CN1350522A - 新方法 - Google Patents
新方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1350522A CN1350522A CN00807396A CN00807396A CN1350522A CN 1350522 A CN1350522 A CN 1350522A CN 00807396 A CN00807396 A CN 00807396A CN 00807396 A CN00807396 A CN 00807396A CN 1350522 A CN1350522 A CN 1350522A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzyl
- reaction
- compound
- desired method
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Separation By Low-Temperature Treatments (AREA)
Abstract
提供的是一种生产任选取代的N－苄基AzeOH的烷基苯基酯或烷基酯的方法,该方法包括2－溴－4－氯丁酸的任选取代的烷基苯基酯或任选取代的烷基酯与任选取代的苄胺的反应,该方法可用作生产氮杂环丁烷－2－羧酸的总方法中的一部分。
Description
发明领域
本发明涉及可用于生产氮杂环丁烷-2-羧酸(AzeOH)的化合物的新的生产方法。
先有技术
已经知道L-氮杂环丁烷-2-羧酸(L-AzeOH)可用于合成特别是高分子量的多肽，尤其用作众所周知的氨基酸-脯氨酸的类似物。
该氨基酸的天然来源是有限的，因此希望开发一种生产该化合物的有效和经济的合成方法。
多年来已经知道通过卤代丁酸衍生物的环化来生成外消旋的AzeOH衍生物。
例如，Fowden(在Biochem.J.(生物化学杂志)(1956)64，323中)使用氢氧化钡，以及Duplan等人(在Bull.Soc.Chem.Chim.France(1968)4079中)使用氢氧化钠来实现4-氨基-2-卤代丁酸类化合物的环化。
类似地，Phillips和Cromwell(在J.Heterocyclic Chem.(杂环化学杂志)(1973)10，795中)首次报导了从2，4-二溴丁酸苄酯合成外消旋的AzeOH苄酯衍生物的方法。该文献声称，在二苯甲基胺和光谱级的乙腈存在下将2，4-二溴丁酸苄基回流24小时就可制得1-二苯甲基-2-AzeOH苄酯。
更近些时候，欧洲专利申请EP 827 954公开了通过丁酸酯衍生物与光活性烷基苄胺反应来形成N-(烷基苄基)-AzeOH酯的方法。该丁酸酯在2-和4-位被离去基团(如卤素)所取代。其中具体提到了2，4-二氯丁酸的苄基酯和某些烷基酯，以及2，4-二溴丁酸的苄基酯和某些烷基酯。
上述文献中没有一篇描述过2-溴-4-氯丁酸的烷基苯基酯或烷基酯在苄基胺的存在下进行环化以生成N-苄基AzeOH的烷基苯基酯或烷基酯的方法。我发现，只用这样的一种方法就可以以意料不到的效率和意料不到的高产率制得包含氮杂环丁烷-2-羧酸酯部分的四元环。
发明的描述
按照本发明的第一个方面，提供的是一种生产任选取代的N-苄基AzeOH的烷基苯基酯或烷基酯的方法，该方法包括2-溴-4-氯丁酸的任选取代的烷基苯基酯或任选取代的烷基酯与任选取代的苄胺的反应，该方法以下称为“本发明的方法”。
本发明进一步提供一种制备式I化合物的方法，其中
R1代表任选取代的低级烷基或任选取代的低级烷基苯基；和
R2代表任选取代的苄基，
该方法包括式II化合物其中R1的定义同上，与式III化合物的反应，
R2NH2 III其中R2的定义同上。
R1可能代表的烷基基团可以是直链的或支化的。合适的基团包括直链或支化的C1-6烷基，尤其C1-4烷基基团，例如叔丁基、正丙基、异丙基、乙基，尤其甲基基团。
R1可能代表的烷基苯基基团包括任选取代的C1-3烷基苯基基团，例如任选取代的苄基基团。R1和R2可能代表的烷基苯基(包括苄基)基团可以是在烷基部分和/或在苯基部分上有取代的。
R1和R2基团上的任选的取代基包括卤素(如氯和溴)、C1-6(如C1-4)烷基(例如甲基)和C1-6(如C1-4)烷氧基(例如甲氧基)。烷基苯基基团的苯基部分上的取代基可以是1个或多个，且可以在相对于烷基部分的任何位置上。苯环上取代基的优选位置包括在相对于烷基部分而言的4-位上。烷基苯基基团的烷基部分上的取代基优选包括C1-6(如C1-4)烷基，例如丙基、乙基或甲基。
本发明还提供一种式I的化合物，其中R1代表任选取代的低级烷基苯基(如苄基或4-甲氧基苄基)，R2代表任选取代的苄基(如苄基或4-甲氧基苄基)。
本发明还提供一种式II的化合物，其中R1代表任选取代的低级烷基苯基(如苄基或4-甲氧基苄基)。
业内人士将会知道，本发明的方法包括2个连续的反应，第一个是用式III化合物进行的式II化合物的胺化反应，第二个是胺化的中间体环化生成式I化合物的反应。在这方面，如果需要的话，可将式Ia的胺化中间体分离出来(或至少部分分离)：其中R1和R2的如前面所定义。然而，我们偏向于以一步法进行本发明的方法。
本发明的方法可以在不干扰胺化/环化反应的适合反应溶剂中进行。适合的反应溶剂包括酯类如乙酸乙酯和乙酸异丙酯，醚类如四氢呋喃，极性非质子传递溶剂如乙腈，氯化溶剂如二氯甲烷，或其混合物。优选的胺化用溶剂包括极性非质子传递溶剂(尤其乙腈)、醚类(尤其乙酸乙酯和乙酸异丙酯)。优选的环化用溶剂包括极性非质子传递溶剂(尤其乙腈)。
本发明的方法可以在适合的反应温度下进行。适合的胺化反应温度在室温(如20℃)至所用溶剂的回流温度之间。适合的环化反应温度在35℃至所用溶剂的回流温度之间，例如40℃至回流温度之间。在本发明的一步法的情况下，使用的溶剂是乙腈，此时优选的反应温度在50℃至回流温度之间，尤其是回流温度，然而业内人士明白，甚至在一步法中也可以在室温或室温附近开始反应，然后再提高温度以加速环化反应。
本发明的方法也可以在碱例如碱金属或碱土金属的碳酸盐(如碳酸钾或碳酸钙)，和/或催化剂例如一种碘源(如碱金属或碱土金属的碘化物，例如碘化钠或碘化钾，或一种碘化季铵盐)的存在下进行。
本发明的方法可以采用本技术中业内人士熟知的手段进行监控。合适的反应时间取决于转化的程度和效率，但一般为1分钟至48小时，优选为1～36小时，更优选为2～24小时(指胺化和环化步骤总共，无论是单独进行或以其它方式进行)。
合适的反应物浓度和试剂的比例可由业内人士容易地决定。在任何情况下，业内人士都将知道反应参数，如溶剂、试剂、反应时间和反应温度都是相互关联的，并且将能根据常规技术设计和/或优化合适的参数。
式I化合物的后处理及分离可用常规技术如后面描述的那些技术进行。
式II化合物可以通过使4-氯丁酰氯与溴反应，接着使溴化的中间体与适当的式IV代表的烷基醇或烷基苯基醇反应来制备：
R1OH IV其中R1的定义同上。该反应可有利地以一步法进行，即无需分离溴化中间体。
溴化可以通过在适当的反应温度，如在90～120℃或左右，如100～110℃，将溴直接加入到4-氯丁酰氯中来进行。酯化可以在室温或室温附近，任选地在不干扰反应的适当溶剂例如低级(如C6-12)烷烃(如庚烷)的存在下进行。替代地，也可以用式IV的烷基醇作为溶剂。该反应也可以任选地在适当的碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，或任选地，碳酸钙或碳酸钾的存在下进行。合适的溴化反应时间将取决于转化的程度和效率，但一般为1～5小时，优选2～4小时。合适的酯化反应时间也将取决于转化的程度和效率，但一般为2～20小时，优选3～15小时。
当2-溴-4-氯丁酸的烷基酯和烷基苯基酯用这种方法制备时，我们发现，有利的是，在进行这里所述的随后的环化步骤之前不必精制(如通过蒸馏)该丁酸酯化合物。
式I化合物可用标准脱保护技术(例如在适当催化剂的存在下进行氢解、酸或碱水解，或这些方法的组合，如后面所述)脱除保护基，生成AzeOH，例如呈外消旋化合物形式。
业内人士将会知道，如果希望或需要的话，可以在制备式I化合物的总路线中的某些阶段，或实际上在这种化合物生成之后进行酯交换反应。例如，式I和式II的化合物一旦形成后就可以用已知技术(如后面叙述的)进行酯交换反应。分别生成其它式I和式II的化合物。
具体说，我们发现，其中R1代表任选取代的苄基的式I化合物可用标准的脱保护技术，例如本文中提到的那些技术有利地在一步法中进行脱保护。
其中R1代表任选取代的苄基的式I化合物可通过使其中R1代表任选取代的苄基的式II化合物与式III化合物进行反应直接制备。但是，优选的是，其中R1代表任选取代的苄基的式I化合物可通过使其中R1代表低级烷基(例如叔丁基、正丙基、异丙基、乙基或尤其甲基)的式II化合物与式III化合物进行反应，接着用标准的技术(如用任选取代的苄醇)例如后面所述的技术使所生成的式I化合物进行酯交换反应来制备。令人惊奇的是，我们发现，用后一种方法生产其中R1代表任选取代的苄基的式I化合物大大有利于总的生产方法，并且导致了所生成的化合物的改善的杂质分布。
如果希望的话，脱保护后所形成的AzeOH可以用已知的拆开技术，例如国际专利申请WO 97/02241或WO 97/41084中所述的技术进行拆解，以便得到对映体纯的D-和/或，尤其，L-AzeOH，所述文献的公开内容并入本文作为参考。所谓“对映体纯”的AzeOH是指包括AzeOH的各种对映体的任何混合物，其中一种对映体以大于其它对映体的比例存在。
因此，本发明的方法可作为从4-氯丁酰氯生产AzeOH，D-和/或L-AzeOH的总合成方法中的一部分。用本发明的方法制备的AzeOH可用于随后的肽的偶合反应中。如果对映体纯的AzeOH是用国际专利申请WO 97/02241和/或WO 97/41084中所述方法，或类似方法制得的，则业内人士将知道，该化合物可通过非对映体活性的酒石酸盐的方法制得。在这种情况下，在随后的偶合步骤进行之前不需要将对映体纯的AzeOH单独进行拆解或分离。
本发明方法的优点在于该方法用于生成AzeOH时，可以减少合成最终化合物所需的步骤。
此外，由本发明方法所制得的产物(式I化合物)容易以化学纯的形式从反应溶液中萃取出来。另外，这种产物可以原位(即无需将其分离)进行脱保护，得到AzeOH，使产率损失降至最小。
本发明方法的优点还在于与采用先有技术所述的方法进行制备时相比，本发明的方法能以较高的产率、较高的化学纯度、较少的时间、较高的浓度和较低的成本更方便地使卤代丁酸衍生物环化生成包含氮杂环丁烷-2-羧酸酯部分的四元环。
下列实施例进一步说明、但决不限制本发明。
实施例1
2-溴-4-氯丁酸苄酯
(a)2-溴-4-氯丁酰氯
将4-氯丁酰氯(282.0g，2.00mol，Aldrich)加热至103℃，然后在103-105℃用3小时的时间加入溴(352.0g，2.20mol)。混合物在105℃再搅拌1小时，然后冷却至室温。往混合物中通氮1.5小时后加入庚烷(1.5升)。在60℃进行真空(降至80mmHg)蒸馏将混合物浓缩。GC(气相色谱)分析表明溴化完毕。含有子标题产物的化合物直接用于下一步骤中。
(b)2-溴-4-氯丁酸苄酯
往上述步骤(a)中得到的蒸馏残留物中加入庚烷(1.5升)和碳酸钙(150g，1.50mol)，然后在搅拌下在23-25℃加入苄醇(236.8g，2.19mol)。在23-25℃搅拌3.5小时后，GC分析表明存在约20％未反应的酰氯。再搅拌20小时后通过GC分析测得还存在约10％未反应的酰氯。将所得到的混合物过滤，滤饼用庚烷(600ml)洗涤。往合并的滤液中加入四氢呋喃(200ml)和6％碳酸氢钠水溶液(400ml)，混合物在室温下搅拌1小时。分出并弃去水相(pH约1)。有机相用水(400ml)洗涤，在60℃进行真空浓缩(降至25mmHg)。对残留物(497.7g，85％产率)进行的GC分析表明存在约7％未反应的酰氯。再加入庚烷(1.52升)、四氢呋喃和6％碳酸氢钠水溶液(600ml)使未反应的原料完全水解。在室温下搅拌1小时后，通过GC测得存在小于1％的未反应酰氯。分出并弃去水相(pH约8)。有机相用水(200ml)洗涤，在60℃进行真空浓缩(降至25mmHg)，得到418.1g(72％)茶色残油状粗标题化合物。纯度(GC)87.7％13C NMR(300 MHz；CDCl3(77.0))：δ36.8(C-3)，41.6(C-4)，42.5(C-2)，67.8(C-苄基)，128.2，128.57，128.63，134.9(Ph)，168.95(CO2Bn)
实施例2
N-苄基-D，L-AzeOH苄酯
往2-溴-4-氯丁酸苄酯(413.4g，1.42mol，得自上面实施例1)的乙腈(2.8升)溶液中加入苄胺(152.0g，1.42mol)，将混合物加热回流(81℃)1小时。回流1小时后，GC分析表明存在约50％未反应的原料。然后将混合物冷却至45-50℃，在5分钟内加入碳酸钾(391.9g，2.84mol)。然后加入碘化钠(106.3g，0.71mol)，将该悬浮液加热至回流。混合物在回流下加热过夜，通过GC测得生成标题化合物的转化率高于98％。将该悬浮液冷却至室温后进行过滤。滤饼用乙腈(1200ml)洗涤，合并后的滤液在60℃进行真空蒸馏浓缩(降至10mmHg)。往残余油和结晶的混合物中加入庚烷(2.5升)、甲苯(475ml)和水(1.4升)。在搅拌下将混合物加热至46-48℃，然后静置令其相分离。弃去水相。往有机相中加入水(1.5升)和甲醇(550ml)，加入6N硫酸水溶液(220ml，1.32mol)将pH调节至2.2。混合物在46-48℃搅拌后静置，让其相分离。分离出水相，有机相用水(500ml)和甲醇(100ml)的混合物在46-48℃萃取2次。弃去有机相，包括少量分出的油(主要含杂质)。往合并的水相(3.8升)中加入甲苯(1.5升)，通过加入固体碳酸钾(80.8g，0.58mol)将pH调节至4.8。分离出有机相，浑浊的水相用甲苯(各500ml)萃取2次。合并的有机相用水洗涤，然后尽可能在70℃进行真空浓缩(降至25mmHg)。由此分离出残余黄色油状标题化合物(277.4g，70％)。GC表明纯度为98.0％。往该油状物中加入甲苯(1000ml)、庚烷(1500ml)和水(2.250ml)，将该粗产物精制。然后加入5％重量浓度的过氧化氢水溶液(500ml)，混合物在室温下搅拌10分钟。加入3N盐酸水溶液(275ml，0.83mol)将pH调节至2.1。分离出水相，有机相用水(500ml)洗涤。往合并的水相中加入甲苯(1800ml)，然后加入10％重量浓度的碳酸钾水溶液(516.2g，0.37mol)将pH调节至4.8。分离出有机相，浑浊的水相用甲苯(600ml)萃取。合并的有机萃取物在70℃进行真空浓缩(降至20mmHg)。分离出196.5g(80％)精制的标题化合物。13C NMR(300MHz；CDCl3(77.0))：δ21.5(C-3)，50.8(C-4)，62.3(C-2)，64.3，66.2(C-苄基)，127.2，128.1，128.2，128.5，128.7 129.0，135.7，137.0(Ph)，172.35(CO2Bn)
实施例3
2-溴-4-氯丁酸甲酯
将4-氯丁酰氯(527g)加热至105℃，在3小时内慢慢加入溴(232ml)。反应混合物再加热0.5小时，冷却至20℃，然后加入到搅拌着的甲醇(3.5升，15-17℃)中，保持反应温度低于30℃。在21℃反应过夜。然后将该甲酯溶液冷却至15℃，加入25％重量浓度的碳酸钾水溶液(1升)，保持温度低于25℃。从所得到的混合物中蒸发掉甲醇，加入乙酸异丙酯(2.2升)。加入水(350ml)使沉淀出的盐溶解，然后用25℃碳酸钾水溶液将pH调节至8.5-9。弃去水相。有机层用15％重量浓度的NaCl水溶液(300ml)洗涤一次，然后蒸发。往残留的液体产物(720g，90％)中加入乙酸异丙酯(1.5升)，得到2.9升约25％重量的产物溶液。纯度98.0％(GC)MS(EI)：m/z 183(M-31)+，152(M-CH2CHCl)+
实施例4
N-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯
(a)2-(苄氨基)-4-氯丁酸甲酯和N-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯
往一个2升的反应器中加入25％重量浓度的2-溴-4-氯丁酸甲酯的乙酸异丙酯溶液(见实施例3，相当于147g 100％的2-溴-4-氯丁酸甲酯)，然后用乙酸异丙酯(600ml)稀释。在剧烈搅拌下于20℃加入K2CO3(固体)，接着加入苄胺(150.4g，1.4mol)。在1.5小时内使反应罩温程序升温至55℃，然后切换至设定在55℃的反应温度控制。在大约20小时后，让反应冷却下来。在15℃加入水(450ml)，使钾盐溶解，弃去水相。再加入水(375ml)，用32％重量浓度的HCl水溶液(35ml)将混合物酸化至pH约5.5。在20℃分离出水相，用乙酸异丙酯(100ml)萃取1次。合并的有机相用15％NaCl水溶液(160ml)洗涤1次。蒸出溶剂后得到微黄色液体223.2g(纯度(GC)81.7％面积)，呈2-(苄氨基)-4-氯丁酸甲酯和N-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯的混合物形式。2-(苄氨基)-4-氯丁酸甲酯和N-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯的计算产率为约95％。该液体在下一步骤中照原样使用。
(b)N-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯
往装有155.8g得自上面步骤(a)的液体的2升反应器中加入乙腈(1.4升)。在剧烈搅拌下在20℃加入K2CO3(固体)(97.6g)，然后再加入KI(14.9g)。在回流下加热进行反应24小时。冷却至20℃后，将淤浆过滤，滤饼用乙腈(3×100ml)洗涤。将合并的滤液蒸发掉，加入乙酸异丙酯(400ml)，再次将混合物蒸发。所得混合物在乙酸异丙酯(600ml)和15％重量浓度的食盐水(150ml)之间进行分配，弃去水相。有机层用15％重量浓度的食盐水(100ml)再洗涤一次。往所得到的粗产物溶液中加入乙酸异丙酯(700ml)和水(800ml)，然后用1M H2SO4将pH调节至2.35。分离后有机相用水(50ml)再萃取1次，合并的水相用乙酸异丙酯(2×50ml)洗涤2次。往该酸性水相中加入乙酸异丙酯(1.75升)，加入固体K2CO3(59.5g)在pH 8.9萃取N-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯。弃去水相，有机层用15％重量浓度的食盐水(100ml)洗涤。有机相蒸发后得到呈亮棕-微黄色液体的N-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯，产率82％(纯度(GC)89.8％面积)。MS(EI)：m/z 205(M)+，190(M-15)+，177(M-CH2CH2)+，146(M-59)+
实施例5
N-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸苄酯
往68.3g N-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯(见上面实施例4，纯度89.8％面积)中加入乙腈(127ml)、K2CO3(固体)(23.3g)和苄醇(75.6g)。将搅拌的反应淤浆加热至75～80℃，然后施加中度真空(p≥700毫巴)。蒸出甲醇和乙腈，随着反应淤浆变得高度浓缩，加入更多的乙腈并继续蒸馏。重复该程序直至达到97％的转化率为止。浓反应混合物冷却至20℃后用乙腈(70ml)稀释。滤出固体盐，滤饼用乙腈(3×50ml)洗涤。在40℃蒸发溶剂。往残留的高沸点液体中加入庚烷(1.5升)和5％重量浓度的NaCl水溶液(700ml)，得到三相的混合物。加入2M H2SO4(5ml)使pH变为约8。有机相用5％重量浓度的NaCl水溶液和水在pH 8再萃取2次后，几乎全部第三相(苄醇)成功地溶解。往有机相中加入水(550ml)，然后用2M H2SO4(38ml)将pH调节至2.6。分离后，有机相再用2份酸化的水(150ml pH 2.2的水，接着用50ml pH 2.6的水)萃取。弃去有机相。往合并的水相(pH 2.5)中加入庚烷(1.25升)，然后用K2CO3(固体)将pH调节至4.5。分离出有机相，用10％重量浓度的NaCl水溶液和水洗涤。将得到的有机相在40℃蒸发，直至残留物由亮黄色变成浅棕色液体(65.1g，根据滴定含94.0％重量的产物，4.3％重量的苄醇，纯度(GC)为99.5％面积)。按照上述方法再用3份庚烷(0.25/0.1/0.1升pH5.8/5.2/4.9的庚烷)萃取其余的水相(pH 4.5)，分离出第二次产物收获。得到7.8g颜色略微深一点的产物(按滴定法测得含90％重量，纯度(GC)97.9％面积)，总产率为87％(68.2g，0.242mol)。MS(EI)：m/z 280(M-1)+，190(M-91)+，146(M-CO2Bn)+
实施例6
氮杂环丁烷-2-羧酸
用披钯木炭催化剂将上面实施例2得到纯标题化合物(70.35g，250mmol)在乙酸(700ml)中进行加氢。加氢完毕后，滤出催化剂，滤液浓缩后得到含有理论量的25.25g D，L-AzeOH的混合物。往残留物中加入乙酸，形成13.5％重量浓度的D，L-AzeOH的乙酸溶液。按与国际专利申请WO 97/41084中所述程序相类似的方式对5.05g(50mmol)D，L-AzeOH进行D-酒石酸折开，得到8.05g(64％)L-AzeOH-D-酒石酸盐粗产物，非对映体过量为95.8％。该粗盐从含水乙醇中重结晶后得到6.28g纯的L-AzeOH-D-酒石酸盐白色结晶。HPLC表明非对映过量为100％。
Claims (31)
1.一种生产任选取代的N-苄基AzeOH的烷基苯基酯或烷基酯的方法，该方法包括2-溴-4-氯丁酸的任选取代的烷基苯基酯或任选取代的烷基酯与任选取代的苄胺的反应。
2.如权利要求1所要求的方法，其中该N-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸酯具有式I的结构：
其中
R1代表任选取代的低级烷基或任选取代的低级烷基苯基；和
R2代表任选取代的苄基，
该方法包括式II化合物
其中R1的定义同上，与式III化合物的反应，
R2NH2 III其中R2的定义同上。
3.如权利要求2所要求的方法，其中R1代表直链或支化的C1-6烷基或C1-3烷基苯基，该烷基苯基可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
4.如权利要求3所要求的方法，其中R1代表叔丁基、正丙基、异丙基、乙基、甲基、苄基或4-甲氧基苄基。
5.如权利要求2～4中任何一项所要求的方法，其中R2可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
6.如权利要求5所要求的方法，其中R2代表苄基或4-甲氧基苄基。
7.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，该方法是在一锅中以连续的胺化和环化反应进行的。
8.如权利要求2～6中任何一项所要求的方法，其中式Ia表示的胺化中间体至少部分地被分离，
其中R1和R2如权利要求2-6(视适合)中所定义。
9.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，其中该反应是在一种或多种作为溶剂的乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸异丙酯、二氯甲烷和乙腈的存在下进行的。
10.如权利要求9所要求的方法，其中该溶剂是乙腈和/或乙酸异丙酯。
11.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，其中该反应是在50℃至回流温度进行的。
12.如权利要求11所要求的方法，其中该反应是在回流温度进行的。
13.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，其中该反应是在碱的存在下进行的。
14.如权利要求13所要求的方法，其中该碱是碳酸钾或碳酸钠。
15.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，其中该反应是在催化剂的存在下进行的。
16.如权利要求15所要求的方法，其中该催化剂是碘化钠或碘化钾。
17.如前述权利要求中任何一项所要求的方法，其中该反应进行15分钟至48小时。
18.如权利要求2～17中任何一项所要求的方法，其中式II化合物是通过4-氯丁酰氯与溴反应，接着使该溴化的中间体与式IV表示的一种适当的烷基醇或烷基苯基醇反应来制备的，其中R1如 2-4中任何一项所定义。
19.一种生产氮杂环丁烷-2-羧酸的方法，该方法包括如前述权利要求中任何一项所要求的方法，接着使如此生成的N-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸酯脱保护。
20.一种生产对映体纯D-和/或L-氮杂环丁烷-2-羧酸的方法，该方法包括如权利要求19所要求的方法，接着将如此生成的氮杂环丁烷-2-羧酸拆开。
21.如权利要求20所要求的方法，其中所述拆开包括将氮杂环丁烷-2-羧酸的非对映体纯酒石酸盐进行选择性结晶。
22.如权利要求21所要求的方法，其中所述结晶在氮杂环丁烷-2-羧酸、一种有机酸和一种醛的均相溶液中进行。
23.如权利要求22所要求的方法，其中该有机酸是一种C1-8的单官能或二官能羧酸。
24.如权利要求22或23所要求的方法，其中该醛是一种C3-8的单官能或二官能醛。
25.如权利要求2所定义的式I化合物，其中R1代表任选取代的低级烷基苯基。
26.如权利要求25所定义的化合物，其中R1和R2独立地代表苄基或4-甲氧基苄基。
27.如权利要求2所定义的式II化合物，其中R1代表任选取代的低级烷基苯基。
28.如权利要求27所定义的式II化合物，其中R1代表苄基或4-甲氧基苄基。
29.一种制备如权利要求2所定义的式II化合物的方法，该方法包括4-氯丁酰氯与溴的反应，接着与如权利要求18所定义的式IV化合物的反应。
30.如权利要求29所要求的方法，其中式IV化合物是苄醇。
31.一种形成如权利要求2所定义的式I化合物的方法，其中R1代表任选取代的苄基，该方法包括使其中R1代表低级烷基的式II化合物与式III化合物反应，接着使所形成式I化合物进行酯交换反应。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE99017121 | 1999-05-11 | ||
| SE9901712A SE9901712D0 (sv) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | New process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1350522A true CN1350522A (zh) | 2002-05-22 |
| CN1182112C CN1182112C (zh) | 2004-12-29 |
Family
ID=20415552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB008073961A Expired - Fee Related CN1182112C (zh) | 1999-05-11 | 2000-05-09 | 一种生产n-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸酯的方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6506907B1 (zh) |
| EP (1) | EP1181273A1 (zh) |
| JP (1) | JP2002544190A (zh) |
| KR (1) | KR100755151B1 (zh) |
| CN (1) | CN1182112C (zh) |
| AU (1) | AU759591B2 (zh) |
| BR (1) | BR0010510A (zh) |
| CA (1) | CA2372763C (zh) |
| IL (2) | IL146045A0 (zh) |
| NO (1) | NO326434B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ515021A (zh) |
| SE (1) | SE9901712D0 (zh) |
| WO (1) | WO2000068193A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200109011B (zh) |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5632454A (en) * | 1979-08-24 | 1981-04-01 | Takeda Chem Ind Ltd | Azetidine derivative |
| US5136050A (en) | 1979-12-10 | 1992-08-04 | Roussel Uclaf | Process for resolving amino acids using substituted lactones |
| GB8514075D0 (en) | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Shell Int Research | Therapeutic compounds |
| US4870189A (en) | 1987-01-28 | 1989-09-26 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for synthesis of azetidine and novel intermediates therefor |
| US4946839A (en) | 1987-07-17 | 1990-08-07 | Fidia-Georgetown Institute For The Neurosciences | Azetidine derivatives, compositions and methods of treating |
| US4847409A (en) | 1988-12-14 | 1989-07-11 | The Nutrasweet Company | Recovery of L-amino acid isomers from their racemic mixtures |
| DE4003014A1 (de) | 1990-02-02 | 1991-08-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur umsetzung einer niedermolekularen hydroxiverbindung mit einem carbonsaeurehalogenid |
| US5278334A (en) | 1992-10-01 | 1994-01-11 | Ethyl Corporation | Racemization process |
| IN187238B (zh) | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| SE9601600D0 (sv) | 1996-04-26 | 1996-04-26 | Astra Ab | Improved process |
| DE69722538T2 (de) | 1996-09-06 | 2004-04-29 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver Azetidin-2-Carbonsäure |
| JP3528533B2 (ja) * | 1996-09-06 | 2004-05-17 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性ｎ−（アルキルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸、その製造方法およびそれを用いる光学活性アゼチジンカルボン酸の製造方法 |
| DE69813053T2 (de) | 1997-01-24 | 2004-02-19 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azetidin-2-Carbonsäurederivaten |
| JP3744171B2 (ja) * | 1997-01-24 | 2006-02-08 | 住友化学株式会社 | 光学活性ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸化合物の製造方法 |
| US6114541A (en) * | 1997-03-10 | 2000-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for the preparation of α-Bromo-Lactam derivatives |
| ATE233732T1 (de) | 1997-04-24 | 2003-03-15 | Kaneka Corp | Verfahren zur herstellung von azetidin-2- carbonsäure und zwischenprodukten davon |
| JPH11285642A (ja) * | 1998-02-04 | 1999-10-19 | Ryoji Noyori | 有機錫化合物及び該化合物から成るエステル交換反応用触媒 |
-
1999
- 1999-05-11 SE SE9901712A patent/SE9901712D0/xx unknown
-
2000
- 2000-05-09 US US09/600,325 patent/US6506907B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 AU AU47936/00A patent/AU759591B2/en not_active Ceased
- 2000-05-09 BR BR0010510-4A patent/BR0010510A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-09 CN CNB008073961A patent/CN1182112C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 CA CA002372763A patent/CA2372763C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 JP JP2000617174A patent/JP2002544190A/ja active Pending
- 2000-05-09 IL IL14604500A patent/IL146045A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-09 KR KR1020017014351A patent/KR100755151B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-09 EP EP00930044A patent/EP1181273A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-09 WO PCT/SE2000/000913 patent/WO2000068193A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-09 NZ NZ515021A patent/NZ515021A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-18 IL IL146045A patent/IL146045A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-31 ZA ZA200109011A patent/ZA200109011B/xx unknown
- 2001-11-07 NO NO20015444A patent/NO326434B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0010510A (pt) | 2002-02-13 |
| IL146045A0 (en) | 2002-07-25 |
| CA2372763A1 (en) | 2000-11-16 |
| AU759591B2 (en) | 2003-04-17 |
| CN1182112C (zh) | 2004-12-29 |
| JP2002544190A (ja) | 2002-12-24 |
| NO326434B1 (no) | 2008-12-08 |
| ZA200109011B (en) | 2003-01-31 |
| KR20020008185A (ko) | 2002-01-29 |
| WO2000068193A1 (en) | 2000-11-16 |
| KR100755151B1 (ko) | 2007-09-04 |
| SE9901712D0 (sv) | 1999-05-11 |
| EP1181273A1 (en) | 2002-02-27 |
| US6506907B1 (en) | 2003-01-14 |
| NO20015444L (no) | 2001-11-07 |
| NO20015444D0 (no) | 2001-11-07 |
| NZ515021A (en) | 2003-10-31 |
| IL146045A (en) | 2007-07-04 |
| AU4793600A (en) | 2000-11-21 |
| CA2372763C (en) | 2009-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100482636C (zh) | 取代的辛酰胺的制备方法 | |
| CN1396905A (zh) | 不对称合成(s)－(+)－3－(氨甲基)－5－甲基己酸 | |
| CN1805926A (zh) | 二苯基氮杂环丁酮衍生物的反式异构体的制备方法 | |
| CN102112430B (zh) | 合成依泽替米贝的方法和用于该方法的中间体 | |
| CN1019296B (zh) | 取代的二氢吲哚酮衍生物之改良制法 | |
| JP2003515578A (ja) | 新規製造法 | |
| US8637700B2 (en) | Method for preparing (3S,4S)-4-((R)-2-(benzyloxy)tridecyl)-3-hexyl-2-oxetanone and novel intermediate used therefor | |
| CN1182112C (zh) | 一种生产n-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸酯的方法 | |
| CN1245800A (zh) | 制备取代的哌啶的方法 | |
| JP4228571B2 (ja) | 芳香族アルデヒドの製造方法 | |
| AU2002354753A1 (en) | Kinetic resolution of a intermediate useful in the production of benazepril and analogues thereof | |
| JP3780787B2 (ja) | ジアステレオマ−結晶の析出方法 | |
| CN1104641A (zh) | 制备n-叔丁基酰胺的方法 | |
| CN1227227C (zh) | 新的偶合方法 | |
| CN101044130A (zh) | 一种制备缩水甘油衍生物的方法 | |
| RU2471790C1 (ru) | Способ получения (3s,4s)-4-((r)-2-(бензилокси)тридецил)-3-гексил-2-оксетанона и используемого для этого нового промежуточного соединения | |
| KR100367201B1 (ko) | 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 중간체의제조방법 | |
| CN1266121C (zh) | 用于制备4－氰基环己烷羧酸的中间体的制备方法 | |
| CN1247864A (zh) | 四烯衍生物及其生产方法 | |
| MXPA01011273A (en) | New process | |
| CN1566055A (zh) | 光学纯二取代联二萘酚及其合成方法 | |
| CN1333742A (zh) | 制备1,4－二芳基－2－氟－1,3－丁二烯和1,4－二芳基－2－氟－2－丁烯化合物的方法 | |
| JPS63303943A (ja) | 光学活性アルコ−ルおよび製造法 | |
| JPS6361948B2 (zh) | ||
| CN1569830A (zh) | （S）—β—丙内酰胺－4－羧酸苄酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20041229 Termination date: 20110509 |