JP2824051B2 - ４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オンの新規な合成方法 - Google Patents

４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オンの新規な合成方法

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    • C07C45/85—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to a chemical modification

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はナブメトン（nabume
tone）の名で知られている４−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）ブタン−２−オンの合成方法に関する。ナブメ
トン（４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２
−オン）は既知の抗炎症薬であり、つぎのような化学式
で示される。
【０００２】
【化５】
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ナブ
メトンは、最初１９７７年に付与された米国特許第４０
６１７７９号明細書において合成され、特許出願され
た。その後ナブメトンのほかの合成方法が記載され、特
許出願された。
【０００４】１９８０年に付与された米国特許第４２２
１７４１号明細書には、２−アセチル−６−メトキシナ
フタレンと酢酸エチルとを水素化ナトリウムの存在下縮
合させ、えられた４−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−４−ヒドロキシブト−３−エン−２−オンを接触水素
化してナブメトンを合成する方法が記載されており、前
記縮合反応は無水ジメチルスルホキシド中窒素雰囲気下
で行なわれている。この縮合反応は収率がよいけれど
も、水素化ナトリウムは高価であり、工業的規模で行な
うばあい、大量の水素化ナトリウムを用いること、その
結果、爆発の危険を避けるために完全に無水の脱気した
大気中で反応を行なう必要があることから、コストおよ
び安全性の点で重大な欠点がある。
【０００５】また、１９８１年に付与された米国特許第
４２４７７０９号明細書および同第４２７０００４号明
細書には６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドとアセト
酢酸アルキルエステルまたはアセト酢酸アルキルアリー
ルエステルとを縮合させ、えられた式（Ｖ）：
【０００６】
【化６】
【０００７】（式中、Ｒ1およびＲ2はアルキル基または
アルキルアリール基を表わす）で示される化合物を接触
水素化することが記載されている。しかし、この方法も
６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドの工業的コストが
高いため経済的な観点からすると有益な方法ではない。
【０００８】その後、代わりとなるナブメトンの合成方
法について多数の一連の特許出願が出願され、その中に
オランダ特許出願公開第８７００３５３号明細書があ
る。この特許出願明細書には、式（II）：
【０００９】
【化７】
【００１０】で示される２−アセチル−５−ブロモ−６
−メトキシナフタレンと酢酸エチルとを８０％水素化ナ
トリウム油状分散液の存在下反応させて式（VI）：
【００１１】
【化８】
【００１２】で示される４−（５−ブロモ−６−メトキ
シ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシブト−３−エン−
２−オンのナトリウム塩をえ、これを、このナトリウム
塩から４−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−４−ヒドロキシブト−３−エン−２−オンまたは
その互変異性体（tautomer）を遊離するのに必要な量に
対して過剰量の硫酸の存在下、触媒として１０％Ｐｄ／
Ｃを用いて接触水素化することにより、４−（６−メト
キシ−２−ナフチル）ブタン−２−オンに還元する方法
が記載されている。しかし、この方法の縮合反応では、
高価で爆発の危険性のある水素化ナトリウムを用いてい
る。さらに、この水素化反応中には臭化水素酸が生成す
るが、これを中和しなければ、臭化水素酸によって反応
混合物がさらに酸性となってしまい、大量の反応副生物
の生成がひき起こされたり、値段の高い耐酸性設備が必
要となる。さらに、必要とする質を獲得するためには水
素化反応から生じる粗生成物を何度も精製しなければな
らず、その最終収率がわずか５７％であるという事実か
ら、この反応の選択性が低いことが明らかである。
【００１３】要するに、オランダ特許出願公開第８７０
０３５３号明細書に記載の方法は、高コスト、試薬の危
険性、低収率および値段の高い特定の設備が製造に必要
なことから、ナブメトンの工業的な製造にはほとんど不
都合な方法である。
【００１４】本発明の目的は、メブメトンの名で知られ
ている抗炎症薬、４−（６−メトキシ−２−ナフチル）
ブタン−２−オンの新規な合成方法を提供することであ
る。
【００１５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は式
（Ｉ）：
【００１６】
【化９】
【００１７】で示される４−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）ブタン−２−オンの合成方法であって、（ａ）式
（II）：
【００１８】
【化１０】
【００１９】で示される２−アセチル−５−ブロモ−６
−メトキシナフタレン１モル当量と、式（III）：
【００２０】
【化１１】
【００２１】（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を
表わす）で示される酢酸アルキルエステルとを、１〜３
モル当量のアルカリアルコラート（alkaline alcoholat
e）の存在下、１０℃〜９０℃の温度で０．５〜６時間
反応させ、ついでｐＨの値を有機酸または無機酸の水溶
液でｐＨ３〜ｐＨ５に調整し、式（IV）：
【００２２】
【化１２】
【００２３】で示される４−（５−ブロモ−６−メトキ
シ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシブト−３−エン−
２−オンをうる工程、（ｂ）前記式（IV）で示される化
合物１モル当量を、極性溶媒中でまたは極性溶媒と極性
もしくは非極性の溶媒との混合物中で０．００５〜０．
０５モル当量の水素化触媒および０．３０〜０．９９モ
ル当量の塩基の存在下、室温〜９０℃の温度で２〜２４
時間のあいだ、１〜１０気圧の圧力の水素での接触水素
化に供する工程、（ｃ）工程（ｂ）でえられた混合物を
濾過し、えられた濾液を濃縮して粗生成物をうる工程、
および（ｄ）工程（ｃ）でえられた粗生成物を精製して
前記式（Ｉ）で示される４−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）ブタン−２−オンをうる工程からなる合成方法、
前記精製を炭素数１〜６のアルコールから結晶化するこ
とによって行なう前記方法、前記精製を、水中でまたは
水と１種または２種以上の極性溶媒との混合物中で重亜
硫酸ナトリウム（sodium bisulfite）またはメタ重亜硫
酸ナトリウム（sodiummetabisulfite）を用いて４−
（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オンの重
亜硫酸塩錯体（bisulfite complex）を形成したのち、
式（Ｉ）で示される４−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）ブタン−２−オンに戻すために、えられた重亜硫酸
塩錯体の結晶をアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩の水溶液で処理するこ
とによって行なう前記方法、および前記アルカリアルコ
ラートが炭素数１〜４のアルコールのナトリウムアルコ
ラートおよび炭素数１〜４のアルコールのカリウムアル
コラートから選ばれたものであり、前記水素化触媒がＰ
ｄ／Ｃ（palladium on carbon）であり、前記塩基の量
が０．９０〜０．９８モル当量であり、前記塩基が酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸
カリウムよりなる群から選ばれたものであり、前記水素
化工程で用いる溶媒が炭素数１〜６のアルコール、炭素
数１〜６のアルコールと水との混合物および炭素数１〜
６のアルコールと非極性溶媒との混合物から選ばれたも
のである前記方法に関する。
【００２４】本発明は、２−アセチル−５−ブロモ−６
−メトキシナフタレンである中間体から出発してナブメ
トンをうるために用いられる、縮合反応と水素化反応の
両方の反応に対して、オランダ特許出願公開第８７００
３５３号明細書に記載の方法の範囲のもの（limits）よ
り明らかに優れている。本発明における縮合反応は、オ
ランダ特許出願公開第８７００３５３号明細書で用いて
いる水素化ナトリウムよりも、値段がずっと安価でかつ
より安全なアルカリアルコラートの存在下で行なうもの
である。また本発明における水素化反応は、硫酸を用い
ずに行なうばかりか、塩基性物質の存在下で行なうもの
であり、その塩基性物質の量は、水素化反応から生ずる
ほとんどの臭化水素酸を中和して反応混合物（reaction
ambient）から大部分の臭化水素酸を遊離させる量であ
る。この臭化水素酸が大量に存在するばあい副生物が生
成する可能性があり、副生物により目的化合物が汚染さ
れ、精製が２回必要となり、最終的には最終収率が低下
してしまう。
【００２５】本発明による水素化反応は普通の設備で行
なうことができ、反応からはよりクリーンな粗生成物が
より高い収率で生成する。えられた粗生成物は、結晶化
することまたは重亜硫酸塩錯体をへることによる精製工
程が１回だけでよい。
【００２６】前記オランダ特許出願公開第８７００３５
３号明細書に記載の方法の不都合な点をすべて削除した
本発明の方法は、前述の米国特許第４２２１７４１号明
細書に対しても、ナブメトンの工業的な製造において著
しく進歩した方法である。なぜなら、本発明の方法で
は、本件出願人の欧州特許第０４４０９３０号公報に記
載の２−アセチル−６−メトキシナフタレンの合成中間
体である２−アセチル−５−ブロモ−６−メトキシナフ
タレンからえられる、より安価な４−（５−ブロモ−６
−メトキシ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシブト−３
−エン−２−オンまたはその互変異性体を用いており、
この化合物から前記米国特許明細書で用いられている４
−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシブ
ト−３−エン−２−オンまたはその互変異性体がえられ
るからである。実際には、普通の（normal）条件下で２
−メトキシナフタレンのアシル化反応を行なうと、２−
アセチル−６−メトキシナフタレンの代わりに１−アセ
チル−２−メトキシナフタレンがえられてしまう。２−
アセチル−６−メトキシナフタレンを製造する反応は、
ニトロベンゼンなどの、きわめて毒性の強く取扱いの危
険な、さらには低収率しか達成されない、独特の溶媒中
で行なわなければならず、あるいは本件出願人の欧州特
許第０４４０９３０号のばあいのように、まず１−ブロ
モ−２−メトキシナフタレンを製造することによって２
−メトキシナフタレンの１位を保護しなければならず、
これを普通の条件下でアシル化して９０％をこえる収率
で２−アセチル−５−ブロモ−６−メトキシナフタレン
をえたのち、さらに脱ハロゲン化して２−アセチル−６
−メトキシナフタレンをうるのである。
【００２７】
【発明の実施の形態】本発明の合成方法はつぎのスキー
ムに示す２段階を経由する。
【００２８】
【化１３】
【００２９】（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を
示す） 出発化合物である式（II）で示される２−アセチル−５
−ブロモ−６−メトキシナフタレンは、たとえば特公平
２−３１７０４号公報の参考例１（Ａ）に記載された方
法によりえられる。
【００３０】まず、式（II）で示される２−アセチル−
５−ブロモ−６−メトキシナフタレン１モル当量と式
（III）で示される酢酸アルキルエステル（式中、Ｒは
炭素数１〜６のアルキル基を表わす）とを、１〜３モル
当量のアルカリアルコラートの存在下、反応させ、式
（IV）で示される４−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
−ナフチル）−４−ヒドロキシブト−３−エン−２−オ
ンを生成させる。反応混合物は１０℃〜９０℃の温度で
０．５〜６時間反応させる。試薬として用いた同じ酢酸
アルキルエステル、好ましくは酢酸エチル、酢酸ｎ−ブ
チル、酢酸ｎ−プロピルまたは酢酸イソプロピルは、単
独でまたはトルエン、アセトニトリルもしくはＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどのほかの溶媒と混合して、反
応溶媒として用いることもできる。したがって、酢酸ア
ルキルエステルの量は一概にはいえず、適宜決定すれば
よい。
【００３１】式（III）で示される酢酸アルキルエステ
ルの例としては、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｎ
−プロピルおよび酢酸イソプロピルがあげられる。アル
カリアルコラートとしては、炭素数１〜４のアルコール
のナトリウムアルコラートまたは炭素数１〜４のアルコ
ールのカリウムアルコラートが好ましく、具体例として
は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムイソプロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシ
ド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、
カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリ
ウムｎ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどがあ
げられる。
【００３２】ついで、反応混合物のｐＨの値を有機酸ま
たは無機酸の水溶液でｐＨ３〜ｐＨ５に調整し、濾過性
を改善するために任意に反応混合物を沸騰温度で１５〜
３０分間加温し、その後１０℃〜０℃の温度で冷却する
ことによって、式（IV）で示される生成物が反応混合物
（ambient of reaction）から回収される。ｐＨの調整
に用いる前記有機酸または無機酸の水溶液の例としては
酢酸水溶液、塩酸水溶液および硫酸水溶液などがあげら
れる。反応混合液を濾過し、えられた固体を水および反
応溶媒で洗浄し、減圧下乾燥器中で乾燥すると、式（I
V）で示される生成物が式（II）で示される出発化合物
に対して８５％〜９５％という高収率でえられる。
【００３３】つぎに、えられた式（IV）で示される４−
（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−４−ヒ
ドロキシブト−３−エン−２−オンを塩基存在下水素を
用いた接触水素化に供し、ナブメトンとして知られた抗
炎症薬である、式（Ｉ）で示される所望の４−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オンをうる。水素
化反応は水素化装置（hydrogenator）中で行ない、式
（IV）で示される化合物１モル当量を、０．３０〜０．
９９モル当量、好ましくは０．９０〜０．９８モル当量
の塩基、０．００５〜０．０５モル当量の水素化触媒お
よび極性溶媒または極性溶媒と極性もしくは非極性の溶
媒との混合物の存在下、室温〜９０℃、好ましくは３０
℃〜６０℃の温度で、２〜２４時間、好ましくは４〜１
２時間のあいだ、１〜１０気圧の圧力の水素で水素化す
る。
【００３４】本発明の実現に好ましい塩基は、アルカリ
金属酢酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸
塩、芳香族アミンおよび第三級脂肪族アミンであり、本
発明の実施にはとりわけ酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが好ましい。
【００３５】本発明の実施に好ましい水素化触媒はＰｄ
／Ｃであり、より好ましくは５％Ｐｄ／Ｃまたは１０％
Ｐｄ／Ｃである。
【００３６】前記極性溶媒としては、水、直鎖もしくは
分岐アルコール、環状もしくは直鎖エーテル、脂肪族ア
ミドまたはニトリルを用いることができる。前記非極性
溶媒としては、直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素、芳
香族炭化水素またはハロゲン化脂肪族炭化水素を用いる
ことができる。本発明の実現に好ましい溶媒は炭素数１
〜６のアルコール、炭素数１〜６のアルコールと水との
混合物および炭素数１〜６のアルコールと非極性溶媒と
の混合物である。前記炭素数１〜６のアルコールとして
はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブ
タノールおよびｔ−ブタノールなどが用いられる。前記
非極性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、石油ベンジ
ン、リグロイン、クロロホルムおよび四塩化炭素などが
用いられる。混合溶媒のばあい、これら溶媒を適宜組み
合わせて用いればよい。
【００３７】水素化反応終了後、反応混合物を濾過して
触媒を除去してから、必要であれば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ムの水溶液などを用いて溶液のｐＨをｐＨ５〜ｐＨ７に
調整したのち、濾液を濃縮する。
【００３８】濃縮後にえられた粗生成物を精製すること
により、４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−
２−オンをうる。精製は、極性溶媒、好ましくは炭素数
１〜６のアルコールから結晶化することによって行なう
か、または、水中または水と１種または２種以上の極性
溶媒との混合物中で重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜
硫酸ナトリウムで重亜硫酸塩錯体を形成することによっ
て行なう。さらに、形成した重亜硫酸塩錯体の結晶は濾
過により単離し、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩の水溶液で処理する
ことにより式（Ｉ）で示される化合物をうる。
【００３９】結晶化に用いる炭素数１〜６のアルコール
の具体例としては、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノールおよびｔ−ブタノールなどが
あげられる。重亜硫酸塩錯体の形成に水と用いる極性溶
媒の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
メタノールおよびイソプロパノールなどの炭素数１〜６
のアルコール、エステルならびにエーテルなどがあげら
れる。
【００４０】アルカリ金属水酸化物の具体例としては水
酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどがあげられ、
アルカリ金属炭酸塩の具体例としては炭酸ナトリウムお
よび炭酸カリウムなどがあげられ、アルカリ金属重炭酸
塩の具体例としては重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリ
ウムなどがあげられる。
【００４１】水素化工程および続く精製工程における全
体的な収率は式（IV）で示される化合物に対して７０％
〜８０％である。
【００４２】
【実施例】以下に実施例をあげるが、これら実施例は本
発明をさらに説明するためのものであって本発明を何ら
制限するためのものではない。
【００４３】実施例１ ４−（５−ブロモ−６−メトキ
シ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシブト−３−エン−
２−オンの製造 冷却装置（refrigerator）および撹拌機を備えたフラス
コに２−アセチル−５−ブロモ−６−メトキシナフタレ
ン１３９．４ｇ（0.499モル）および酢酸エチル１４５
０ｍｌを入れ、これに撹拌下温度４５℃でナトリウムメ
トキシド３０ｇ（0.556モル）を加えた。反応混合物の
温度は５５℃まで上昇し、６５℃に１時間保ったのち、
撹拌下ナトリウムメトキシド１０ｇ（0.185モル）を加
え、３０分後撹拌下さらにナトリウムメトキシド１０ｇ
（0.185モル）を加え、６５℃に１．５時間保った。つ
いで反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸を添加して反
応混合物のｐＨをｐＨ４に調整した。ついで反応混合物
を加熱して１５分間還流し、１時間で５℃まで冷却し、
この温度に２時間保った。沈殿した固体を濾取し、えら
れた固体をフィルター（filter）上で水で充分洗浄し、
ついで酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥器中で乾燥し
た。４−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−４−ヒドロキシブト−３−エン−２−オン１４５．７
ｇが収率９０．８％でえられた。
【００４４】実施例２ ４−（５−ブロモ−６−メトキ
シ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシブト−３−エン−
２−オンの製造 冷却装置および撹拌機を備えたフラスコに２−アセチル
−５−ブロモ−６−メトキシナフタレン５０ｇ（0.179
モル）および酢酸ｎ−ブチル２００ｍｌを入れ、これに
撹拌下温度１５℃でナトリウムメトキシド１４．５ｇ
（0.268モル）を加えた。反応混合物の温度は２５℃ま
で上昇し、この温度に３０分間保ったのち、反応混合物
を６５℃で１時間加温し、水１００ｍｌを加えた。濃塩
酸を添加して反応混合物のｐＨをｐＨ４に調整した。つ
いで反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、この温度に１時
間保った。生成した固体を濾取し、フィルター（filte
r）上で水で充分洗浄し、ついで酢酸ブチルで洗浄し、
減圧下乾燥器中で乾燥した。４−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシブト−３−エ
ン−２−オン５３ｇが収率９２％でえられた。
【００４５】実施例３ ４−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）ブタン−２−オンの製造 水素化装置（hydrogenator）に、４−（５−ブロモ−６
−メトキシ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシブト−３
−エン−２−オン４８ｇ（0.150モル）、水を３２．４
％含有する酢酸ナトリウム水和物６．１ｇ（酢酸ナトリ
ウム0.050モルに相当する）、１０％Ｐｄ／Ｃの５０％
水懸濁液４ｇ（パラジウム0.0019モルに相当する）およ
びメタノール５００ｍｌを入れた。酸素を除去するため
に水素化装置を窒素で洗浄し、ついで２気圧の圧力で水
素を導入した。反応温度を４０℃に６時間保ったのち、
水素を排出した。水素化装置を窒素で洗浄したのち、反
応混合物を濾過して触媒を除去した。５％水酸化ナトリ
ウム水溶液で溶液をｐＨ６に調整し、減圧濃縮した。
【００４６】えられた油状残渣をイソプロパノール１３
０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌの
混合溶媒に溶解し、えられた溶液に水４５ｍｌおよび重
亜硫酸ナトリウム１７．６ｇを加えて懸濁液をえた。こ
の懸濁液を６０℃で１時間撹拌したのち、５℃に冷却
し、濾過した。えられた固体をメタノール７５ｍｌで洗
浄したのち、５％水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに
懸濁し、懸濁液を撹拌下室温に３時間保った。ついで懸
濁液を濾過し、えられた固体を中性になるまで水洗し、
減圧下乾燥器中で乾燥した。４−（６−メトキシ−２−
ナフチル）ブタン−２−オン１８ｇが収率５２．８％で
えられた。
【００４７】実施例４ ４−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）ブタン−２−オンの製造 水を３２．４％含有する酢酸ナトリウム水和物の量を２
倍の１２．２２ｇ（酢酸ナトリウム0.100モルに相当す
る）に変え、水素化の時間を５時間に減らした以外は同
様にして、実施例３記載の反応を繰り返した。このよう
にして４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２
−オン２２．５ｇが収率６６％でえられた。
【００４８】実施例５ ４−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）ブタン−２−オンの製造 水を３２．４％含有する酢酸ナトリウム水和物の量を約
３倍の１７．６０ｇ（酢酸ナトリウム0.145モルに相当
する）に変え、水素化の時間を５時間に減らした以外は
同様にして、実施例３記載の反応を繰り返した。
【００４９】実施例３のように反応の終わりに溶媒を蒸
発させてえられた油状物を、トルエン３００ｍｌおよび
水１００ｍｌで処理して１５分間撹拌すると、２層に分
離した。水相は廃棄し、有機相を減圧下７０℃で蒸発さ
せて油状物をえ、これをメタノール１００ｍｌに溶解し
た。えられた溶液を０℃に２時間保ち、沈殿した固体を
濾取して、０℃に冷却したメタノール１５ｍｌで洗浄
し、減圧下乾燥器中で乾燥した。このようにして４−
（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オン２
１．７ｇがえられた。
【００５０】結晶化工程および洗浄でえられたメタノー
ルの濾液を半分の体積になるまで減圧濃縮し、０℃に冷
却すると、さらに４−（６−メトキシ−２−ナフチル）
ブタン−２−オンの結晶４ｇが全体収率７５．３％でえ
られた。
【００５１】実施例６ ４−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）ブタン−２−オンの製造 水素化装置に、４−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−
ナフチル）−４−ヒドロキシブト−３−エン−２−オン
２４．７２ｇ（0.077モル）、無水酢酸ナトリウム４．
５７ｇおよび酢酸ナトリウム三水和物２．５８ｇ（酢酸
ナトリウム0.075モルに相当する）、５％Ｐｄ／Ｃの５
０％水懸濁液２ｇ（パラジウム0.00047モルに相当す
る）ならびにメタノール２００ｍｌを入れた。酸素を除
去するために水素化装置を窒素で洗浄し、ついで３気圧
の圧力で水素を導入した。反応温度を４０℃に６時間保
ったのち、水素を排出した。水素化装置を窒素で洗浄し
たのち、反応混合物を濾過して触媒を除去した。５％水
酸化ナトリウム水溶液で溶液をｐＨ６に調整し、減圧濃
縮した。
【００５２】えられた油状残渣をトルエン１５０ｍｌお
よび水５０ｍｌで処理し、１５分間撹拌すると、２層に
分離した。水相は廃棄し、有機相を減圧下７０℃で蒸発
させて油状物をえ、これをメタノール５０ｍｌに溶解し
た。えられた溶液を０℃に２時間保ち、沈殿した固体を
濾取して０℃に冷却したメタノール１０ｍｌで洗浄し、
減圧下乾燥器中で乾燥した。
【００５３】結晶化工程および洗浄でえられたメタノー
ルの濾液を半分の体積になるまで減圧濃縮し、０℃に冷
却すると、さらに４−（６−メトキシ−２−ナフチル）
ブタン−２−オンの結晶がえられ、これを減圧下乾燥器
中で乾燥した。
【００５４】全体的に４−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）ブタン−２−オン１４ｇが全体収率７９．７％でえ
られた。
【００５５】実施例７ ４−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）ブタン−２−オンの製造 酢酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウム５．１５ｇ（0.
037モル）を用い、反応時間を２倍の１２時間とした以
外は同様にして、実施例６記載の反応を繰り返した。４
−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オン１
３．７ｇが収率７８％でえられた。
【００５６】実施例８ ４−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）ブタン−２−オンの製造 水素化装置に、４−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−
ナフチル）−４−ヒドロキシブト−３−エン−２−オン
４９．４４ｇ（0.154モル）、無水酢酸ナトリウム１
２．２４ｇ（0.149モル）、５％Ｐｄ／Ｃの５０％水懸
濁液４ｇ（パラジウム0.00094モルに相当する）および
イソプロパノール４００ｍｌを入れた。酸素を除去する
ために水素化装置を窒素で洗浄し、ついで２．５気圧の
圧力で水素を導入した。反応温度を５０℃に９時間保っ
たのち、水素を排出した。水素化装置を窒素で洗浄した
のち、反応混合物を濾過して触媒を除去した。えられた
溶液を１３０ｍｌにまで濃縮した。
【００５７】濃縮した液を水４５ｍｌで希釈して、６０
℃に加熱し、これにメタ重亜硫酸ナトリウム（sodium m
etabisulfite）１８．２ｇを加えた。反応混合物を６０
℃に１時間保ったのち、０℃に冷却した。こうしてえら
れた懸濁液を０℃に２時間保ったのち、濾過した。えら
れた固体を０℃に冷却したイソプロパノール６０ｍｌで
洗浄したのち、１０％水酸化ナトリウム水溶液７０ｍｌ
およびトルエン２７０ｍｌからなる混合物に懸濁した。
反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついで６０℃で
加熱すると、複数の層に分離した。有機相を水６０ｍｌ
で洗浄して、６０℃で油状物がえられるまで減圧濃縮
し、えられた油状物を冷却して凝固させた（solidif
y）。生成した固体をイソプロパノール４０ｍｌに６０
℃で溶解し、えられた溶液を２時間で０℃まで冷却し
た。えられた懸濁液をこの温度に１時間保ったのち濾過
して、えられた固体を冷イソプロパノール１０ｍｌで洗
浄し、減圧下乾燥器中で恒量（constant weight）にな
るまで乾燥した。こうしてナブメトン２６．３ｇが収率
７４．８％でえられた。
【００５８】実施例９ ４−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）ブタン−２−オンの製造 水素化装置に、４−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−
ナフチル）−４−ヒドロキシブト−３−エン−２−オン
２４．７２ｇ（0.077モル）、無水酢酸ナトリウム６ｇ
（0.073モル）、５％Ｐｄ／Ｃの５０％水懸濁液２ｇ
（パラジウム0.00047モルに相当する）、イソプロパノ
ール１８０ｍｌおよびトルエン２０ｍｌを入れた。酸素
を除去するために、水素化装置を窒素で洗浄し、ついで
１気圧の圧力で水素を導入した。反応温度を６０℃に９
時間保ったのち、水素を排出した。水素化装置を窒素で
洗浄したのち、反応混合物を濾過して触媒を除去した。
５％水酸化ナトリウム水溶液で溶液をｐＨ６に調整し、
減圧濃縮した。
【００５９】えられた油状残渣をトルエン１５０ｍｌお
よび水５０ｍｌで処理し、１５分間撹拌すると、２層に
分離した。水相は廃棄し、有機相を減圧下７０℃で蒸発
させて油状物をえ、これをイソプロパノール７０ｍｌに
溶解した。えられた溶液を水２５ｍｌで希釈して、６０
℃で加熱し、これにメタ重亜硫酸ナトリウム９．１ｇを
加えた。反応混合物を６０℃に１時間保ったのち、０℃
に冷却した。こうしてえられた懸濁液を０℃に２時間保
ったのち、濾過した。えられた固体を０℃に冷却したイ
ソプロパノール３０ｍｌで洗浄したのち、１０％水酸化
ナトリウム水溶液３５ｍｌおよびトルエン１３５ｍｌか
らなる混合物に懸濁した。反応混合物を室温で１．５時
間撹拌し、ついで６０℃で加熱すると、複数の層に分離
した。有機相を水３０ｍｌで洗浄して、６０℃で油状物
がえられるまで減圧濃縮し、えられた油状物を冷却して
凝固させた。生成した固体をイソプロパノール２０ｍｌ
に６０℃で溶解し、えられた溶液を２時間で０℃まで冷
却した。えられた懸濁液をこの温度に１時間保ったのち
濾過して、えられた固体を冷イソプロパノール５ｍｌで
洗浄し、減圧下乾燥器中で恒量になるまで乾燥した。こ
うしてナブメトン１３．８ｇが収率７８．５％でえられ
た。
【００６０】
【発明の効果】本発明によれば、２−アセチル−５−ブ
ロモ−６−メトキシナフタレンを出発化合物として用い
て縮合反応および水素化反応をえて４−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシブト−
３−エン−２−オンを高収率で安価で、かつ安全に製造
することができる。
【００６１】さらにえられた４−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシブト−３−エ
ン−２−オンの精製工程も、結晶化することまたは重亜
硫酸塩錯体をへることという１回の工程だけでよいので
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ステファーノ ビアンキ イタリア共和国、22100 コモ、ヴィア ロンケット、20 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 49/255 C07C 45/62 C07C 45/65 C07C 45/74 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン
    −２−オンの合成方法であって、（ａ）式（II）： 【化２】 で示される２−アセチル−５−ブロモ−６−メトキシナ
    フタレン１モル当量と、式（III）： 【化３】 （式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表わす）で示
    される酢酸アルキルエステルとを、１〜３モル当量のア
    ルカリアルコラートの存在下、１０℃〜９０℃の温度で
    ０．５〜６時間反応させ、ついでｐＨの値を有機酸また
    は無機酸の水溶液でｐＨ３〜ｐＨ５に調整し、式（I
    V）： 【化４】 で示される４−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフ
    チル）−４−ヒドロキシブト−３−エン−２−オンをう
    る工程、（ｂ）前記式（IV）で示される化合物１モル当
    量を、極性溶媒中でまたは極性溶媒と極性もしくは非極
    性の溶媒との混合物中で０．００５〜０．０５モル当量
    の水素化触媒および０．３０〜０．９９モル当量の塩基
    の存在下、室温〜９０℃の温度で２〜２４時間のあい
    だ、１〜１０気圧の圧力の水素での接触水素化に供する
    工程、（ｃ）工程（ｂ）でえられた混合物を濾過し、え
    られた濾液を濃縮して粗生成物をうる工程、および
    （ｄ）工程（ｃ）でえられた粗生成物を精製して前記式
    （Ｉ）で示される４−（６−メトキシ−２−ナフチル）
    ブタン−２−オンをうる工程からなる合成方法。
  2. 【請求項２】 前記精製を炭素数１〜６のアルコールか
    ら結晶化することによって行なう請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記精製を、水中でまたは水と１種また
    は２種以上の極性溶媒との混合物中で重亜硫酸ナトリウ
    ムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを用いて４−（６−メ
    トキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オンの重亜硫酸塩
    錯体を形成したのち、式（Ｉ）で示される４−（６−メ
    トキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オンに戻すため
    に、えられた重亜硫酸塩錯体の結晶をアルカリ金属水酸
    化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩
    の水溶液で処理することによって行なう請求項１記載の
    方法。
  4. 【請求項４】 前記アルカリアルコラートが炭素数１〜
    ４のアルコールのナトリウムアルコラートおよび炭素数
    １〜４のアルコールのカリウムアルコラートから選ばれ
    たものであり、前記水素化触媒がＰｄ／Ｃであり、前記
    塩基の量が０．９０〜０．９８モル当量であり、前記塩
    基が酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウムお
    よび炭酸カリウムよりなる群から選ばれたものであり、
    前記水素化工程で用いる溶媒が炭素数１〜６のアルコー
    ル、炭素数１〜６のアルコールと水との混合物および炭
    素数１〜６のアルコールと非極性溶媒との混合物から選
    ばれたものである請求項１、２または３記載の方法。
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