JPH06340596A - ドブタミン化合物の製造法 - Google Patents
ドブタミン化合物の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 下記の条件に合致するドブタミン化合物の製
造方法を提供することである：（ａ）容易に入手可能な
出発物質を適用し、（ｂ）穏やかな反応条件を使用し、
（ｃ）希望する生成物を実質的に減じられた数の反応段
階で製造し、（ｄ）比較的攻撃的でない試薬を適用し、
そして（ｅ）反応物を環境に比較的負担にならないよう
なモル比で使用すること。 【構成】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子またはメチル基である］のドパミ
ン化合物の鉱酸−付加塩を、触媒量の塩基の影響下且つ
水素および水素化触媒の存在下で一般式 【化２】 ［式中、ｎは１または２である］のケトンと反応させ、
その後に、反応混合物のｐＨを多くとも約６に調節し、
そして生成物を単離する一般式 【化３】 ［式中、Ｒおよびｎは上記の意味を有する］のドブタミ
ン化合物の酸付加塩の製造方法。
造方法を提供することである：（ａ）容易に入手可能な
出発物質を適用し、（ｂ）穏やかな反応条件を使用し、
（ｃ）希望する生成物を実質的に減じられた数の反応段
階で製造し、（ｄ）比較的攻撃的でない試薬を適用し、
そして（ｅ）反応物を環境に比較的負担にならないよう
なモル比で使用すること。 【構成】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子またはメチル基である］のドパミ
ン化合物の鉱酸−付加塩を、触媒量の塩基の影響下且つ
水素および水素化触媒の存在下で一般式 【化２】 ［式中、ｎは１または２である］のケトンと反応させ、
その後に、反応混合物のｐＨを多くとも約６に調節し、
そして生成物を単離する一般式 【化３】 ［式中、Ｒおよびｎは上記の意味を有する］のドブタミ
ン化合物の酸付加塩の製造方法。
Description
【０００１】本発明は、ドブタミン化合物の酸付加塩の
製造方法に関するものである。
製造方法に関するものである。
【０００２】一般的には一般名ドブタミン(dobutamine)
で知られているＮ−[３−(４−ヒドロキシフェニル)−
１−メチルプロピル]−２−(３,４−ジヒドロキシフェ
ニル)−エチルアミンは心不全(cardiac insufficiency)
の処置用としてそのＨＣｌ塩として販売されている。こ
の生成物並びにその製造方法および薬学治療特性は英国
特許明細書第１,３９２,６７４号に記載されている。該
製造方法は、４−(４−メトキシフェニル)ブタン−２−
オンの還元的アミノ化により、すなわちこのケトンを還
元条件下（Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ）でホモベラトリルアミンと
反応させることにより実施される。精製後に、このよう
にして得られる中間生成物、すなわちドブタミンのトリ
メチルエーテルは、氷酢酸中４８％臭化水素酸の影響下
で脱メチル化され、次に対応するＨＣｌ塩に転化され、
そして最後に４Ｎ塩酸からの再結晶化により精製され
る。
で知られているＮ−[３−(４−ヒドロキシフェニル)−
１−メチルプロピル]−２−(３,４−ジヒドロキシフェ
ニル)−エチルアミンは心不全(cardiac insufficiency)
の処置用としてそのＨＣｌ塩として販売されている。こ
の生成物並びにその製造方法および薬学治療特性は英国
特許明細書第１,３９２,６７４号に記載されている。該
製造方法は、４−(４−メトキシフェニル)ブタン−２−
オンの還元的アミノ化により、すなわちこのケトンを還
元条件下（Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ）でホモベラトリルアミンと
反応させることにより実施される。精製後に、このよう
にして得られる中間生成物、すなわちドブタミンのトリ
メチルエーテルは、氷酢酸中４８％臭化水素酸の影響下
で脱メチル化され、次に対応するＨＣｌ塩に転化され、
そして最後に４Ｎ塩酸からの再結晶化により精製され
る。
【０００３】第０４／０１３６５２号として最近公開さ
れた日本特許出願には、臭化水素酸の代わりに高濃度塩
酸を使用し従って塩−転化段階が回避された改良脱メチ
ル化方法が記載されている。他の改良すなわちドブタミ
ン.ＨＣｌの精製における改良は、ＤＤＲ特許第０１５
３３６５号に記載されている。ドブタミン.ＨＣｌから
他のドブタミン塩類への転化は、第０１８７０１９号お
よび第０２８０４６１号として公開されたヨーロッパ特
許出願の主題である。
れた日本特許出願には、臭化水素酸の代わりに高濃度塩
酸を使用し従って塩−転化段階が回避された改良脱メチ
ル化方法が記載されている。他の改良すなわちドブタミ
ン.ＨＣｌの精製における改良は、ＤＤＲ特許第０１５
３３６５号に記載されている。ドブタミン.ＨＣｌから
他のドブタミン塩類への転化は、第０１８７０１９号お
よび第０２８０４６１号として公開されたヨーロッパ特
許出願の主題である。
【０００４】ＤＤＲ特許第０１５３３６６号は、４−
(４−メトキシフェニル)ブタン−２−オンをドブタミ
ン.ＨＣｌ、すなわち２−(３,４−ジヒドロキシフェニ
ル)エチルアミン.ＨＣｌと一緒に還元的アミノ化
（Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ）に付すことによるドブタミンの製造
方法に関するものである。ＨＣｌ塩として得られるドブ
タミンのモノメチルエーテルは次にアンモニアのメタノ
ール中溶液を用いて可溶性遊離塩基に転化され、そして
触媒の分離後にそれのＨＣｌ塩に再転化される。その後
の脱メチル化および精製を上記のドブタミンのトリメチ
ルエーテルに関する如くして行って、希望するドブタミ
ン塩を生成せしめる。上記の英国特許明細書に記載され
ている製造方法と比較してのこの方法の利点は、穏やか
な反応条件と実質的に不純物を含まない生成物との組み
合わせである。
(４−メトキシフェニル)ブタン−２−オンをドブタミ
ン.ＨＣｌ、すなわち２−(３,４−ジヒドロキシフェニ
ル)エチルアミン.ＨＣｌと一緒に還元的アミノ化
（Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ）に付すことによるドブタミンの製造
方法に関するものである。ＨＣｌ塩として得られるドブ
タミンのモノメチルエーテルは次にアンモニアのメタノ
ール中溶液を用いて可溶性遊離塩基に転化され、そして
触媒の分離後にそれのＨＣｌ塩に再転化される。その後
の脱メチル化および精製を上記のドブタミンのトリメチ
ルエーテルに関する如くして行って、希望するドブタミ
ン塩を生成せしめる。上記の英国特許明細書に記載され
ている製造方法と比較してのこの方法の利点は、穏やか
な反応条件と実質的に不純物を含まない生成物との組み
合わせである。
【０００５】上記のさらに最近の特許公報に記載されて
いる改良法は、英国特許第１,３９２,６７４号に記載さ
れている製造方法の実施により遭遇する問題をすでに指
摘している。高度に酸化−感応性であるフェノール系化
合物の使用を回避するために、この方法はフェニルメチ
ルエーテルから出発し、そして最終的精製の他に３種の
別々の反応段階、すなわち（ｉ）還元的アミノ化、（i
i）脱メチル化、および（iii）ＨＢｒ塩から希望するＨ
Ｃｌ塩への転化を含んでいる。
いる改良法は、英国特許第１,３９２,６７４号に記載さ
れている製造方法の実施により遭遇する問題をすでに指
摘している。高度に酸化−感応性であるフェノール系化
合物の使用を回避するために、この方法はフェニルメチ
ルエーテルから出発し、そして最終的精製の他に３種の
別々の反応段階、すなわち（ｉ）還元的アミノ化、（i
i）脱メチル化、および（iii）ＨＢｒ塩から希望するＨ
Ｃｌ塩への転化を含んでいる。
【０００６】しかしながら、上記のさらに最近の特許公
報は該公報で提唱されている予測にそうものでなかっ
た。上記の日本特許出願に記載されているようなＨＢｒ
の代わりにＨＣｌを用いる脱メチル化は完全な脱メチル
化を得るのに６４時間の還流期間（高濃度塩酸中）を必
要とする（ＨＢｒ：４時間）。反応段階（iii）の回避
はこの欠点を補うものではない。ＤＤＲ特許第０１５３
３６５号に報告されている最終生成物の精製における改
良法はせいぜいやっと収支が合う程度である。ＤＤＲ特
許第０１５３３６６号に記載されている方法は反応段階
数の減少はもたらさないが、還元的アミノ化を実質的に
低い水素圧力下で実施することあできる。さらに、他の
反応物、例えばドパミン.ＨＣｌ、と比べてかなりモル
過剰量（５０％）のケトン試薬は、大量の廃棄しなけれ
ばならない物質を生じるため、重大な欠点である。ま
た、使用時に攻撃的であり且つ環境に有害な４８％ＨＢ
ｒを使用する脱メチル化段階は改良できない。最後に、
全収率は例えば僅かに６０％であり満足のいくものでは
ない。
報は該公報で提唱されている予測にそうものでなかっ
た。上記の日本特許出願に記載されているようなＨＢｒ
の代わりにＨＣｌを用いる脱メチル化は完全な脱メチル
化を得るのに６４時間の還流期間（高濃度塩酸中）を必
要とする（ＨＢｒ：４時間）。反応段階（iii）の回避
はこの欠点を補うものではない。ＤＤＲ特許第０１５３
３６５号に報告されている最終生成物の精製における改
良法はせいぜいやっと収支が合う程度である。ＤＤＲ特
許第０１５３３６６号に記載されている方法は反応段階
数の減少はもたらさないが、還元的アミノ化を実質的に
低い水素圧力下で実施することあできる。さらに、他の
反応物、例えばドパミン.ＨＣｌ、と比べてかなりモル
過剰量（５０％）のケトン試薬は、大量の廃棄しなけれ
ばならない物質を生じるため、重大な欠点である。ま
た、使用時に攻撃的であり且つ環境に有害な４８％ＨＢ
ｒを使用する脱メチル化段階は改良できない。最後に、
全収率は例えば僅かに６０％であり満足のいくものでは
ない。
【０００７】本発明の目的は、下記の条件に合致するド
ブタミン化合物の製造方法を提供することである：
（ａ）容易に入手可能な出発物質を適用し、（ｂ）穏や
かな反応条件を使用し、（ｃ）希望する生成物を実質的
に減じられた数の反応段階で製造し、（ｄ）比較的攻撃
的でない試薬を適用し、そして（ｅ）反応物を環境に比
較的負担にならないようなモル比で使用すること。
ブタミン化合物の製造方法を提供することである：
（ａ）容易に入手可能な出発物質を適用し、（ｂ）穏や
かな反応条件を使用し、（ｃ）希望する生成物を実質的
に減じられた数の反応段階で製造し、（ｄ）比較的攻撃
的でない試薬を適用し、そして（ｅ）反応物を環境に比
較的負担にならないようなモル比で使用すること。
【０００８】本明細書および特許請求の範囲中で使用さ
れているドブタミン化合物はドブタミンおよび同族化合
物を包括するものである。
れているドブタミン化合物はドブタミンおよび同族化合
物を包括するものである。
【０００９】この目的は、一般式
【００１０】
【化４】
【００１１】［式中、Ｒは水素原子またはメチル基であ
る］のドパミン化合物の鉱酸−付加塩を、触媒量の塩基
の影響下且つ水素および水素化触媒の存在下で、一般式
る］のドパミン化合物の鉱酸−付加塩を、触媒量の塩基
の影響下且つ水素および水素化触媒の存在下で、一般式
【００１２】
【化５】
【００１３】［式中、ｎは１または２である］のケトン
と反応させ、その後に、反応混合物のｐＨを最高約６に
調節し、そして生成物を単離することを特徴とする、一
般式
と反応させ、その後に、反応混合物のｐＨを最高約６に
調節し、そして生成物を単離することを特徴とする、一
般式
【００１４】
【化６】
【００１５】［式中、Ｒおよびｎは上記の意味を有す
る］のドブタミン化合物の酸付加塩の製造方法により達
成することができる。
る］のドブタミン化合物の酸付加塩の製造方法により達
成することができる。
【００１６】上記の還元的アミノ化反応のための出発物
質IIおよびIIIは容易に入手可能である。希望する生成
物を製造するためには、最初の３種の反応段階の代わり
に一段階合成法で充分である。触媒量の塩基の使用によ
り、エーテル化されていないフェノール系出発化合物の
適用が可能となり、ドパミン化合物はそれの酸付加塩と
して適用される。この方法で、労力のかかる脱メチル化
段階は回避され、さらに環境的負担の発生も回避され
る。反応が完了した後の、反応混合物のｐＨを最高６へ
調節することが酸化副生物の機会を減少させる。穏やか
な反応条件を使用して希望する最終生成物を高収率でそ
して比較的簡単且つ容易な精製を可能にする条件下で製
造することができる。完全な反応を得るためにはかなり
少過剰量のケトン反応物IIIで充分であるようである。
質IIおよびIIIは容易に入手可能である。希望する生成
物を製造するためには、最初の３種の反応段階の代わり
に一段階合成法で充分である。触媒量の塩基の使用によ
り、エーテル化されていないフェノール系出発化合物の
適用が可能となり、ドパミン化合物はそれの酸付加塩と
して適用される。この方法で、労力のかかる脱メチル化
段階は回避され、さらに環境的負担の発生も回避され
る。反応が完了した後の、反応混合物のｐＨを最高６へ
調節することが酸化副生物の機会を減少させる。穏やか
な反応条件を使用して希望する最終生成物を高収率でそ
して比較的簡単且つ容易な精製を可能にする条件下で製
造することができる。完全な反応を得るためにはかなり
少過剰量のケトン反応物IIIで充分であるようである。
【００１７】ある量の酸の添加により上記のｐＨ調節を
行う場合には、好適には出発ドパミン化合物IIの付加塩
に存在するものと同じ鉱酸が使用される。この方法で、
本発明に従い製造されるドブタミン化合物の混合酸付加
塩類の製造が回避される。この目的用に適している鉱酸
は塩酸である。
行う場合には、好適には出発ドパミン化合物IIの付加塩
に存在するものと同じ鉱酸が使用される。この方法で、
本発明に従い製造されるドブタミン化合物の混合酸付加
塩類の製造が回避される。この目的用に適している鉱酸
は塩酸である。
【００１８】本発明の別の面として、本発明の還元的ア
ミノ化反応は適当な担体上の白金、好適には活性炭上の
白金の存在下で高度に選択的に進行するということが見
いだされた。驚くべきことに、触媒として白金を使用す
ることにより、希望するドブタミン化合物（それの酸付
加塩として）が実質的に望ましくない副生物を生成する
ことなく製造されるということが見いだされた。約１％
の該Ｐｔ／Ｃ触媒量が一般的に反応用に充分なものであ
るが、それより幾らか多い量の使用も有害ではない。触
媒は反応混合物から例えば濾過により容易に回収でき
る。上記文献に記載されているような還元的アミノ化用
触媒としてのパラジウムの使用は、この反応用の好適触
媒である白金の使用と比べてある種の欠点を有する。希
望する還元的アミノ化を得るためにはパラジウム触媒は
出発物質を基にして計算された約２０％程度のかなりの
大量で使用しなければならず、これは上記英国特許第
１,３９２,６７４号およびＤＤＲ特許第０１５３３６６
号に開示されていることと一致する。パラジウム触媒の
存在下では還元的アミノ化反応は完全な転化に達するに
は相当長い反応時間および高温（約５０℃）を必要とす
る。しかしながら、そのような水素化条件下では望まし
くない水準の副生物の生成が観察される。
ミノ化反応は適当な担体上の白金、好適には活性炭上の
白金の存在下で高度に選択的に進行するということが見
いだされた。驚くべきことに、触媒として白金を使用す
ることにより、希望するドブタミン化合物（それの酸付
加塩として）が実質的に望ましくない副生物を生成する
ことなく製造されるということが見いだされた。約１％
の該Ｐｔ／Ｃ触媒量が一般的に反応用に充分なものであ
るが、それより幾らか多い量の使用も有害ではない。触
媒は反応混合物から例えば濾過により容易に回収でき
る。上記文献に記載されているような還元的アミノ化用
触媒としてのパラジウムの使用は、この反応用の好適触
媒である白金の使用と比べてある種の欠点を有する。希
望する還元的アミノ化を得るためにはパラジウム触媒は
出発物質を基にして計算された約２０％程度のかなりの
大量で使用しなければならず、これは上記英国特許第
１,３９２,６７４号およびＤＤＲ特許第０１５３３６６
号に開示されていることと一致する。パラジウム触媒の
存在下では還元的アミノ化反応は完全な転化に達するに
は相当長い反応時間および高温（約５０℃）を必要とす
る。しかしながら、そのような水素化条件下では望まし
くない水準の副生物の生成が観察される。
【００１９】本発明の反応は触媒量の塩基の影響下で進
行する。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、並びにアミン
類、例えばトリエチルアミンおよびトリエタノールアミ
ン、である。本発明の方法で使用される塩基の量は非常
に厳密なものではないが、多くても出発化合物IIおよび
IIIを基にして計算された等モル量より少ない量が必要
である。出発化合物を基にして計算された約０.０１〜
約０.８の範囲のモル当量の該酸の添加が希望する反応
効率に触媒作用を与えるのに適しており、一般的には約
０.１モル当量で充分である。
行する。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、並びにアミン
類、例えばトリエチルアミンおよびトリエタノールアミ
ン、である。本発明の方法で使用される塩基の量は非常
に厳密なものではないが、多くても出発化合物IIおよび
IIIを基にして計算された等モル量より少ない量が必要
である。出発化合物を基にして計算された約０.０１〜
約０.８の範囲のモル当量の該酸の添加が希望する反応
効率に触媒作用を与えるのに適しており、一般的には約
０.１モル当量で充分である。
【００２０】上記の如く、本発明の希望する還元的アミ
ノ化反応を実施するには穏やかな反応条件が適する。反
応および処理工程中の酸化条件は回避すべきであり、も
ちろん水素雰囲気中での還元は酸化的副反応を除外する
良好な環境であることは明白である。反応は大体周囲温
度においてそして約１バールの圧力を有する水素雰囲気
中で進行することが観察されている。メタノールが還元
的アミノ化反応用の適当な溶媒であるが、例えばエタノ
ールの如き他の溶媒も使用できる。そのような条件下で
は希望する反応は約４時間で完了して、最終的なドブタ
ミン化合物をそれの酸付加塩の形で高収率で且つ高選択
率で製造する。
ノ化反応を実施するには穏やかな反応条件が適する。反
応および処理工程中の酸化条件は回避すべきであり、も
ちろん水素雰囲気中での還元は酸化的副反応を除外する
良好な環境であることは明白である。反応は大体周囲温
度においてそして約１バールの圧力を有する水素雰囲気
中で進行することが観察されている。メタノールが還元
的アミノ化反応用の適当な溶媒であるが、例えばエタノ
ールの如き他の溶媒も使用できる。そのような条件下で
は希望する反応は約４時間で完了して、最終的なドブタ
ミン化合物をそれの酸付加塩の形で高収率で且つ高選択
率で製造する。
【００２１】前記の如く、最終生成物はそれの比較的簡
単且つ容易な精製を可能にする条件下で製造される。既
知の製造方法では、得られたドブタミン.ＨＣｌは沸騰
している塩酸からの再結晶化により精製される。これは
耐腐食性結晶化装置を必要とし、そして環境に有害な廃
棄物質を伴う。本発明の方法の最終生成物は、希望によ
り酸化防止剤の存在下における、有機溶媒もしくは溶媒
混合物からの結晶化および／または水からの（再）結晶
化により簡便に精製できるということが見いだされた。
この方法で、ドブタミン化合物の希望する酸付加塩が薬
学的品質で得られる。好適には本発明の方法の最終生成
物は有機溶媒または溶媒混合物から結晶化されそして次
に水から再結晶化される。結晶化用に適している有機溶
媒は、例えば、１００％エタノールとトルエンとの約
２：１容量比の混合物である。
単且つ容易な精製を可能にする条件下で製造される。既
知の製造方法では、得られたドブタミン.ＨＣｌは沸騰
している塩酸からの再結晶化により精製される。これは
耐腐食性結晶化装置を必要とし、そして環境に有害な廃
棄物質を伴う。本発明の方法の最終生成物は、希望によ
り酸化防止剤の存在下における、有機溶媒もしくは溶媒
混合物からの結晶化および／または水からの（再）結晶
化により簡便に精製できるということが見いだされた。
この方法で、ドブタミン化合物の希望する酸付加塩が薬
学的品質で得られる。好適には本発明の方法の最終生成
物は有機溶媒または溶媒混合物から結晶化されそして次
に水から再結晶化される。結晶化用に適している有機溶
媒は、例えば、１００％エタノールとトルエンとの約
２：１容量比の混合物である。
【００２２】
【実施例】本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説
明する。
明する。
【００２３】ドブタミン−塩酸塩の製造［(±)−Ｎ−
[３−(４−ヒドロキシフェニル)−１−メチルプロピル]
−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)エチルアミン］
[３−(４−ヒドロキシフェニル)−１−メチルプロピル]
−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)エチルアミン］
【００２４】
【化７】
【００２５】下記の試薬を窒素下で一緒にした： − １８９.６ｇのドパミン.ＨＣｌ（１モル） − １８９.６ｇの４−(４−ヒドロキシフェニル)−２
−ブタノン（１.１５モル） − ４.７５ｇの１０％Ｐｔ／Ｃペースト（１.９ｇの乾
燥Ｐｔ／Ｃに相当） − ５.２ｍｌの５０％水酸化ナトリウム水溶液（０.１
モル）、および − １１４０ｍｌのメタノール。
−ブタノン（１.１５モル） − ４.７５ｇの１０％Ｐｔ／Ｃペースト（１.９ｇの乾
燥Ｐｔ／Ｃに相当） − ５.２ｍｌの５０％水酸化ナトリウム水溶液（０.１
モル）、および − １１４０ｍｌのメタノール。
【００２６】窒素雰囲気を水素雰囲気で置換し、そして
反応混合物を１５〜２５℃および１.０〜１.１バールに
おいて水素消費が停止するまで（約４時間後）有効に撹
拌した。窒素雰囲気を水素雰囲気で置換した後に、９ｍ
ｌの３６％塩酸を加えると、反応混合物のｐＨは６より
下になった。反応混合物を次に濾過して白金触媒を回収
した。希望により、塩酸の添加を濾過後まで延期するこ
ともできた。メタノールを減圧下（約１００ミリバール
まで）および高くとも１００℃の外部温度において蒸発
させた。残渣を３８０ｍｌの７０℃の１００％エタノー
ル中に加え、この溶液に３００ｍｌのトルエンを加え
た。反応混合物を濾過して結晶化したＮａＣｌを除去し
た。３００ｍｌの１００％エタノールの添加後に、反応
混合物を撹拌しながら１５−２５℃に冷却した。この温
度において１時間撹拌した後に、結晶性物質を濾別しそ
して４００ｍｌのアセトンで２回洗浄した。乾燥後に、
希望するドブタミン.ＨＣｌが３２１ｇ（９３％）の収
量で得られた。純度（ＨＰＬＣ）：≧９８％。
反応混合物を１５〜２５℃および１.０〜１.１バールに
おいて水素消費が停止するまで（約４時間後）有効に撹
拌した。窒素雰囲気を水素雰囲気で置換した後に、９ｍ
ｌの３６％塩酸を加えると、反応混合物のｐＨは６より
下になった。反応混合物を次に濾過して白金触媒を回収
した。希望により、塩酸の添加を濾過後まで延期するこ
ともできた。メタノールを減圧下（約１００ミリバール
まで）および高くとも１００℃の外部温度において蒸発
させた。残渣を３８０ｍｌの７０℃の１００％エタノー
ル中に加え、この溶液に３００ｍｌのトルエンを加え
た。反応混合物を濾過して結晶化したＮａＣｌを除去し
た。３００ｍｌの１００％エタノールの添加後に、反応
混合物を撹拌しながら１５−２５℃に冷却した。この温
度において１時間撹拌した後に、結晶性物質を濾別しそ
して４００ｍｌのアセトンで２回洗浄した。乾燥後に、
希望するドブタミン.ＨＣｌが３２１ｇ（９３％）の収
量で得られた。純度（ＨＰＬＣ）：≧９８％。
【００２７】希望により、得られたドブタミン.ＨＣｌ
を９６３ｍｌの９５℃の脱イオン水中に溶解させること
によりそれをさらに精製することもできた。メタ亜硫酸
水素ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ5）を酸化防止剤として１.
６ｇ量で加え、そして溶液を５０℃に冷却した。グラフ
ト化後に、水溶液を撹拌しながらさらに１５−２５℃に
冷却した。混合物を同じ温度においてさらに少なくとも
８時間撹拌した。精製されたドブタミン.ＨＣｌを濾別
し、そして１５０ｍｌの冷水で２回洗浄した。生成物を
窒素下で乾燥して、ドブタミン.ＨＣｌを≧９９％の純
度で製造した。
を９６３ｍｌの９５℃の脱イオン水中に溶解させること
によりそれをさらに精製することもできた。メタ亜硫酸
水素ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ5）を酸化防止剤として１.
６ｇ量で加え、そして溶液を５０℃に冷却した。グラフ
ト化後に、水溶液を撹拌しながらさらに１５−２５℃に
冷却した。混合物を同じ温度においてさらに少なくとも
８時間撹拌した。精製されたドブタミン.ＨＣｌを濾別
し、そして１５０ｍｌの冷水で２回洗浄した。生成物を
窒素下で乾燥して、ドブタミン.ＨＣｌを≧９９％の純
度で製造した。
【００２８】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００２９】１．一般式
【００３０】
【化８】
【００３１】［式中、Ｒは水素原子またはメチル基であ
る］のドパミン化合物の鉱酸−付加塩を、触媒量の塩基
の影響下且つ水素および水素化触媒の存在下で、一般式
る］のドパミン化合物の鉱酸−付加塩を、触媒量の塩基
の影響下且つ水素および水素化触媒の存在下で、一般式
【００３２】
【化９】
【００３３】［式中、ｎは１または２である］のケトン
と反応させ、その後に、反応混合物のｐＨを多くとも約
６に調節し、そして生成物を単離することを特徴とす
る、一般式
と反応させ、その後に、反応混合物のｐＨを多くとも約
６に調節し、そして生成物を単離することを特徴とす
る、一般式
【００３４】
【化１０】
【００３５】［式中、Ｒおよびｎは上記の意味を有す
る］のドブタミン化合物の酸付加塩の製造方法。
る］のドブタミン化合物の酸付加塩の製造方法。
【００３６】２．鉱酸が塩酸であること並びに反応混合
物のｐＨを塩酸で調節することを特徴とする上記１の方
法。
物のｐＨを塩酸で調節することを特徴とする上記１の方
法。
【００３７】３．水素化触媒が担体上の白金、好適には
活性炭上の白金であることを特徴とする上記１または２
の方法。
活性炭上の白金であることを特徴とする上記１または２
の方法。
【００３８】４．塩基がアルカリ金属水酸化物またはア
ミンであること並びに該塩基が出発化合物を基にして計
算して約０.０１〜約０.８の範囲内、好適には約０.
１、モル当量のモル当量で使用されることを特徴とする
前記各項のいずれかに記載の方法。
ミンであること並びに該塩基が出発化合物を基にして計
算して約０.０１〜約０.８の範囲内、好適には約０.
１、モル当量のモル当量で使用されることを特徴とする
前記各項のいずれかに記載の方法。
【００３９】５．反応を大体周囲温度においてそして約
１バールの圧力を有する水素雰囲気中で実施することを
特徴とする前記各項のいずれかに記載の方法。
１バールの圧力を有する水素雰囲気中で実施することを
特徴とする前記各項のいずれかに記載の方法。
【００４０】６．最終生成物を、希望により酸化防止剤
の存在下で、有機溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化
および／または水からの（再）結晶化により精製するこ
とを特徴とする前記各項のいずれかに記載の方法。
の存在下で、有機溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化
および／または水からの（再）結晶化により精製するこ
とを特徴とする前記各項のいずれかに記載の方法。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 213/02 215/54 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 パウルス・ピー・ジー・デ・ジヨング オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、 Ｒは水素原子またはメチル基である］のドパミン化合物
の鉱酸−付加塩を、触媒量の塩基の影響下且つ水素およ
び水素化触媒の存在下で、一般式 【化２】 ［式中、 ｎは１または２である］のケトンと反応させ、その後
に、反応混合物のｐＨを多くとも約６に調節し、そして
生成物を単離することを特徴とする、一般式 【化３】 ［式中、 Ｒおよびｎは上記の意味を有する］のドブタミン化合物
の酸付加塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL93201071.3 | 1993-04-13 | ||
| EP93201071 | 1993-04-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06340596A true JPH06340596A (ja) | 1994-12-13 |
Family
ID=8213759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6095467A Pending JPH06340596A (ja) | 1993-04-13 | 1994-04-11 | ドブタミン化合物の製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5442120A (ja) |
| JP (1) | JPH06340596A (ja) |
| AT (1) | ATE155125T1 (ja) |
| CA (1) | CA2120863A1 (ja) |
| DE (1) | DE69404063T2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9513756D0 (en) * | 1995-07-06 | 1995-09-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel process & compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2276619A (en) * | 1942-03-17 | N-phentlaliphatic-dihtoroxyphentnl | ||
| NL58928C (ja) * | 1900-01-01 | |||
| GB695341A (en) * | 1950-10-04 | 1953-08-05 | Erwin Bumm | 1-(p-hydroxyphenyl)-2-(-a-methyl--g-phenyl-propylamino)-propanes and a process for the production thereof |
| BE509136A (ja) * | 1951-02-12 | |||
| ZA732136B (en) * | 1972-04-12 | 1974-03-27 | Lilly Co Eli | Dopamine derivatives |
| US4329367A (en) * | 1974-08-05 | 1982-05-11 | Ciba-Geigy Corporation | 1-(Aralkoxyphenyl)-2-(bis-arylalkylamino)-alkanes |
-
1994
- 1994-04-07 AT AT94200889T patent/ATE155125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 DE DE69404063T patent/DE69404063T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-08 US US08/224,877 patent/US5442120A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-08 CA CA002120863A patent/CA2120863A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-11 JP JP6095467A patent/JPH06340596A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69404063D1 (de) | 1997-08-14 |
| US5442120A (en) | 1995-08-15 |
| DE69404063T2 (de) | 1998-01-22 |
| ATE155125T1 (de) | 1997-07-15 |
| CA2120863A1 (en) | 1994-10-14 |
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