LU84044A1 - Nouveau procede de preparation de l'acide d-2(6-metoxy-2-naphtyl)propionique - Google Patents
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Description
L’acide d-2-(6-niéthoxy-2-naphty])-propionique ("Naproxen" : nom international) est un composé connu d’après la littérature pour ses excellentes propriétés anti-inflammatoires. Il a été décrit pour la première fois dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.904.6S2. Pour sa préparation, on connaît plusieurs procédés dans lesquels on envisage la synthèse d'un mélange racémique des acides d- et 1-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propioniques ä (voir, par exemple, les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.658.863, 3.658.858, 3.663.584 et 3.694.770) que l'on dédouble ensuite en deux antipodes optiquement actifs par formation de sels avec des bases organiques optiquement actives (voir, par exemple, la publication de brevet français 2.035.846 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.683*015)· D'autre part, on connaît peu de procédés où l'on envisage la synthèse de mélanges racémiques des acides d- et 3.-2-(5-halo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propioni-ques, leur dédoublement en antipodes optiquement actifs et la déshalogénation finale de l'isomère d en produit final s désiré. Dans les brevets britanniques 1.274.271, 1.274.272 et 1.274.273, on décrit, par exemple, la synthèse d'un composé II sous forme d'un mélange racémique, mais on ne donne aucun exemple à propos du dédoublement de ce mélange en antipodes optiquement actifs, non plus qu'à propos de ' la déshalogénation de l'isomère d.
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naplvtyl)-pro~ pionique de formule : / i -7 ΤΗ -CH - COOH '3 ίη3 (ι) 1 CH3° ~ ]
Le procédé faisant l’objet de l’invention pcm être représenté schématiquement comme suit :
SCHEMA
A) 0011 I j CH„ Dédoublement I Cil,
3 optique ,. J
CH3° CH3° J
halo -iî-i halo — (XI) (III)
B) ^r\rXtN^Cn"CÜ0H
iov ^ ^3 déshalogénation^ I ^3
CH^O CrijO
η d d halo — , — (III) (I) halo = halogène, de préférence, le brome ou le chlore.
Suivant l’étape A, le dédoublement optique du mélange racémique des acides 2-(5-halo-6-méthoxy~2-naphtyl)-propioniques est effectué via la formation des sels des deux isomères avec des bases organiques optiquement actives en i tirant profit des solubilités différentes de ces sels dans * des systèmes solvants prédéterminés.
D’après la littérature, on connaît plusieurs bases organiques optiquement actives qui s’avèrent agir de manière plus ou moins satisfaisante lors du dédoublement de mélanges des acides d~ et ].-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propioniques en antipodes correspondants optiquement actifs.
En guise d’exemple, des alcaloïdes tels que la cinchonidine ou d’autres bases telles que 11 alpha—phényl—éthyl—amine ou la déhydroabiétylamine, ont été largement utilisés lors de / ces opérations, mais des exemples concrets de J·' ΐ·.πΙ 1 c m> M optique de mélanges des acides d- et _l-2—(5-halo-6-mi thnxy-2-naphtyl)-propioniques n'ont jamais été mentionnés dans la littérature.
De façon étonnante, la Demanderesse a trouvé que, pour obtenir l'acide d-2-(5-halo-6-méthoxy-2-naphtyl)-pro-pionique désiré de formule III ci-dessus avec de hauts rendements et une pureté optique, on devait adopter des conditions tout à fait particulières à la fois en ce qui concerne l'agent de dédoublement et le solvant que l'on doit employer* De toute évidence, on assure une excellent c séparation en utilisant la N-méthyl-D-glucamine comme agent de dédoublement et un système solvant comprenant du toluène et du inéthanol dans des rapports volumétriques différent s.
Dans la pratique réelle, on effectue le dédoubLiment optique suivant l’étape A du schéma ci-dessus en dissolvant ou en mettant en suspension, dans un système solvant formé d'un mélange de toluène et de méthanol, de préférence, dans les rapports volumétriques toluène/méthanol = 4/1 ou 3/1, une proportion molaire d'un mélange pratiquement racémique s d'acides d- et 1-2-(5-halo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propioniques, de préférence, des acides d- et l_-2-(5-bromo-6-méthoxy-2-
B
naphtyl)-propioniques, une demi-proportion molaire ou un léger excès (par rapport à cette quantité) de N-méthyl-D-glucamine, ainsi qu'une base organique ou inorganique optiquement active telle que, par exemple, la triéthylamine, l'hydroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium. On agite le mélange réactionnel ainsi obtenu pratiquement à la température ambiante jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire . que l'on ensemence ensuite avec une faible quantité d'un sel / préformé de N-méthyl-D-glucamine de l'acide d-2-(5-halo- 6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, de préférence, le sel ’jfl de l'acide d-2~(5~bro;mo-6-inéthoxy-2-naphtyl)-propionj que 1 afin de favoriser la précipitation de l'isomère d désiré i .m . forme du sel de N-méthyl-D-glucamine) de formule III.
On obtient également avantageusement ce dernier en chaul l ,mt la suspension dense se formant après l'ensemencement à une température comprise entre environ 40 et environ 65° C, il·· préférence, à 55°C^et en laissant refroidir la solution obtenue à peu près à la température ambiante.
Le précipité obtenu qui, ainsi qu'on l'a indiqué ci-dessus, est le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide d-2-(5-halo-6-méthoxy-2-naphtyl)~propionique, de préférence, le sel de l'acide d-2-(5-bromo~6-méthoxy—2-naphtyl)-propio~ nique, est ensuite traité de façon connue en soi, par exemple, avec un acide minéral fort à la température ambiante, pour obtenir la substance désirée de formule XIX dans laquelle "halo" représente, de préférence, un atome de brome.
Le rendement de cette étape est généralement supérieur à 90% (calculé sur la quantité molaire de l'isomère d présent dans le mélange de départ), l'isomère d obtenu étant pratiquement exempt de l'isomère 1, Ut* toute 1 évidence, l'isomère d de formule III peut être soumis à ]a réaction de déshalogénation selon l'étape B du schéma ci-dessus sans être soumis à aucune purification complémentaire par recristallisation ou par des procédés analogues.
On effectue l'étape B du schéma réactionnel 1 j_ dessus en traitant une proportion molaire de l'acide d-2~ (5-halo-6-méthoxy-2~naphtyl)-propionique, de préfér黫 * } le composé 5-bromo, avec un système d'hydrogénation *Ί·ι»γο-î prié afin dléliminer 1'halogénation en position 5·
'S
systèmes d'hydrogénation peuvent être de natures différentes. Par exemple, un système d'hydrogénation approprié est représenté par un catalyseur d'hydrogénation tel que, par exemple, le charbon palladié ou le dioxyde de platine finement divise seul ou en mélange avec un hydrure métallique mixte, par exemple, le borohydrure de sodium. D'autres systèmes d'hydrogénation qui ont donné des résultats satisfaisants, comprennent un mélange, dans des rapports différents, d'un hydrure métallique mixte et d'un sel d'un métal de transition, par exemple, le borohydrure de sodium et le sulfate de. cuivre à 5 molécules d'eau, le borohydrure de sodium et le sulfate de nickel, le borohydrure de sodium et le sulfate de cobalt, et analogues. Un autre système d'hydrogénation approprié est représenté par l'alliage de Devardn, c'est-ù-dirc un alliage contenant 50 parties en poids de cuivre, 45 parties en poids d'aluminium et 5 parties en poids de zinc, en présence d'un hydrure métallique mixte. Un autre système d'hydrogénation approprié qui a donné les meilleurs résultats à la fois en termes de rendements finals du produit désiré . et en termes de facilité des étapes réactionnelles, est représenté par un alliage de nickel/aluminium, généralement dans un rapport 50/50 (en poids), et l'hydrate d'hydrazine ou Ni/Raney et l'hydrate d'hydrazine dans des rapports différents.
Dans la pratique réelle, on effectue la réaction de déshalogénation (étape B du schéma ci-dessus) en mettant, dans des conditions alcalines, une quantité de l'acide tl—11— (5-halo-6—méthoxy-2-naphtyl)-propionique, de préférence, de « 1'acide d-2-(5~bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique,en contact avec -une quantité appropriée d'un des systèmes j d'hydrogénation mentionnés ci-dessus. En règle générale;, cette quantité est choisie de façon à assurer une subst i ( n-tion complète de l'atome d'halogène en position 5 du compnn de formule III ci-dessus par un atome d'hydrogène. On effectue la réaction à une température se situant à peu près entre la température ambiante et envûron 100°C, mais on a trouvé que l'on pouvait adopter plus commodément un intervalle de températures inférieures se situant à peu près entre la température ambiante et environ 50°C lorsque, comme système d'hydrogénation, on utilise un alliage 50/50 (en poids) de nickel/aluminium et l'hydrate d'hydrazine ou Ni/Raney et l'hydrate d'hydrazine. Un laps de temps se situant entre environ 1 et environ 4 heures est généralement suffisant pour achever la réaction.
L'étape B se déroule pratiquement avec des rendements quantitatifs et le produit final obtenu, c'est-à-dire Π'acide d—2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique,possède un pouvoir rotatoire spécifique qui concorde parfaitement avec les normes définies dans l'addendum de 1978 de la Pharmacopée Britannique de 1973· Si l'on considère que les rendements de l'étape A ne sont jamais inférieurs à 90;1 (calculé sur * la quantité de l'isomère d présent dans le mélange de départ des isomères d et 1), on peut conclure que la présente invention fournit une méthode nouvelle et utile pour la préparation d'un composé pharmaceutique intéressant, notamment 1'acide d-2-(6-niéthoxy-2-naphtyl)'-propionique. Enfin, il convient de souligner que le procédé de déshalogénation décrit ci-dessus peut avantageusement être effectué dans les mêmes conditions réactionnelles au départ d'un mélange pratiquement racémique des acides d- et 1.-2-(5-ha 1 o-6-méthoxy-2-naphtyl)-propioniques. Le mélange ainsi obtenu I des acides d- et l-2~(6-méthoxy-2-naphtyl)-propioniques Ί> peut être ensuite dédoublé en antipodes optiquement, actifs correspondants conformément au procédé décrit dans la demande de brevet italien 3492 A/8o déposée le 30 juillet 1980.
Suivant ce procédé, on prépare une solution d'un mélange des acides d- et _l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propion.iques et d'une base organique optiquement active telle que; par exemple, la cinchonidine, en dissolvant les substances dans un solvant organique choisi parmi le formamide, le monométhyl-formamide, le diméthylformamide, le monoéthylformamide, le diéthylformamide, le monométhylacétamide et le diméthylacé-tamide à une température se situant entre environ 70 et environ 90°C. On refroidit lentement la solution ainsi obtenue et, à une température prédéterminée, on l'ensemence avec une faible quantité du sel de l'acide d-2-(6-méthoxy- 2-naphtyl)-propionique avec la base organique optiquement active, ce sel contenant le solvant réactionnel utilisé en une quantité pondérale se situant entre environ 9j>5 et 14r.
Il se forme un précipité constitué essentiellement du sel de 1'isomère d avec la base organique optiquement active, ce sel contenant encore le solvant réactionnel utilisé en une quantité variant dans les pourcentages limites ci-dessus j au départ de ce sel, on obtient l'acide d-2-(6-méthoxv-2-naphtyl)-propionique sous des formes pratiquement pures et par des procédés classiques.
Le composé de départ de formule II, notamment les acides d,1-2-(5-halo-6-méthoxy-2~naphtyl)-propioniques, peut être préparé conformément à différents procédés. Un de ceux-ci comprend une méthode à plusieurs étapes dans laquelle on part . d'un l-halo-2-méthoxy-naphtalène de formule : d*
(IVJ
halo dans laquelle "halo" représente un atome d'halogène, pour passer ensuite par les étapes du schéma réactionnel suivant. : CH-.
I 3 * ^C0CHo . C-CH-COOEt 3 \ / IV Fr*iedel- I II I il T 0
Crafts ^ Darzens> CH30 halo CH30 halo
V VI
Et = C0IÎ5
1)hydro- CH CH
VI lvse J ^ 2 ) de car- f^A-CH“CH0 I^Y^j-CI,“C=N-011 boxy- xJ NH2OH L*1 ^ lation / —-—> / CH30/ halo CH30 halo ^M·
VII VIII
_ClI-COOIl VIII OH-/éthylène- L jl J Cil _glycol > / CH^O halo 3 <L1
II
. Dès lors, conformément au scliéma ci-dessus, on fait réagir le composé IV avec un excès molaire de chlorure d'acétyle à une température se situant entre environ 0 et 10°C en présence d'un hydrocarbure halogène comme solvant réactionnel. Ce sont la des conditions spécifiques à une réaction de Friedel-Crafts encore que, selon une caractéristique avantageuse, on n'utilise pas le nitrobenzène comme solvant réactionnel. De plus, on observe des rcnde-, ments supérieurs en ce qui concerne le composé acétylé.
i L-·"
On transforme le 2—acétyJ — 5—ha 1 o—6—méthoxy—n.ipht a J êne ainsi obtenu en un composé VI par une réaction de Darzens, puis on hydrolyse tout d’abord ce composé VI à la température ambiante pendant environ 46 heures au moyen d’une solution aqueuse d’un hydroxyde d’un métal alcalin, pour le décarbo-xyler ensuite en un composé VII, c’est-à-dire un d,1-2-(5-halo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionaldéhyde. Au cours des étapes ultérieures, on procède à la formation de l’oxime Je-formule VIII en traitant l’aldéhyde de formule VII avec Je chlorhydrate d’hydroxylamine et l’on traite ensuite l’oxime au moyen d’un agent alcalin fort tel que, par exemple, l’hydroxyde de potassium en présence d’éthylène-glvcol à une température variant entre environ 100 et environ 140°C, pendant une période se situant entre environ 5 et environ 8 heures.
Les rendements de ce procédé à plusieurs étapes sont pratiquement quantitatifs. Une autre méthode utile pour préparer le composé de départ, à savoir l’acide d ,1-2-(5-halo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, consiste à effectuer, dans des conditions alcalines modérées, l’hydrolyse d’un composé de formule : -CH-C00CHoCH2 halo’
CH3 IX
CH^O halo d,l notamment un ester halo’-éthylique d’un acide d,1-2-(5-halo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique dans lequel halo et halo’ représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un atome d’halogène. On prépare, à son tour, le composé IX comme décrit dans la demande de brevet européen publiée 353°5· Il est entendu que d’autres procédés évidents pour la préparation du composé de départ de formule II rentrent rfc ,· · ·*- dans le cadre de la présente invention.
Les exemples ci-après sont donnés afin de mieux illustrer l'invention. j EXEMPLE 1
Préparation du composé de départ de formule II dans laquelle "halo11 est un atome de brome, à savoir lucide d,l-2-(5-bromo-6—méthoxy—2—naphtyl)-propionique.
A) 2-acétyl-5-bromo-6-méthoxy~naphtalêne (çomposé^V)^
On refroidit, à 0°C, une suspension de 43 £ d'AlCl^ anhydre et de 24,6 g (0,313 mole) de chlorure d'acétyle dans 200 ml de 1,2-dichloréthane à 10°C et, tout en agitant, on y ajoute goutte à goutte une solution de 59,25 g (0,25 mole) de l-bromo-2-méthoxy-naphtalène dans I50 ml de 1,2-dichloréthane, On agite la solution obtenue pendant 15 minutes, puis on la verse dans une solution froide de 30O ml d'eau et de 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. On sépare la phase organique, on la lave tout d'abord avec 100 ml d'acide chlorhydrique IN, puis avec 100 ml d'eau, on la sèche sous vide et on cristallise le résidu obLenu
dans du 2-butanol. Rendement : 68,11 g (98%). J
B) dil-5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl-propionaldéhyde_>(composé_VIl2 : A un mélange maintenu à 10°C et constitué de - 2-butoxyde de sodium (que l'on prépare à partir de 9,28 £ de sodium dans I64 ml de 2-butanol) et de 120 ml de toluène, on ajoute 55jδ g (0,2 mole) du. composé préparé sub (A) et 42,4 ml de chloracétate d'éthyle. On agite le mélange obtenu pendant 3 heures à 10°C, puis on ajoute 200 ml d'eau, on sépare la couche organique et, tout en agitant vigoureusement, on y ajoute une solution de 45 g d'hydroxyde de potassium à 85$. Après agitation pendant 5 heures à la température / f ambiante, on obtient un précipité solide que l'on filtre, - Αϋ " qu'on lave avec 100 ml d'un mélange 50/50 (.volume/volume) de toluène et de 2-butanol et que l'on met ensuite en sus- « pension dans 200 ml d'eau. On chauffe la suspension aqueuse: à 100°C pendant une heure, puis on la refroidit à la température ambiante pour obtenir ainsi 57 g (rendement presque quantitatif) du composé VII.
C) d^l-2-(5-bromo-6-méthox^-2-naphtyl)-propionaldoxime (composé VIII) A la température ambiante, on dissout 49?8 g (0,17 mole) de l'aldéhyde VII dans 100 ml d'eau et 100 ml de chloroforme puis, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 13,9 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml d'eau, tout en maintenant le pH de la réaction entre 6 et 7 au moyen d'une solution aqueuse de carbonate de sodium. On agite le mélange obtenu pendant 30 minutes, précipitant, ainsi le composé sous rubrique que l'on récupère par tiltration* En concentrant les liqueurs mères chloroformiques, on obtient une récolte supplémentaire du composé sous rubrique* Rendement : 50,25 g (96%)· D) Acide dzl-2-(5-bromo-6-méthoxy-2-napht^l2-propioniquc (composé II)
On chauffe, à 70°, une solution de 22,3 g d'hydroxyde de potassium à 85% dans 55 ml d(éthylène-glycol, puis on y ajoute 45 g (0,146 mole) de l'oxime préparée sub (C) . Ensuite, on chauffe la solution à 120°C pendant 7 heures, on la refroidit à 90°C et on y ajoute 450 ml d'eau. Après extraction avec 300 ml (2 x 150 ml) de chlorure de méthylène, on chauffe tout d'abord la phase aqueuse à 90°C, puis on la porte à un pH de 4 au moyen d'acide acétique. On refroidit la suspension*obtenue à 25°C, on la filtre et on lave abondamment le solide ainsi obtenu avec de l'eau, puis on EXEMPLE 2
Préparation du composé de départ de formule II dans laqm.· 1 I i "halo11 est un atome de brome, notamment l'acide cl, .1-2-( 5-bromo-»6-méthoxy-2-naphtyl)-propionigue.
On met 37*4 g (0,0903 mole) de l'ester 2-brométhy-lique de l’acide d, 1-2-(5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-pro-pionique en suspension dans 100 ml de méthanol et 27,5 ml d'eau puisj à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 12,5 g d’hydroxyde de potassium à 90% et on chauffe tout le mêlante à 30°C. On agite vigoureusement ce mélange pendant deux heures, puis on le concentre en un faible volume et on le reprend avec 100 ml d'eau. On lave la solution aqueuse avec 150 ml de 1,2-dichloréthane, puis on règle le pH à environ 2 par addition d'acide chlorhydrique concentré à 50°C.
Après refroidissement à la température ambiante, par filtration, on récupère le précipité obtenu, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Rendement : 27,3 g (98%) du composé sous rubrique.
EXEMPLE 3
Acide d-2-(5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique.
Dans un ballon contenant 360 ml de toluène, 90 nü de méthanol et 26 ml de triéthylainine, tout en agitant à ]a température ambiante, on ajoute 116 g (0,376 mole) d'acide d,l-2~(5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique et 36,5 g (0,l86 mole) de N-méthyl-D-glucamine, Ensuite, on ensemence la solution claire ainsi obtenue avec 0,5 g du sel de N~ méthyl-D-glucamine de l'acide d-2-(5-bromo~6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique et, après 30 minutes, il se forme une suspension dense. On chauffe cette suspension à 55°C et on la refroidit lentement à 20°C, puis on la filtre ci on j lave le solide ainsi obtenu avec 180 ml d’un mélange 80/20 i (volume/volume) de toluène et. de mcthanol.
On dissout le solide humide dans 500 ml d'eau et 600 ml d'acétate d'éthyle, on règle le pH de la solution à 3 au moyen d'acide chlorhydrique concentré, puis on lave la couche organique avec de l'eau et ensuite, on la concentre sous vide jusqu’à siccité. Rendement : 56,26 g (97% de la théorie) d’acide d-2-(5-bromo-6-méthoxy-2~naphtyl)-propioni-on que, [a]578 = +47i5° (c = 0,5^ dans CHCl ).
EXEMPLE 4
Acide d-2 — (6-méthoxy—2— naphtyl)-propionique, A une solution de 8 g d'hydroxyde de sodium dans I50 ml d'eau, on ajoute 33,5 g (0,109 mole) d'acide d-2- (5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique et 2 g de charbon
palladié à 5%· On porte la température réactionnelle à 50°C
puis, pendant une heure, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g de borohydrure de sodium dans 30 m.l d'eau légèrement alcaline. Après agitation pendant 15 minutes et refroidissement à 30°C, on élimine le catalyseur par- filtration sur "Dicalite” et on ajoute 400 ml d'acétate , d'éthyle au filtrat. On porte le pH de la solution à 3 au moyen d'acide chlorhydrique concentré, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on la sèche sous vide. Rendement : 23,7 g (95^ de la théorie) d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)~propionique. on [a]p = +65,5° (C — 1% dans CHCl^)· Point de fusion : 154-155°C.
EXEMPLE 5
Acide d—2—(6—méthoxy-2-naphtyl)—propionique A une solution de 2,5 g de sulfate de cuivre à 5 molécules d'eau, de 12,5 g d'hydroxyde de potassium à 90% et de 30,9 g (0,1 mole) d'acide d-2-(5-bromo-6-méLhox\- d'abord 1 g de charbon puis, bout en agitant, on ajout< goutte à goutte une solution de 3.>8 g de borohydrure ch sodium dans 40 ml d'eau légèrement alcaline. Au cours de l'addition du premier tiers de cette solution de borohydeuro de sodium, on porte progressivement la température du mé.lange1 réactionnel à 80°C, puis on ajoute encore g d'hydroxyde de potassium à 90$ et on ajoute le reste de a solution de borohydrure de sodium pendant environ 2 heures à la même température. Au terme de l'addition, on agite le mélange; réactionnel pendant 30 minutes supplémentaires, on le refroidit à 30°C et on sépare le catalyseur par filtration.
On chauffe le filtrat ainsi obtenu à 50°C, on règle le pli à 2 au moyen d'acide chlorhydrique concentré, on refroidit la solution à 20°C et l'on obtient ainsi un solide que l'on récupère par filtration, qu'on lave avec de l'eau jusqu'à neutra ité et que l'on sèche. Rendement : 22,4 g (97$ de 2 Π la thé< rie) ; [a]^ = +66° (C = 1$ dans CHCl^). Point de fusion : 154-155°C, EXEMPLE 6
Acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique
On chauffe,à 40°C, un mélange de 25 ml d'une solution aqueuse à 40$ (poids/volume) d'hydroxyde de sodium et de J.50 ml d'eau puis, à ce mélange, on ajoute 30,9 g (0,1 mole) d'acide dl-2-(5—bromo-6—méthoxy-2-naphty] )-propionique. Après 5 minutes, on obtient une solution claire à laquelle on ajoute, sous une atmosphère; d'azote, 1,2 g d'une suspension aqueuse à 50$ de Ni/Raney. On porte la température réactionnelle à 50°C puis, pendant environ 90 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 4 ml d'hydrate d'hydrazine à 100$ dans 40 ml d'eau. Après refroi-1 dissement et après avoir séparé le catalyseur par filtration.
16 *— on ajoute, au filtrat, 150 ml d'eau, on chauffe la solution obtenue à 80°C et on règle le pH à 2 au moyen d’acide chlorhydrique concentré. Lors du refroidissement à la température ambiante, il se forme un précipité que l'on récupère par filtration, qu'on lave avec de l’eau jusqu’à neutralité et que l'on sèche. Rendement : 22,5 g (98/2 de la théorie), J>]£° 1= +68,4° (C = 1% dans CHCl^)1 Point de fusion : 155-156°C.
EXEMPLE 7
Acide d~2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propion.iquc
On verse 11,4 litres d'eau, 1,7 kg d'une solution aqueuse à 40% (poids/volume) d'hydroxyde de sodium et 1,56 kg d'acide d-2-(5-bromo-6-méthoxy~2-naphtyl)-propionique dans une cuve de 34 litres et l'on chauffe la solution obtenue à 50°C sous une atmosphère d'azote, puis on y ajoute 60 g d’un alliage 50/50 (poids/poids) de nickcl/aluminium. Après agitation pendant 30 minutes à la même température, tout en agitant pendant 2 heures, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,128 litre d'hydrate d'hydrazine à 100%, dans 1,28 litre d'eau. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires puis, après addition de 80 g de "Dicalite" et après avoir amené le pH à 9 nu moyen d'acide chlorhydrique concentré, on filtre tout le mélange. On chauffe le filtrat à 80°C, on en porte le pli à 3 au moyen d'acide chlorhydrique concentré, on le refroidit à 35°C et l'on obtient .ainsi un solide que l'on récupère par filtration. Après lavage avec de l'eau jusqu'à neutralité et après séchage, on obtient 1,14 kg du composé sous rubrique.
on
Rendement : 98$ de la théorie, [α]ρ = +67° (C = 1/2 dans CHC1-). Point de fusion : 155~156°C.
/ 3 - 17 - EXEMPLE 8
En suivant pratiquement les mêmes procédés que ceux des exemples 4-7 s on prépare l'acide d, 1-2- (ô-méthoxy-2~ naphtyl)-propionique à partir de l'acide d,1-2-(5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique. Point de fusion ; 154-155°C, On effectue le dédoublement optique en vue d'obtenir 1»acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique comme décrit dans la demande de brevet italien 3492 A/80. Point de fusion du produit final : 155°C j [a]^ = +66,3° (C = 1% dans CHCl^.
"'P
/ /
Claims (14)
1. Procédé de préparation de l'acide d-2~(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique de formule : — CH-CO OH ™3 1 C«3° d caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à traiter un mélange d'acides d- et l-2-(5~hnlo-6-méthoxy- 2-naphtyl)-propioniques de formule : —CH-CO OH CH3 II CH^O halo <LlI dans laquelle "halo" représente un atome d'halogène, avec la N-méthyl-D-glueamine dans un système solvant choisi parmi des mélanges de toluène et de méthanol dans différents rapports volumétriques, en présence d'une base organique ou inorganique optiquement active, à une température comprise à peu près entre la température ambiante et environ 65°C, récupérer le sel moins soluble de N-méthyl-D-glucaminc de l'isomère d, mettre ce sel en contact avec un acide minéral fort pour obtenir un acide d-2-(5-halo-6~méthoxy-2-* naphtyl)-propionique de formule : — CH- CO OH CH^O halo d que l'on soumet à une déshalogénation catalytique par traitement avec un système d1 hydrogénation approprié capable d'assurer une substitution complète de l'atome L - 19 - d'halogène en position 5 P^r un atome d'hydrogène, dans un milieu alcalin, à une température comprise à peu près entre la température ambiante et environ 100°C, pendant une période variant entre environ 1 et environ 4 heures.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange des acides d-et l.-2-(5-halo-ô-méthoxy-2-naphtyl)-propioniques est un mélange pratiquement racémique.
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que, pour chaque quantité molaire du mélange pratiquement racémique des acides d- et 1-2-(5-halo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propioniques, on utilise à peu près une demi-proportion molaire de N-méthyl-D-glucamine.
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que "halo" est un atome de brome.,
5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange de toluène et de méthanol est un mélange 4/1 ou 3/1 ( volume/volume).
6. Procédé suivant la revendication 1, caractérise en ce que la température à laquelle est elTectué Le dédoublement optique, est choisie à peu près entre Ja température ambiante et environ 55°C.
7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le système d'hydrogénation est choisi parmi des mélanges de charbon palladié ou de dioxyde de platine et des hydrures métalliques mixtes, des mélanges d'un hydrute métallique mixte et d'un sel d'un métal de transition, des mélanges d'un alliage de Devarda et d'un hydrure méta 11 i que-mixte, de Ni/Raney et d'hydrate d'hydrazine, d'un alliage de nickel/aluminium et d'hydrate d'hydrazine. -
8. Procédé suivant, la revendication 1, caractei j en ce que le système d’hydrogénation est constitué de di,n |JO] i palladié et de borohydrure de sodium. 8
9· Procédé suivant la revendication 7, caractéris en ce que le système d'hydrogénation est constitué de sulfat de cuivre à 5 molécules d’eau et de borohydrure de sodium.
10. Procédé suivant la revendication 7, caractéri: en ce que le système d’hydrogénation est constitué de Ni/Ram ou d’un alliage 50/50 (en poids) de nickel/aluminium, et d’hydrate d’hydrazine.
11. Procédé suivant la revendication 1, caractéri: en ce qu’on effectue la déshalogénation à une température comprise à peu près entre la température ambiante et environ 50°C lorsque, comme système d’hydrogénation, on utilise Ni/Raney ou un alliage de nickel/aluminium, et l’hydrate d'hydrazine.
12. Procédé de préparation de l’acide d-2-(6- i méthoxy-2-naphtyl)-propionique de formule : ί —CH-C00H i “s i j Cli3° ' d caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à traiter une quantité molaire d’un mélange pratiquement racémique des acides d- et _l-2-(5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)· propioniques de formule : _CH-C00H : l':"5 x i CH^O Br ; - d, 1 1. avec à peu près une demi-proportion molaire de N-méthy1-D- i. / ! -21 - •toluène et de méthanol comme solvant réactionnel et également en présence à peu près de la demi-quantité molaire de trié-thylamine à une température se situant à peu près entre la température ambiante et environ 55° C, récupérer le sel moins soluble de N—méthyl-D-glucamine de l’isomère d, mettre ce sel en contact avec un acide minéral fort poux1 obtenir l'acide d-2-(5-bromo-6-méthoxy-2~naphtyl)-propionique de formule : CH- CO OH CH3 XI CH^O Br d que l'on soumet à une déshalogénation catalytique par traitement avec un système d'hydrogénation capable d'assurer une substitution complète de l'atome d'halogène en position 5 par un atome d'hydrogène, ce système d'hydrogénation étant choisi parmi le charbon palladié à S% et le borohydrure do sodium, le sulfate de cuivre à 5 molécules d'eau et le borohydrure de sodium, un alliage de nickel/aluminium et l'hydrate * d'hydrazine à 100$, le Ni/Raney et l'hydrate d'hydrazine â 9 100$, dans un milieu alcalin, à une température comprise â peu près entre la température ambiante et environ 100°C, pendant une période variant entre environ 1 et envii’on 4 luxures.
13· Procédé suivant la revendication 12} caractérise en ce que le système d'hydrogénation est Ni/Raney ou un alliage 50/50 ( en poids) de nickel/aluminium et l'hydrate d'hydrazine a 100$.
14* Le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide d-2-(5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique. 'i* *
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