
| IT03385/81A IT1168387B (it) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821121A0 FI821121A0 (fi) | 1982-03-31 |
| FI821121L FI821121L (fi) | 1982-10-02 |
| FI78455B FI78455B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78455C true FI78455C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=11106122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821121A FI78455C (fi) | 1981-04-01 | 1982-03-31 | Nytt foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4423244A (fi) |
| JP (1) | JPS57176925A (fi) |
| KR (1) | KR860001547B1 (fi) |
| AR (1) | AR230614A1 (fi) |
| AT (1) | AT390253B (fi) |
| BE (1) | BE892689A (fi) |
| CA (1) | CA1190939A (fi) |
| CH (1) | CH651289A5 (fi) |
| DE (1) | DE3212170A1 (fi) |
| DK (2) | DK157076C (fi) |
| ES (1) | ES510931A0 (fi) |
| FI (1) | FI78455C (fi) |
| FR (1) | FR2504918B1 (fi) |
| GB (1) | GB2098981B (fi) |
| GR (1) | GR76062B (fi) |
| HU (1) | HU186852B (fi) |
| IE (1) | IE52378B1 (fi) |
| IL (1) | IL65298A (fi) |
| IT (1) | IT1168387B (fi) |
| LU (1) | LU84044A1 (fi) |
| NL (1) | NL8201307A (fi) |
| NO (1) | NO157733B (fi) |
| PT (1) | PT74677B (fi) |
| SE (2) | SE453492C (fi) |
| YU (1) | YU42606B (fi) |
| ZA (1) | ZA822145B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA833838B (en) * | 1982-05-27 | 1985-01-30 | Syntex Pharma Int | Process for the preparation of(d)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor |
| FI831820L (fi) * | 1982-05-27 | 1983-11-28 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt av nya mellanprodukter anvaenda vid deras framstaellning |
| US4723033A (en) * | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
| IT1174084B (it) * | 1984-05-10 | 1987-07-01 | Blaschim Spa | Procentimento per preparare il naproxen |
| US4814497A (en) * | 1986-05-12 | 1989-03-21 | Ethyl Corporation | Dehalogenation process |
| IT1238008B (it) * | 1990-02-08 | 1993-06-21 | Alfa Wassermann Spa | Procedimento per la debromurazione di 2-sostituiti-5-bromo- 6-metossinaftaleni |
| FR2686877B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-24 | Hoechst France | Procede de preparation de l'acide orthohydroxyphenylacetique. |
| JPH0646907U (ja) * | 1992-12-10 | 1994-06-28 | リョービ株式会社 | すべり勾配面加工用治具 |
| US5574183A (en) * | 1995-01-24 | 1996-11-12 | Albemarle Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US3637767A (en) * | 1968-07-30 | 1972-01-25 | Syntex Corp | 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| CA936171A (en) * | 1970-09-09 | 1973-10-30 | Syntex Corporation | Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
-
1981
- 1981-04-01 IT IT03385/81A patent/IT1168387B/it active
-
1982
- 1982-03-21 IL IL65298A patent/IL65298A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 ZA ZA822145A patent/ZA822145B/xx unknown
- 1982-03-29 US US06/362,679 patent/US4423244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-29 KR KR8201353A patent/KR860001547B1/ko not_active Expired
- 1982-03-30 BE BE2/59651A patent/BE892689A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-30 LU LU84044A patent/LU84044A1/fr unknown
- 1982-03-30 ES ES510931A patent/ES510931A0/es active Granted
- 1982-03-30 PT PT74677A patent/PT74677B/pt unknown
- 1982-03-30 NL NL8201307A patent/NL8201307A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-30 GR GR67765A patent/GR76062B/el unknown
- 1982-03-31 SE SE8202050A patent/SE453492C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 FR FR8205530A patent/FR2504918B1/fr not_active Expired
- 1982-03-31 YU YU720/82A patent/YU42606B/xx unknown
- 1982-03-31 CH CH1987/82A patent/CH651289A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 CA CA000400096A patent/CA1190939A/en not_active Expired
- 1982-03-31 IE IE770/82A patent/IE52378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 NO NO821088A patent/NO157733B/no unknown
- 1982-03-31 FI FI821121A patent/FI78455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 JP JP57054723A patent/JPS57176925A/ja active Granted
- 1982-03-31 DK DK147482A patent/DK157076C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 HU HU82994A patent/HU186852B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 AR AR288954A patent/AR230614A1/es active
- 1982-03-31 AT AT0127082A patent/AT390253B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-01 GB GB8209661A patent/GB2098981B/en not_active Expired
- 1982-04-01 DE DE19823212170 patent/DE3212170A1/de active Granted
-
1985
- 1985-04-09 SE SE8501744A patent/SE466199B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-26 DK DK256589A patent/DK256589D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78455C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. | |
| JPH0674243B2 (ja) | 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法 | |
| EP0095901B1 (en) | Process for the preparation of (d) 2-(d-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor | |
| EP0182279B1 (en) | Process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| HU229188B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| EP0044984A1 (en) | Process for the optical resolution of mixtures of d- and l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acids, the cinchonidine salt of d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acid and the preparation thereof | |
| US4393008A (en) | 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof | |
| JP2791732B2 (ja) | ３′−アミノ−２′−ヒドロキシアセトフェノンの製造方法 | |
| JPH10218847A (ja) | タートラニル酸の製造法 | |
| WO1990008126A1 (en) | Resolution process | |
| EP0441979B1 (en) | Optically active 2-(alkyl-substituted phenyl)-propionic acid derivative and optical resolution of ( )-1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| JP2000178253A (ja) | 光学活性ピペコリン酸の製造法 | |
| JPH10204020A (ja) | クロロ−ベンゾイルクロリド類の製造方法 | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| JP2863002B2 (ja) | 光学活性な２―（アルキル置換フェニル）プロピオン酸誘導体および（±）―１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの光学分割方法 | |
| WO2005028449A1 (en) | Improved process for the manufacture of 1,2-disubstituted hexahydropyridazine-3-carboxylic acids and esters thereof | |
| JPH06271496A (ja) | 光学異性体分離法 | |
| CS262412B2 (en) | Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid | |
| EP1029846A1 (en) | Resolution of alpha-arylpropionic acids | |
| JP2001048845A (ja) | 光学活性１−フェニル−２−（ｐ−置換フェニル）エチルアミン類の製造方法 | |
| JPS61112067A (ja) | ３‐メチルフラボン‐８‐カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JPH0796534B2 (ja) | Ｄｌ及び光学活性フエニルアラニノ−ルの製造方法 | |
| KR20030058854A (ko) | (ｓ)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1Ｈ-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법 | |
| GB2169293A (en) | Process for the preparation of pyrethroids | |
| JPWO1991003453A1 (ja) | 光学活性な２―（アルキル置換フェニル）プロピオン酸誘導体および（±）―１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの光学分割方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.P.A. |
|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.P.A. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.P.A. |