KR860001547B1 - d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
화합물d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산[나프록센(naproxen), 국제비독점명칭]은 문헌에서 그의 우수한 항염특성(抗炎特性)으로 알려져 있다. 이러한 사실은 미국특허 제3,904,682호에서 최초로 발표되었다. 상기 화합물의 몇가지 제조방법이 알려져 있으며, 상기 제조법은 d-및 1-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(예를들어 미국특허 제3,658,863호, 제3,658,858호, 제3,663,584호 및 제3,694,770호 참조)의 라세미혼합물을 합성하려고 생각하였고, 그 다음 상기 혼합물은 광학활성 유기염기(예를들어 프랑스 특허공보 제2,035,846호 및 미국특허 제368,015호)로 염을 형성시키므로서 두 개의 광학활성 대장체(對掌體)로 분활된다. 또 한편으로는 d-및 1-2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 라세미혼합물을 합성하고, 그 혼합물들을 광학활성 대장체로 분할하며 d-이성체를 요망하는 최종 생성물로 최종적인 탈할로겐 반응을 시키는 몇몇방법이 알려져 있다. 영국특허 제1,274,271호, 제1,274,272호 및 제1,274,273호는 예를들어 화합물 -II를 라세미혼합물로서 발표 하였으나, 상기 혼합물을 광학활성 대장체로 분할 하고, d-이성체의 탈할로겐반응에 관해서는 아무런 예도 제시하지 않았다.
본 발명은 다음의 식을 갖는 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적이 되는 제조방법은 다음과 같은 도식으로 나타낼 수 있다.
halo=할로겐, 주로 브롬 또는 염소.
상기단계 A에따라서 2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 라세미혼합물을 광학분할시키는 일은 광학활성유기염기로 두 개의 이성체의 염을 형성시키고, 미리정해진 용매제 시스템속에서 상기 염의 상이한 용해도의 잇점을 이용하여 달성된다.
몇가지의 광학활성유기염기들이 과거의 문헌에서 알려져 있으며, 이들은 d-및 1-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 혼합물을 해당 광학대장체로 분할함에 있어서 어느정도 만족스럽게 반응한다는 것이 증명되었다. 예를들면 α-페닐-에틸-아민과 같은 알카로이드 또는 디하이드로 아비에틸아민과 같은 기타 염기는 그러한 반응조작에 있어서 광범하게 사용되어 왔으나, d-및 1-2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산혼합물의 광학분할에 관한 구체적인 예시는 과거의 문헌에서 전혀 보고된 것이없다.
우리는 놀랍게도 상기 화학식 III으로 표시되는 요망하는 d-2-(5-할로-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 높은 수율(收率)과 광학 순도(純度)로 얻기 위해서는 사용될 분할제(分割劑)와 용제면에서는 진적으로 특별한 조건을 필요로 한다는 것을 발견하였다. 사실상 분할제로서, N-메틸-D-클루카민과 톨루엔 및 메타놀을 함유하는 용제를 상이한 용적비로 사용하므로서 훌륭한 분리가 달성된다.
실제에 있어서는 상기 도식의 단계 A에 따른 광학분할을 톨루엔과 메타놀의 혼합물, 주로 톨루엔/메타놀 용적비가 4/1 또는 3/1인 혼합물에 의하여 형성된 용매시스템속에 d-및 1-2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산, 주로 d-및 1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 라세미 혼합물 1몰비, N-메틸-D-클루카민 1/2몰비 또는 그 이상의 약간 초과 하는 양 및 예를들어 트리에틸아민 또는 수산화 나트륨 또는 칼륨과 같은 광학적 불활성유기 또는 무기염기를 분해하거나 부유시키므로서 이루어진다. 이와 같이 얻어진 반응 혼합물을 맑은 용액이 될때까지 실내온도하에서 교반한 다음에 요망하는 III식의 d-이성체(N-메틸-D-클루카민과 같음)의 침전을 돕기 위하여 미리 형성된 d-2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸-프로피온산의 N-메틸-D-클루카민염, 주로 d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산염의 소량으로 시이드(seed)시킨다. 이것은 또한 약 40℃내지 65℃의 온도, 주로 55℃에서 시이딩하고 얻어진 용액을 대략 실내온도 하에서 냉각시킨 후에 형성된 조밀한 현탁액을 가열시키므로서 유리하게 달성된다.
상술한 바와같이 d-2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 N-메틸-D-클루카민염, 주로 d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산염으로 되는 상기 침전물은 그 다음 종래에 알려진 방법으로 예를들어 강력한 무기산을 가지고 처리하며 용망하는 III식의 물질을 얻으며, 이때 할로(halo)는 주로 부롬원자를 나타낸다.
상기 단계의 수율은 통상 90%이상(최초 혼합물 속에 존재하는 d-이성체의 몰량이상으로 계산)이며, 얻어진 상기 d-이성체에는 실제적으로 1-이성체가 없다. 사실상 III식의 d-이성체는 재결정 또는 유사한 방법에 의한 추가적인 정제를 함이없이 상기도식의 단계 B에 따라 탈할로겐 반응을 시킬수 있다.
상기 반응도식의 단계 B는 5-위치에서의 할로겐화를 제거하기 위하여 1몰비의 d-2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산, 주로 5-브로모 화합물을 적당한 수로 첨가 시스템으로 처리하므로서 이루어진다. 상기 수소첨가 시스템들은 각종 성질을 갖는 것일 수 있다. 예를들어 적당한 수소첨가 시스템으로서 파라듐, 목탄 또는 단독으로 또는 수소화붕소 나프퓸과 같은 혼합된 금속수소화물과의 혼합제속에 미세하게 분할된 이산화 백금과 같은 수소첨가 촉매를 들수 있다. 만족할 만한 결과를 나타내는 기타 수소첨가 시스템들은 혼합된 금속수소화물과 천이금속염, 예를들어 수소화붕소나프륨과 황산동 5수화물, 수소화붕소 나프륨과 황산닉켈, 수소화붕소 나프륨과 황산코발트등의 각종 비율을 갖는 혼합물을 포함하고 있다. 다른 적당한 수소 첨가 시스템은 디바르다(Devarda)의 합금 즉 하나의 혼합된 금속수소화물의 존재하에 중량으로 동 50, 알루미늄 45 및 아연 5의 비율로 함유하는 합금으로 대표된다. 요망하는 생성물의 최종수율 및 반응진행의용이성 면에서 공히 가장 좋은 결과를 나타내는 것으로 증명된 또 다른 적당한 수소첨가 시스템은 통상50/50 비율(중량으로)의 닉켈/알루미늄합금 그리고 상이한 비율의 히드라진수화물 또는 라네이(Raney) 닉켈 및 히드라진 수화물로 대표된다.
실제적으로 탈할로겐 반은(상기 도식의 단계-B)은 알칼리성 조건하에서 일정한 량의 d-2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산, 주로 d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 전술한 수소첨가 시스템중에서 한가지의 일정량과 접촉시키므로서 이루어진다. 이때 상기량은 상기 III식 화합물의 5-위치에 있는 할로겐 원자를 한개의 수소원자에 의하여 완전히 치환을 하도록 결정된다. 상기 반응은 대략 실내온도와 약 100℃ 사이의 온도에서 실시되며, 그러나 50/50(중량으로) 닉켈/알루미늄 합금과 히드라진수화물 또는 라네이닉켈과 히드라진 수화물이 수소첨가 시스템으로서 사용될때에는 대략 실내온도와 약50℃의 낮은 온도 사이에서 보다 편리하게 적용될 수 있다는 것이 발견되었다. 약 1내지 4시간의 시간 사이가 통상반응을 완료하는데 충분하다.
단계 B는 실제적으로 량적인 수율로 진행되며, 얻어진 최종생성물, 즉 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산은 1973년도 출판, 영국 약전에 대한 1978년도 부록에 규정된 표준과 완전히 일치하는 비선광도(比旋光度)를 나타낸다. 상기단계 A의 수율은 결코 90%보다 낮지 않다는 것을 고려할때(최초 d,1-혼합물속에 존재하는 d-이성체의 양이상으로 계산됨) 본 발명은 귀중한 의약화합물, 즉 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 제조하기 위한 새롭고 유용한 방법을 제공한다는 것을 추론할 수 있다. 결론적으로 위에서 예시된 탈할로겐 방법은 동일한 반응조건 하에서 d-및 1-2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 라세미혼합물로 부터 착수하므로서 유리하게 실시될 수 있다는 것을 지적하지 않을 수 없다. 그 다음 이와같이 얻어진 d-및 1-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 혼합물은 1980.7.30 일자로 출원된 이태리 특허출원 제 80-3492A호에서 발표한 방법에 따라 해당하는 광학활성 대장체로 분할될 수 있다. 본 발명의 제조방법에 따라 상기 물질들을 포름아미드, 모도-및 디메틸 포름아미드, 모노-및 디에틸포름아미드, 모노-및 디메틸 아세트아미드 중에서 선정된 유기용매속에 약 70℃ 내지 약 90℃사이의 온도하에서 용핵하여 d-및 1-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산과 신코니딘과 같은 광학 활성유기염기와의 혼합용액이 만들어진다. 이와같이 얻어진 용액을 천천히 냉각시키고, 일정하 온도하에서 광학활성 유기염기를 갖는 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 염의 소량으로 시이딩(seeding)하며, 이때 상기 염은 사용된 반응용매를 중량으로 0.5% 내지 14%의 양으로 함유한다. 본질적으로 광학활성 유기염기를 갖는 d-이성체의 염으로 이루어지는 침전물이 형성되며, 상기 염은 아직도 사용된 반응용매를 상기 퍼센트 범위의 양을 함유하며, 상기 염으로 부터 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산이 종래의 방법에 의하여 사실상 순수한 형태로 얻어진다.
II식의 최초화합물, 즉 d,1-2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산이 각종 방법에 의하여 제조될수 있다. 이 방법들중의 하나는 아래식의 1-할로-2-메톡시-나프탈린으로 부터 시작하는 다단계방법으로 이루어지며 이때 할로는 할로겐원자를 나타내며, 다음의 반응도식에 의하여 진행된다.
이와같이 상기 도식에 따라 화합물 IV은 반응용매로서 할로겐화된 탄화수소의 존재하에 약 0℃ 내지 10℃사이의 온도에서 1몰 초과량의 염화아세틸과 반응한다. 유리하게도 니트로벤젠이 반응용매로서 사용되지는 않았지만 이것은 전형적인 프리델-크라프츠 반응조건이다. 또한 아세틸화된 화합물의 높은 수율이 관찰되었다. 이와 같이 얻어진 2-아세틸-5-할로-6-메톡시-나프탈린은 다르젠스(Darzens)의 반응을 통하여 화합물 VI로 전환되며, 상기 다르젠스의 반응은 먼저 실내온도에서 약 46시간 동안 수산화 알칼리금속의 수용액을 이용하여 가수분해되어 이어서 화합물 VII, 즉 d,1-2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온알데히드로 탈카르복실화된다. 다음 단계들은 VII식의 알데히드를 히드록실아민으로 처리하므로서 VIII식의 옥심을 형성하고 이어서 에티렌글리콜의 존재하여 약 100℃ 내지 140℃의 온도에서 약 5 내지 약 8시간의 기간동안 예를들어 수산화 칼륨과과 같은 강력한 알칼리 작용제를 사용하여 옥심을 처리하게 된다.
상기 다단계적인 방법은 실제적으로 양적인 수율이 우수하다. 최초 화합물 d,1-2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 제조하기 위한 또 다른 유용한 방법은 다음식의 화합물의 약한 알칼리성 조건하에서의 가수분해를 포함한다.
즉 d,1-2-(5-할로-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산-할로-에틸 에스테르이며, 이때 할로와 할로는 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타낸다. 화합물 IX는 유럽특허출원 공개 제35305호에서 발표된 바와같이 제조된다. II식의 최초화합물을 제조하기 위한 다른 방법들은 본 발명의 범위내에 속하는 것이다.
다음 실시예들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위하여 기술되었다.
[실시예 1]
II식에서 할로가 브롬원자인 최초화합물, 즉 d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조방법.
A) 2-아세틸-5-브로모-6-메톡시-나프탈린(화합물 V).
20ml의 1,2-디크로로에탄속에 43g의 무수 AlCl3및 24.6g(0.313몰)의 염화아세틸로 되는 온도 10℃의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 150ml의 1,2-디크로로에탄속에 59.25g(0.250몰)의 1-브로모-2-메톡시-나프탈린을 용해한 용액을 교반하면서 한방울씩 첨가한다. 이렇게 얻어진 용액을 15분간 교반한 다음에 300ml의 물과 100ml의 2N염산으로 되는 차거운 용액속에 붓는다.
유기상(有機相)을 분리하고 먼저 100ml의 1N염산으로 세척하였으며, 그 다음 진공속에서 건조시키고, 얻어진 잔유물은 2-부타놀로 부터 결정화 하였다. 수량은 68.11g(98%)이었다.
B)d,1-5-브로모-6-메톡시-2-나프틸-프로피온 알데히드(화합물 VII).
10℃온도로 보존된 나트륨-2-부록사이드(164ml의 2-부타졸 속에 용해된 9.28g의 나트륨으로 부터 제조되었음)와 120ml의 톨루엔의 혼합물에 상기 A)에서 제조된 화합물 55.8g (0.2몰)과 42.4ml의 에틸크로로초산염을 첨가한다. 이렇게 얻어진 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반한 후에 20ml의 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고 힘차게 저으면서 85% 수산화 칼륨 45g의 용액을 첨가한다. 실내온도에서 5시간 동안 교반한 후에 고체침전물이 형성되었고 상기 침전물을 여과하여 100ml의 50/50(V/V)톨루엔 2-부타놀 혼합물로 세척하고 200ml의 물속에 부유시켰다. 상기 수용현탁액을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후에 실내온도로 냉각시켜 이때 57g(거의 정량 수율)의 화합물 VII이얻어졌다.
C) d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)프로피온 알독심(화합물 VIII).
49.8g(0.170몰)의 알데히드를 실내온도에서 100ml의 물과 100ml의 크로로포름에 용해시키고, 그다음 50ml의 물속에 용해시킨 13.9g의 히드록실아민 염산염에 위에서 얻어진 용액이 첨가 되었으며 이때 나트륨 탄산염의 수용액을 사용하여 반응의 pH치를 6 내지 7사이에서 유지한다.
이때 얻어진 혼합물을 30분간 교반하여 상기 제목의 화합물이 침전되고 여과시켜 회수한다. 크로로포름모액을 응축하여 상기 제목의 화합물을 계속 채집한다. 수율 50.25g(96%).
D) d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산(화합물 II).
55ml의 에틸렌글리콜속에 85% 수산화칼륨 22.3g을 용해한 용액을 70℃로 가열하고, 이어서 상기 C). 에서 제조된 45g(0.146몰)의 옥심을 첨가하였다. 그 다음 상기 용액을 120℃에서 7시간 동안 가열하고, 90℃로 냉각시켜 450ml의 물을 첨가하였다. 300ml(2×150ml)의 염화메틸렌으로 추출한후에 수용상(水溶相)을 먼저 90℃로 가열한 다음에 초산을 사용하여 PH4로 만들었다. 위에서 얻어진 현탁액을 25℃로 냉각시키고, 여과하여 얻어진 고체물질을 물로 충분히 세척하여 건조하였다. d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 수율은 45g(98%)이었다.
[실시예 2]
II식에서 할로가 브롬원자인 최초화합물, 즉 d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조방법.
37.4g(0.0930몰)의 d,1-1-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸-프로피온산-2-브로모 에틸 에스테르를 100ml의 메타놀과 27.5ml의 물속에 부유시켰고, 얻어진 현탁액에 12.5g의 90% 수산화칼륨을 첨가하고 전체를 30℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 2시간동안 힘차게 교반한 다음에 작은 체적으로 응축시키고 100ml의 물을 넣었다. 상기 수용액을 150ml의 1,2-디크로로에탄으로 세척하고, 그다음 50℃에서 농축염산을 가하여 pH치를 2로 조절하였다. 실내온도로 냉각시킨후에 생성된 침전물을 여과하여 회수하고 물로 세척한 후 건조하였다. 상기 제목의 화합물의 수율은 27.3g(98%)이었다.
[실시예 3]
d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산.
360ml의 톨루엔이 들어있는 플라스크 속에 90ml의 메탄놀 및 26ml의 트리에틸아민, 116g(0.376몰)의 d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 및 36.5g(0.186몰)의 N-메틸-D-글루카민을 실내 온도하에서 교반하면서 첨가하였다. 그 다음 이렇게 얻어진 맑은 용액을 d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 N-메틸-D-글루카민염 0.5g을 가지고 시이딩 시키고, 30분 후에는 조밀한 현탁이 형성되었다. 상기 현탁액을 55℃로 가열하고 천천히 20℃로 냉각시킨 다음에 여과하고, 얻어진 고체를 180ml의 톨루엔과 메타놀의 80/20혼합물로 세척하였다.
상기 축축한(습기가 있는)고체를 500ml의 물과 600ml의 초산에틸 속에 용해하고, 그 용액의 pH치를 농축염산을 사용하여 3으로 조절하였다. 그다음 유기층(有機層)을 물로 세척하고 이어서 vacuo(진공)속에농축시켜 건조하였다. 수율은 56.26g(이론상의 97%) d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산이었다.
[실시예 4]
d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산.
150ml의 물속에 8g의 수산화나트륨을 용해시킨 용액에 33.5g(0.109몰의 d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 및 2g의 5% 파리듐목탄을 첨가하였다. 반응온도를 50℃로 올리고 30ml의 약한 알칼리성 물속에 3g의 수소화붕소나트륨을 용해시킨 용액을 한방울씩 1시간동안 첨가한다. 15분간 교반하고 30℃로 냉각시킨후에 디카라이트(Dicalite) 위에서 여과하여 촉매를 제거하였고, 상기 여과액에 400ml의 초산에틸을 첨가하였다. 상기 용액의 pH치를 농축염산을 사용하여 3으로 조정하였다. 유기상(有機相)을 분리하고, 중화될때까지 물로 세척한 후에 진공속에서 건조하였다. 수율은 23.7g(이론상의 95%)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 이었다.
M.p.=154-55℃
[실시예 5]
d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산.
150ml의 물속에 2.5g의 황산동펜타하이드레이트, 12.5g의 90%수산화칼륨 및 30.9g(0.1몰)의 d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 용해시킨 용액에 먼저 1g의 목탄을 첨가하고 그 다음 40ml의 약한 알칼리성물속에 3.8g의 수소화붕소나트륨을 용해시킨 용액을 교반하면서 한방울씩 첨가하였다. 상기 수산화붕소 나트륨용액의 제1, 제3의 첨가시 반응혼합물의 온도를 점차적으로 80℃로 올리고 다시 3.1g의 90% 수산화칼륨을 첨가하고 제거하는 수소화붕소나트륨용액을 동일한 온도에서 약 2시간 동안 첨가하였다. 첨가가 끝나면 반응 혼합물을 계속 30분 동안 교반하고 30℃로 냉각시켜 촉매를 여과하여 버린다. 얻어진 여과액을 50℃로 가열하고, 농축염산을 사용하여 치를 2로 조절하며, 상기 용액을 20℃로 냉각시켜 이때 고체가 생성되고, 그 고체를 여과시켜 회수하고 중화될때까지 물로 세척하고 건조한다. 수율은 22.4g(이론상의 97%)이었다.
M.p.=154-55℃
[실시예 6]
d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산.
수산화나트륨의 40% 수용액(W/V) 25ml와 물 150ml의 혼합물을 40℃로 가열하고 30.9g(0.1몰)의 d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 첨가한다.
5분후에 맑은 용액이 얻어지며, 이 용액에 라네이 닉켈의 50% 수용현탁액 1.2g을 첨가하였다. 반응온도를 50℃로 올리고, 그 다음 40ml의 물속에 100% 히드라진수화물 4ml를 용해시킨 용액을 약 90분 동안에 한방울씩 첨가하였다. 냉각시키고 촉매를 여과하여 제거한 후에 상기 여과액에 150ml의 물을 첨가하고 얻어진 용액을 80℃로 가열하고, 농축 염산을 사용하여 pH치를 2로 조절한다. 실내온도로 냉각시킨 후에 침전물이 형성되고 여과하여 그 침전물을 회수하고 중화될때 까지 물로 세탁하여 건조한다. 수율은 22.5g(이론상의 98%)이었다.
M.p.=155-56℃
[실시예 7]
d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산.
물 11.4ι, 수산화 나트륨의 40% 수용액(W/V) 1.7Kg, d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 34ι짜리 탱크 속에 부어넣고, 얻어진 용액을 질소기체속에서 50℃로 가열하고 50/50(W/W) 닉켈/알루미늄합금 60g을 첨가한다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후에 물 1.28ι 속에 100% 히드라진수화물 0.128ι를 통해 한 용액을 교반하면서 2시간 동안 한방울씩 첨가하였다. 그 다음 계속 30분 동안 교반하고, 80g의 디카라이트(Dicalite)를 첨가한 후에 농축 염산을 사용하여 pH치를 9로 조절한 후에 전체용액을 여과하였다. 상기 여과액을 80℃로 가열하고, 축농염산을 사용하여 pH치를 3으로 조절하고 35℃로 냉각하여 이때 얻어진 고체를 여과하여 회수하였다. 상기 고체를 중화될때까지 물로 세척하고 건조하여 상기 제목의 화합물 1.140Kg을 얻었다. 수율은 이론상의 98%이었다.
M.p.=155-56℃
[실시예 8]
d,1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산으로 부터 시작하여 실시예4-7과 근본적으로 동일한 방법에 따라서 화합물 d,1-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 제조하여하였다. M.p. 154-55℃.
d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 얻기 위한 광학분할을 이태리 특허출원 제80-3492A호 에서 기술한 대로 실시하였다. 최종 제품의 M.p.는 155℃이었다.
Claims (10)
- 아래 I 식의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 제조하는 방법에 있어서,
다음 II식의 d-및 1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산혼합물을 광학불활성유기 또는 무기염기의 존재하에 실온내지 65℃사이의 온도에서 톨루엔 및 메타놀 혼합물로된 용매속에 용해된 N-메틸-D-글루카민으로 처리하고,
불용성인 d-이성체의 N-메틸-D-글루카민염을 회수한후에, 상기 염을 강력한 무기산과 접촉시킴으로써 이때 다음 III식의 d-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산화합물을 수득하고,
이어서 상기 화합물을 실온 내지 100℃사이의 온도하에 1시간 내지 4시간동안 알칼리성 내질속에서 촉매적 수소화반응에 의하여 5-위치에 있는 브롬원자를 수소원자로 치환시켜 일반식(1)의 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산을 제조하는 방법. - 청구범위 1에서 d-및 1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산혼합물은 라세미 혼합물인 제조방법.
- 청구범위 2에서, 라세미 혼합물인 d-및 1-2-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 각 몰량으로 N-메틸-D-글루카민의 1/2몰량이 사용되는 제조방법.
- 청구범위 1에서, 톨루엔 및 메타놀 혼합물은 4/1 또는 3/1(V/V) 혼합물로 되는 제조방법.
- 청구범위 1에서, 광학분할이 이루어지는 온도는 실온 내지 55℃사이에서 선정되는 제조방법.
- 청구범위 1에서, 수소화촉매는 파라듐, 목탄 또는 이산화백금과 혼합된 금속수소화물과 전이금속의 혼합물, 디바르다의 합금과 혼합된 금속수소화물의 혼합물, 라네이 닉켈과 히드라진수화물, 닉켈/알루미늄합금고 히드라진수화물의 혼합물로부터 선정되는 제조방법.
- 청구범위 6에서, 수소화촉매는 파리디움/목탄과 수소화붕소나트륨인 제조방법.
- 청구범위 6에서, 수소화촉매는 황산동 5수화물과 수소화붕소 나트륨인 제조방법.
- 청구범위 6에서, 수소화촉매는 라네이닉켈 또는 50/50 (중량으로) 닉켈알미늄합금 및 히드라진 수화물인 제조방법.
- 청구범위 1에서, 탈브롬화는 라네이 닉켈 또는 닉켈/알미늄합금 및 히드라진 수화물들이 수소화촉매로 사용될때에는 실온내지 50℃사이의 온도에서 실시되는 제조방법.
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