CN1396905A - 不对称合成(s)－(+)－3－(氨甲基)－5－甲基己酸 - Google Patents
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Abstract
本发明提供经不对称氢化合成生产(S)－(+)－3－(氨甲基)－5－甲基己酸(富加巴林)及其盐的方法。所述富加巴林用于治疗和预防癫痫发作病症、疼痛和精神病病症。本发明还提供了用于制备富加巴林的中间体。
Description
发明领域
本发明提供经不对称氢化合成生产(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(富加巴林，Pregabalin)及其盐的方法。所述富加巴林用于治疗和预防癫痫发作病症、疼痛和精神病病症。
发明背景
富加巴林已知为(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸。该化合物也称为(S)-(+)-p-异丁基-氨基丁酸、(S)-异丁基GABA和CI-1008。富加巴林与内源抑制性神经递质γ-氨基丁酸或GABA有关，这些神经递质与脑神经元活性的调节有密切关系。富加巴林具有抗癫痫发作的活性，可参见Silverman等在US5,563,175中的描述。目前，对富加巴林的其他适应证也已进行了研究(参见，例如Guglietta等的US6,127,418；和Singh等的US6,001,876)。
癫痫发作是指可阻断正常脑功能的过度非同步(unsynchronized)神经元活性。调节GABA神经递质的浓度，据信可以控制癫痫发作。当脑内的GABA浓度降到阈值以下，会诱发癫痫发作(Karlsson等，Biochem.Pharmacol..1974.23：3053)；而在惊厥过程中脑内的GABA浓度升高时，则癫痫发作终止(Hayashi.Physio.(伦敦)，1959：145：570)。
鉴于GABA是重要的神经递质，以及其对惊厥状态和其他运动功能障碍的影响，已研制出许多方法来升高脑内GABA的浓度。一种方法是，采用能激活L-谷氨酸脱羧酶(GAD)的化合物，来增加GABA浓度，这是由于GAD的浓度变化是与GABA平行的，GAD浓度的增加会导致GABA浓度升高(Janssens de Varebeke等，Biochem.Pharmacol.，1983；32：2751；LoscheR，Biochem.Pharmacol.，1982；31：837；Phillips等，Biochem.Pharmacol.，1982；31：2257)。例如，GAD活化剂-外消旋化合物(±)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(外消旋异丁基GABA)可抑制癫痫发作，同时又可避免不良的共剂失调副作用。
外消旋异丁基GABA的抗惊厥作用主要归因于其S-对映体(富加巴林)。确切地说，异丁基GABA的S-对映体的抗惊厥活性要强于R-对映体(例如参见，Yuen等，Bioorganic & MedicinaL Chemistry Letters，1994；4：823)。因此，出于商业上对富加巴林的需要，就要求研制出能制备基本上不含R-对映体的S-对映体的有效方法。
已有几种制备富加巴林的方法。典型地，先合成外消旋化合物，然后拆分成其R-和S-对映体(参见，经由叠氮化物中间体合成的US5,563,175)。另一方法是采用可能不稳定的硝基化合物包括硝基甲烷，和需在放热和危险的反应中还原成胺的中间体。这种合成还在必须于-78℃进行的反应中使用了双(三甲硅胺)锂(Andruszkiewicz等，Synthesis，1989：953)。最近，采用“丙二酸”合成或Hofmann合成，制得了消旋体(US5,840,956；5,637,767；5,629,447；和5,616,793)。在这些方法中，采用传统的外消旋体拆分方法获得富加巴林。传统拆分包括用手性拆分剂制备盐，以分离和纯化所需的S-对映体。这需要进行有效的处理，同时还需要与拆分剂有关的相当大的额外成本。对拆分剂进行部分再循环是可行的，但这需要与废料有关的额外的处理和成本。而且，不需要的R-对映体不能有效地再循环，最终被当作废料而抛弃。因为仅有一半的外消旋体是所需的产物，所以富加巴林的最大理论收率为50％。这就降低了该方法的有效生产能力(即在一定体积反应器中的产量)，而这与生产成本和生产量有密切关系。
可采用几种不同的合成路线直接合成富加巴林。一种方法包括在小心控制的条件下低温(≤35℃)采用正丁基锂。该合成路径需要采用(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮类为手性助剂，以利于在终产物中引入所需的立体化学构型(US5,563,175)。尽管这些常规方法可提供高对映体纯度的目标化合物，但是由于需要使用不易处理的昂贵试剂，而且需要特殊的低温装置以达到所需的工作温度，因此上述方法并不适于大规模合成。
由于期望将富加巴林开发成商业药物产品，因此迫切需要一种能有效大规模合成的方法，该方法应效能价格合算且安全。为了适应商业化生产的需求，该方法应具有较高的对映体选择性，例如其中产物是由大量过量的最适(correct)对映体所形成。本发明的一个目的就是提供这样的方法，即不对称氢化方法。
已知可采用不对称氢化方法来合成某些化合物。Burk等在WO99/31041和WO 99/52852中描述了对β-取代和β，β-二取代的衣康酸衍生物进行不对称氢化，可得到富含对映体的2-取代的丁二酸衍生物。该衣康酸反应底物具有两个羧基，可提供必要的空间和电子构型，利于直接氢化合成富含对映体的产物。上述专利教导，需要施用盐形式的式RR’C＝C(CO2Me)CH2CO2-Y+，以获得至少95％对映体过量的氢化产物。
按照US4,939,288，不对称氢化并不是很适于具有异丁基的底物。我们发现，通过对式iPrCH＝C(CN)CH2CO2R的异丁基氰基羧酸、盐或酯底物进行选择性氢化，以提供富含对映体的腈衍生物，接着再进行氢化即可得到基本上纯的富加巴林。令人惊奇的是，这种选择性对于腈基的空间构型和诱导效应明显不同于羧基。事实上，在先技术也并没有教导可以对氰基取代的该类型羧基烯烃进行成功的不对称氢化。
发明简述
本发明提供有效制备(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(富加巴林)的方法。所述方法包括对氰基取代的烯烃进行不对称氢化，得到(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸的氰基前体。该方法还包括将氰基中间体转化成(S)-3-(氨甲基)5-甲基己酸的反应。采用在此所述的(S)-3-(氨甲基)-5甲基己酸不对称合成，所得的富加巴林含量要远远地高于不需要的(R)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸。其中R-对映体只占终产物的极少比例。
与在先方法相比，本发明生产富加巴林具有一些优点。例如，用来除去不需要的R-对映体的方法，及废物的后续处理降至最低。终产物中富含高水平的S-对映体，因此说该不对称合成方法非常有效。此外，该方法无需采用在先方法中所需的危险的硝基化合物、昂贵的手性助剂和低温条件。另外，与需要化学计量手性试剂的传统拆分方法和手性助剂路径不同，本发明合成仅需要亚化学计量水平的手性试剂为催化剂。因此，本发明方法在经济上和环境发明均有优势。
发明详述
在此所用的术语″低级烷基″或″烷基″，是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。
术语″芳基″是指具有单环(例如苯基)、多环(例如联苯基)和多稠环(其中至少一个是芳环，例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基和菲基)的芳香碳环的基团。所述芳基可被1-3个取代基取代或不取代，所述取代基选自烷基，O-烷基和S-烷基，OH，SH，-CN，卤素，1，3-二氧戊环基，CF3，NO2，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHCO-烷基，-(CH2)mCO2H，-(CH2)mCO2-烷基，-(CH2)mSO3H，-NH烷基，-N(烷基)2，-CH2)mPO3H2，-(CH2)mPO3(烷基)2，-(CH2)mSO2NH2和-CH2)mSO2NH-烷基，其中烷基的定义如上，和m是0、1、2和3。本发明中优选的芳基为苯基。典型的取代的芳基包括甲基苯基、4-甲氧基二苯基、3-氯萘-1-基和二甲氨基苯基。
术语″芳烷基″是指经芳基(定义如上)取代的烷基(定义如上)。示例包括苄基和2-萘基乙基。
本发明中引用的所有文章和参考(包括专利)，其公开内容在此引入作为参考。
本发明提供有效合成(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(富加巴林)的方法。该合成见下面路线1所示：
路线1
其中R1为低级烷基，芳基，芳基烷基和烯丙基；和Y是阳离子，优选为H+，伯胺或仲胺盐，碱土金属，例如叔丁基铵和碱金属例如钠。
如路线所示1，先对氰基己烯酸酯la和1b进行不对称氢化，然后酯水解成游离酸和盐，即可得到氰基链烷酸的金属盐2(例如，其中Y是钾)。接着采用催化剂例如镍，经常规氢化反应对腈2b进行还原，然后对羧酸盐进行酸化，即可得到富加巴林。另外，这些步骤是可逆的，这样不对称氢化的反应底物即为酸和盐4其中X是CO2H和CO2-Y，和Y是阳离子。化合物4可分别为E和Z几何异构体及其混合物。游离酸(X是CO2H)与强碱例如金属氢氧化物(例如KOH)反应可形成盐。或者采用衍生于胺(W)或膦(W)的反荷离子WH+，也可形成盐。优选为C1-10烷基伯胺和环烷基胺，尤其是叔丁基胺。也可采用叔胺例如三乙胺。接着采用标准方法，对腈2进行还原，然后酸化羧酸盐，得到富加巴林。
在路线1的富加巴林合成中，氰基烯烃化合物1a和1b经过酯水解和不对称氢化，可得到所需的3-氰基-5-甲基己酸对映体或相应的羧酸盐2。烯烃底物可以独立为E和Z几何异构体，或者是它们的混合物。接着还原腈2，再酸化羧酸盐，得到富加巴林。
在手性催化剂存在下进行不对称氢化反应，所述催化剂优选为(R，R)-DuPHOS或(S，S)-DuPHOS配位体的铑络合物，可购自StremChemicals公司(7 Mulliken Way，Newburyport，MA 01950-4098)和Chirotech Technology公司(Cambridge Science Park，剑桥，英国)(参见US5,532,395和5,171,892)。其中配位体优选具有下式结构：
手性-DuPHOS 手性-DuPHOS其中R为低级烷基，优选为正-烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，更优选为甲基和乙基。可选用的其他催化剂包括手性-BPE和手性-DIPAMP的铑络合物，其结构式分别为：
手性-BPE 手性-DIPAMP这种催化剂通常与1，5-环辛二烯(COD)络合。这些试剂参见Burk等在J.Am.Chem.Soc.，1995；117：9375中的描述。
不对称氢化反应是氢气氛下进行的，并优选在质子溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇以及上述醇与水的混合物中进行。
氰基己烯酸起始物(例如1a)很容易得到(Yamamoto等，Bull.Chem.Soc.Jap.，1985；58：3397)。也可按下面的路线2制得，
路线2其中R1如上述路线1的定义，R2为COCH3或CO2烷基。
在路线2的化合物la合成中，对2-甲基丙醛进行胺催化的丙烯腈加成反应(即Baylis-Hillman反应)，可得到氰基烯丙醇。用于催化缩合反应的典型胺包括例如1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(Dabco)。接着将氰基烯丙醇转化成碳酸烷基酯(例如，与卤代甲酸烷基酯例如氯甲酸乙酯反应)、或相应的乙酸酯(与乙酸酐或乙酰氯反应)。然后对所得的2-(2-甲基丙基)丙基-2-烯腈进行钯催化的羰基化作用，得到3-氰基-5-甲基己-3-烯酸乙酯la(例如，其中R1是甲基或乙基)。
在本发明路线所示3的一个实施方案中，首先对1a(其中R1是乙基)进行不对称氢化，得到(S)-3-氰基-5-乙基己酸酯3。采用手性(S，S)氢化催化剂二膦酸盐系列，例如[(S，S)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4 -催化酯底物(例如，R1是烷基)，可得到富含所需S-对映体的产物。接着将酯3水解成酸或盐2。下面的路线3描述了这一合成路径，其中Y如路线1定义。通过与催化剂[(R，R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)+BF4 -接触，氢化产物中富含(R)-3-氰基-5-甲基己酸乙酯。典型地，这些氢化方法提供至少90％的底物转化率，和20-25％的对映体过量(e.e.)。采用手性拆分剂进行选择性重结晶(如下所述)，可得到更高对映体体过量的产物。
路线3
本发明的一个优选实施方案如路线4所示，其中首先将酯1a水解成3-己烯酸4的盐(例如，如路线4所示的4a，其中Y是钠和钾)。然后将氰基己酸盐4a氢化成盐2。可分离出氰基己酸盐4a，或者在氢化之前就地制备。下面的路线4描述了该优选实施方案，其中Y如路线1定义。对盐4a进行氢化的一个明显特征是，采用手性(R，R)催化剂二膦酸盐系列，例如[(R，R)-Me-DuPHO S]Rh(COD)+BF4 -即可制得所需的S-对映体2。这表明与酯底物la的氢化(路线3)相比，出现了意料不到的绝对立体化学转变(switch)。另外，对盐4a氢化的对映选择性更高，典型地至少约95％e.e.。对阳离子Y的选择似乎不是关键的，因为在金属阳离子(例如K+)和非-金属阳离子(例如，叔丁基铵)中也观察到类似的对映选择性。不受理论所限，我们推断底物la与4a在性质上的差别，可能与每种底物的官能团与催化剂的铑中心之间的结合作用有关，而这种差别反过来又会影响到烯烃氢化过程中面式选择性的方向和程度。因此，在酯1的氢化中，氰基取代基可能参与了与催化剂的结合。这种效应在盐4a的氢化中似乎被根本不占优势，而似乎以羧基结合为主。
路线4
按照实施方案，本发明提供了式4新颖化合物其中X是CO2H和CO2-Y，和Y是如上述路线1中的阳离子。这些化合物可用作合成富加巴林的底物。
在本发明另一优选实施方案中，可用(S)-苦杏仁酸对富加巴林终产物进行选择性重结晶，以进-步提高所需的S-异构体的含量。因此，采用S-苦杏仁酸盐(US5,840,956；US5,637,767)，经传统拆分方法可除去高浓度的(R)-对映体(高达至少50％)。选择性重结晶所用的适宜溶剂包括，例如水和醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇等)以及水与醇的混合物。通常采用过量的苦杏仁酸。另外，苦杏仁酸也可另一种酸联用。
另外，对含有低水平(≤1％)(R)-对映体的富加巴林进行简单重结晶，例如从水/异丙醇中重结晶，可得到含有＞99.9％(S)-对映体的富加巴林。对含有高水平(高达3.5％)(R)-对映体的富加巴林进行简单重结晶(尽管通常需要连续重结晶)，例如从水/异丙醇中重结晶，可得到含有＞99.9％(S)-对映体的富加巴林。在此所用的“基本上纯的”富加巴林，是指含有至少约95％(重量)的S-对映体，和不超过约5％的R-对映体。
下面的详细实施例对本发明特定实施方案作了进一步的阐明。不应将这些实施例解释为对本发明范畴的限制。起始物和各种中间体可由商业途径购得，或者由市售化合物制得，或者采用有机化学领域技术人员已知的方法合成。
制备起始物
3-羟基-4-甲基-2-亚甲基戊腈
向顶部搅拌的250mL三颈圆底烧瓶中，投入0.36g(1.6mmol)2，6-二-叔丁基-4-甲酚、37g(0.33mol)1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷、60mL(0.66mol)异丁醛、52mL(0.79mol)丙烯腈和7.2mL(0.4mol)水。反应化合物于50℃搅拌24小时，冷却至25℃，加入33mL(0.38mol)盐酸溶液和100mL水中止反应。用120mL二氯甲烷萃取产物。水性酸层再用25mL二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层并经旋转蒸发浓缩，得到79.9g(96.7％)3-羟基-4-甲基-2-亚甲基戊腈，为一黄色油状物(放置会固化成白色固体)，HPLC分析96.7％(曲面下面积)，它无需进一步纯化即可用于下一步。碳酸2-氰基-1-异丙基-烯丙基酯乙酯
向顶部搅拌的5L三颈圆底烧瓶(经氮吹扫)中，投入150g(1.2mol)3-羟基-4-甲基-2-亚甲基戊腈、1.0L二氯甲烷和170mL(2.1mol)吡啶。用冰浴于10-15℃冷却该溶液。保持反应温度为20℃±5℃，采用1L刻度加液漏斗将0.5L二氯甲烷和200mL(2.1mol)氯甲酸乙酯的混合物缓慢加入反应液中。再于22℃±3℃下将反应混合物搅拌约2小时。将反应溶液倾入含有200mL(2.3mol)盐酸和1.25L水的6L分液漏斗中。再用60mL(0.7mol)HCI和0.5L水的溶液洗涤下部有机层。有机层经无水硫酸镁(30g)干燥，过滤并经旋转蒸发浓缩，得到黄色油状的2-氰基-1-异丙基-烯丙基酯碳酸乙酯226g，它无需进一步纯化即可用于下一步。
乙酸2-氰基-1-异丙基-烯丙基酯(采用乙酰氯)
向5L顶部搅拌的三颈圆底烧瓶(经氮吹扫)中，加入50g(0.4mol)3-羟基-4-甲基2-亚甲基戊腈、0.4L二氯甲烷和80mL(1mol)吡啶。用冰浴于10-15℃冷却该溶液。保持反应温度为25℃±5℃，采用500mL刻度加液漏斗将100mL二氯甲烷和43mL(0.6mol)乙酰氯的混合物缓慢加入反应液中。再于22℃±3℃下将反应混合物搅拌约1小时。将反应溶液倾入含有85mL(1.0mol)盐酸和750mL水的4L分液漏斗中。再用20mL(0.2mol)HCI和250mL水的溶液洗涤下部有机层。有机层经无水硫酸镁(20g)干燥，过滤并经旋转蒸发浓缩，得到黄色油状的2-氰基-1-异丙基-烯丙基乙酸酯66g，它无需进一步纯化即可用于下一步。
乙酸2-氰基-1-异丙基-烯丙基酯(采用乙酸酐)
向500mL四颈圆底烧瓶(配有顶部搅拌器、温度探针、回流冷凝器和氮进口)中，加入乙酸酐(40mL，0.45mol)。将该溶液加热至50℃，并加入四氢呋喃(25mL)中的3-羟基-4-甲基-2-亚甲基戊腈(50g，0.40mol)和4-(二甲氨基)吡啶(1.5g)的溶液，用时35分钟。期间不用外部加热，保持温度为50-63℃。加完以后，将反应混合物于60℃加热75分钟。将该溶液冷却至30℃，并用30mL叔丁基甲醚(MTBE)和25mL水稀释反应混合物，使之冷却。将混合物冷却至10℃，并加入用45mL水稀释的50％氢氧化钠溶液(37g，0.46mol)，使温度保持在约15℃。滴加50％氢氧化钠溶液9.8g(0.12mol)，将pH调节到9.4。加入10mL水和10-15mLMTBE之后，对反应混合物进行析相。分离出上层有机产物，并用25mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到灰黄色油2-氰基-1-异丙基-烯丙基乙酸酯63.7g(95％)。
3-氰基-5-甲基己-3-烯酸乙酯
向顶部搅拌的高压力反应器内加入3.0g(13.4mmol)醋酸钯、7.0g(26.8mmol)三苯基膦、226g(0.92mol)含有2-氰基-1-异丙基-烯丙基酯碳酸乙酯的油状粗品和500mL乙醇。于280-300psi下引入一氧化碳，并将混合物于50℃加热搅拌过夜。所得红褐色溶液经Celite过滤除去固体。滤液经旋转蒸发浓缩，得到165g黄色油状粗产物乙基-3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸酯，经气相色谱(GC)分析84％(面积)，为E和Z几何异构体的混合物。粗产物无需进一步纯化，或者经真空蒸馏(0.6-1.0mmHg，60-70℃)纯化，得到无色油状物，GC分析＞95％(面积)。
3-氰基-5-甲基己-3-烯酸乙酯(采用KBr)
向顶部搅拌的高压力反应器内加入醋酸钯(0.52g，2.3mmol)、三苯基膦(0.65g，2.3mmol)、溴化钾(5.5g，4.8mmol)、含有2-氰基-1-异丙基-烯丙基酯碳酸乙酯的油状粗品(240g，1.2mol)、三乙胺(2.2g，22mmol)、乙醇2B(45mL)和乙腈(200mL)。于50psi引入一氧化碳，并将混合物于50℃加热搅拌过夜。在约1、3和6小时后，将反应器的压力减至10-15psi，并再引入一氧化碳使压力增至50psi。反应混合物经Celite过滤除去固体。真空浓缩滤液并加入800mL己烷。所得混合物用500mL水洗涤2次，真空除去己烷，得到147g油状粗品3-氰基-5-甲基己-3-烯酸乙酯。该粗产物经分馏纯化(0.7mmHg，60-70℃)。
3-氰基--5-甲基己-3-烯酸乙酯(采用NaBr)
向顶部搅拌的高压力反应器内加入0.5g(0.5mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、0.5g(2.0mmol)三苯基膦、0.5g(5.0mmol)溴化钠、4.5mL(25.0mmol)二异丙基乙胺、8.35g(50.0mmol)2-氰基-1-异丙基-烯丙基乙酸酯和100mL乙醇。于40-50psi引入一氧化碳，并将混合物于50℃加热搅拌过夜。褐色溶液经Celite过滤除去固体。滤液经旋转蒸发浓缩。浓缩的反应混合物用150mL甲基叔丁基醚稀释并用水洗涤。经旋转蒸发器除去溶剂，得到7.7g黄色油状粗产物乙基-3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸(85％面积，GC分析)。该粗产物无需进一步纯化，也可经真空蒸馏(0.6-1.0mmHg，60-70℃)纯化。
实施例1
合成3-氰基-5-甲基己-3-烯酸盐A.3-氰基-5-甲基己-3-烯酸的叔丁基铵盐
材料 MWt 质量 mmol
3-氰基-5-甲基己-3-烯酸乙酯 181.24 20.02g 110
LiOH H2O 41.96 13.0g 310
四氢呋喃 75mL
水 25mL
盐酸(2N) 适量
乙酸乙酯 适量
叔丁基胺 73.14 9.27g 127
将乙基3-氰基-5-甲基己-3-烯酸乙酯(E和Z-异构体的混合物)和氢氧化锂水合物混悬于四氢呋喃与水的混合物中。室温下，将浆状物剧烈搅拌4小时。将混合物酸化至pH2(3N HCl)，并提取到乙酸乙酯(3×150mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，并真空除去溶剂，得到粗品3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸。将粗品酸溶于乙酸乙酯(400mL)中，并加入在乙酸乙酯(20mL)中的叔丁基胺溶液。将溶液的温度升高约10℃，得到白色晶状固体沉淀。过滤收集产物并真空干燥。收率22.15g，97.9mmol，89％。Al. 3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸叔丁基酯铵(供选择的方法)
将50g含有3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸乙基酯(29.9g，165mmol)的油状物加到适宜大小的三颈圆底烧瓶中。将50mL水中的KOH(91％，10.2g，165.1mmol)加到酯溶液中，用时20分钟，所得溶液再搅拌1小时。加入水(50mL)，并将溶液真空浓缩至80mL。水溶液用MTBE(100mL)洗涤，并用浓盐酸(20mL)将含有产物的水性层酸化成pH＝1。将所得酸提取到MTBE(100mL)中。真空浓缩含有产物的MTBE溶液。将所得油状物溶于异丙醇(58mL)和庚烷(85mL)中，用Celite过滤该溶液。用异丙醇(58mL)和庚烷(85mL)混合物洗涤滤饼。向溶液中加入叔丁基胺，形成稠凝胶状浆状物。回流加热浆状物得到一溶液。将该溶液置于室温下缓慢冷却。所得浆状物冷却至0-5℃ 1.5小时，过滤后用异丙醇(50mL)和庚烷(150mL)混合物洗涤。45-50℃下，真空干燥固体得到23.1g(62％)3-氰基-5-甲基己-3-烯酸叔丁基铵的白色固体，为E和Z-异构体的混合物。从异丙醇和庚烷中重结晶，可得到异构体纯度大于99％的Z-异构体。B. 3-氰基-5-甲基己-3-烯酸的钾盐
材料 来源 MWt 质量 mmol
3-氰基-5-甲基己-3-烯酸乙基 PD 61966X130 181.24 90.8g 501
氢氧化钾85％ Aldrich 56.11 33.1g 501
甲醇 Fisher 90mL
叔丁基甲醚 Fisher 900mL
将氢氧化钾溶于甲醇(70mL)中，并加到快速搅拌(以保持温度低于45℃)的3-氰基-5-甲基己-3-烯酸乙基酯(E和Z几何异构体的混合物)中。再用甲醇(2×10mL)将残余的甲醇氢氧化钾洗涤到混合物中。将混合物于45℃加热1小时，然后冷却至室温，期间有晶状固体形成。剧烈搅拌下，将叔丁基甲醚(600mL)缓慢加到该混合物中。用玻璃滤器过滤收集固体，用叔丁基甲醚(3×100mL)洗涤并干燥，得到标题化合物。收率83.9g，439mmol，88％。
实施例2
不对称氢化3-氰基-5-甲基己-3-烯酸盐A.(S)-3-氰基-5-甲基己酸的叔丁基铵盐
材料 MWt 质量 mmol
3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸的叔丁基 226.33 19.0g 84
铵盐
[(R，R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4 - 604 49.6mg 0.082
甲醇 32 200mL
氢气 244 psi(3巴)
在氮气氛下，将3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸的叔丁基铵盐(实施例lA制得)和[(R，R)MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4 -加入圆底烧瓶中。由注射器加入去氧的甲醇，经重复部分抽真空并充氮，排出溶液中的氧。将一600mL的PARR压力容器用氢气加压吹扫，并释放压力3次。然后将容器加热至55℃。用导管将底物和催化剂溶液移至反应器中，在最终加压至3巴(44psi)以前，再用氢气吹扫容器。搅拌并开始通入(uptake)氢气。将容器重复充压至3巴，直至中止通入氢气(约45分钟)。压力下于55℃再搅拌1小时后，中止加热。待反应器冷却至室温，释放氢气压力。用氮气吹扫容器，并将反应混合物移至一圆底烧瓶中。真空除去溶剂，得到粗产物。取少量样品，用盐酸溶液处理转化成(S)-3-氰基-5-甲基己酸，并提取到二氯甲烷中。GC分析显示100％转化成还原的氰基链烷(95.0％e.e.，(S))。B. (S)-3-氰基-5-甲基己酸的钾盐(底物与催化剂(S/C)的比例为1000/1)
材料 MWt 质量 mmol
3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸的 191.3 11.03g 57.7
钾盐
[(R，R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4 - 604 11mg， 18.2×10-3，
在10mL甲醇中 S/C＝1000w/w
甲醇 32 100mL
氢气 2 60psi(4巴)
将加有3-氰基-5-甲基己-3-烯酸的钾盐(实施例1B制得)和甲醇的玻璃管(liner)置于600mLPARR氢化容器中。用氮气吹扫容器，然后充入氢气至压力达60psi，搅拌10分钟使气体完全平衡，经5个循环释放压力。将容器加热至45℃，由注射器加入去氧甲醇(10mL)中的11mg[(R，R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4 -溶液。再用氢气吹扫容器，然后搅拌下增压至60psi。周期性地加入氢气，以保持压力在50-65psi之间。120分钟后中止通入氢气。2小时以后，将混合物冷却至室温，释放压力并除去溶剂，得到粗产物。取少量样品用1N HCl处理，得到(S)-3-氰基-5-甲基己酸。GC分析显示，转化率＞99％，(96.7％e.e.，(S异构体))。C. (S)-3-氰基-5-甲基己酸的钾盐(底物与催化剂(S/C)的比例为3200/1，640mmol)
材料 MWt 质量 mmol
3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸的 181.2 123g 640
钾盐
[(R，R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4 -604 123mg 0.204
甲醇 32 1015mL
氢气 2 60psi(4巴)
将3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸钾(实施例1B制得)和甲醇(1000mL)加入玻璃管中。将该管置于2L的PARR氢化容器中。用氮气吹扫容器，然后充入氢气至压力达60psi，经5个循环释放压力。将容器加热至45℃，由注射器加入去氧甲醇(15mL)中的[(R，R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4 -溶液。再用氢气吹扫容器3次，增压至65psi并开始搅拌。周期性地加入氢气，以保持压力在50-65psi之间。2.5小时后中止通入氢气，将混合物冷却至室温并搅拌过夜。释放压力，将溶液转移至一烧瓶中，真空除去溶剂得到产物。取少量样品转化成(S)-3-氰基-5-甲基己酸甲基酯。GC分析显示转化率＞99％，97.5％e.e.。D.(S)-3-氰基-5-甲基己酸的叔丁基铵盐(S/C比例为2700/1，557mmol)
材料 MWt 质量 mmol
3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸的叔丁基 226.33 125.8g 557
铵盐
[(R，R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4 - 604 125mg 0.082
甲醇 32 200mL
氢气 2 50-65psi
将3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸叔丁基铵和甲醇(1000mL)加入玻璃管中。将该管置于2L的PARR氢化容器中。用氮气吹扫容器，然后充入氢气至压力达60psi，经5个循环释放压力。将容器加热至45℃，由注射器加入去氧甲醇(15mL)中的[(R，R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4 -溶液。再用氢气吹扫容器3次，然后增压至65psi并开始搅拌。周期性地加入氢气，以保持压力在50-65psi之间。4小时后中止通入氢气，然后在1小时后将混合物冷却至室温。释放压力，将混合物转移至一烧瓶中，真空除去溶剂得到产物。取少量样品，与甲醇和1N HCl反应，得到甲基(S)-3-氰基-5-甲基己酸。GC分析显示，转化率＞99％，97.7％e.e.。E. 由3-氰基-5-甲基己-3-烯酸乙基酯就地生成3-氰基-5-甲基己酸钾盐
材料 MWt 质量 mmol
乙基3-氰基-5-甲基己基-3-烯 181.2 10.81g 59.7
酸
氢氧化钾 11.68mL 58.4
[(R，R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4 -604 18.0mg 29.8×10-3
甲醇 32 120mL
18 18mL
氢气 2 60psi(4巴)
将乙基3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸(上述制备的起始物)、甲醇(100mL)和水(18mL)加入玻璃管中。搅拌下加入氢氧化钾。将该管置于600mL的PARR氢化容器中。用氮气吹扫容器，然后充入氢气至压力达60psi，经5个循环释放压力。将容器加热至55℃，由注射器加入去氧甲醇(20mL)中的[(R，R)-MeDu PHOS]Rh(COD)+BF4 -溶液18.0mg。容器再用氢气吹扫3次，然后在搅拌下增压至60psi。周期性地加入氢气，以保持压力在50-60psi之间。5小时后中止通入氢气，然后在1小时后将混合物冷却至室温并释放压力。将混合物转移至一烧瓶中，真空除去溶剂得到产物。取少量样品，与1N HCl反应，得到(S)-3-氰基-5-甲基己酸。GC分析显示，98.7％转化为含有96.6％e.e S-异构体的所需氰基链烷酸盐。
实施例3
氢化3-氰基-5-甲基己-3-烯酸乙基酯
材料 MWt 质量 mmol
3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸乙基 181 0.36g 2.00
[(R，R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4 - 604 1.2mg 2×10-3
甲醇 5mL
氢气 60psi(4巴)A. 在配有注射隔膜和阀的50mL微量反应器进行该反应。微量反应器与玻璃管联通。经4四个部分抽真空循环和搅拌下充氮，除去甲醇中的氧。将加有乙基3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸的玻璃管和磁力搅拌子置于微量反应器中，并装配微量反应器。向容器充入氢气(3个循环)形成氢气气氛，并释放压力。加入甲醇(4mL)后，将容器置于搅拌器加热盘上的油浴(60℃)中，使之达到热平衡(内部温度约为45℃)。将[(R，R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)+BF4 -加入Schlenk小管中，再经4四个部分抽真空循环和充氮而形成氮气氛。将催化剂溶于甲醇中，形成例如1mL液剂中含1.2mg催化剂的溶液。经注射器将1mL催化剂溶液加入微量反应器中。再用氢气加压吹扫容器，使容器达到60psi，再经4个循环释放压力。然后将容器加压至60psi，并搅拌直至中止通入氢气(约3小时)。从油浴中取出反应器并冷却。然后释放压力并真空除去溶剂。GC分析显示，99％转化率，22.7％e.e.(R)。B. 按实施例3.1操作，将200mg(1.190mmol)甲基3-氰基-5-甲基-己基-3-烯酸溶于3mL甲醇中，并在43mg(0.06mmol)[(R，R)-Et-DuPHOS]Rh(COD)+BF4 -存在下，与氢气(60psi)反应，有10％转化成33％e.e.(R)的3-氰基-5-甲基己酸甲基酯。
实施例4
合成富加巴林A. 将(S)-3-氰基-5-甲基己酸的钾盐转化成富加巴林
向含有海绵状镍催化剂(A-7000，Activated Metals andChemicals公司，P.O.Box 4130，Severville，TN 37864，5g，水湿润)的PARR瓶中，加入S-氰基酸的钾盐(如实施例2B制备，94.9％S-异构体，8.0g，41.4mmol)、氢氧化钾(91％片状，44.0mg总重，40.0mg净重，0.7mmol)、水(15mL)和2B EtOH(即经甲苯变性)(10mL)。于50psi氢气下，将浆状物置于PARR振动器中，室温振荡过夜。
浆状物经Supercel垫过滤。滤饼用水(20mL)和2B EtOH(7mL)冲洗。合并的滤液与冰醋酸(2.4mL，2.5g，41.6mmol)混合，并于70℃加热30分钟。将混合物冷却至0℃，然后过滤收集固体，用异丙醇(50mL)用洗涤，干燥后得到3.2g产物(20mmol，49％收率)。HPLC分析显示99.7％(曲面下面积)3-异丁基GABA。对映体分析(HPLC)表明3-异丁基GABA为异构体的混合物：97.82％为所需的S-异构体(富加巴林)，2.18％是不需要的R-异构体。B. 将(S)-3-氰基-5-甲基己酸的叔丁基铵盐转化成富加巴林
向含有海绵状镍催化剂(A-7000，5g，水湿润)的PARR瓶中，加入S-氰基酸的叔丁基铵盐(如实施例2A制备，97％S-异构体，8.0g，35.0mmol)、氢氧化钾(91％片状，2.2g总重，2.0g净重，35.6mmol)、水(15mL)和2B EtOH(11mL)。于50psi氢气下，将浆状物置于PARR振动器中，室温振荡过夜。
浆状物经Supercel垫过滤。滤饼用水(20mL)和2B EtOH(经甲苯变性的乙醇)(7mL)冲洗。合并的滤液与冰醋酸(4.1mL，4.3g，71.6mmol)混合，混合物加热至70℃，然后缓慢冷却至室温。于0-5℃，将反应浆状物搅拌6小时并过滤。固体用IPA(50mL)洗涤，然后真空干燥2天，得到固体3.4g(61.0％总收率)。HPLC分析确认该产物为97.20％(面积)3-异丁基GABA，其中99.92％为所需的S-异构体(富加巴林)。
向氩气吹扫过的600mL压力反应器中加入3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸叔丁基铵(如实施例1A制备，36g，159.1mmol)和(R，R)MeDUPHOS]Rh(COD)BF4(0.054g，0.0894mmol)。反应器用加压氩气吹扫(3×50psi)。向1000mL反应器中加入360mL甲醇。甲醇经加压氩气吹扫(3×50psi)。然后将甲醇加到含有底物和催化剂的反应器中。溶液经加压氩气吹扫(3×50psi)，然后用氢气将反应器增压至50psi，并于27-33℃搅拌过夜。释放氢气压力，用氩气吹扫溶液。将溶液移至含有氢氧化钾(91％，10.3g，167mmol)水溶液(90mL)的容器中。将溶液真空浓缩至约180mL。将浓缩溶液移至含有海绵状镍LA-7000(12.0g，50％水湿润)的600mL压力反应器中。用氩气吹扫(3×50psi)液，然后用氢气将反应器增压至50psi，并搅拌过夜。释放氢气压力。溶液经氩气吹扫饼过滤。滤饼是用90mL甲醇洗涤。真空浓缩滤液以除去甲醇，再加入72mL异丙醇。将溶液加热至65℃。加入冰醋酸(9.4mL，171mmol)，然后将溶液加热至73℃。将溶液快速冷却至50℃，然后缓慢冷却至室温。浆状物冷却至0-5℃(用时3.5小时)。过滤浆状物，滤饼用异丙醇洗涤。固体于45℃真空干燥，得到18.4g(73％)富加巴林，为一白色固体(99.89％，S)。
向氩气吹扫过的170L反应器中加入3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸叔丁基铵(10kg，44.2mol，如实施例1A制备)和[(R，R)MeDUPHOS]Rh(COD)BF4(0.015kg，0.0025mol)。反应器经加压氩气吹扫(3×50psi)。将100L甲醇加入170L蒸馏器中。将反应器抽真空，然后用氩气破坏真空。用氩气将蒸馏器增压至50psi，然后放气。上述整个3吹扫操作再重复2次。将甲醇加到含有底物和催化剂的反应器中。溶液经加压氩气吹扫(3×50psi)，然后用氢气将反应器增压至50psi，并于27-33℃搅拌过夜。释放氢气压力，用氩气吹扫溶液。将溶液滤入含有氢氧化钾(91％，2.9kg，46.4mol)水(25L)的170L蒸馏器中。用5L甲醇洗涤传送管。滤液经真空蒸馏浓缩至50-60L。将浓缩溶液移至含有海绵状镍LA-7000(5.0kg，50％水湿润)的170L反应器中。溶液用氩气吹扫(3×50psi)。然后，用氢气将反应器增压至50psi并搅拌过夜。释放氢气压力，用氩气吹扫溶液。将溶液滤到170L蒸馏器中，并用30L甲醇洗涤滤器和传送管。滤液经真空蒸馏浓缩至25-35L，然后加入30L异丙醇。滤液经真空蒸馏浓缩至约18L。加入异丙醇(20L)和水(5L)，将溶液加热至60-65℃。加入冰醋酸(2.9kg，47.7mol)，然后将溶液回流加热。加入水(8L)配成一溶液。溶液快速冷却至50℃，然后冷却至-5℃±5℃(用时约5.5小时)。将浆状物于-5℃±5℃下放置约10小时，然后过滤并用异丙醇(10L)洗涤。将溶剂湿润的滤饼加到170L蒸馏器中，然后加入水(20L)和异丙醇(40L)。浆状物加热至回流，得一澄明溶液，经过滤加到170L反应器中。溶液快速冷却至50℃，然后冷却至至-5℃±5℃(用时约3.5小时)。浆状物于-5℃±5℃下放置约16小时。过滤固体并用异丙醇(10L)洗涤。将固体于45℃真空干燥3天，得到4.0kg(57％)富加巴林，为一白色固体(99.84％S)。
实施例5
氢化3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸(游离酸)
材料 MWt 质量 mmol
3-氰基-5-甲基己基-3-烯 153 200mg 1.307
[(S，S)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4 - 618.48 20mg 0.0327(2.5moL％)
甲醇 4mL
氢气 50psi(4巴)A. 将游离己酸溶于甲醇中，并向该溶液中加入手性催化剂。于50psi氢气下，将混合物于24℃振荡19小时。取样经质子NMR分析表明，该反应完成24％，其中氰基己酸含有95％e.e.(S)。
将1当量(0.18mL)三乙胺加入反应混合物中，并再连续振荡5小时(24℃，50psi)。过滤反应混合物，蒸发除去溶剂。产物经质子NMR分析表明，约含43％所需的(S)-3-氰基-5-甲基己酸(95％e.e.，S-对映体)。B. 然后，于24℃下，在5mL甲醇中的8mg(0.01634mmol)[(S，S)-Et-BPE]Rh(COD)+BF4 -和0.023mL(0.1634mmol；0.1当量)三乙胺存在下，将250mg(1.634mmol)3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸与氢气(50psi)反应40小时。过滤反应混合物，蒸发除去溶剂，产物经质子NMR分析表明，含71％(S)-3-氰基-5-甲基己酸(84％e.e.S-对映体)。C. 重复上述操作，但不将碱加到反应混合物中。质子NMR分析表明，产物为26％的(S)-3-氰基-5-甲基己酸(91％e.e.S-对映体)。D. 然后，在10mg(0.01307mmol)[(S，S)-Et-DuPHOS]Rh(COD)+BF4 -存在下，将200mg(1.307mmol)3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸与氢气(50psi，100小时)反应，产物经质子NMR分析表明，含82％(S)-3-氰基-5-甲基己酸(56％e.e.S-对映体)。E. 重复实施例5D操作，但向反应混合物中加入0.1当量(0.02mL，0.1307mmol)三乙胺。16小时后中止反应。产物经质子NMR分析表明，含86％(S)-3-氰基-5-甲基己酸(68％e.e.S-对映体)。F. 重复实施例5E操作，但向反应混合物中加入1当量(0.18mL，1.307mmol)三乙胺，16小时后中止反应。产物经质子NMR分析表明，92％转化成(S)-3-氰基-5-甲基己酸(56％e.e.S-对映体)。G. 上述反应之后，在甲醇(10mL)中的12mg(0.01634mmol)[(R，R)DIPAMP]Rh(COD)+BF4 -存在下，将250mg(1.634mmol)3-氰基-5-甲基己基-3-烯酸与氢气(50psi，16小时，24℃)反应，得到51％的3-氰基-5-甲基己酸(72％e.e.R-对映体)。
实施例6
重结晶富加巴林
将含有0.6％(R)-对映体的富加巴林固体(117kg.735mol)与水(550L；4.7L/kg富加巴林)和异丙醇(1100L；9.4L/kg富加巴林)混合。加热混合物至固体溶解(约75℃±5℃)。热过滤，然后冷却至0℃±5℃以结晶产物。
经离心收集固体，并用异丙醇洗涤。于35-45℃真空干燥潮湿的固体，然后研磨，得到91.8kg(78.5％)富加巴林，为一白色晶状固体。对映体比例为99.94％(S)-对映体(富加巴林)和0.06％(R)-对映体。
总之，在此已对本发明的方式及其生产和使用方法作了完整、清楚且简明准确的描述，其公开程度足以使所属技术领域的技术人员实现本发明。可以理解的是，那些针对本发明上述优选实施方案所作的修改，并不偏离附加权利要求书所确定的本发明精神和范畴。说明书中所特别指明和明确要求的本发明主题，将在下面的权利要求中予以确定。
Claims (26)
1.一种制备下式(S)-3-氰基-5-甲基己酸衍生物的方法，
其中X是CO2H或CO2 -Y，和其中Y是阳离子；
所述方法包括：在手性催化剂存在下，对下式烯烃进行不对称催化氢化。
2.如权利要求1的方法，其中X是CO2 -Y。
3.如权利要求1的方法，其中手性催化剂是(R，R)-DuPHOS配位体的铑络合物，所述配位体具有下式结构：
其中R是烷基。
4.如权利要求3的方法，其中手性催化剂是[Rh(配位体)(COD)]BF4。
5.如权利要求3的方法，其中R是甲基或乙基。
6.如权利要求1的方法，其中烯烃是E-异构体、Z-异构体或者所述几何异构体的混合物。
7.如权利要求1的方法，其中阳离子是碱金属或碱土金属。
8.如权利要求7的方法，其中碱金属是钾。
9.如权利要求1的方法，其中阳离子是伯胺盐或仲胺盐。
10.如权利要求9的方法，其中胺是叔丁胺。
11.如权利要求1的方法，还包括首先将下式羧酸酯
其中R1是烷基
转化成下式羧酸盐。
其中Y是阳离子。
12.如权利要求11的方法，其中R1是乙基。
13.如权利要求11的方法，其中在氢化之前分离出所述羧酸盐。
14.如权利要求11的方法，其中在氢化之前就地制备羧酸盐。
15.如权利要求8的方法，还包括将(S)-3-氰基-5-甲基己酸羧酸盐酸化成(S)-3-氰基-5-甲基己酸。
16.具有下式结构的化合物其中X是CO2H或CO2 -Y，和其中Y是阳离子。
17.具有下式结构的化合物
其中R1是烷基。
18.制备下式化合物的方法
其中R1是烷基，
所述方法包括：在手性催化剂存在下，对下式烯烃进行不对称催化氢化。
19.如权利要求18的方法，其中手性催化剂是(S，S)-DuPHOS配位体的铑络合物，所述配位体具有下式结构：
其中R是烷基。
20.如权利要求19的方法，其中手性催化剂是[Rh(配位体)(COD)]BF4。
21.如权利要求19的方法，其中R是甲基或乙基。
22.如权利要求21的方法，其中R1是乙基。
23.如权利要求1的方法，其中阳离子Y选自H+、与质子化伯胺或仲胺反应形成的盐、碱土金属和碱金属。
24.具有下式结构的化合物
其中Y是阳离子。
25.如权利要求1的方法，还包括将氰基还原成氨基，并且当Y不是H+时，与酸进行质子化反应而产生富加巴林。
26.一种制备富加巴林的方法，包括：在手性催化剂存在下，对下式化合物进行不对称氢化，
其中Y是阳离子，
然后还原氰基并质子化成游离酸。
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