HU186852B - Process for producing d-2-bracket-6-methoxy-2-naphtyl-bracket closed-proponic acid - Google Patents
Process for producing d-2-bracket-6-methoxy-2-naphtyl-bracket closed-proponic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU186852B HU186852B HU82994A HU99482A HU186852B HU 186852 B HU186852 B HU 186852B HU 82994 A HU82994 A HU 82994A HU 99482 A HU99482 A HU 99482A HU 186852 B HU186852 B HU 186852B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methoxy
- naphthyl
- mixture
- propionic acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I képlet «/-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítására.
Az eljárás szerint a II képletű racém d- és /-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsavai, ahol hal jelentése valamilyen halogénatom, reszolválják és a d-izomert visszanyerjük, majd katalikus dehalogénezésnek vetjük alá. Az I képletű vegyületet magas hozammal és nagy optikai tisztaságban nyerjük.
A «/-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsa; (naproxen) kiváló gyulladásgátló hatása miatt ismert. Először a 3,904,682 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban írták le. A racém keverék d- és 1-2-(6-metoxi-2-naftiI)-propionsav számos szintézise ismert (például a 3,658,863; a 3,658,858; a 3,663,584 és a 3,694,770 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások szerinti eljárások), amit ezután optikailag aktív szerves bázisokkal képzett sóik segítségével optikai antipódokra választanak szét, például a 2,035,846 számú francia szabadalmi bejelentés és a 3,683,015 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásokkal. Másrészt kevés módszer ismert, ami a d- és 7-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav racém keverékének szintézisével és ennek optikailag aktiv antipódokra való szétválasztásával majd a «/-izomer dehalogénezésével foglalkozik, és ezen az úton jut a kívánt termékhez. Az 1,274,271; 1,274,272 és 1,274,273 számú brit bejelentések például a II képletű vegyület szintézisét tartalmazzák, de a racém keverékként kapott termék reszolválására, az optikailag aktív antipódok szétválasztására nem tartalmaznak példát. Ugyancsak nem tartalmaznak példát a «/-izomer dehalogénezésére sem.
A találmány szerinti eljárás az I képletű «/-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítására :.i 1., reakcióvázlattal írható le, ami első lépésként optikai reszolválást, második lépésként dehalogénezésc foglal magában, ahol hal jelentése haíogénatom, előnyösen brómatom vagy klóratom.
Az 1. reakcióvázlat A. lépése során a 2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsavak racém keverékét a két izomer optikailag aktív bázissal képzett sóinak előállításával és a sók előre meghatározott oldószerrendszerben való eltérő oldhatóságának kihasználásával reszolváljuk.
Az irodalomban számos optikailag aktív bázist leírtak, amik kisebb vagy nagyobb hatásfokkal alkalmasak a d- /-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavak optikai antipódokra való szétválasztására. Például ilyen eljárásokban széleskörűen alkalmazzák az alkaloidokat, mint a chinconidin és más bázisokat, mint a or-fenií-etil-amin, dehidroabietilamin, azonban ad- és /-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavak racém keverékének szétválasztására nem közöltek eddig eljárást.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a kívánt III képletű </-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav magas hozammal és nagy optikai tisztasággal való kinyeréséhez mind a reszolváló ágens, mint pedig az alkalmazott oldószer vonatkozásában különleges körülmények alkalmazása szükséges. Kiváló elválasztás érhető el N-metil-D-glükamin (N-metíl-1 -amino-1 -dezoxi-szorbit) reszolváló ágens és különböző térfogatarányú toluol-metanol oldószerelegy alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárás foganatosítási módja értelmében az A. lépés optikai reszolváiási műveletét mólnyi mennyiségű, lényegében racém d- és /-2-(halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsay, előnyösen d- és /-2-(halogén-6-metoxi-2-naftil)-prppionsav keverék, fél mól vagy valamivel több N-metíi-D-glükamin és optikailag inaktív szervetlen vagy szerves bázisú, például trietil-amin, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, toluol-metanol oldószerelegyben, toluol-metanol 4:1 és 3:1 között térfogatarányú keverékében történő szuszpendálásával vagy oldásával hajtjuk végre. Az így kapott reakcióelegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Ezután előzetesen elkészített d-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-metil-D-glükaminnal képzett sója, előnyösen d-2-(5 -bróm -6-metoxi-2-naftil)-propionsavas só segítségével az oldatot beoltjuk, hogy a kívánt «/-izomer III képletű vegyület, N-metil-D-glükaminnal képzett sójának kiválását elősegítsük.
Ugyanezt a műveletet előnyösen elvégezhetjük a sűrű szuszpenzió, ami a beoltás után alakul ki 40—65° közötti, előnyösen 55° hőmérsékletre való melegítésével, majd az ennek során kialakuló oldat szobahőmérsékletre hűtésével is.
A kapott csapadékot, ami </-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav, előnyösen «/-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-metil-D-glükaminnal képzett sója, például erős ásványi savval reagáltatjuk szobahőmérsékleten, és így a III képletű vegyüiethez jutunk, amelyben hal jelentése előnyösen brómatom.
Ennek a lépésnek a hozama 90% feletti (a kiindulási anyag «/-izomer tartalmára vonatkoztatva) és a d-izomert gyakorlatilag /-izomermentesen kapjuk meg. AIII képletű «/-izomer vegyületet minden további tisztítás, átkristályosítás vagy hasonló eljárások nélkül a második, az 1. reakcióvázlatban B dehalogé- nezésí lépésnek vethetjük alá.
A reakcióegyenleteknek megfelelően a B reakciólépésben a «/-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftii)-propionsav, előnyösen d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naítil)-propionsav mólnyi mennyiségét valamilyen alkalmas hidrogénező ágenssel kezeljük, hogy a halogénatomot az 5-helyzetből eltávolítjuk, Az alkalmazott hidrogénező ágens különböző típusú lehet, pl. aktív szénre felvitt palládium, finomeloszlású platina-oxid, vagy valamilyen fémhidridhez kevert platina-oxid, ahol a fémhidrid lehet például nátriumbórhidrid. Más, megfelelő hidrogénező rendszerek, például fémhidridek és átmeneti fémsők keverékei, mint például nátrium-bórhidrid és réz-szulfát pentahidrát, nátrium-bórhidrid és nikkel-szulfát, nátrium-bórhidrid és kobalt-szulfát és analóg keverékek. Más alkalmas hidrogénező rendszer a Devarda-féle ötvözet, ami 50 súlyrész réz, 45 súlyrész alumínium és 5 súlyrész cinktatalmú, és kevert fémhidrid keveréke. További hidrogénező rendszer, ami mind a végső termelés, mind a folyamat könnyű lefolyása szempontjából a legjobb eredményt adta, nikkel/alumínium ötvözet, általában 50/50 súlyrész arányú és hidrazin-hidrát elegye vagy Ni/Raney és hidrazin-l ídrát keveréke különböző keverékarányot alkalmazása mellett.
A dehalogénezési lépés foganatosítási módja szerint (a B. lépés az 1. reakcióvázlatban) a «/-2-(5-halogén6-metoxi-2-naftii)-prop'ionsavat, előnyösen «/-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, alkálikus közegben megfelelő mennyiségű fenti reduká’.órendszerrel regáltatjuk. Az alkalmazott anyagmennyiségeket úgy választjuk meg, hogy a III képletű vegyüiet 5-helyzetű halogénatomjának teljes mértékű hidrogénre való kicserélése megtörténjen. A reakciót szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérséklet határokon belül hajtjuk végre, azonban 50/50 súlyarányú nikkel/alunniiium ötvözet és hidrazin-hidrát, vagy Ni/Raney és hidrazin-hidrát hidrogénező rendszerek alkalmazása mellett alacsonyabb hőmérséklet intervallum, szobahőmérséklet és 50 °C körüli hőmérséklet közötti érték is megfelelőnek bizonyult. A reakcióidő 1—4 óra között változik és a reakció teljes végbemeneteléhez elegendő.
A B. lépésben előállított végtermék t/-2-(-6-metoxi-2-naftil)-propionsav gyakorlatilag kvantitatív termeléssel kelevkezik és fajlagos forgatóképessége teljesen megegyezik az 1978-ban megjelent Nagy-Britanniai Gyógyszerkönyv (1973) negyedik kiegészítésében leírt szabvánnyal. Figyelembe véve, hogy az A. reakciólépés termelése sohasem alacsonyabb mint 90% (a kiindulási keverék d-izomer tartalmára vonatkoztatva), a találmány szerinti eljárás a gyógyszerészetileg jelentős <7-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav új, és előnyös előállítása. Végül megjegyzendő, hogy a fenti dehalogénezési eljárást előnyösen végre lehet hajtani ugyanolyan reakciókörülmények alkalmazása mellett racém d- és 7-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav kiindulási anyag esetében is. Az így kapott d- és 7-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav keveréket az 1980. július 30-án közzétett olaszországi szabadalmi leírás szerint a megfelelő optikai antipódokra választhatjuk szét. A fenti szabadalmi leírás szerint úgy járunk el, hogy a dés 7-2-(6-rnetoxi-2-naftil)-propionsav keverékből és egy optikailag aktív szerves bázisból, például cinchonidinből, formamid, mint mono- és dimetil-formamid, monö- és dietil-formamid, mono- és dimetil-acetamid típusú oldószerben 70—90 °C között hőmérsékleten oidatot készítünk. Az így nyert oldatot lassan lehűtjük, ts egy előre meghatározott hőmérsékleten kis mennyiségű <7-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és az optikailag aktív bázis sójával beoltjuk, előnyösen ez a só 9,5—11 súly% alkalmazott oldószert tartalmaz. Csapadék képződik, ami lényegében a d-izomer optikailag aki ív bázissal képzett sója, ami az alkalmazott oldószer fenti súly% mennyiségét tartalmazza. Ebből a í/-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat a szokásos eljárásokkal gyakorlatilag tisztán nyerhetjük ki.
A kiindulási II képletű d, 7-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat több módszerrel is elő lehet állítani. Ezek közű’ az egyik többlépéses eljárást, ami a IV általános képletű l-halogénú-2-metoxi-naftalinból indul ki, a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be. Az eljárás foganatos/ási módja szerint a IV képletű vegyületet mólfelesles.ben alkalmazott acetil-kloriddaí reagáltatjuk 0—10 °C hőmérsékleten halogénezett szénhidrogén oldószer jelenlétében^ Ez a Friedel-Crafts alkilezési eljárá; jellemző reakciókörülményének felel meg, de előnyösen nem nitro-benzolt alkalmazunk oldószerként. Aj acelizett termék így jobb hozammal állítható elő. A kapott vegyületet, ami 2-acetil-5-halogén-6-metoxi-naftalin, Darzen reakcióban VI képletű vegyületté alakítjuk, majd ezt először alkálifém-hidroxid vizes oldatának felhasználásával hidrolizáljuk szobahőmérsékleten, 46 óra reakcióidő alkalmazásával, majd dekarboxilezzük, így VII képletű d, 7-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionaldehidet kapunk. A szintézis további lépéseiben először a VII képletű aldehidet hidroxil-amin hidrokloriddal reagáltatva a VIII oximot állítjuk elő, majd az oximot etilén-glikol jelenlétében, 100—140 °C közötti hőmérsékleten, 5—8 óra reakcióidő alkalmazásával erős alkálikéi s reagenssel, például nátrium-hidroxiddal, reagáltatjuk.
A fenti többlépéses szintézis gyakorlatilag kvantitatív termelésű.
Másik előnyös eljárás <7, 7-2-(-5-haIogén-6-metoxi-2-naf il)-propionsav előállítására a IX általános képletű, d, 7-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav balogé n-etilészter enyhe bázikus közegben végrehajtott hidrolízise. A IX képletű vegyüiet előállítási eljárását artalmazza a 35305 számú európai közzétett szabadalmi elírás. Más, II képletű kiindulási vegyüiet előállására alkalmas nyilvánvaló előállítási eljárások is a találmány szerinti eljárás szakirodalmi hátteréhez tartoznak.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
7. példa
A II általános képletű, ahol halogénatom jelentése brórratom, vegyüiet, a d, l-2-(S-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása
A. 2-Acetil-5-bróin-6-metoxi-naftil (V vegyüiet) g vímentes alumínium-klorid és 24,6 g (0,313 mól) a:etilklorid és 200 ml 1,2-diklóretán felhasználásával szuszpenziót készítünk 10 °C-on, majd ezt 0 °Cra hűtjük és keverés közben 59,25 g (0,250 mól) 1-bróm-2-metoxi-naftalin 150 ml 1,2-diklór-etánnal készüli oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 15 percig keverjük, majd 200 ml víz és 100 ml 2 n sósav hideg elegyére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, először 100 ml 1 n sósavval, majd 100 ml vízzel mossuk, vákuumban szárazra pároljuk és a kapott maradékot 2-butanolból kristályosítjuk. Termelés
68,11 g (98%).
B. d l-5-Bróm-6-metoxi-2-naftil-propionaldehid (VII vegyüiet)
9,28 g nátriumból és 164 ml 2-butanolból készített 2-nátrium-butoxidot és 120 ml toluolt 10 °C-on egyesítünk 55,8 g (0,2 mól) A. pont alatt előállított vegyülettel és 42,4 ml klór-ecetsav-etilészterrel, majd a reakcióelegyet 10 °C-on három óráig keverjük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, a szerves réteget elválasztjuk és erős keverés közben 45 g 85%-os kálium-hidroxid oldathoz adjuk. Az elegyet 5 óráig szobahőmérsékletei keverjük, miközben szilárd csapadék válik ki, amit leszűrünk, 100 ml 50/50 térfogatarányú toluol/2-butanol eleggyel mossuk, majd 200 ml vízben szuszpendáljuk. A vizes szuszpenziót 1 óráig 100 °Con tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, eközben 57 g (csaknem kvantatatív termelésnek megfelelő) VII vegyületet kapunk).
C. d, l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionaldoxim (VIII vegyidet)
49,8 g (0,170 mól) VII képletű aldehidet szobahőmérsékleten oldunk 100 ml víz és 100 ml kloroform elegyében és a kapott oldatot 13,9 g hidroxil-amin hidrokorid 50 ml vízben készült oldatával egyesítjük úgy, hogy a pH-t 6—7 értékben tartjuk vizes nátriumkarborát oldat adagolás segítségével. A reakcióele-31
186 852 gyet 30 percig keverjük, miközben csapadék válik ki, amit szűréssel választunk el. A kloroformos anyalúg bepárlásával újabb adag vegyület kinyerhető. A termelés 50,25 g (96%).
D. d, l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-nafti’)-propionsav (II vegyület)
22.3 g 85%-os kálium-hidroxid 55 m! etilén-glikolban készült oldatát 70 °C-ra melegítjük es ezután 45 g (0,146 mól) C. lépésben előállított oximot adunk hozzá. Az oldatot 7 óráig 120 °C-on tartjuk, majd 90 °Cra hűtjük és 450 ml vízzel egyesítjük. 300 ml (2 x 150 ml) metilén-kloriddal végzett extrakció után a vizes fázist 90 °C-ra melegítjük, majd ecetsav segítségével pH 4 értékig savanyítjuk. A kapott szuszpenziót 25 °C-ra hűtjük, leszűrjük, és a csapadékot bő vízzel mossuk, végül szárítjuk. Termelés 45 g (98%) d, 1-2-5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav.
2. példa
II képletű kiindulási anyag, ahol halogén jelentése brómatom, d, l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása
37.4 g (0,0903 mól) d, 7-2-(5-bróm-6»metoxi-2-naftil)-propionsav 2-bróm-etilésztert 100 ml metanol és
27.5 ml víz eíegyében szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 12,5 g 90% kálium-hidroxidot adunk, majd 30 °C-ra melegítjük. A keveréket 2 óráig erősen keverjük, utána kis térfogatra betöményítjük, majd 100 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot 150 ml 1,2-diklór-etánnal mossuk, majd 50 °C-on tömény sósav segítségével a pH-t körülbelül 2 értékre állítjuk be. Szobahőmérsékletre való hűtés után a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Termelés 27,3 g (98%) kivánt vegyület.
3. példa d-2-(5-Bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav
360 ml toluolt, 90 ml metanolt és 261 r. I trietil-amint tartalmazó lombikba szobahőmérsékleten, erős keverés közben Ϊ16 g (0,376 mól) d, 7-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propkinsav és 36.5 g (0,186 mól) N-metil-D-glükamint adunk. Az így' kapott tiszta oldatot 0,5 g d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-nafíil)-propionstv N-metil-D-glükaminnal képzett sójával beoltjuk. 30 perc múlva sűrű szuszpenzió keletkezik. A szuszperziót 55 °C-ra melegítjük, majd lassan 20 °C-ra hűtjúk. Ezután leszűrjük, a kapott szilárd anyagot 180 ml 80/20 térfogatarányú toluol-metanol eleggyel mossuk. A nedves, szilárd anyagot 500 m! víz és 600 ml etil-acetát elegyében oldjuk, az oldat pH-ját tömény sósavval 3-ra állítjuk be. A szerves fázist vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Termelés 56,26 g (79% elvi termelés) űf-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav.
[«$>= +47,5° (C = 0,5% kloroformban).
4. példa d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav g nátrium-hidroxid 150 ml vízzel készült oldatát
33.5 g (0,109 mól) t/-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav és 2 g 5%-os palládíum/szén keverékével egyesítjük. A reakcióeiegy hőmérsékletét 50°C-ra emeljük, majd 3 g nátrium-bórhidrid 30 ml enyhén alkálikus vízben készült oldatát adjuk az elegyhez, cseppenként körülbelül 1 óra alatt. További 15 perc keverés után a reakcióelegyet 30 °C-ra hűtjük. a katalizá4 tort kiszűrjük és a szűrlethez 400 ml etil-acetátot adunk. Az oldat pH-ját tömény sósav segítségével 3ra állítjuk be, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk és vákuumban szárítjuk. Termelés
23,7 g. (95% elvi termelés) d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav.
[α$=+65,5® (C = l% kloroformban), o.p.= = 154—155 °C.
5. példa d-2-(6-meíoxi-2-naftil)-propiotisav
2,5 g réz-szulfát pentahidrát, 12,5 g 90%-os kálium-hidroxid és 30,9 g (0,1 mól) í/-2-(5-bróni-6-metoxi-2-naftil)-propionsav 150 ml vízben készült oldatához először 1 g aktív szenet adunk, majd az elegyhez keverés közben, cseppenként 3,8 g nátrium-bórhidrid 40 ml gyengén alkálikus vízzel készült oldatát adagoljuk. A nátrium-bórhidrid oldat első harmadának beadagolása során a reakcióeiegy hőmérsékelete fokozatosan 80 °C-ra emelkedik, ekkor további 3,1 g 90%os kálium-hidroxidot adunk hozzá és a nátrium-bórhidrid oldat többi részét ugyanezen a hőmérsékleten körülbelül két óra alatt adagoljuk be. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd 30 C-ra hűtjük és a katalizátort kiszűrjük. A szűrletet 50 °C-ra melegítjük, pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk be., majd 20 C-ra hűtjük, miközben szilárd anyag válik ki. A csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. Termelés 22,4 g (97% elvi termelés);
(0^=+66° (C = l% kloroformban), o.p. 154—
155 ®C.
példa d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav 25 ml 40%-os (súly/térfogat) vizes nátrium-hidroxid oldat és 150 ml víz keverékét 40 °C-ra melegítjük és 30,9 g (0,1 mól) d-2-(5-bróm-6-metox;-2-naftil)-propionsavat adunk hozzá. 5 perc múlva tiszta oldat képződik, amihez nitrogén atmoszférában 1,2 g nikkei/Ranev 50%-os vizes szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét 50 °C-ra emeljük, majd 4 ml 100%-os hidrazin-hidrát 40 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, mintegy 90 perc alatt. A reakcióeiegy lehűtése és a katalizátor kiszűrése után a szűrletet 150 ml vízzel egyesítjük. A kapott oldatot 80 ®C-ra melegítjük, pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk be. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, miköz' ben csapadék képződik, amit leszűrünk, vízzel semlegesre mosunk és szárítunk. Termelés 22,5 g (98% elvi termelés).
[a]p = +68,4° (C = l% kloroformban); o.p. 155—
156 °C.
7. példa d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav 341-es tart/iyba 11,4 1 vizet, 1,7 kg 40% (súly/térfogat) vizes nátrium-hidroxid oldatot és 1,560 kg d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat mérünk be és a kapott oldatot 50 °C-ra melegítjük nitrogén atmoszférában. Ezután 60 g 50/50 súlyarányú nikkel/alumínium ötvözetet adunk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 0,128 1 100%-os hidrazin-hidrát 1,28 1 vízben készült oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez cseppenként, két óra alatt, keverés közben. A keverést további 30 percig folytatjuk, majd 80 g Decalit hozzáadása és a pH tömény sósavval 9-re való beállítása után leszűrjük a reakcióelegyet. A szűrletet 80 °C-ra melegítjük, pH-ját tömény sósavval 3-ra állítjuk be, majd 35 °C-ra hűtjük, miközben csapadék válik ki. Ezt leszűrjük, semlegesre ntcssuk vízzel, és szárítjuk. 1,40 kg kívánt terméket kapunk, ami 98% elvi termelést jelent.
(a]o = +67° (C=l% kloroformban), o.p. = 155— 156 °C.
8. példa
A 4—7. páldák bármelyikének eljárását követve d, 7-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-prop!onsavbóI kiindulva d, /-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat állítottunk elő; o.p. 154—155 °C.
A d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavhoz vezető reszolválási eljárást a 3492 A/80 olaszországi szabadalmi bejelentés eljárása szerint hajtottuk végre. A végtermék o.p.-ja: 155 °C;
[ö]d = + 66,3° (C = 1% kloroformban).
Claims (12)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I képletű d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű — ahol hal jelentése halogénatom —, d és 7-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsavak keverékét Nmetil-D-glükaminnal (N-metil-1-amino-1-dezoxi-szorbit) reagáltatjuk 4:1 és 3:1 közötti térfogatarányú toluol-metanol oldószer keverékben, optikailag inaktív szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, szobahőmérséklet és 65 °C közötti hőmérsékleten, majd a d-izomer kevésbé oldható N-metil-D-glükózamin sóját kinyerjük, a sót erős ásványi savval reagáltatjuk; és az így előállított III képletű d-2-(5-halogén-6-metbxi-2-naftil)-propionsavat — ahol hal jelentése a fenti — az 5-helyzetű halogénatom hidrogénatomra való teljes kicserélése érdekében hidrogénező rendszerrel reagáltatjuk alkalikus közegben, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, 1—4 óra reakcióidő alkalmazásával.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d- és 7-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav keverékként racém keveréket reagáltatunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy mólnyi d- és 7-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propio;isav racém keveréket fél mólnyi N-metil-D-glükaminnal reagáltatunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű kiindulási anyagot reagáltatunk ahol hal jelentése brómatom.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy ε reszolválást szobahőmérséklet és 53 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy hidrogénező rendszerként palládium/aktív szént és vegyes fémhidridet vagy piatina-dioxid és vegyes fémhidrid kévékét, vegyes fémhidrid és átmenetifémsó keverékét, Devarda ötvözet és vegyes fémhidrid ke verékét, Raney-nikkel és hidrazin-hidrát vagy nikkel/alumínium ötvözet és hidrazin-hidrát kevérékét alkalmazzuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogénező rendszerként palládium/aktív szén és nátrum-bórhidrid keverékét alkalmazzuk.
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogénező rendszerként réz-szulfát-pentahidrát és r átrium-bórhídrid keverékét alkalmazzuk.
- 9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1idrogénező rendszerként Raney-nikkel vagy 50/50 súlyarányéi nikkel-alumínium ötvözet és hidrazin-hid: át hidrogénező rendszer alkalmazása mellett a dehaloi énezési lépést szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Raney-nikkel vagy nikkel/alumínium ötvözet és hidrazin-hidrát hidrogénező rendszer alkalmazása mellett a dehalogénezési lépést szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I képletű d-2-(6-mt toxi-2-naftil)-propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a X képletű, lényegében racém d- és 7-2-(6-b óm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav mólnyi mennyiségét 0,4—0,6 mól N-metil-D-glükaminnal reagáltatjuk 4:1 térfogatarányú toluol-metanol oldószer elegyber, továbbá 0,5 mólnyi trietil-amin jelenlétében, szebahőmérséklej és 55 °C közötti hőmérsékleten, és a kevésbé oldható d-izomer N-metil-D-glükaminnal képzett sóját kinyerjük, ezt erős ásványi savval reagáltatjuk, majd a kapott XI képletű d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat az 5-helyzetü halogént tóm hidrogéneatomra való kicserélésére alkalmas 1 idrogénező rendszer, előnyösen 5% palládium-tartalmú palládium-aktív szén katalizátor és nátrium-bórhidrid, rézszulfát-pentahídrát és nátriumbórhidrid, nikkel/alumínium ötvözet és 100%-os hidrazin-hidrát segítségével alkalikus közegben, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten 1—4 óra reakcióidő alkalmazásával dehalogénezzük.
- 12. A 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogénező rendszerként Raney-nikkel vagy 50:50 súlyarányú nikkel/alumínium ötvözet és 100%os hidrazin-hidrát keverékét használuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03385/81A IT1168387B (it) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186852B true HU186852B (en) | 1985-10-28 |
Family
ID=11106122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82994A HU186852B (en) | 1981-04-01 | 1982-03-31 | Process for producing d-2-bracket-6-methoxy-2-naphtyl-bracket closed-proponic acid |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4423244A (hu) |
| JP (1) | JPS57176925A (hu) |
| KR (1) | KR860001547B1 (hu) |
| AR (1) | AR230614A1 (hu) |
| AT (1) | AT390253B (hu) |
| BE (1) | BE892689A (hu) |
| CA (1) | CA1190939A (hu) |
| CH (1) | CH651289A5 (hu) |
| DE (1) | DE3212170A1 (hu) |
| DK (2) | DK157076C (hu) |
| ES (1) | ES510931A0 (hu) |
| FI (1) | FI78455C (hu) |
| FR (1) | FR2504918B1 (hu) |
| GB (1) | GB2098981B (hu) |
| GR (1) | GR76062B (hu) |
| HU (1) | HU186852B (hu) |
| IE (1) | IE52378B1 (hu) |
| IL (1) | IL65298A (hu) |
| IT (1) | IT1168387B (hu) |
| LU (1) | LU84044A1 (hu) |
| NL (1) | NL8201307A (hu) |
| NO (1) | NO157733B (hu) |
| PT (1) | PT74677B (hu) |
| SE (2) | SE453492C (hu) |
| YU (1) | YU42606B (hu) |
| ZA (1) | ZA822145B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI831820L (fi) * | 1982-05-27 | 1983-11-28 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt av nya mellanprodukter anvaenda vid deras framstaellning |
| HU191845B (en) * | 1982-05-27 | 1987-04-28 | Syntex Pharma Int | Process for the production of /d/-2-/6-methoxy-2-naphthyl/-propionic acid and of its therapeutically acceptabel salts |
| US4723033A (en) * | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
| IT1174084B (it) * | 1984-05-10 | 1987-07-01 | Blaschim Spa | Procentimento per preparare il naproxen |
| US4814497A (en) * | 1986-05-12 | 1989-03-21 | Ethyl Corporation | Dehalogenation process |
| IT1238008B (it) * | 1990-02-08 | 1993-06-21 | Alfa Wassermann Spa | Procedimento per la debromurazione di 2-sostituiti-5-bromo- 6-metossinaftaleni |
| FR2686877B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-24 | Hoechst France | Procede de preparation de l'acide orthohydroxyphenylacetique. |
| JPH0646907U (ja) * | 1992-12-10 | 1994-06-28 | リョービ株式会社 | すべり勾配面加工用治具 |
| US5574183A (en) * | 1995-01-24 | 1996-11-12 | Albemarle Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US3637767A (en) * | 1968-07-30 | 1972-01-25 | Syntex Corp | 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| CA936171A (en) * | 1970-09-09 | 1973-10-30 | Syntex Corporation | Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
-
1981
- 1981-04-01 IT IT03385/81A patent/IT1168387B/it active
-
1982
- 1982-03-21 IL IL65298A patent/IL65298A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 ZA ZA822145A patent/ZA822145B/xx unknown
- 1982-03-29 US US06/362,679 patent/US4423244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-29 KR KR8201353A patent/KR860001547B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-03-30 ES ES510931A patent/ES510931A0/es active Granted
- 1982-03-30 GR GR67765A patent/GR76062B/el unknown
- 1982-03-30 NL NL8201307A patent/NL8201307A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-30 PT PT74677A patent/PT74677B/pt unknown
- 1982-03-30 BE BE2/59651A patent/BE892689A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-30 LU LU84044A patent/LU84044A1/fr unknown
- 1982-03-31 AR AR288954A patent/AR230614A1/es active
- 1982-03-31 CA CA000400096A patent/CA1190939A/en not_active Expired
- 1982-03-31 JP JP57054723A patent/JPS57176925A/ja active Granted
- 1982-03-31 FR FR8205530A patent/FR2504918B1/fr not_active Expired
- 1982-03-31 AT AT0127082A patent/AT390253B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 DK DK147482A patent/DK157076C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 IE IE770/82A patent/IE52378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 FI FI821121A patent/FI78455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 CH CH1987/82A patent/CH651289A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 HU HU82994A patent/HU186852B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 NO NO821088A patent/NO157733B/no unknown
- 1982-03-31 YU YU720/82A patent/YU42606B/xx unknown
- 1982-03-31 SE SE8202050A patent/SE453492C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-04-01 DE DE19823212170 patent/DE3212170A1/de active Granted
- 1982-04-01 GB GB8209661A patent/GB2098981B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-04-09 SE SE8501744A patent/SE466199B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-26 DK DK256589A patent/DK256589A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU186852B (en) | Process for producing d-2-bracket-6-methoxy-2-naphtyl-bracket closed-proponic acid | |
| JP2002507222A (ja) | ペルヒドロイソインドール置換体の製造方法 | |
| US4833273A (en) | Process for the resolution of 1-aminoindanes | |
| EP0095901B1 (en) | Process for the preparation of (d) 2-(d-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor | |
| EP0204911B1 (en) | A new process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthylpropionic acids | |
| HU195764B (en) | Process for production of optically active carnitinenitril-chloride | |
| JPH09118646A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステルの製造方法 | |
| US4408070A (en) | Pure crystalline racemic sodium parahydroxymandelate, process for its preparation and uses thereof | |
| US4393008A (en) | 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof | |
| HU213315B (en) | Process for producing arylacetic acids and their alkali metal salts | |
| JPS6399024A (ja) | アリ−ルおよびヘテロアリ−ルアルカン酸の製造方法 | |
| KR920001564B1 (ko) | 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 | |
| HU186528B (en) | Process for producing tetronnoic acid | |
| JP4213244B2 (ja) | ケト酸の精製方法 | |
| HUT72169A (en) | Process for the preparation of phenylbenzamide derivatives | |
| JPH06279414A (ja) | アリールヒダントインの製造方法 | |
| JPH1053558A (ja) | ４ ，５− ジクロロ− ２−メチル安息香酸の製造方法 | |
| US4504678A (en) | Pure crystalline racemic sodium parahydroxymandelate, process for its preparation and uses thereof | |
| US6008413A (en) | Process for recrystallizing 1,3-bis(aminophenoxy benzene) | |
| JP2000500444A (ja) | ３−フェニル−１−メチレンジオキシフェニル−インダン−２−カルボン酸誘導体の製造プロセス | |
| JP3544694B2 (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類の製造法 | |
| JP3234838B2 (ja) | ２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸の製造方法 | |
| JP2002528526A (ja) | アルファ−アリールアルカン酸の製造方法 | |
| HU191845B (en) | Process for the production of /d/-2-/6-methoxy-2-naphthyl/-propionic acid and of its therapeutically acceptabel salts | |
| EP0309009A1 (en) | Process for preparing ketoprofen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.R.L., IT |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.P.A., IT |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |