KR100755151B1 - 신규 방법 - Google Patents

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KR100755151B1
KR100755151B1 KR1020017014351A KR20017014351A KR100755151B1 KR 100755151 B1 KR100755151 B1 KR 100755151B1 KR 1020017014351 A KR1020017014351 A KR 1020017014351A KR 20017014351 A KR20017014351 A KR 20017014351A KR 100755151 B1 KR100755151 B1 KR 100755151B1
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Abstract

본 발명은 임의 치환된 알킬페닐 또는 임의 치환된 알킬 2-브로모-4-클로로부티레이트를 임의 치환된 벤질아민과 반응시키키는 것을 포함하는, N-벤질 아제티딘-2-카르복실산 알킬페닐 또는 알킬 에스테르의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 아제티딘-2-카르복실산 제조의 전체 과정 중 일부로 사용될 수 있다.
아제티딘-2-카르복실산(AzeOH), 고리화 반응, 아미노화 반응, 원-포트 반응

Description

신규 방법 {New Process}
본 발명은 아제티딘-2-카르복실산 (AzeOH)의 제조에 사용될 수 있는 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
L-아제티딘-2-카르복실산 (L-AzeOH)은 특히 고분자량 폴리펩티드의 합성에 유용하며, 특히 잘 알려져 있는 아미노산 프롤린의 유사체로서 공지되어 있다.
이 아미노산은 천연원으로부터의 입수가 제한되어 있으므로 이 물질을 제조하기 위한 효과적이고 경제적인 합성 방법이 요구된다.
할로부티르산 유도체의 고리화 반응에 의해 라세미 AzeOH 유도체를 형성하는 것은 수년동안 알려져 왔다.
예를 들면, 포우든(Fowden) [Biochem. J. (1956) 64, 323]은 수산화바륨을 사용하고 두플란(Duplan) 등 [Bull. Soc. Chem. Chim. France (1968) 4079]은 수산화나트륨을 사용하여 4-아미노-2-할로부티르산의 고리화 반응을 수행하였다.
유사하게, 벤질 2,4-디브로모부티레이트로부터 라세미 AzeOH 벤질 에스테르 유도체를 합성하는 것은 필립스(Phillips) 및 크롬웰(Cromwell)에 의해 최초로 보고되었다 [J. Heterocyclic Chem. (1973) 10, 795]. 이 문헌에서는 벤즈히드릴아민 및 스펙트럼 등급의 아세토니트릴 존재 하에서 벤질 2,4-디브로모부티레이트를 24시간 동안 환류시킴으로써 1-벤질히드릴-2-AzeOH 벤질 에스테르를 제조할 수 있다고 설명하고 있다.
좀더 최근에, 유럽 특허 제827 954호에는 부티르산 에스테르 유도체와 광학 활성인 알킬벤질아민의 반응에 의한 N-(알킬벤질)-AzeOH 에스테르의 제법이 개시되었다. 부티르산 에스테르는 2- 및 4-위치에서 이탈기 (예를 들면 할로)로 치환된다. 벤질 및 특정 알킬 2,4-디클로로부티레이트, 및 또한 벤질 및 특정 알킬 2,4-디브로모부티레이트를 구체적으로 언급하였다.
상기 문헌들 중에서 어느 것에도 벤질아민 존재 하에서 알킬페닐 또는 알킬 2-브로모-4-클로로부티레이트의 고리화 반응으로 N-벤질 AzeOH 알킬페닐 또는 알킬 에스테르가 형성된다는 것이 기재되어 있지 않았다. 본 발명에서는 놀랍게도 이러한 방법으로 아제티딘-2-카르복실레이트 부분을 포함하는 4원 고리를 효율적이며 놀라운 정도로 우수한 수율로 얻을 수 있음을 알게 되었다.
본 발명의 첫번째 측면에 따라 임의 치환된 알킬페닐 또는 임의 치환된 알킬 2-브로모-4-클로로부티레이트와 임의 치환된 벤질아민과의 반응을 포함하는 임의 치환된 N-벤질 AzeOH 알킬페닐 또는 알킬 에스테르를 제조하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이후에서 "본 발명의 방법"으로 칭한다.
하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물과의 반응을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 또한 제공된다.
Figure 112001029202101-pct00001
Figure 112001029202101-pct00002
R2NH2
식 중,
R1은 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 저급 알킬페닐을 나타내고;
R2는 임의 치환된 벤질을 나타낸다.
R1이 나타낼 수 있는 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 적합한 기에는 선형 또는 분지형 C1-6알킬, 특히 t-부틸, n-프로필, i-프로필, 에틸, 특히 메틸기와 같은 C1-4알킬기가 포함된다.
R1이 나타낼 수 있는 바람직한 알킬페닐기에는 임의 치환된 벤질기와 같은 임의 치환된 C1-3알킬페닐기가 포함된다. R1 및 R2가 나타낼 수 있는 알킬페닐 (벤질 포함)기는 알킬 부분 및(또는) 페닐 부분 상에서 치환될 수 있다.
R1 및 R2기 상의 임의의 치환기에는 할로 (예를 들면, 클로로 및 브로모), C1-6 (예를 들면, C1-4)알킬 (예컨대 메틸) 및 C1-6 (예를 들면, C1-4 )알콕시 (예컨대 메톡시)가 포함된다. 알킬페닐기의 페닐 부분 상의 치환기는 하나 또는 다수일 수 있고 알킬 부분에 대해 임의의 위치에 존재할 수 있다. 페닐 고리 상의 바람직한 치환 위치는 알킬 부분에 대해 4-위치이다. 4-메톡시가 특히 바람직한 치환기이다. 알킬페닐기의 알킬 부분 상의 치환기에는 바람직하게는 프로필, 에틸 또는 메틸과 같은 C1-6 (예를 들면, C1-4) 알킬이 포함된다.
R1이 임의 치환된 저급 알킬페닐 (예를 들면, 벤질 또는 4-메톡시벤질)을 나타내고 R2가 임의 치환된 벤질 (예를 들면, 벤질 또는 4-메톡시벤질)을 나타내는 화학식 I의 화합물이 또한 제공된다.
R1이 임의 치환된 저급 알킬페닐 (예를 들면, 벤질 또는 4-메톡시벤질)을 나타내는 화학식 II의 화합물이 또한 제공된다.
숙련자는 본 발명의 방법이 연속되는 2 단계 반응, 즉, 먼저 화학식 III의 화합물을 사용하여 화학식 II의 화합물을 아미노화시키고, 두번째로 아미노화된 중간체를 고리화 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 형성시키는 반응을 포함한다는 것 을 알 것이다. 이러한 측면에서, 하기 화학식 Ia의 아미노화된 중간체는 원하는 경우 단리 (또는 적어도 부분적으로 단리)될 수 있다.
Figure 112001029202101-pct00003
식 중, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
하지만, 본 발명의 방법은 원-포트(one-pot) 방법으로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 아미노화 반응/고리화 반응을 방해하지 않는 적합한 반응 용매 내에서 수행할 수 있다. 적합한 반응 용매에는 에틸 아세테이트 및 이소-프로필 아세테이트와 같은 에스테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴과 같은 극성 비양자성 용매, 디클로로메탄과 같은 염소화 용매, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 아미노화 반응에는 극성 비양자성 용매 (특히 아세토니트릴), 에테르 (특히 에틸 아세테이트 및 이소-프로필 아세테이트)가 바람직하다. 고리화 반응에는 극성 비양자성 용매 (특히 아세토니트릴)가 바람직하다.
본 발명의 방법은 적합한 반응 온도에서 수행할 수 있다. 아미노화 반응에 적합한 반응 온도는 실온 (예를 들면, 20 ℃) 내지 사용하는 용매의 환류 온도이다. 고리화 반응에 적합한 반응 온도는 35 ℃ 내지 사용하는 용매의 환류 온도, 예를 들어 40 ℃ 내지 환류 온도이다. 사용하는 용매가 아세토니트릴인 본 발명의 원-포트 방법의 경우에서 바람직한 반응 온도는 50 ℃ 내지 환류 온도, 특히 환류 온도이나, 원-포트 방법에서라도 실온 또는 실온 근처에서 반응을 개시한 후에 고리화 반응을 촉진시키기 위해서 온도를 상승시키는 것이 가능하다는 것을 숙련자는 알 것이다.
본 발명의 방법은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 (예를 들면, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘)의 탄산염과 같은 염기 및(또는) 요오드원 (예를 들면, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 요오드화물 또는 4급 암모늄 요오드화물)과 같은 촉매 존재 하에서 수행할 수 있다.
본 발명의 방법은 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 모니터링할 수 있다. 적합한 반응 시간은 전환 정도 및 효율에 따를 것이나 15분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 36 시간, 더욱 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간이다 (개별적으로 수행하건 또는 다른 방법으로 수행하건 아미노화 반응 및 고리화 반응 단계 모두에 해당됨).
적합한 반응물 농도 및 시약의 비율은 숙련자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 임의의 반응에서, 숙련자는 용매, 시약, 반응 시간 및 반응 온도와 같은 반응 파라미터가 상호 관계를 갖는다는 것을 알 것이며, 통상의 기술에 따라 적합한 파라미터를 고안하고(하거나) 최적화할 수 있을 것이다.
화학식 I의 화합물의 후처리 및 단리는 하기에 기재한 바와 같은 통상의 기술을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 예를 들면 염화 4-클로로부티릴과 브롬을 반응시킨 다 음 브롬화된 중간체를 하기 화학식 IV의 적합한 알킬 또는 알킬페닐 알코올과 반응시켜서 제조할 수 있다.
R1OH
식 중, R1은 상기 정의한 바와 같다.
이 반응은 이롭게 원-포트 방법, 즉 브롬화된 중간체를 단리할 필요없이 수행할 수 있다.
브롬화 반응은 적합한 반응 온도, 예를 들어 약 90 내지 120 ℃, 예컨대 100 내지 110 ℃에서 또는 그 근처 온도에서 염화 4-클로로부티릴에 브롬을 직접 첨가함으로써 수행할 수 있다. 에스테르화 반응은 실온 또는 실온 근처에서, 임의로 반응을 방해하지 않는 적합한 반응 용매, 예를 들어 저급 (예컨대, C6-12) 알칸 (예컨대, 헵탄) 존재 하에서 수행할 수 있다. 별법으로 화학식 IV의 알킬 알코올을 용매로서 사용할 수 있다. 이 반응은 또한 임의로 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에서 수행할 수 있다. 브롬화 반응의 적합한 반응 시간은 전환 정도 및 효율에 따르지만, 1 내지 5 시간, 바람직하게는 2 내지 4 시간 범위이다. 에스테르화 반응의 적합한 반응 시간 또한 전환 정도 및 효율에 따를 것이나 2 내지 20 시간, 바람직하게는 3 내지 15 시간 범위이다.
알킬 및 알킬페닐 2-브로모-4-클로로부티레이트를 이 방법으로 제조하는 경 우, 본 발명에서는 이롭게도 본원에서 기재한 바와 같은 후속되는 고리화 반응을 수행하기 전에 부티레이트 화합물을 정제 (예를 들면, 증류)할 필요가 없다는 것을 알게 되었다.
화학식 I의 화합물은 표준 탈보호 기술 (예를 들면 하기에 기재한 바와 같은 적합한 촉매 존재 하의 가수소분해반응, 산 또는 염기 가수분해반응, 또는 이들 방법의 조합법)을 사용하여 탈보호시켜 예를 들어 라세미 화합물로서 AzeOH를 형성할 수 있다.
원하거나 요구되는 경우, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 전체 경로 중 특정 단계에서 또는 이러한 화합물이 형성된 후에 에스테르교환반응을 수행할 수 있다는 것을 숙련자는 알 것이다. 예를 들면 일단 형성된 화학식 I 및 II의 화합물을 알려진 기술 (예를 들어, 하기에 기재한 바와 같음)을 사용하여 화학식 I 및 II 각각의 다른 화합물로 에스테르교환반응시킬 수 있다.
특히, 본 발명에서는 이롭게도 R1이 임의 치환된 벤질인 화학식 I의 화합물을 본원에서 언급한 것과 같은 표준 탈보호 기술을 사용하여 원-포트 방법으로 탈보호시킬 수 있다는 것을 알게 되었다.
R1이 임의 치환된 벤질을 나타내는 화학식 I의 화합물은 R1이 임의 치환된 벤질인 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 직접 제조할 수 있다. 하지만, R1이 임의 치환된 벤질을 나타내는 화학식 I의 화합물은 R1이 저급 알킬 (예를 들면, t-부틸, n-프로필, i-프로필, 에틸, 또는 특히 메틸)을 나타내는 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음, 예를 들어 하기에 기재한 바와 같은 표준 기술 (예를 들면, 임의 치환된 벤질 알코올을 사용)을 사용하여 화학식 I의 생성 화합물을 에스테르교환반응시킴으로써 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명에서는 R1이 임의 치환된 벤질을 나타내는 화학식 I의 화합물을 후자의 방법으로 제조함으로써 놀랍게도 전체 반응이 크게 촉진되고 생성된 화합물의 불순물 프로파일이 개선된다는 것을 알게 되었다.
탈보호 반응 후에 형성된 AzeOH는 원하는 경우, 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 국제 특허 출원 공개 제97/02241호 또는 제97/41084호에 기재된 바와 같은 공지의 분해 기술을 사용하여 분해시켜 거울상 이성질체적으로 순수한 D- 및(또는) 특히 L-AzeOH를 얻을 수 있다. "거울상 이성질체적으로 순수한" AzeOH에는 한 거울상 이성질체가 다른 것보다 큰 비율로 존재하는 AzeOH의 거울상 이성질체의 임의의 혼합물이 포함된다.
따라서, 본 발명의 방법은 염화 4-클로로부티릴로부터 AzeOH, D- 및(또는) L-AzeOH를 제조하기 위한 전체 합성의 일부로서 사용할 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 의해 형성된 AzeOH는 후속되는 펩티드 커플링 반응에서 사용할 수 있다. 국제 특허 출원 공개 제97/02241호 및(또는) 제97/41084호에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 거울상 이성질체적으로 순수한 AzeOH를 얻는 경우, 숙련자는 이를 부분입체 이성질체적으로 활성인 타르타르산염의 방법으로 얻을 수 있다는 것을 알 것이다. 이러한 경우에는 후속되는 커플링 단계를 수행하기 전에 거울상 이성 질체적으로 순수한 AzeOH를 개별적으로 유리/단리할 필요가 없다.
본 발명의 방법은 최종 화합물 합성에 포함되는 단계의 수를 감소시키는 방식으로 AzeOH의 제조에 사용될 수 있다는 이점이 있다.
게다가, 본 발명의 방법에 의해 반응 용액으로부터 화학적으로 순수한 형태로 쉽게 추출되는 생성물 (화학식 I의 화합물)을 얻는다. 또한, 이러한 생성물은 수율 손실을 최소로 하는 방법에 의해 동일계에서 (즉, 이를 단리시킬 필요 없이) 탈보호시켜 AzeOH를 얻을 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 할로겐화된 부티르산 유도체를 고리화시켜 선행 기술에 기재된 방법으로 제조한 경우보다 더 높은 수율로, 더 높은 화학적 순도로, 더 짧은 시간으로, 더욱 편리하게, 더 높은 농도로, 더 낮은 비용으로 아제티딘-2-카르복실레이트 부분을 포함하는 4원 고리를 형성할 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
하기 실시예로 본 발명을 설명하려는 것이지 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
벤질 2-브로모-4-클로로부티레이트
(a) 염화 2-브로모-4-클로로부티릴
염화 4-클로로부티릴 (282.0 g; 2.00 mol; 알드리치(Aldrich))을 103 ℃로 가열하고 103 내지 105 ℃에서 3 시간에 걸쳐 브롬 (352.0 g; 2.20 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 105 ℃에서 1 시간 더 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 1.5 시간 동안 질소를 혼합물에 통과시키고 헵탄 (1.5 ℓ)을 첨가하였다. 진공 (80 mmHg 미만) 하에서 60 ℃에서 증류를 통해 혼합물을 농축시켰다. GC 분석에서 브롬화반응이 완결되었음이 나타났다. 부표제 생성물을 함유하는 혼합물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(b) 벤질 2-브로모-4-클로로부티레이트
헵탄 (1.5 ℓ) 및 탄산칼슘 (150 g; 1.50 mol)을 상기 단계 (a)의 증류 잔류물에 첨가하고 23 내지 25 ℃에서 교반하면서 벤질 알코올 (236.8 g; 2.19 mol)을 첨가하였다. 3.5 시간 동안 23 내지 25 ℃에서 교반한 후, GC 분석에서 미반응 염화아실 약 20 %가 있음이 나타났다. 20 시간 동안 추가로 교반한 후, GC 분석에 의해 미반응 염화아실이 약 10 % 존재하는 것으로 추정되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 헵탄 (600 ㎖)으로 세척하였다. 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 및 6 % 탄산수소나트륨 수용액 (400 ㎖)을 모아진 여액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수상 (pH는 약 1)은 분리해서 버렸다. 유기상은 물 (400 ㎖)로 세척하고 진공 (25 mmHg 미만) 하에서 60 ℃에서 농축하였다. 잔류물의 GC 분석에서 (497.7 g; 수율 85 %) 미반응 염화아실이 약 7 %이었다. 헵탄 (1.52 ℓ), 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 및 6 % 탄산수소나트륨 수용액 (600 ㎖)을 더 첨가하여 미반응 출발 물질의 가수분해를 완결시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, GC로 분석하여 미반응 염화아실이 1 % 미만으로 존재하는 것으로 추정되었다. 수상 (pH는 약 8)은 분리해서 버렸다. 유기상은 물 (200 ㎖)로 세척하고 진공 (25 mmHg 미만) 하에서 65 ℃에서 농축하였다. 조질 표제 화합물 418.1 g (72 %)을 녹색 잔류 오일로서 얻었다.
순도 (GC) 87.7 %
Figure 112001029202101-pct00004
실시예 2
N-벤질-D,L-AzeOH 벤질 에스테르
벤질아민 (152.0 g; 1.42 mmol)을 아세토니트릴 (2.8 ℓ) 중 벤질 2-브로모-4-클로로부티레이트 (413.4 g; 1.42 mol; 상기 실시예 1로 부터 얻어짐) 용액에 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류 상태 (81 ℃) 하에서 가열하였다. 1 시간 동안 환류시킨 후에 GC 분석에서 미반응 출발 물질이 약 50 % 정도 존재하는 것으로 나타났다. 그다음 혼합물을 45 내지 50 ℃로 냉각하고 탄산칼륨 (391.9 g; 2.84 mol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그다음 요오드화나트륨 (106.3 g; 0.71 mol)을 첨가하고, 현탁액을 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 환류 상태 하에서 밤새도록 가열한 후에, GC 분석으로 98 % 이상이 표제 화합물로 전환된 것으로 추정되었다. 현탁액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴 (1200 ㎖)로 세척하고 모아진 여액을 진공 (10 mmHg 미만) 하에서 60 ℃에서 증류시켜 농축하였다. 헵탄 (2.5 ℓ), 톨루엔 (475 ㎖) 및 물 (1.4 ℓ)을 오일 및 결정의 잔류 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 46 내지 48 ℃로 가열한 다음 상 분리가 되도록 두었다. 수상은 버렸다. 물 (1.5 ℓ) 및 메탄올 (550 ㎖)을 유기상에 첨가하고 6 N 황산 수용액 (220 ㎖; 1.32 mol)을 첨가하여 pH를 2.2로 조정하였다. 혼합물을 46 내지 48 ℃에서 교반하고 상 분리가 되도록 두었다. 수상은 분리하고 유기상은 46 내지 48 ℃에서 물 (500 ㎖)과 메탄올 (100 ㎖)의 혼합물로 2회 추출하였다. 소량의 분리된 오일을 포함하는 (주로 불순물 포함) 유기상을 버렸다. 톨루엔 (1.5 ℓ)을 모아진 수상 (3.8 ℓ)에 첨가하고, 고형 탄산칼륨 (80.8 g; 0.58 mol)을 첨가하여 pH를 4.8로 조정하였다. 유기상을 분리하고 탁한 수상을 톨루엔 (각 500 ㎖)으로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 물로 세척하고 진공 (25 mmHg 미만) 하에서 70 ℃에서 가능한한 많이 농축시켰다. 이로서 표제 화합물 (277.4 g; 70 %)이 잔류 황색 오일로서 단리되었다. GC 분석에서 순도가 98.0 %이었다. 톨루엔 (1000 ㎖), 헵탄 (1500 ㎖) 및 물 (2,250 ㎖)을 오일에 첨가하여 조생성물을 여과하였다. 그다음 5 % w/w 과산화수소 수용액 (500 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 실온에서 혼합물을 교반하였다. 그다음 3 N 염산 수용액 (275 ㎖; 0.83 mol)을 첨가하여 pH를 2.1로 조정하였다. 수상은 분리하고 유기상은 물 (500 ㎖)로 세척하였다. 톨루엔 (1800 ㎖)을 모아진 수상에 첨가하고 10 % w/w 탄산칼륨 수용액 (516.2 g; 0.37 mol)을 첨가하여 pH를 4.8로 조정하였다. 유기상을 분리하고 탁한 수상을 톨루엔 (600 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 진공 (20 mmHg 미만) 하에서 70 ℃에서 농축하였다. 정제된 표제 화합물 196.5 g (80 %)이 단리되었다.
Figure 112001029202101-pct00005
실시예 3
메틸 2-브로모-4-클로로부티레이트
염화 4-클로로부티릴 (527 g)을 105 ℃로 가열하고 브롬 (232 ㎖)을 3 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 0.5 시간 동안 더 가열하고, 20 ℃로 냉각시킨 다음 반응 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서, 교반되는 메탄올 (3.5 ℓ, 15 내지 17 ℃)에 첨가하였다. 반응물을 밤새도록 21 ℃에서 방치하였다. 메틸 에스테르 용액을 15 ℃로 냉각하고, 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 25 % (w/w) K2CO3(aq.) (1 ℓ)를 첨가하였다. 메탄올을 얻어진 혼합물로부터 증발시키고 이소-프로필 아세테이트 (2.2 ℓ)를 첨가하였다. 물 (350 ㎖)을 첨가하여 침전된 염을 용해시키고 25 % K2CO3 (aq.)로 pH를 8.5 내지 9로 조정하였다. 수상은 버렸다. 유기층은 15 % (w/w) NaCl (aq) (300 ㎖)로 한번 세척한 다음 증발시켰다. 액체 생성물 (720 g; 90 %)을 유지하기 위해서, 이소-프로필 아세테이트 (1.5 ℓ)를 첨가하여 약 25 % (w/w)의 생성물 용액 2.9 ℓ를 얻었다.
순도 98.0 % (GC)
Figure 112001029202101-pct00006
실시예 4
메틸 N-벤질아제티딘-2-카르복실레이트
(a) 메틸 2-(벤질아미노)-4-클로로부티레이트 및 메틸 N-벤질아제티딘-2-카르복실레이트
이소-프로필 아세테이트 중 25 % (w/w) 메틸 2-브로모-4-클로로부티레이트 용액 (실시예 3 참조; 100 % 메틸 2-브로모-4-클로로부티레이트 147 g에 상응함)을 2 ℓ반응기에 첨가하고 이소-프로필 아세테이트 (600 ㎖)로 희석하였다. 20 ℃에서 격렬하게 교반하면서 K2CO3(s) (155.5 g; 1.11 mol)를 첨가한 뒤에 벤질아민 (150.4 g, 1.40 mol)을 첨가하였다. 반응기의 맨틀 온도가 1.5 시간에 걸쳐 55 ℃에 도달하도록 프로그램화한 다음 반응 온도 조절기를 작동시키고 55 ℃로 설정하였다. 약 20 시간 후에, 반응물을 냉각시켰다. 15 ℃에서 물 (450 ㎖)을 첨가하여 칼륨염을 용해시키고 수상은 버렸다. 물 (375 ㎖)을 더 첨가하고 32 % (w/w) HCl(aq) (35 ㎖)에 의해 혼합물 pH를 5.5로 산성화시켰다. 20 ℃에서, 수상은 분리제거하고 이소-프로필 아세테이트 (100 ㎖)로 한번 추출하였다. 모아진 유기상은 15 % (w/w) NaCl(aq) (160 ㎖)로 한번 세척하였다. 용매를 증발시켜 황색 액체 223.3 g (순도 (GC) 81.7 면적%)을 메틸 2-(벤질아미노)-4-클로로부티레이트와 메틸 N-벤질아제티딘-2-카르복실레이트의 혼합물로서 얻었다. 메틸 2-(벤질아미노)-4-클로로부티레이트 및 메틸 N-벤질아제티딘-2-카르복실레이트의 계산 수율은 약 95 %이었다. 이 액체를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(b) 메틸 N-벤질아제티딘-2-카르복실레이트
상기 단계 (a)의 액체 155.8 g이 있는 2 ℓ반응기에 아세토니트릴 (1.4 ℓ)을 첨가하였다. 20 ℃에서 격렬하게 교반하면서 K2CO3(s) (97.6 g)를 첨가한 뒤에 KI (14.9 g)를 첨가하였다. 반응물을 24 시간 동안 환류 상태로 가열하였다. 20 ℃로 냉각시킨 후, 슬러리를 여과하고 여과 케이크를 아세토니트릴 (3 ×100 ㎖)로 세척하였다. 모아진 여액을 증발시키고, 이소-프로필 아세테이트 (400 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 한번 더 증발시켰다. 얻어진 혼합물을 이소-프로필 아세테이트 (600 ㎖)와 15 % (w/w) 염수 (150 ㎖)로 분리시키고 수상은 버렸다. 유기층은 15 % (w/w) 염수 (100 ㎖)로 한번 더 세척하였다. 조생성물 용액을 얻기 위하여 이소-프로필 아세테이트 (700 ㎖) 및 물 (800 ㎖)을 첨가하고 1 M H2SO4로 pH를 2.35로 조정하였다. 분리시킨 후, 유기층을 물 (50 ㎖)로 한번 더 추출하고 모아진 수상을 이소-프로필 아세테이트 (2 ×50 ㎖)로 세척하였다. 이소-프로필 아세테이트 (1.75 ℓ)를 산성 수상에 첨가하고 고상 K2CO3 (59.5 g)를 첨가하여 pH 8.9에서 메틸 N-벤질아제티딘-2-카르복실레이트를 추출하였다. 수상은 버리고 유기층은 15 % (w/w) 염수 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 증발시켜 메틸 N-벤질아제티딘-2-카르복실레이트를 연한 황갈색 액체로서 얻었다 (수율 82 %; 순도 (GC) 89.8 면적%).
Figure 112001029202101-pct00007
실시예 5
벤질 N-벤질아제티딘-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (127 ㎖), K2CO3(s) (23.3 g) 및 벤질 알코올 (75.6 g)을 메틸 N-벤질아제티딘-2-카르복실레이트 68.3 g (상기 실시예 4 참조; 순도 89.8 면적%)에 첨가하였다. 교반된 반응 슬러리를 75 내지 80 ℃로 가열하고, 알맞은 진공 (p 700 mbar 이상)을 걸어주었다. 메탄올 및 아세토니트릴을 증류 제거하고, 반응 슬 러리가 더욱 농축되면 아세토니트릴을 더 첨가하고 증류를 계속하였다. 97 %가 전환될 때까지 이 과정을 반복하였다. 농축된 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 아세토니트릴 (70 ㎖)로 희석하였다. 고상염을 여과 제거하고 여과 케이크를 아세토니트릴 (3 ×50 ㎖)로 세척하였다. 40 ℃에서 용매를 증발 제거시켰다. 비점이 높은 액체를 유지시키기 위해서, 헵탄 (1.5 ℓ) 및 5 % (w/w) NaCl(aq.) (700 ㎖)를 첨가하여 3개 상의 혼합물을 얻었다. 2 M H2SO4 (5 ㎖)를 첨가하여 pH를 약 8로 조정하였다. 유기상을 5 % (w/w) NaCl (aq.) 및 pH 8의 물로 2회 더 추출하였더니 3번째 상 (벤질 알코올)의 대부분이 성공적으로 용해되었다. 물 (550 ㎖)을 유기상에 첨가하고 2 M H2SO4 (38 ㎖)로 pH를 2.6으로 조정하였다. 분리 후, 유기상을 산성화된 물 (pH 2.2의 H2O 150 ㎖, 이후에 pH 2.6의 H2O 50 ㎖) 분획으로 2회 더 추출하였다. 유기상은 버렸다. 모아진 수상 (pH 2.5)에 헵탄 (1.25 ℓ)을 첨가하고 K2CO3(s)로 pH를 4.5로 조정하였다. 유기상을 분리 제거하고 10 % (w/w) NaCl (aq.) 및 물로 세척하였다. 연황색 액체가 갈색으로 유지될 때까지 40 ℃에서 얻어진 유기상을 증발시켰다 (65.1 g, 적정에 의해 생성물 94.0 % (w/w), 벤질 알코올 4.3 % (w/w), 순도 (GC) 99.5 면적%). 상기한 바와 같이 남아있는 수상 (pH 4.5)을 헵탄 분획 (pH 5.8/5.2/4.9에서 헵탄 0.25/0.1/0.1 ℓ)으로 3회 더 추출하여 두번째 생성물을 단리시켰다. 약간 더 색을 띠는 생성물 7.8 g (적정에 의한 분석 90 % (w/w), 순도(GC) 97.9 면적%)을 얻어 총 수율이 87 %가 되었다 (68.2 g, 0.242 mol).
Figure 112001029202101-pct00008
실시예 6
아제티딘-2-카르복실산
아세트산 (700 ㎖) 중 생성된 상기 실시예 2의 순수한 표제 화합물 (70.35 g; 250 mmol) 내에서 탄소상 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화 반응을 수행하였다. 수소화 반응이 완결된 후, 촉매을 여과 제거하고 여액을 농축시켜 D,L-AzeOH의 이론치 25.25 g을 함유하는 혼합물을 얻었다. 아세트산을 잔류물에 첨가하여 아세트산 중 D,L-AzeOH 13.5 % w/w 용액을 얻었다. D-타르타르산을 국제 특허 출원 공개 제97/41084호에 기재된 방법과 동일하게 D,L-AzeOH 5.05 g (50 mmol)에서 분해시켜 과량의 부분입체 이성질체 95.8 %를 갖는 조질 L-AzeOH-D-타르타레이트 8.05 g (64 %)을 얻었다. 이 조질염을 에탄올 수용액으로부터 재결정시켜 순수한 L-AzeOH-D-타르타레이트 6.28 g을 백색 결정으로서 얻었다. HPLC 분석에서 과량의 부분입체 이성질체가 100 % 이었다.

Claims (31)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이에 따라 생성된 화학식 II의 화합물을 에스테르교환반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 N-벤질 아제티딘-2-카르복실산 에스테르의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 712007002443910-pct00009
    <화학식 II>
    Figure 712007002443910-pct00010
    <화학식 III>
    R2NH2
    식 중,
    R1은 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환될 수 있는 벤질을 나타내고;
    R1a는 선형 또는 분지형 C1-6알킬을 나타내고;
    R2는 벤질 또는 4-메톡시벤질을 나타낸다.
  3. 삭제
  4. 제2항에 있어서, 상기 R1a가 t-부틸, n-프로필, i-프로필, 에틸 또는 메틸을 나타내는 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 R1이 벤질 또는 4-메톡시벤질을 나타내는 것인 방법.
  6. 삭제
  7. 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 연속적인 아미노화 반응 및 고리화 반응을 원 포트 (one pot) 반응으로 수행하는 방법.
  8. 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 아미노화된 중간체를 단리하는 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 712007002443910-pct00011
    식 중, R1a 및 R2는 제2항 또는 제4항에 정의된 바와 같다.
  9. 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 이소-프로필 아세테이트, 디클로로메탄 및 아세토니트릴 중 1종 이상의 용매 존재 하에서 수행하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 용매가 아세토니트릴 및(또는) 이소-프로필 아세테이트인 방법.
  11. 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 50 ℃ 내지 환류 온도에서 수행하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 반응을 환류 온도에서 수행하는 방법.
  13. 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염인 염기 존재 하에서 수행하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 염기가 탄산칼륨 또는 탄산나트륨인 방법.
  15. 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 요오드화물인 촉매 존재 하에서 수행하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 촉매가 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨인 방법.
  17. 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 15분 내지 48 시간 동안 수행하는 방법.
  18. 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 염화 4-클로로부티릴과 브롬을 반응시킨 후, 브롬화된 중간체를 하기 화학식 IV의 적합한 선형 또는 분지형 C1-6알킬 또는 벤질 알코올과 반응시켜서 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 IV>
    R1aOH
    식 중, R1a는 제2항 또는 제4항에 정의된 바와 같다.
  19. 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같이 제조한 후, 이렇게 형성된 N-벤질 아제티딘-2-카르복실산 에스테르를 탈보호시키는 것을 포함하는, 아제티딘-2-카르복실산의 제조 방법.
  20. 제19항에 청구된 바와 같이 제조한 후, 이렇게 형성된 아제티딘-2-카르복실산을 분할(resolution)시키는 것을 포함하는, D- 및(또는) L-아제티딘-2-카르복실산의 거울상 이성질체의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 분할이 아제티딘-2-카르복실산의 타르타르산염의 부분입체 이성질체을 선택적으로 결정화시키는 것을 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 결정화를 아제티딘-2-카르복실산, 유기산 및 알데히드의 균질 용액으로부터 수행하며, 유기산이 C1-8 일관능성 또는 이관능성 카르복실산이고, 알데히드가 C3-8 일관능성 또는 이관능성 알데히드인 방법.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제2항에 정의된 화학식 I의 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R1이 벤질 또는 4-메톡시벤질을 나타내는 것인 화합물.
  27. R1a가 제2항에 정의된 R1을 나타내는 것인 제2항에 정의된 화학식 II의 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 R1a가 벤질 또는 4-메톡시벤질을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물.
  29. 염화 4-클로로부티릴을 브롬과 반응시킨 후 제18항에 정의된 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제2항에 정의된 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  30. 제29항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 벤질 알코올인 방법.
  31. 삭제
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