PL203985B1

PL203985B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego, pośrednie związki cyjanoolefinowe, sposób wytwarzania estrów kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego, sole kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego i sposób wytwarzania pregabaliny

Info

Publication number: PL203985B1
Application number: PL357077A
Authority: PL
Inventors: Mark Joseph Burk; Om Prakash Goel; Marvin Simon Hoekstra; Thomas Frederick Mich; Thomas Arthur Mulhern; James Andrew Ramsden
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2001-01-11
Publication date: 2009-11-30
Also published as: EE05216B1; PL357077A1; BRPI0107863B8; EP1250311B1; RS50257B; AP2002002588A0; TWI288128B; UA75584C2; HRP20020627A2; KR20020073187A; EA200200642A1; CA2396090C; CY2004011I1; CZ302838B6; AP1438A; DZ3268A1; CZ20022520A3; MXPA02007307A; TR200400953T4; BR0107863A

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania pochodnych kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego, pośrednie związki cyjanoolefinowe, sposób wytwarzania estrów kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego, sole kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego i sposób wytwarzania pregabaliny (kwasu (S)-(+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego) drogą syntezy asymetrycznej. Pregabalina jest użyteczna w profilaktyce i leczeniu zaburzeń napadowych, bólu i zaburzeń psychotycznych.

Kwas (S)-(+)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy jest powszechnie znany jako pregabalina.

Związek ten jest również nazywany kwasem (S)-(+)-e-izobutylo-Y-aminomasłowym, (S)-izobutyloGABA i CI-1008. Pregabalina powiązana jest z endogennym hamującym neuroprzekaźnikiem, kwasem γ-aminomasłowym lub GABA, który jest zaangażowany w regulację neuronowej aktywności mózgu. Pregabalina ma działanie przeciwnapadowe, jak to opisali Silverman i inni, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5563175. Obecnie prowadzi się również badania dotyczące możliwości stosowania pregabaliny w innych wskazaniach (patrz np. Guglietta i inni, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6127418; oraz Singh i inni, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6001876).

Napad jest określany jako nadmierna niezsynchronizowana aktywność neuronów, która przerywa zwykłe działanie mózgu. Uważa się, że napady mogą być kontrolowane drogą regulacji stężenia neuroprzekaźnika GABA. Gdy stężenie GABA zmniejsza się poniżej wartości progowej w mózgu, wynikiem są napady (Karlsson i inni, Biochem. Pharmacol., 1974; 23: 3053); gdy poziom GABA podnosi się w mózgu w czasie drgawek, napady kończą się (Hayashi, Physiol. (London), 1959; 145: 570).

Ze względu na znaczenie GABA jako neuroprzekaźnika i jego wpływ na stany drgawkowe i inne zaburzenia czynności ruchowych, podjęto szereg prób w celu zwiększenia stężenia GABA w mózgu. W jednej z prób, dla zwiększenia stężenia GABA zastosowano związki aktywujące dekarboksylazę kwasu L-glutaminowego (GAD), gdyż stężenia GAD i GABA zmieniają się analogicznie, a zwiększone stężenie GAD daje w rezultacie zwiększone stężenia GABA (Janssens de Varebeke i inni, Biochem. Pharmacol., 1983; 32: 2751; Loscher, Biochem. Pharmacol., 1982; 31: 837; Phillips i inni, Biochem. Pharmacol., 1982; 31: 2257). Przykładowo, związek racemiczny, kwas (±)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy (racemiczny izobutylo-GABA), który jest aktywatorem GAD, ma zdolność tłumienia napadów bez niepożądanego działania ubocznego w postaci ataksji.

Działanie przeciwdrgawkowe racemicznego izobutylo-GABA przypisuje się głównie enancjomerowi S (pregabalinie). Oznacza to, że enancjomer S izobutylo-GABA wykazuje lepsze działanie przeciwdrgawkowe niż enancjomer R (patrz np. Yuen i inni, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; 4: 823).

Zatem handlowa użyteczność pregabaliny wymaga skutecznego sposobu wytwarzania enancjomeru S, zasadniczo wolnego od enancjomeru R.

Zaproponowano kilka sposobów wytwarzania pregabaliny. Zazwyczaj wytwarza się mieszaninę racemiczną, a następnie rozdziela się ją na enancjomery R i S (synteza poprzez azydek jako związek pośredni, patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5563175). W innym sposobie stosuje się potencjalnie nietrwałe nitrozwiązki, w tym nitrometan i związek pośredni, które redukuje się do aminy w potencjalnie egzotermicznej i niebezpiecznej reakcji. W tej syntezie stosuje się również bis(trimetylosililoamidek) litu w reakcji, którą trzeba prowadzić w temperaturze -78°C (Andruszkiewicz i inni, Synthesis, 1989: 953). Ostatnio mieszaninę racemiczną wytworzono z zastosowaniem syntezy metodą „malonianową”, oraz z zastosowaniem syntezy Hofmanna (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5840956, 5637767, 5629447 i 5616793). Zgodnie z tymi sposobami stosuje się tradycyjny sposób rozdzielania mieszaniny racemicznej w celu otrzymania pregabaliny. Zgodnie z tradycyjnym sposobem rozdzielania wytwarza się sól z chiralnym środkiem rozdzielającym, w celu wyodrębnienia i oczyszczenia żądanego enancjomeru S. Wymaga to znacznego przetwarzania, jak również znacznych dodatkowych kosztów związanych z użyciem środka rozdzielającego. Można częściowo zawracać środek rozdzielający do obiegu, jednak wymaga to dodatkowej obróbki i kosztów, jak również jest związane z powstawaniem odpadów. Ponadto niepożądany enancjomer R nie może być skutecznie zawracany i jest ostatecznie odrzucany jako odpad. Maksymalna teoretyczna wydajność pregabaliny wynosi zatem 50%, gdyż żądany produkt stanowi jedynie połowę mieszaniny racemicznej. Ogranicza to użyteczny przerób w tym procesie (ilość, którą można wytworzyć przy danej objętości reaktora), co wpływa na koszty i wydajność.

PL 203 985 B1

Pregabalinę zsyntezowano bezpośrednio według kilku różnych schematów syntezy. W jednym ze sposobów stosuje się n-butylolit w niskiej temperaturze (< 35°C) w ściśle kontrolowanych warunkach. Ta droga syntezy wymaga użycia (4R,5S)-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynonu jako chiralnego środka pomocniczego w celu wprowadzenia konfiguracji stereochemicznej żądanej w końcowym produkcie (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5563175). Tak więc, chociaż przy stosowaniu tych ogólnych strategii otrzymuje się docelowy związek o wysokiej czystości enancjomerycznej, są one niepraktyczne w syntezie w dużej skali, gdyż stosuje się w nich drogie odczynniki, którymi trudno manipulować, jak również specjalne urządzenia kriogeniczne, w celu osiągnięcia wymaganej temperatury roboczej.

Ponieważ pregabalina jest stosowana jako handlowy produkt farmaceutyczny, istnieje potrzeba opracowania wydajnego, ekonomicznie opłacalnego i bezpiecznego sposobu jej syntezy w dużej skali. Aby sposób był przydatny w produkcji przemysłowej, musi być wysoce enancjoselektywny, co oznacza, że produkt powstaje ze znacznym nadmiarem właściwego enancjomeru. Celem wynalazku jest dostarczenie takiego sposobu, w szczególności sposobu asymetrycznego uwodorniania.

Sposoby asymetrycznego uwodorniania są znane dla pewnych związków. Burk i inni, w WO 99/31041 i WO 99/52852, opisali asymetryczne uwodornianie β-podstawionych i β,β-dipodstawionych pochodnych kwasu itakonowego dla otrzymania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych 2-podstawionego kwasu bursztynowego. Te substraty, pochodne kwasu itakonowego, zawierają dwie grupy karboksylowe, które zapewniają wymaganą steryczną i elektronową konfigurację, kierującą reakcję uwodorniania tak, że otrzymuje się wzbogacony enancjomer. Ujawniono, że aby otrzymać uwodorniony produkt o co najmniej 95% nadmiarze enancjomerycznym, wymagane są postacie soli o wzorze RR'C=C(CO2Me)CH2CO2^-Y⁺.

Zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4939288, asymetryczne uwodornianie nie zachodzi dobrze w przypadku substratów mających grupę izobutylową. Obecnie stwierdzono, że substrat w postaci kwasu izobutylocyjanokarboksylowego, soli lub estru o wzorze iPrCH=C(CN)CH2CO2R, można selektywnie uwodorniać z wytworzeniem enancjomerycznie wzbogaconej pochodnej nitrylowej, którą następnie można uwodornić z wytworzeniem zasadniczo czystej pregabaliny. Ta selektywność jest szczególnie zaskakująca jeżeli porównać znaczne różnice w konfiguracji sferycznej i efektach indukcyjnych grupy nitrylowej w porównaniu z grupą karboksylową. Istotnie, brak jest doniesień w stanie techniki o udanym asymetrycznym uwodornianiu jakiejkolwiek cyjanopodstawionej karboksyolefiny tego typu.

Zatem wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego o wzorze

w którym X oznacza CO2H lub CO2^-Y, gdzie Y oznacza kation, który charakteryzuje się tym, że prowadzi się asymetryczne katalityczne uwodornianie alkenu o wzorze

w obecności chiralnego katalizatora.

Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się alken o powyżej podanym wzorze, w którym X oznacza CO2^-Y.

Korzystnie w sposobie według wynalazku chiralnym katalizatorem jest kompleks rodu z ligandem (R,R)-DuPHOS, przy czym ten ligand jest określony wzorem

PL 203 985 B1 w którym R oznacza C1-6-alkil.

Korzystniej w sposobie według wynalazku chiralnym katalizatorem jest [Rh(ligand)(COD)]BF4.

Ponadto korzystniej w sposobie według wynalazku chiralnym katalizatorem jest kompleks rodu z ligandem (R,R)-DuPHOS o powyż ej podanym wzorze, w którym R oznacza metyl lub etyl.

Korzystnie w sposobie według wynalazku alkenem jest izomer E lub izomer Z albo mieszanina tych izomerów geometrycznych.

Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się alken o powyżej podanym wzorze, w którym X oznacza CO2^-Y, gdzie Y oznacza kation metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.

Korzystniej w sposobie według wynalazku kationem jest kation metalu alkalicznego, który stanowi potas.

Korzystnie w odniesieniu do powyższego sposobu, w którym kationem jest kation metalu alkalicznego, który stanowi potas, ponadto zakwasza się sól kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego z wytworzeniem kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego.

Ponadto korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się alken o powyżej podanym wzorze, w którym X oznacza CO2^-Y, gdzie Y oznacza kation, który stanowi sól aminy pierwszorzędowej lub aminy drugorzędowej.

Korzystniej w sposobie według wynalazku kation stanowi sól aminy, którą stanowi t-butyloamina.

Ponadto korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się alken o powyżej podanym wzorze, w którym X oznacza CO2^-Y, gdzie Y oznacza kation wybrany z grupy obejmującej H⁺, sól wytworzoną drogą reakcji z protonowaną pierwszorzędową lub drugorzędową aminą, kation metalu ziem alkalicznych i kation metalu alkalicznego.

Korzystnie w sposobie według wynalazku ponadto prowadzi się redukcję grupy cyjanowej do grupy aminowej, oraz, gdy Y ma znaczenie inne niż H⁺, prowadzi się protonowanie drogą reakcji z kwasem, z wytworzeniem pregabaliny.

Korzystnie w sposobie według wynalazku ponadto najpierw ester kwasu karboksylowego o wzorze

₁ w którym R¹ oznacza C1-6-alkil, przeprowadza się w sól kwasu karboksylowego o wzorze

w którym Y oznacza kation.

Korzystnie w powyższym sposobie według wynalazku stosuje się ester kwasu karboksylowego o powyż ej podanym wzorze, w którym R¹ oznacza etyl.

Korzystnie w powyższym sposobie według wynalazku sól kwasu karboksylowego wyodrębnia się przed uwodornianiem.

Ponadto korzystnie w powyższym sposobie według wynalazku sól kwasu karboksylowego wytwarza się in situ przed uwodornianiem.

Ponadto wynalazek dotyczy pośrednich związków cyjanoolefinowych o wzorze

którym X oznacza CO2H lub CO2^-Y, gdzie Y oznacza kation.

Ponadto wynalazek dotyczy pośrednich związków cyjanoolefinowych w postaci estru o wzorze

PL 203 985 B1

₁ w którym R¹ oznacza C1-6-alkil.

Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania estrów kwasu heksanowego o wzorze (S)-3-cyjano-5-metylo-

₁ w którym R¹ oznacza C1-6-alkil, który charakteryzuje się tym, że prowadzi się asymetryczne katalityczne uwodornianie alkenu o wzorze

w obecnoś ci chiralnego katalizatora.

Korzystnie w powyższym sposobie według wynalazku chiralnym katalizatorem jest kompleks rodu z ligandem (S,S)-DuPHOS, przy czym ligand ten jest określony wzorem

w którym R oznacza C1-6-alkil.

Korzystniej w powyższym sposobie według wynalazku chiralnym katalizatorem jest [Rh(ligand)(COD)]BF4.

Ponadto korzystniej powyższym sposobie według wynalazku chiralnym katalizatorem jest kompleks rodu z ligandem (S,S)DuPHOS o powyżej podanym wzorze, w którym R oznacza metyl lub etyl.

Korzystnie w powyższym sposobie według wynalazku stosuje się alken o powyżej podanym ₁ wzorze, w którym R¹ oznacza etyl.

Ponadto wynalazek dotyczy soli kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego o wzorze

w którym Y oznacza kation.

Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pregabaliny, który charakteryzuje się tym, że prowadzi się asymetryczne uwodornianie związku o wzorze

, w którym Y oznacza kation, w obecności chiralnego katalizatora, a następnie redukuje się grupę cyjanową i prowadzi się protonowanie, z wytworzeniem wolnego kwasu. Wynalazek dotyczy skutecznego sposobu wytwarzania kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego (pregabaliny). Jak podano powyżej, sposób ten polega na tym, że prowadzi się asymetryczne uwodornianie cyjanopodstawionej olefiny z wytworzeniem cyjanowego prekursora kwa6

PL 203 985 B1 su (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego. Sposób ten ponadto polega na tym, że pośredni cyjano-związek przeprowadza się w kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. W wyniku opisanej tu asymetrycznej syntezy kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego otrzymuje się zasadniczo wzbogaconą pregabalinę w odniesieniu do niepożądanego kwasu (R)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego. Enancjomer R powstaje jedynie jako produkt stanowiący niewielki udział procentowy w koń cowym produkcie.

Wynalazek zapewnia szereg korzyści w stosunku do poprzednich sposobów wytwarzania pregabaliny. Przykładowo, ograniczona zostaje do minimum obróbka dla usunięcia niepożądanego enancjomeru R, a zatem i konieczność usuwania tego odpadu. Ponieważ produkt końcowy jest w znacznym stopniu wzbogacony w enancjomer S, sposób asymetryczny jest bardziej wydajny. Ponadto sposób ten nie wymaga stosowania niebezpiecznych nitro-związków, kosztownych chiralnych środków pomocniczych lub niskiej temperatury, które są wymagane w dotychczasowych sposobach. Ponadto, w przeciwieństwie do tradycyjnych sposobów rozdzielania lub sposobu z użyciem chiralnych środków pomocniczych, który wymaga stechiometrycznych ilości środka chiralnego, w syntezie tej stosuje się jako katalizator mniejsze niż stechiometryczne ilości środka chiralnego. Zatem sposób według wynalazku ma zalety zarówno ekonomiczne, jak i ze względu na ochronę środowiska.

Stosowane tutaj określenie „niższy alkil” lub „alkil” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę węglowodorową o 1 - 6 atomach węgla i obejmuje, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, n-heksyl itp.

Określenie „aryl” oznacza aromatyczną grupę karbocykliczną mającą pojedynczy pierścień (np. fenyl), wiele pierścieni (np. bifenyl) lub wiele pierścieni skondensowanych, spośród których co najmniej jeden jest aromatyczny (np. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl lub fenantryl). Grupa arylowa jest ewentualnie podstawiona 1 - 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej alkil, O-alkil i S-alkil, OH, SH, -CN, atom chlorowca, 1,3-dioksolanyl, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alkil, -(CH2)mCO2H, -(CH2)mCO2-alkil, -(CH2)mSO3H, -NH-alkil, -N(alkil)2, -(CH2)mPO3H2, -(CH2)mPO3(alkil)2, -(CH2)mSO2NH2 i -(CH2)mSO2NH-alkil, gdzie alkil ma wyżej podane znaczenie, a m oznacza 0, 1, 2 lub 3. Korzystną grupą arylową zgodnie z wynalazkiem jest fenyl. Typowymi podstawionymi grupami arylowymi są metylofenyl, 4-metoksybifenyl, 3-chloronaft-1-yl i dimetyloaminofenyl.

Określenie „aryloalkil” oznacza alkil (określony powyżej) podstawiony arylem (również określonym powyżej). Przykładami są benzyl i 2-naftyloetyl.

Wynalazek zapewnia skuteczny sposób syntezy kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego (pregabaliny). Synteza ta jest przedstawiona na poniższym schemacie 1.

₁

Na tym schemacie R¹ oznacza niższy alkil, aryl, aryloalkil lub allil; a Y oznacza kation, a korzystnie H⁺, sól aminy pierwszorzędowej lub drugorzędowej, taką jak sól t-butyloamoniowa, kation metalu ziem alkalicznych lub metalu alkalicznego, takiego jak sód.

Jak zilustrowano na schemacie 1, sól metalu 2 (gdzie Y oznacza np. atom potasu) kwasu cyjanoalkanowego można wytworzyć z estru kwasu cyjanoheksenowego 1a lub 1b drogą kolejno asymetrycznego uwodorniania i hydrolizy estru do wolnego kwasu lub soli. W wyniku następnie prowadzonej redukcji nitrylu 2 drogą rutynowego uwodorniania, z użyciem takiego katalizatora jak nikiel, po czym zakwaszenia soli kwasu karboksylowego, otrzymuje się pregabalinę. Alternatywnie etapy te można odwrócić tak, że substratem dla asymetrycznego uwodorniania jest kwas lub sól 4

PL 203 985 B1 h₃c

gdzie X oznacza CO2H lub CO2^-Y, a Y oznacza kation. Związek 4 może istnieć jako pojedynczy izomer geometryczny E lub Z albo jako ich mieszanina. Sole można wytworzyć drogą reakcji wolnego kwasu (tj. X oznacza CO2H) z mocną zasadą, taką jak wodorotlenek metalu np. KOH. Alternatywnie, sól można wytworzyć np. z przeciwjonem WH+, pochodzącym, np. od aminy (W) lub fosfiny (W). Korzystne są pierwszorzędowe C1-10 alkiloaminy i cykloalkiloaminy, a zwłaszcza t-butyloamina. Można także stosować aminy trzeciorzędowe, takie jak trietyloamina. Również w tym przypadku, w wyniku następnie prowadzonej redukcji nitrylu 2 typowymi sposobami, a następnie zakwaszenia soli kwasu karboksylowego, otrzymuje się pregabalinę.

W ogólnym sposobie syntezy pregabaliny zgodnie ze schematem 1, zwią zek cyjanoolefinowy 1a lub 1b w postaci estru poddaje się hydrolizie i asymetrycznemu uwodornianiu z wytworzeniem żądanego enancjomeru kwasu 3-cyjano-5-metyloheksanowego lub odpowiedniej soli kwasu karboksylowego 2. Wyjściowa olefina może być w postaci pojedynczego izomeru geometrycznego E lub Z albo ich mieszaniny. W wyniku następnie prowadzonej redukcji nitrylu 2, a następnie zakwaszenia soli kwasu karboksylowego, otrzymuje się pregabalinę.

Etap uwodorniania asymetrycznego prowadzi się w obecności chiralnego katalizatora, korzystnie kompleksu rodu z ligandem (R,R)-DuPHOS lub (S,S)-DuPHOS, dostępnego w handlu ze Strem Chemicals, Inc. (7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098) i Chirotech Technology Limited (Cambridge Science Park, Cambridge, Wielka Brytania) (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5532395 i 5171892). Ligand korzystnie jest określony wzorem

chiralny-DuPHOS chiralny-DuPHOS gdzie R oznacza niższy alkil. Korzystnymi grupami alkilowymi R są grupy n-alkilowe, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl lub heksyl. Korzystniejszymi grupami alkilowymi R są metyl lub etyl. Innymi katalizatorami, które można stosować, są kompleksy rodu z chiralnym-BPE i chiralnym-DIPAMP o wzorach

chiralny-DIPAMP OMe

Takie katalizatory zazwyczaj są skompleksowane z 1,5-cyklooktadienem (COD). Takie środki dokładnie opisali Burk i inni w J. Am. Chem. Soc, 1995; 117: 9375.

Reakcję asymetrycznego uwodorniania prowadzi się w atmosferze wodoru, korzystnie w rozpuszczalniku protonowym, takim jak metanol, etanol, izopropanol lub mieszaninie tych alkoholi z wodą.

Związki wyjściowe, pochodne kwasu cyjanoheksenowego (np. 1a) są łatwo dostępne (Yamamoto i inni, Bull. Chem. Soc. Jap., 1985; 58: 3397). Można je wytworzyć zgodnie z poniższym schematem 2.

PL 203 985 B1

gdzie R¹ ma znaczenie podane wyżej dla schematu 1, a R² oznacza COCH3 lub CO2alkil.

W syntezie zwią zku 1a zgodnie ze schematem 2, w wyniku katalizowanej aminą addycji akrylonitrylu (czyli reakcji Baylisa-Hillmana) do 2-metylopropanalu otrzymuje się alkohol cyjanoallilowy. Typowymi aminami stosowanymi w celu katalizowania tej kondensacji są takie środki jak 1,4-diazabicyklo-[2,2,2]oktan (Dabco). Alkohol cyjanoallilowy następnie przeprowadza się w węglan alkilu (np. drogą reakcji z chlorowcomrówczanem alkilu, takim jak chloromrówczan etylu), albo w odpowiedni octan (drogą reakcji z bezwodnikiem octowym lub chlorkiem acetylu). Powstały 2-(2-metylopropylo)prop-2-enonitryl następnie poddaje się reakcji karbonylowania katalizowanej palladem, z wytworzeniem estru etylowego kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego 1a (np. gdzie R¹ oznacza metyl lub etyl).

W jednej z postaci wynalazku przedstawionej na schemacie 3 poniż ej, najpierw prowadzi się asymetryczne uwodornianie związku 1a (gdzie R¹ oznacza np. etyl) z wytworzeniem estru kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego 3. W wyniku użycia chiralnych (S,S) katalizatorów uwodorniania z grupy bisfosfolanów, np. [(S,S)-Me-DuPHOS]Rh(COD)⁺BF4^- w przypadku substratów w postaci estru (np. R¹ oznacza alkil) otrzymuje się produkty wzbogacone w żądany enancjomer S. Ester 3 następnie poddaje się hydrolizie do kwasu lub soli 2. Na schemacie 3 poniżej przedstawiono tę drogę syntezy, gdzie Y ma znaczenie podane wyżej dla schematu 1. Przy zamianie katalizatora na [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF4^-, produkt uwodorniania jest wzbogacony w ester etylowy kwasu (R)-3-cyjano5-metyloheksanowego. Zazwyczaj te sposoby uwodorniania zapewniają przemianę substratu w co najmniej 90% i wzbogacenie enancjomeryczne (e.e.) 20 - 25%. Dalsze wzbogacenie produktu można osiągnąć drogą selektywnej krystalizacji z użyciem chiralnego środka rozdzielającego, jak opisano poniżej.

Na schemacie 4 przedstawiono korzystną postać wynalazku, zgodnie z którą ester 1a najpierw poddaje się hydrolizie do soli kwasu 3-heksenowego 4 (np. 4a, jak pokazano na schemacie 4, gdzie Y oznacza atom sodu lub potasu). Sól kwasu cyjanoheksanowego 4a następnie poddaje się uwodorniaPL 203 985 B1 niu do soli 2. Sól kwasu cyjanoheksanowego 4a można wyodrębnić lub można wytworzyć in situ bezpośrednio przed uwodornianiem. Poniższy schemat 4 przedstawia to korzystne rozwiązanie, gdzie Y ma znaczenie podane wyżej dla schematu 1. Wyróżniającą cechą uwodorniania soli 4a jest to, że żądany S-enancjomer 2 otrzymuje się w wyniku użycia chiralnego (R,R)-katalizatora z grupy bisfosfolanów, np. [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)⁺BF4^-. Stanowi to nieoczekiwaną zmianę w absolutnej stereochemii, w porównaniu z uwodornianiem substratu w postaci estru 1a (schemat 3). Ponadto enancjoselektywność osiągana przy uwodornianiu soli 4a jest znacznie wyższa, zwykle co najmniej około 95% e.e. Wybór kationu Y nie wydaje się być istotny, gdyż obserwuje się porównywalną enancjoselektywność w przypadku kationów metali (np. K⁺) i kationów niemetalicznych (np. t-butyloamoniowy). Bez wiązania się z jakąkolwiek teorią, przeciwstawne właściwości substratów 1a i 4a mogą wynikać z wiążących oddziaływań pomiędzy grupami funkcyjnymi każdego z substratów i centrum rodowym w katalizatorze, co z kolei może mieć wpływ zarówno na kierunek, jak i na stopień facjalnej selektywności trakcie uwodorniania olefiny. Zatem w trakcie uwodorniania estru 1a, podstawnik cyjanowy może brać udział w wiązaniu do katalizatora. Ten efekt wydaje się być całkowicie przysłonięty w przypadku uwodorniania soli 4a, gdy wiązanie przez grupę karboksylową jest prawdopodobnie dominujące.

w którym X oznacza CO2H lub CO2^-Y, a Y oznacza kation, są użytecznymi substratami w syntezie pregabaliny.

W innej korzystnej postaci wynalazku, końcowy produkt, pregabalinę można selektywnie rekrystalizować z użyciem kwasu (S)-migdałowego, w wyniku czego uzyskuje się jeszcze wyższe wzbogacenia żądanego izomeru S. Tak więc wysoki poziom enancjomeru (R) (aż do co najmniej 50%) można usunąć drogą tradycyjnego rozdzielania poprzez sól kwasu S-migdałowego (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5840956 i 5637767). Odpowiednimi rozpuszczalnikami w przypadku tej selektywnej rekrystalizacji są, np. woda lub alkohol (np. metanol, etanol i izopropanol, i tym podobne) albo mieszanina wody i alkoholu. Zwykle stosuje się nadmiar kwasu migdałowego. Stwierdzono również, że kwas migdałowy można stosować w mieszaninie z innym kwasem.

Alternatywnie pregabalinę o niskiej zawartości (< 1%) enancjomeru (R) można wzbogacić do >99,9% enancjomeru (S) drogą prostej rekrystalizacji np. z wody/alkoholu izopropylowego. Pregabalinę o wyższej zawartości (do 3,5%) enancjomeru (R) można również wzbogacić drogą prostej rekrystalizacji np. z wody/alkoholu izopropylowego, chociaż zwykle wymagane są kolejne operacje rekrystalizacji, aby osiągnąć > 99,9% enancjomeru (S). Stosowane tutaj określenie „zasadniczo czysta” pregabalina oznacza, że zawiera ona co najmniej około 95% (wagowych) enancjomeru S i nie więcej niż około 5% enancjomeru R.

PL 203 985 B1

Poniższe szczegółowe przykłady dodatkowo ilustrują konkretne postacie wynalazku. Przykłady te podano bez zamiaru ograniczania zakresu wynalazku i nie należy ich tak interpretować. Związki wyjściowe i wiele związków pośrednich można otrzymać ze źródeł handlowych, wytworzyć ze związków dostępnych w handlu albo wytworzyć stosując metody syntezy dobrze znane fachowcom w dziedzinie chemii organicznej.

Wytwarzanie związków wyjściowych

3-Hydroksy-4-metylo-2-metylenopentanonitryl

W 250 ml trójszyjnej kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w mieszadło z górnym napędem umieszczono 0,36 g (1,6 mmola) 2,6-di-t-butylo-4-metylofenolu, 37 g (0,33 mola) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu, 60 ml (0,66 mola) aldehydu izomasłowego, 52 ml (0,79 mola) akrylonitrylu i 7,2 ml (0,4 mola) wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 24 godziny, ochłodzono do 25°C i reakcję przerwano przez wlanie mieszaniny do roztworu 33 ml (0,38 mola) kwasu chlorowodorowego i 100 ml wody. Produkt wyekstrahowano 120 ml chlorku metylenu. Kwaśną warstwę wodną wyekstrahowano dodatkowo 25 ml chlorku metylenu. Połączone warstwy chlorku metylenu zatężono w wyparce obrotowej i otrzymano 79,9 g (96,7%) 3-hydroksy-4-metylo-2-metylonepentanonitrylu w postaci żółtego oleju (który z czasem może zestalić się w białą substancję stałą), 96,7% (powierzchnia pod krzywą) według analizy metodą HPLC, który można stosować w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

Ester etylowo-2-cyjano-1-izopropyloallilowy kwasu węglowego

W przedmuchanej azotem 5 litrowej trójszyjnej kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w mieszadło z górnym napędem umieszczono 150 g (1,2 mola) 3-hydroksy-4-metylo-2-metylenopentanonitrylu, 1,0 litr chlorku metylenu i 170 ml (2,1 mola) pirydyny. Roztwór ochłodzono do 10 - 15°C na łaźni z lodem, po czym powoli dodano mieszaninę 0,5 litra chlorku metylenu i 200 ml (2,1 mola) chloromrówczanu etylu z użyciem 1 litrowego wkraplacza z podziałką, utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze 20°C ± 5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 22°C ± 3°C dodatkowo przez około 2 godziny. Roztwór reakcyjny wlano do 6 litrowego rozdzielacza zawierającego 200 ml (2,3 mola) kwasu chlorowodorowego i 1,25 litra wody. Dolną warstwę organiczną przemyto ponownie roztworem 60 ml (0,7 mola) HCl i 0,5 litra wody. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu (30 g), przesączono i zatężono w wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymano 226 g estru etylowo-2-cyjano-1-izopropyloallilowego kwasu węglowego w postaci żółtego oleju, który można stosować w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

Ester 2-cyjano-1-izopropyloallilowy kwasu octowego (wytworzony z użyciem chlorku acetylu)

W przedmuchanej azotem 5 litrowej trójszyjnej kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w mieszadło z górnym napędem umieszczono 50 g (0,4 mola) 3-hydroksy-4-metylo-2-metylenopentanonitrylu, 0,4 litra chlorku metylenu i 80 ml (1 mol) pirydyny. Roztwór ochłodzono do 10 - 15°C na łaźni z lodem, po czym za pomocą 500 ml wkraplacza z podziałką powoli dodano mieszaninę 100 ml chlorku metylenu i 43 ml (0,6 mola) chlorku acetylu, utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze 25°C ± 5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 22 ± 3°C dodatkowo przez około 1 godzinę. Roztwór reakcyjny wlano do 4 litrowego rozdzielacza zawierającego 85 ml (1,0 mol) kwasu chlorowodorowego i 750 ml wody. Dolną warstwę organiczną przemyto dodatkowo roztworem 20 ml (0,2 mola) HCl i 250 ml

PL 203 985 B1 wody. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu (20 g), przesączono i zatężono w wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymano 66 g estru 2-cyjano-1-izopropyloallilowego kwasu octowego w postaci żółtego oleju, który można stosować w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

Ester 2-cyjano-1-izopropyloallilowy kwasu octowego (wytworzony z użyciem bezwodnika octowego)

W 500 ml czteroszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło z górnym napędem, czujnik temperatury, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono bezwodnik octowy (40 ml, 0,45 mola). Roztwór ogrzano do temperatury 50°C i dodano w ciągu 35 minut roztworu 3-hydroksy-4-metylo-2-metylenopentanonitrylu (50 g, 0,40 mola) i 4-(dimetyloamino)pirydyny (1,5 g) w tetrahydrofuranie (25 ml). Temperaturę 50 - 63°C utrzymywano bez zewnętrznego ogrzewania. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60 °C przez 75 minut. Roztwór ochłodzono do 30°C i ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 30 ml eteru t-butylowo-metylowego (MTBE) i 25 ml wody. Mieszaninę ochłodzono do 10°C i w trakcie chłodzenia dodano 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (37 g, 0,46 mola) rozcieńczonego 45 ml wody, utrzymując temperaturę około 15°C. W celu ostatecznego nastawienia pH wkroplono 9,8 g (0,12 mola) 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, do końcowego pH 9,4. Po dodaniu 10 ml wody i 10 - 15 ml MTBE, mieszanina reakcyjna rozdzieliła się na fazy. Górną warstwę produktu organicznego oddzielono i przemyto 25 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 63,7 g (95%) estru 2-cyjano-1-izopropyloallilowego kwasu octowego w postaci jasnożółtego oleju.

Ester etylowy kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego

W wysokociśnieniowym reaktorze wyposażonym w mieszadło z górnym napędem umieszczono 3,0 g (13,4 mmola) octanu palladu, 7,0 g (26,8 mmola) trifenylofosfiny i 226 g (0,92 mola) surowego oleju zawierającego ester etylowo-2-cyjano-1-izopropyloallilowy kwasu węglowego i 500 ml etanolu. Wprowadzano tlenek węgla pod ciśnieniem 1,93 - 2,07 MPa i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C w trakcie mieszania przez noc. Czerwono-brązowy roztwór przesączono przez celit dla usunięcia części stałych. Przesącz zatężono w wyparce obrotowej i otrzymano 165 g surowego żółtego, oleistego produktu, estru etylowego kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego o czystości 84% (powierzchnia) określonej metodą chromatografii gazowej (GC), w postaci mieszaniny izomerów geometrycznych E i Z. Surowy produkt można stosować bez dalszego oczyszczania, względnie oczyszcza się go metodą destylacji próżniowej (80 - 133 Pa przy 60 - 70°C), w wyniku czego otrzymuje się bezbarwny olej o czystości > 95% (powierzchnia) według GC.

Ester etylowy kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (z użyciem KBr)

W wysokociśnieniowym reaktorze wyposażonym w mieszadło z górnym napędem umieszczono octan palladu (0,52 g, 2,3 mmola), trifenylofosfinę (0,65 g, 2,3 mmola), bromek potasu (5,5 g, 4,8 mmola), surowy olej zawierający ester etylowo-2-cyjano-1-izopropyloallilowy kwasu węglowego (240 g, 1,2 mola), trietyloaminę (2,2 g, 22 mmole), etanol 2B (45 ml) i acetonitryl (200 ml). Wprowadzano tlenek węgla pod ciśnieniem 0,34 MPa i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C w trakcie mieszania przez noc. Ciśnienie w reaktorze zmniejszano do 0,07 - 0,1 MPa po około 1, 3 i 6 godzinach i do reaktora ponownie wprowadzano tlenek węgla do uzyskania ciśnienia 0,34 MPa. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit dla usunięcia części stałych. Przesącz zatężono pod próżnią i dodano 800 ml heksanu. Otrzymaną mieszaninę dwukrotnie przemyto 500 ml wody i heksan usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 147 g surowego estru etylowego kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego w postaci oleju. Ten surowy produkt oczyszczono metodą destylacji frakcjonowanej (93 Pa przy 60 - 70°C).

Ester etylowy kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (wytworzony z użyciem NaBr)

W wysokociśnieniowym reaktorze wyposażonym w mieszadło z górnym napędem umieszczono 0,5 g (0,5 mmola) tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu (0), 0,5 g (2,0 mmola) trifenylofosfiny, 0,5 g (5,0 mmola) bromku sodu, 4,5 ml (25,0 mmola) diizopropyloetyloaminy, 8,35 g (50,0 mmola) estru 2-cyjano-1-izopropyloallilowego kwasu octowego i 100 ml etanolu. Wprowadzano tlenek węgla pod ciśnieniem 0,28 - 0,34 MPa i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C w trakcie mieszania przez

PL 203 985 B1 godziny. Brązowy roztwór przesączono przez celit dla usunięcia części stałych. Przesącz zatężono w wyparce obrotowej. Zatężoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 150 ml eteru t-butylowometylowego i przemyto wodą. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej i otrzymano 7,7 g surowego żółtego, oleistego produktu, estru etylowego kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (85% powierzchni według analizy metodą GC). Surowy produkt można stosować bez dalszego oczyszczania, względnie można oczyścić metodą destylacji próżniowej (80 - 133 Pa przy 60 - 70°C).

P r z y k ł a d 1

Synteza soli kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego

A. Sól t-butyloamoniowa kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego

Związek	Masa cząsteczkowa	Ilość	mmole
Ester etylowy kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego	181,24	20,02 g	110
LiOH H2O	41,96	13,0 g	310
Tetrahydrofuran		75 ml
Woda		25 ml
Kwas chlorowodorowy (2N)		tyle, ile potrzeba
Octan etylu		tyle, ile potrzeba
t-Butyloamina	73,14	9,27 g	127

Ester etylowy kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (mieszanina izomerów E i Z) i hydrat wodorotlenku litu przeprowadzono w stan zawiesiny w mieszaninie tetrahydrofuranu i wody. Zawiesinę intensywnie mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zakwaszono do pH 2 (3N HCl) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy kwas 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowy. Surowy kwas rozpuszczono w octanie etylu (400 ml) i dodano roztworu t-butyloaminy w octanie etylu (20 ml). Temperatura roztworu podniosła się o około 10°C gdy obficie wydzieliła się biała krystaliczna substancja stała. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią. Wydajność 22,15 g, 97,9 mmola, 89%.

A1. Sól t-butyloamoniowa kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (sposób alternatywny)

W odpowiedniej wielkości trójszyjnej kolbie okrągłodennej umieszczono 50 g oleju zawierającego ester etylowy kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (masa 29,9 g, 165 mmoli). Roztwór KOH (91%, 10,2 g, 165,1 mmola) w 50 ml wody dodano do roztworu estru w ciągu 20 minut i roztwór mieszano dodatkowo przez 1 godzinę. Dodano wody (50 ml) i roztwór zatężono pod próżnią do 80 ml. Roztwór wodny przemyto MTBE (100 ml) i warstwę wodną zawierającą produkt zakwaszono do pH 1 stężonym kwasem chlorowodorowym (20 ml). Powstały kwas wyekstrahowano do MTBE (100 ml). Roztwór MTBE zawierający produkt zatężono pod próżnią. Otrzymany olej rozpuszczono w alkoholu izopropylowym (58 ml) i heptanie (85 ml) i ten roztwór przesącz przez celit. Placek filtracyjny przemyto mieszaniną alkohol izopropylowego (58 ml) i heptanu (85 ml). Do roztworu dodano t-butyloaminy, w wyniku czego powstała gęsta galaretowata zawiesina. Zawiesinę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i otrzymano roztwór. Roztwór odstawiono do powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej. Otrzymaną zawiesinę chłodzono do 0 - 5°C przez 1,5 godziny, a następnie przesączono i przemyto mieszaniną alkoholu izopropylowego (50 ml) i heptanu (150 ml). Substancję stałą wysuszono pod próżnią w 45 - 50°C i otrzymano 23,1 g (62%) soli t-butylo-amoniowej kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego w postaci białej substancji stałej, stanowiącej mieszaninę izomerów E i Z. Izomer Z o czystości izomerycznej powyżej 99% można otrzymać drogą rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego i heptanu.

PL 203 985 B1

B. Sól potasowa kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego

Związek	Źródło	Masa cząsteczkowa	Ilość	mmole
Ester etylowy kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego	PD 61966X130	181,24	90,8 g	501
Wodorotlenek potasu 85%	Aldrich	56,11	33,1 g	501
Metanol	Fisher		90 ml
Eter t-butylowo-metylowy	Fisher		900 ml

Wodorotlenek potasu rozpuszczono w metanolu (70 ml) i roztwór dodano do intensywnie mieszanego estru etylowego kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (mieszanina izomerów geometrycznych E i Z) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 45°C. Pozostały metanolowy roztwór wodorotlenku potasu spłukano do mieszaniny przez dodanie dodatkowego metanolu (2 x 10 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 45°C przez 1 godzinę, a następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej; w tym czasie wytrąciła się krystaliczna substancja stała. Do mieszaniny w trakcie intensywnego mieszania powoli dodano eteru t-butylowo-metylowego (600 ml). Substancję stałą odsączono na gruboziarnistym filtrze ze spiekanego szkła, przemyto eterem t-butylowo-metylowym (3 x 100 ml) i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Wydajność 83,9 g, 439 mmoli, 88%.

P r z y k ł a d 2

Asymetryczne uwodornianie soli kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego

A. Sól t-butyloamoniowa kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego

Substancja	Masa cząsteczkowa	Ilość	mmole
Sól t-butyloamoniowa kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego	226,33	19,0 g	84
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4^-	604	49,6 mg	0,082
Metanol	32	200 ml
Wodór	2	0,3 MPa

W kolbie okrągłodennej, w atmosferze azotu umieszczono sól t-butyloamoniową kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (z przykładu 1A) i [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF4^-. Za pomocą strzykawki dodano pozbawionego tlenu metanolu i roztwór pozbawiono tlenu przez powtarzane częściowe odgazowanie i napełnianie azotem. Ciśnieniowe naczynie Parra o pojemności 600 ml przedmuchano wodorem przez trzykrotne zwiększania ciśnienia i zwalnianie nadciśnienia. Naczynie następnie ogrzano do 55°C. Roztwór substratu i katalizatora przeniesiono do reaktora przez rurkę, naczynie ponownie przedmuchano wodorem przed końcowym zwiększeniem ciśnienia do 0,3 MPa. Rozpoczęto mieszanie i rozpoczęło się pochłanianie wodoru. Do naczynia wielokrotnie ponownie wprowadzano wodór do ciśnienia 0,3 MPa aż ustało pochłanianie wodoru (około 45 min.). Po mieszaniu pod ciśnieniem w temperaturze 55°C przez dodatkową 1 godzinę, ogrzewanie przerwano. Gdy tylko reaktor ochłodził się do temperatury pokojowej, nadciśnienie wodoru zlikwidowano, naczynie przedmuchano azotem i mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kolby okrągłodennej. Rozpuszczalnik

PL 203 985 B1 usunięto pod próżnią i otrzymano surowy produkt. Pobrano małą próbkę i przeprowadzono ją w kwas (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowy w wyniku podziałania wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego i ekstrakcji do dichlorometanu. Analiza GC wykazała 100% przemiany w zredukowany cyjanoalkan o 95,0% e.e. (S).

B. Sól potasowa kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego (stosunek substratu do katalizatora (S/C) 1000/1)

Substancja	Masa cząsteczkowa	Ilość	mmole
Sól potasowa kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego	191,3	11,03 g	57,7
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF.	604	11 mg w 10 ml MeOH	18,2 x 10 ³ S/C = 1000 wag./wag.
Metanol	32	100 ml
Wodór	2	0,41 MPa

W szklanej wkładce umieszczono sól potasową kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (z przykładu 1B) i metanol, po czym wprowadzono do 600 ml naczynia Parra do uwodorniania. Naczynie przedmuchano azotem, a następnie wodorem przez napełnienie do ciśnienia 0,41 MPa i mieszano przez 10 minut aby zapewnić całkowite dojście gazów do stanu równowagi i zlikwidowano nadciśnienie, w 5 cyklach. Naczynie ogrzano do temperatury 45°C i za pomocą strzykawki dodano roztworu [(R,R)MeDuPHOS]Rh(COD)BF4^- w pozbawionym tlenu metanolu (11 mg w 10 ml). Naczynie ponownie przedmuchano wodorem, a następnie podwyższono ciśnienie do 0,41 MPa, w trakcie mieszania. Okresowo dodawano wodoru aby utrzymać ciśnienie 0,34 - 0,45 MPa. Pochłanianie wodoru ustało po 120 minutach. Po 2 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, nadciśnienie zlikwidowano i rozpuszczalnik usunięto, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Pobrano małą próbkę i zakwaszono ją 1N HCl, w wyniku czego otrzymano kwas (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowy. Analiza GC wykazała > 99% przemiany i obecność 96,7% e.e. izomeru S.

C. Sól potasowa kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego (stosunek substratu do katalizatora (S/C) 3200/1, 640 mmoli)

Substancja	Masa cząsteczkowa	Ilość	mmole
Sól potasowa kwasu 3-cyjano-5-metylo-heks-3-enowego	181,2	123 g	640
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4^-	604	123 mg	0,204
Metanol	32	1015 ml
Wodór	2	0,41 MPa

W szklanej wkładce umieszczono sól potasową kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (z przykładu 1B) i metanol (1000 ml). Wkładkę umieszczono w 2 litrowym naczyniu Parra do uwodorniania. Naczynie przedmuchano azotem, a następnie wodorem przez napełnienie do ciśnienia 0,41 MPa i zlikwidowanie nadciśnienia, w 5 cyklach. Naczynie następnie ogrzano do 45°C. Za pomoPL 203 985 B1 cą strzykawki dodano roztworu [(R,R)-MeDuPHOS]-Rh(COD)⁺BF4^- w pozbawionym tlenu metanolu (15 ml). Naczynie ponownie trzykrotnie przedmuchano wodorem, a następnie podwyższono ciśnienie do 0,45 MPa i rozpoczęto mieszanie. Okresowo dodawano wodoru aby uzyskać ciśnienie 0,34 - 0,45 MPa. Pochłanianie wodoru ustało po 2 1/2 godziny, naczynie ochłodzono do temperatury pokojowej i pozostawiono przez noc w trakcie mieszania. Nadci ś nienie zlikwidowano, mieszaninę przeniesiono do kolby i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano produkt. Małą próbkę usunięto i przeprowadzono w ester metylowy kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego. Analiza metodą chromatografii gazowej wykazała > 99% przemiany i 97,5% e.e.

D. Sól t-butyloamoniowa kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego (stosunek S/C 2700/1, 557 mmoli)

CN [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF₄’ ^k l c

CO₂'⁺H₃NBu^t MeOH CO/^NBu

Substancja	Masa cząsteczkowa	Ilość	mmole
Sól t-butyloamoniowa kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego	226,33	125,8 g	557
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4^-	604	125 mg	0,082
Metanol	32	200 ml
Wodór	2	0,34-0,45 MPa

W szklanej wkładce umieszczono sól t-butyloamoniow ą kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego i metanol (1000 ml). Wkładkę umieszczono w 2 litrowym naczyniu Parra do uwodorniania. Naczynie przedmuchano azotem, a następnie wodorem przez napełnienie do ciśnienia 0,41 MPa i zlikwidowanie nadciśnienia, w 5 cyklach. Naczynie następnie ogrzano do 45°C. Za pomocą strzykawki dodano roztworu [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF4^- w pozbawionym tlenu metanolu (15 ml). Naczynie ponownie trzykrotnie przedmuchano wodorem, a następnie podwyższono ciśnienie do 0,45 MPa i rozpoczę to mieszanie. Okresowo dodawano wodoru aby utrzymać ciś nienie 0,34-0,45 MPa. Pochłanianie wodoru ustało po 4 godzinach, a następnie po dodatkowej 1 godzinie naczynie ochłodzono do temperatury pokojowej. Nadciśnienie zlikwidowano, mieszaninę przeniesiono do kolby i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano produkt. Małą próbkę usunięto i przeprowadzono w ester metylowy kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego drog ą reakcji z metanolem i 1 N HCl. Analiza GC wykazała > 99% przemiany i 97,7% e.e.

E. Sól potasowa kwasu 3-cyjano-5-metyloheksanowego wytwarzana in situ z estru etylowego kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego

Substancja	Masa cząsteczkowa	Ilość	mmole
Ester etylowy kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego	181,2	10,81 g	59,7
Wodorotlenek potasu		11,68 ml	58,4
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4^-	604	18,0 mg	29,8 x 10^-3
Metanol	32	120 ml
Woda	18	18 ml
Wodór	2	0,41 MPa

PL 203 985 B1

W szklanej wkładce umieszczono ester etylowy kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (substancja wyjściowa wytworzona jak powyżej), metanol (100 ml) i wodę (18 ml). W trakcie mieszania dodano wodorotlenku potasu. Wkładkę umieszczono w 600 ml naczyniu Parra do uwodorniania. Naczynie przedmuchano azotem, a następnie wodorem przez napełnienie do ciśnienia 0,41 MPa i zlikwidowanie nadciśnienia, w 5 cyklach. Naczynie ogrzano do temperatury 55°C. Za pomocą strzykawki dodano roztworu [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)⁺BF4^- w pozbawionym tlenu metanolu (18,0 mg w 20 ml). Naczynie ponownie przedmuchano wodorem, a następnie podwyższono ciśnienie do 0,41 MPa w trakcie mieszania. Okresowo dodawano wodoru aby utrzymać ciśnienie 0,34 - 0,41 MPa. Pochłanianie wodoru ustało po 5 godzinach. Po dodatkowej 1 godzinie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i nadciśnienie zlikwidowano. Mieszaninę przeniesiono do kolby i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano produkt. Pobrano małą próbkę i przeprowadzono w kwas (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowy drogą reakcji z 1 N kwasem chlorowodorowym. Analiza GC wykazała 98,7% przemiany w żądaną sól kwasu cyjanoalkanowego o 96,6% e.e. izomeru S.

P r z y k ł a d 3

Uwodornianie estru etylowego kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego

Substancja	Masa cząsteczkowa	Ilość	mmole
Ester etylowy kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego	181	0,36 g	2,00
[(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)BF4^-	604	1,2 mg	2 x 10³
Metanol		5 ml
Wodór		0,41 MPa

A. Reakcję prowadzono w 50 ml mikroreaktorze wyposażonym w przegrodę z korkiem do wstrzykiwania i zawór. Mikroreaktor stosowano w połączeniu ze szklaną wkładką. Metanol pozbawiono tlenu przez częściowe usuwanie gazu i uzupełnianie azotem w 4 cyklach, w trakcie mieszania. We wkładce umieszczono ester etylowy kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego i magnetyczny pręt mieszający i umieszczono w mikroreaktorze i mikroreaktor następnie zestawiono. Wytworzono atmosferę wodoru przez napełnianie naczynia wodorem i zlikwidowanie nadciśnienia w 3 cyklach. Dodano metanolu (4 ml), a następnie naczynie umieszczono na łaźni olejowej na płycie grzejnej mieszadła w 60°C i pozwolono na ustalenie się równowagi termicznej (temperatura wewnętrzna około 45°C). W małej rurce Schlenka umieszczono [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)⁺BF4^- i wytworzono atmosferę azotu przez częściowe usuwanie i uzupełnianie azotem w 4 cyklach. Katalizator rozpuszczono w metanolu, tak aby otrzymać roztwór zawierający 1,2 mg katalizatora w 1 ml rozpuszczalnika. Do mikroreaktora za pomocą strzykawki dodano 1 mililitr roztworu katalizatora. Naczynie ponownie przedmuchano przez podnoszenie ciśnienia wodoru do 0,41 MPa i zlikwidowanie nadciśnienia w następnych 4 cyklach. Naczynie następnie napełniono do ciśnienia 0,41 MPa i mieszano aż do stwierdzenia, że pochłanianie wodoru zostało przerwane (około 3 godziny). Reaktor usunięto z łaźni olejowej i pozostawiono do ochłodzenia. Nadciśnienie następnie zlikwidowano i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Analiza GC wykazała 99% przemiany i 22,7% e.e. (R).

B. Postępując zgodnie ze sposobem z przykładu 3.1, 200 mg (1,190 mmola) estru metylowego kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego rozpuszczono w 3 ml metanolu i poddano reakcji z gazowym wodorem (0,41 MPa) w obecności 43 mg (0,06 mmola) [(R,R)-Et-DuPHOS]Rh(COD)⁺BF4^-, w wyniku czego osiągnięto 10% przemiany w ester metylowy kwasu 3-cyjano-5-metyloheksanowego o 33% e.e. (R).

P r z y k ł a d 4

Synteza pregabaliny

A. Przeprowadzanie soli potasowej kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego w pregabalinę

PL 203 985 B1

Sól potasową kwasu S-cyjano (wytworzoną jak opisano w przykładzie 2B, 94,9% izomeru S, 8,0 g, 41,4 mmola) dodano wraz z wodorotlenkiem potasu (91%, płatki, 44,0 mg brutto, 40,0 mg netto, 0,7 mmola), wodą (15 ml) i EtOH 2B (etanolem denaturowanym toluenem) (10 ml) do butli Parra zawierającej gąbczasty nikiel jako katalizator (A-7000, Activated Metals and Chemicals, Inc., P.O. Box 4130, Severville, TN 37864, zwilżony 5 g wody). Zawiesinę wytrząsano na wstrząsarce Parra pod ciśnieniem wodoru 0,34 MPa, w temperaturze pokojowej, przez noc.

Zawiesinę przesączono przez wkład z Supercel. Placek filtracyjny przemyto wodą (20 ml) i EtOH 2B (7 ml). Połączone przesącze zmieszano z lodowatym kwasem octowym (2,4 ml, 2,5 g,

41.6 mmola) i ogrzewano w 70°C przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i substancję stałą odsączono, przemyto izopropanolem (50 ml) i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 3,2 g produktu (20 mmoli, wydajność 49%). Analiza metodą HPLC tego produktu wykazała 99,7% (powierzchnia pod krzywą) 3-izobutylo GABA. Analiza (HPLC) produktu pod względem obecności enancjomerów wykazała, że 3-izobutylo GABA jest mieszaniną izomerów: 97,82% stanowi żądany izomer S (pregabalina), a 2,18% stanowi niepożądany izomer R.

B. Przeprowadzanie soli t-butyloamoniowej kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego w pregabalinę

Sól t-butyloamoniowa kwasu S-cyjano (wytworzoną lub opisaną w przykładzie 2A, 97% izomeru S, 8,0 g, 35,0 mmola) dodano wraz z wodorotlenkiem potasu (91%, płatki, 2,2 g brutto, 2,0 g netto,

35.6 mmola), wodą (15 ml) i EtOH 2B (11 ml) do butli Parra zawierającej katalizator w postaci gąbczastego niklu (A-7000, zwilżony 5 g wody). Zawiesinę wytrząsano na wstrząsarce Parra pod ciśnieniem wodoru 0,34 MPa, w temperaturze pokojowej przez noc.

Zawiesinę przesączono przez wkład z Supercel. Placek filtracyjny przemyto wodą (20 ml) i EtOH 2B (etanolem denaturowanym toluenem) (7 ml). Do połączonych przesączy dodano lodowatego kwasu octowego (4,1 ml, 4,3 g, 71,6 mmola). Otrzymany roztwór ogrzano do temperatury 70°C, a następnie pozostawiono do powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej. Zawiesinę reakcyjną następnie mieszano w 0 - 5°C przez 6 godzin i przesączono. Substancję stałą przemyto IPA (50 ml) i wysuszono w ciągu 2 dni w suszarce próżniowej, w wyniku czego otrzymano substancję stałą w ilości 3,4 g (61,0% wydajności całkowitej). Na podstawie analizy HPLC zidentyfikowano produkt jako 97,20% (powierzchnia) 3-izobutylo GABA, 99,92% którego stanowi żądany izomer S (pregabalina).

W przedmuchanym argonem 600 ml reaktorze ciśnieniowym umieszczono sól t-butyloamoniową kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (wytworzoną jak opisano w przykładzie 1A 36 g, 159,1 mmola) i [(R,R)MeDUPHOS]Rh(COD)BF4 (0,054 g, 0,0894 mmola). Reaktor przedmuchano argonem pod ciśnieniem (3 x 0,34 MPa). W 1000 ml reaktorze umieszczono 360 ml metanolu. Metanol przedmuchano argonem pod ciśnieniem (3 x 0,34 MPa). Następnie do reaktora zawierającego substrat i katalizator dodano metanol. Roztwór przedmuchano argonem pod ciśnieniem (3 x 0,34 MPa), a następnie w reaktorze podwyższono ciśnienie wodoru do 0,34 MPa i mieszano przez noc w temperaturze 27 - 33°C. Nadciśnienie wodoru zlikwidowano i roztwór przedmuchano argonem. Roztwór przeniesiono do naczynia zawierającego roztwór wodorotlenku potasu (91%, 10,3 g, 167 mmoli) i 90 ml wody. Roztwór zatężono do około 180 ml pod próżnią. Zatężony roztwór przeniesiono do 600 ml reaktora ciśnieniowego zawierającego gąbczasty nikiel A-7000 (12,0 g, zwilżony 50% wody). Roztwór przedmuchano argonem (3 x 0,34 MPa), a następnie w reaktorze podwyższono ciśnienie wodoru do 0,34 MPa i mieszano przez noc. Nadciśnienie wodoru zlikwidowano. Roztwór przedmuchano argonem i przesączono. Placek filtracyjny przemyto 90 ml metanolu. Przesącz zatężono pod próżnią dla usunięcia metanolu i dodano 72 ml alkoholu izopropylowego. Roztwór ogrzano do temperatury 65°C. Dodano lodowatego kwasu octowego (9,4 ml, 171 mmoli) i roztwór ogrzano do temperatury 73°C. Roztwór szybko ochłodzono do 50°C, a następnie powoli ochłodzono do temperatury pokojowej. Zawiesinę chłodzono w 0 - 5°C przez 3,5 godziny. Zawiesinę przesączono i placek przemyto alkoholem izopropylowym. Substancję stałą wysuszono pod próżnią w 45°C, w wyniku czego otrzymano 18,4 g (73%) pregabaliny w postaci białej substancji stałej (99,89% S).

W przedmuchanym argonem 170 litrowym reaktorze umieszczono sól t-butyloamoniową kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (10 kg, 44,2 mola, otrzymaną jak opisano w przykładzie 1A) i [(R,R)MeDUPHOS]Rh(COD)BF4 (0,015 kg, 0,0025 mola). Reaktor przedmuchano argonem pod ciśnieniem (3 x 0,34 MPa). W 170 litrowym aparacie destylacyjnym umieszczono 100 litrów metanolu. Z reaktora usunięto gazy pod próżnią, a następnie próżnię zlikwidowano argonem. W aparacie destylacyjnym podwyższono ciśnienie argonu do 0,34 MPa, a następnie odgazowano. Tą całą procedurę przepłukiwania powtórzono jeszcze dwukrotnie. Do reaktora zawierającego substrat i katalizator do18

PL 203 985 B1 dano metanolu. Roztwór przedmuchano argonem pod ciśnieniem (3 x 0,34 MPa), a następnie w naczyniu podwyższono ciśnienie wodoru do 0,34 MPa i mieszano przez noc w 27 - 33°C. Nadciśnienie wodoru zlikwidowano i roztwór przedmuchano azotem. Roztwór przesączono do 170 litrowego aparatu destylacyjnego zawierającego roztwór wodorotlenku potasu (91%, 2,9 kg, 46,4 mola) w 25 litrach wody. Zastosowano przemywanie 5 litrami metanolu do wyczyszczenia przewodu przesyłowego. Przesącz zatężono do objętości 50 - 60 litrów metodą destylacji próżniowej. Ten zatężony roztwór przeniesiono do 170 litrowego reaktora zawierającego gąbczasty nikiel A-7000 (5,0 kg, mokry, 50% wody). Roztwór przedmuchano azotem (3 x 0,34 MPa). Następnie w reaktorze podwyższono ciśnienie wodoru do 0,34 MPa i mieszano przez noc. Nadciśnienie wodoru zlikwidowano i roztwór przedmuchano azotem. Roztwór przesączono do 170 litrowego aparatu destylacyjnego, a filtr i przewody przemyto 30 litrami metanolu. Przesącz zatężono metodą destylacji próżniowej do objętości 25 - 35 litrów, a następnie dodano 30 litrów alkoholu izopropylowego. Roztwór zatężono metodą destylacji próżniowej do około 18 litrów. Dodano alkoholu izopropylowego (20 litrów) i wody (5 litrów) i roztwór ogrzano do temperatury 60 - 65°C. Dodano lodowatego kwasu octowego (2,9 kg, 47,7 mola) i roztwór ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano wody (8 litrów) w celu otrzymania roztworu. Roztwór szybko ochłodzono do 50°C, a następnie chłodzono w temperaturze -5 ± 5°C przez około 5,5 godziny. Zawiesinę utrzymywano w -5 ± 5°C przez około 10 godzin, a następnie przesączono i przemyto alkoholem izopropylowym (10 litrów). Wilgotny rozpuszczalnikiem placek filtracyjny przeniesiono do 170 litrowego aparatu destylacyjnego, a następnie dodano wody (20 litrów) i alkoholu izopropylowego (40 litrów). Zawiesinę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a powstały przejrzysty roztwór przesączono do 170 litrowego reaktora. Roztwór szybko ochłodzono do 50°C, a następnie chłodzono w -5 ± 5°C przez około 3,5 godziny. Zawiesinę utrzymywano w -5 ± 5°C przez około 16 godzin. Substancję stałą odsączono i przemyto alkoholem izopropylowym (10 l). Substancję stałą wysuszono pod próżnią w 45°C w ciągu 3 dni i otrzymano 4,0 kg (57%) pregabaliny w postaci białej substancji stałej (99, 84% S).

P r z y k ł a d 5

Uwodornianie kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego (wolny kwas)

Substancja	Masa cząsteczkowa	Ilość	mmole
Kwas 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowy	153	200 mg	1,307
[(S,S)-Me-BPE]Rh(COD)+BF4	618,48	20 mg	0,0327 (2,5% molowych)
Metanol		4 ml
Wodór		0,34 MPa

A. Wolny kwas heksanowy rozpuszczono w metanolu i do roztworu dodano chiralnego katalizatora. Mieszaninę wytrząsano w temperaturze 24°C przez 19 godzin pod ciśnieniem wodoru 0,34 MPa. Próbkę zanalizowano metodą protonowego NMR i stwierdzono, że reakcja jest w 24% zakończona, a kwas cyjanoheksanowy ma 95% e.e. (S).

Do mieszaniny reakcyjnej dodano ilość odpowiadającą 1 równoważnikowi (0,18 ml) trietyloaminy i wytrząsanie kontynuowano przez kolejne 5 godzin (24°C, 0,34 MPa). Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto drogą odparowania. Analiza produktu metodą protonowego NMR wykazała, że zawiera on około 43% żądanego kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego o 95% e.e. enancjomeru S.

B. Zgodnie z powyższym sposobem przeprowadzono reakcję 250 mg (1,634 mmola) kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego z wodorem (0,34 MPa) w obecności 8 mg (0,01634 mmola) [(S,S)Et-BPE]Rh(COD)⁺BF4^- i 0,023 ml (0,1634 mmola; 0,1 równoważnika) trietyloaminy w 5 ml metanolu w 24°C przez 40 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, rozpuszczalnik usunięto przez odparoPL 203 985 B1 wanie i na podstawie protonowego NMR wykazano, że produkt zawiera 71% kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego o 84% e.e. enancjomeru S.

C. Postąpiono zgodnie z powyższym sposobem, z tym, że do mieszaniny reakcyjnej nie dodano zasady. Wykazano metodą protonowego NMR, że produkt zawiera 26% kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego o 91% e.e. enancjomeru S.

D. Zgodnie z powyższym sposobem przeprowadzono reakcję 200 mg (1,307 mmola) kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego z wodorem (0,34 MPa, 100 godzin) w obecności 10 mg (0,01307 mmola) [(S,S)-Et-DuPHOS]Rh(COD)⁺BF4^-. Wykazano metodą protonowego NMR, że produkt zawiera 82% kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego o 56% e.e. enancjomeru S.

E. Postąpiono zgodnie ze sposobem z przykładu 5D, z tym, że do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,1 równoważnika (0,02 ml, 0,1307 mmola) trietyloaminy. Reakcję przerwano po 16 godzinach i okazało się, że produkt zawiera 86% kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego o 68% e.e. enancjomeru S.

F. Postąpiono zgodnie ze sposobem z przykładu 5E, z tym, że do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 równoważnik (0,18 ml, 1,307 mmola) trietyloaminy i reakcję przerwano po 16 godzinach. Wykazano metodą protonowego NMR, że produkt został w 92% przeprowadzony w kwas (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowy o 56% e.e. enancjomeru S.

G. Zgodnie z powyższymi ogólnymi sposobami 250 mg (1,634 mmola) kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-3-enowego poddano reakcji z wodorem (0,34 MPa, 16 godzin, 24°C) w obecności 12 mg (0,01634 mmola) [(R,R)-DIPAMP]Rh(COD)⁺BF4^- w metanolu (10 ml), w wyniku czego otrzymano 51% kwasu 3-cyjano-5-metyloheksanowego o 72% e.e. enancjomeru R.

P r z y k ł a d 6

Rekrystalizacja pregabaliny

Stałą pregabalinę (117 kg, 735 moli) zawierającą 0,6% enancjomeru (R) połączono z wodą (550 litrów; 4,7 l/kg pregabaliny) i alkoholem izopropylowym (1100 litrów; 9,4 litra/kg pregabaliny). Mieszaninę ogrzano w celu rozpuszczenia substancji stałych (około 75 ± 5°C), przesączono na gorąco i ochłodzono do 0 ± 5°C w celu doprowadzenia do wykrystalizowania produktu. Substancję stałą odwirowano i przemyto alkoholem izopropylowym. Wilgotną substancję stałą wysuszono pod próżnią w 35 - 45°C, a następnie zmielono i otrzymano 91,8 kg (78,5%) pregabaliny w postaci białej, krystalicznej substancji stałej. Stosunek enancjomerów wynosi 99,94% enancjomeru (S) (pregabalina) do 0,06% enancjomeru (R).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego o wzorze w którym X oznacza CO2H lub CO2-Y, gdzie Y oznacza kation, znamienny tym, że prowadzi się asymetryczne katalityczne uwodornianie alkenu o wzorze w obecności chiralnego katalizatora.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się alken o powyżej podanym wzorze, w którym X oznacza CO2^-Y.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chiralnym katalizatorem jest kompleks rodu z ligandem (R,R)-DuPHOS, przy czym ten ligand jest określony wzorem

PL 203 985 B1 w którym R oznacza C1-6-alkil.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że chiralnym katalizatorem jest [Rh(ligand)(COD)]BF4.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że chiralnym katalizatorem jest kompleks rodu z ligandem (R,R)-DuPHOS o powyżej podanym wzorze, w którym R oznacza metyl lub etyl.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że alkenem jest izomer E lub izomer Z albo mieszanina tych izomerów geometrycznych.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się alken o powyżej podanym wzorze, w którym X oznacza CO2^-Y, gdzie Y oznacza kation metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że metalem alkalicznym jest potas.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że ponadto zakwasza się sól kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego z wytworzeniem kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się alken o powyżej podanym wzorze, w którym X oznacza CO2^-Y, gdzie Y oznacza kation, który stanowi sól aminy pierwszorzędowej lub aminy drugorzędowej.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że aminę stanowi t-butyloamina.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się alken o powyżej podanym wzorze, w którym X oznacza CO2^-Y, gdzie Y oznacza kation wybrany z grupy obejmującej H⁺, sól wytworzoną drogą reakcji z protonowaną pierwszorzędową lub drugorzędową aminą, kation metalu ziem alkalicznych i kation metalu alkalicznego.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto prowadzi się redukcję grupy cyjanowej do grupy aminowej, oraz, gdy Y ma znaczenie inne niż H⁺, prowadzi się protonowanie drogą reakcji z kwasem, z wytworzeniem pregabaliny.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto najpierw ester kwasu karboksylowego o wzorze w którym R¹ oznacza C1-6-alkil, przeprowadza się w sól kwasu karboksylowego o wzorze w którym Y oznacza kation.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się ester kwasu karboksylowego o powyżej podanym wzorze, w którym R¹ oznacza etyl.
16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że sól kwasu karboksylowego wyodrębnia się przed uwodornianiem.
17. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że sól kwasu karboksylowego wytwarza się in situ przed uwodornianiem.
18. Pośrednie związki cyjanoolefinowe o wzorze

PL 203 985 B1 w którym X oznacza CO2H lub CO2^-Y, gdzie Y oznacza kation.
19. Pośrednie związki cyjanoolefinowe w postaci estru o wzorze ₁ w którym R¹ oznacza C1-6-alkil.
20. Sposób wytwarzania estrów kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego o wzorze CN co₂r^x ₁ w którym R¹ oznacza C1-6-alkil, znamienny tym, że prowadzi się asymetryczne katalityczne uwodornianie alkenu o wzorze w obecności chiralnego katalizatora.
21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że chiralnym katalizatorem jest kompleks rodu z ligandem (S,S)-DuPHOS, przy czym ligand ten jest określony wzorem w którym R oznacza C1-6-alkil.
22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że chiralnym katalizatorem jest [Rh(ligand)(COD)]BF4.
23. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że chiralnym katalizatorem jest kompleks rodu z ligandem (S,S)DuPHOS o powyżej podanym wzorze, w którym R oznacza metyl lub etyl.
24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że stosuje się alken o powyżej podanym wzorze, w którym R¹ oznacza etyl.
25. Sole kwasu (S)-3-cyjano-5-metyloheksanowego o wzorze w którym Y oznacza kation.
26. Sposób wytwarzania pregabaliny, znamienny tym, że prowadzi się asymetryczne uwodornianie związku o wzorze stępnie redukuje się grupę cyjanową i prowadzi się protonowanie, z wytworzeniem wolnego kwasu.