ITMI20101008A1 - Processo per la produzione di aliskiren - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
PROCESSO PER LA PRODUZIONE DI ALISKIREN
La presente invenzione riguarda un processo per la produzione di aliskiren.
Aliskiren à ̈ il nome comune del composto avente il nome IUPAC ( 2S,AS,5S,7S)-N -(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-ammino-4-idrossi-2,7-diisopropil-8-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)fenil]-ottanammide e la seguente struttura (I):
(I)
Questo composto à ̈ il primo principio attivo noto in grado di inibire direttamente la funzionalità della renina, un enzima proteolitico coinvolto nei processi di regolazione della pressione arteriosa, e viene impiegato nella cura dell’ipertensione.
L’aliskiren viene generalmente commercializzato in forma di emifumarato, con il nome Rasilez<®>in Europa e Tekturna<®>in USA, e può essere somministrato in combinazione con altri antiipertensivi noti, come l'idroclorotiazide (HCTZ).
La produzione dei composti della famiglia delle ammidi degli acidi Î ́-ammino-yidrossi-ω -arilalcanoici, di cui fa parte l’aliskiren, così come di composti collegati (come l’emifumarato) à ̈ descritta nel brevetto US 5.559.111.11 brevetto EP 1.303.478 B1 insegna una via di sintesi di aliskiren attualmente impiegata nella produzione del principio attivo. La sintesi descritta in questo documento presenta però alcuni problemi: in primo luogo richiede l’uso di reattivi di Grignard che, come noto, sono di difficile impiego su scala industriale, a causa della forte esotermicità delle reazioni a cui prendono parte; in secondo luogo, questa sintesi richiede l’uso di alluminio dietil cloruro, un reagente piroforico e corrosivo, che necessita l’impiego di equipaggiamento specializzato; infine, la sintesi prevede l’uso di azidi (in particolare sodio azide), che sono reagenti altamente tossici e potenzialmente esplosivi.
Scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un nuovo processo per la produzione di aliskiren che consenta di superare gli svantaggi della tecnica nota, così come di fornire un nuovo composto utile nel processo.
Questi scopi sono ottenuti secondo la presente invenzione, che in un suo primo aspetto riguarda un processo che comprende le seguenti operazioni:
A) preparazione di un composto intermedio beta-dicarbonilico di formula (V):
(V)
in cui R Ã ̈ scelto tra idrogeno, alchile o alchile sostituito, arile o arile sostituito; e Y Ã ̈ scelto tra: un gruppo -OR, in cui R Ã ̈ definito come sopra; il radicale (S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il; o il radicale 2-carbamoil-2-metilpropilamino, di formula:
o
B) trasformazione del composto (V) nell'intermedio di formula (VII):
(VII)
in cui P à ̈ scelto tra i radicali idrogeno (H); acile, RC(O)-, dove R à ̈ definito come sopra, in particolare acetile, CH3C(O)-; silile, R3SÃŒ-, dove R à ̈ definito come sopra, in particolare trimetilsilile, (CH3)3Si-, (t-Bu)Me2Si- (t-Bu)Ph2Si; e carbamoile, R2NC(O)-, in particolare dimetilcarbamoile;
C) trasformazione dell'intermedio (VII) in un carbammato ciclico o in un amminolattone, rispettivamente di formula (VIII) o (IX†), in cui in cui W à ̈ idrogeno o -C(O)OR e R à ̈ definito come per il composto (V):
NHW
(VIII) (IX†)
D) trasformazione del carbammato ciclico (VIII) o del'ammino-lattone (IX") in aliskiren di formula (I).
Il composto (V) può essere preparato (operazione A del processo dell’invenzione) secondo due vie di sintesi alternative A.i) e A.ii).
La via di reazione A.i) consiste in:
A.i.1): reazione del composto (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metil-butanale di formula (II) con il betachetoestere di formula (III) a formare il composto di formula (IV):
CO2R
CO2R
(IV)
in cui R e Y hanno i significati visti sopra e il simbolo nella formula del composto (IV) indica che il doppio legame -C=C- può avere configurazione E o Z;
- A.i.2): idrogenazione del doppio legame -C=C- del composto (IV) ottenuto nella reazione A.i.1) a formare il composto (V).
La via di reazione A.ii) consiste nella reazione dei derivato di (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metil-butile di formula (II'), in cui X rappresenta un gruppo uscente, con il beta-chetoestere di formula (III) a formare il prodotto (V): x
γ
(V)
(II’) (III)
L’operazione B del processo dell’invenzione, trasformazione di un composto di formula (V) in un intermedio di formula (VII), può essere condotta secondo tre possibili vie di reazione alternative, di seguito riportate come B.i), B.ii) e B.iii).
La via di reazione B.i) consiste in:
- B.i.1): formazione, a partire dal composto (V), dell’etere enolico di formula (VI):
CO-R
(VI)
- B.i.2): idrogenazione del composto (VI) a formare il composto (VII).
La via di reazione B.ii) consiste nella biotrasformazione diretta del composto (V) nel composto (VII).
Infine, la via di reazione B.iii) consiste nell'idrogenazione asimmetrica diretta del composto (V) nel composto (VII).
Una volta ottenuto l'intermedio di formula (VII), questo può essere trasformato, nell’operazione C del processo dell’invenzione, in un carbammato ciclico, (VIII), o in un ammino-lattone, (IX").
La trasformazione dell'intermedio (VII) nel carbammato ciclico (VIII) avviene secondo la via di reazione C.i), che può essere così schematizzata:
- C.i.1): trasformazione dell’intermedio (VII) in un intermedio (VII') tramite una o più reazioni di idrolisi o deprotezione del gruppo estereo e/o alcolico; - C.i.2): reazione di trasformazione dell’intermedio (VII’) in un isocianato (VII†) (opzionalmente isolato); e
- C.i.3): reazione intramolecolare tra il gruppo alcolico e il gruppo isocianato del composto (VII†) a dare il carbammato ciclico (Vili):
Idrolisi
e/o
deprotezione
Reazione tipo Curtius
Le reazioni per trasformare il composto (VII) nel composto (VII’) sono le tipiche reazioni di idrolisi o deprotezione degli esteri degli acidi carbossilici, ossia l’idrolisi basica o acida o l’idrogenolisi nel caso in cui il gruppo R sia benzile. Queste condizioni sono anche adatte nella maggior parte dei casi alla deprotezione della funzione alcolica se P à ̈ un gruppo acilico, come l’acetile, o un gruppo carbamoile. Nel caso in cui P sia il gruppo trimetilsilile le condizioni idrolitiche sono sufficienti alla sua rimozione. Nel caso in cui P sia un gruppo silile stericamente ingombrato come il te/z-butildimetilsilile (TBDMS) o terz-butildifenilsilile (TBDPS) l’azione dello ione fluoruro o del fluoruro di idrogeno à ̈ più appropriata.
La reazione di trasformazione dell’acido carbossilico (VII’) nell’isocianato (VII†) che spontaneamente ciclizza a dare il carbammato ciclico (Vili) avviene per trattamento di (VII’) per esempio con difenilfosforil azide (DPPA) di formula (PhO)2P(O)N3in un solvente inerte come per esempio il toluene, in presenza di una base organica come un’ammina terziaria, per esempio la trietilammina e con riscaldamento.
La trasformazione dell’intermedio (VII) nel'ammino-lattone (IX†) avviene invece secondo una via, C.ii), che prevede le seguenti reazioni:
- C.ii.1): se presente, rimozione della protezione della funzione alcolica come descritto in precedenza;
- C.ii.2): lattonizzazione catalizzata da acidi o basi organici o inorganici o indotta da un agente disidratante:
CO2R
De protezione
della funzione
alcolica
O (VII'")
Catalisi acida
o basica o
agente disidratante
(IX)
- C.ii.3): rimozione del gruppo R, se diverso da idrogeno, come descritto in precedenza;
- C.ii.4): trasformazione del lattone di formula (IX) dove R = H in un isocianato di formula (IX'), opzionalmente isolabiie, tramite una reazione di Curtius come descritto in precedenza e successivo trattamento di (IX’) con un alcol ROH in presenza di una base organica a dare l’ammino-lattone protetto (IX†), oppure trasformazione diretta di (IX) in (IX†) per reazione di Curtius in presenza di un alcol ROH:
CO,R
NHW
(IX")
Infine, nell’ultima operazione del processo dell’invenzione, D, il carbammato ciclico (VIII) o l’ammino-lattone (IX") vengono trasformati nel prodotto desiderato, aliskiren di formula (I) per reazione con 3-ammino-2,2-dimetilpropanammide, di formula
O
H2N NHZ
e successiva idrolisi del carbammato ciclico o deprotezione del gruppo amminico. La prima parte della sintesi, sopra riassunta come A), consiste nella formazione del composto di formula (V) secondo due possibili vie di sintesi alternative, sopra indicate come A.i) e A.ii), che hanno in comune l’impiego dei composti di formula generale (III), beta-chetoesteri isopropil-sostituiti omochirali; questi composti sono nuovi e costituiscono un secondo aspetto dell'invenzione.
I composti (II) e (ΙI) che vengono fatti reagire con (III) rispettivamente nelle vie di sintesi A.i) e A.ii) possono essere preparati a partire da composti di formula generale (X):
OH
CO_R'
(X)
Nella formula sopra riportata, R’ à ̈ un gruppo alchilico o aloalchilico, come per esempio metile, etile, propile, butile o 2,2,2,-trifluoroetile. La preparazione di composti del tipo (X) à ̈ nota dal brevetto EP 1.296.912 B1.
Il composto (X) può essere facilmente disidratato con catalisi acida per rimozione del gruppo -OH in posizione benzilica, a causa della stabilità del doppio legame coniugato col fenile che ne deriva; à ̈ possibile per esempio operare in toluene o in xilene a riflusso, impiegando un acido forte organico o minerale come l’acido canforsolfonico o para-toluensolfonico o l’acido solforico; il risultato della disidratazione à ̈ il composto (XI):
CO_R'
(XI)
in cui il simbolo indica che il doppio legame può avere configurazione E o Z.
Il composto (XI) viene poi idrogenato secondo modalità note con un catalizzatore eterogeneo a base di un metallo di transizione come nichel, palladio o platino, come per esempio Ni Raney, palladio su carbone, platino su carbone, fornendo il composto (XII):
CO_R'
(XII)
Il gruppo estere del composto (XII) viene poi idrolizzato enzimaticamente a fornire il corrispondente acido. In questo passaggio della sintesi viene prodotto in forma selettiva il centro chirale nella posizione a rispetto al carbonio carbossilico, ottenendo l’acido (R )-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metil-butanoico di formula (XIII):
CO,H
(XIII)
La formazione del centro chirale à ̈ descritta anche in due vie di sintesi alternative del composto (XIII) riportate nel citato brevetto EP 1.296.912 B1 e nella domanda di brevetto WO 02/02500 A1, che impiegano per questo passaggio, rispettivamente, la formazione intermedia dell’alcol allilico con diisobutil alluminio idruro (Dibal-H) e successiva riduzione asimmetrica, oppure l'idrogenazione asimmetrica diretta con catalizzatore a base di rodio e fosfine chirali; nel primo caso, però, il Dibal-H à ̈ un reagente piroforico, mentre il rodio à ̈ un catalizzatore estremamente costoso così come le fosfine chirali.
Nel caso dell’invenzione, il composto (XIII) viene prodotto a partire dal composto (XII) per idrolisi enzimatica. Per questa operazione vengono impiegati estratti di fegato animale, in particolare l’esterasi di fegato di maiale, comunemente indicata nel settore con la denominazione inglese “Pig Liver Esterase†(PLE); o le polveri di fegato animale disidratate con acetone (note in generale nel settore con la denominazione inglese “liver acetone powder†), come la polvere di fegato di ovino (“sheep liver acetone powder*, SLAP), di bovino ("bovine liver acetone powder", BLAP) e, preferita per gli scopi dell’invenzione, di equino (“horse liver acetone powder†, HLAP). L’idrolisi enzimatica viene fatta avvenire con un substrato che à ̈ preferibilmente un composto un composto di formula (XII) in cui R à ̈ n-butile, ad una concentrazione compresa tra 10 e 1.000 mM, e preferibilmente tra circa 90 e 100 mM; ad una temperatura compresa tra T ambiente e circa 50 °C, e preferibilmente di circa 40 °C; e in un solvente a base acquosa tamponato ad un valore di pH compreso tra circa 5 e 9, per esempio un tampone a base fosfato, o preferibilmente in un sistema tampone tris(idrossimetil)amminometano/HCI mantenuto ad un valore di pH di circa 7,5; à ̈ anche possibile operare in presenza di un co-solvente, scelto per esempio tra metanolo (MeOH), etanolo (EtOH), terzbutanolo (t-BuOH), tetraidrofurano (THF), dimetilformammide (DMF), acetone, acetonitrile, di-isopropiletere (i-Pr2O) e dimetilsolfossido (DMSO), ma preferibilmente l’idrolisi viene effettuata senza l'aggiunta di un co-solvente.
La trasformazione enzimatica dal composto (XII) al composto (XIII) secondo l’invenzione presenta alcuni vantaggi rispetto alle corrispondenti reazioni riportate nei documenti EP 1.296.912 B1 e WO 02/02500 A1 citati in precedenza. In primo luogo, la reazione avviene in condizioni blande (per esempio, pH 7,5 e a 40 °C), con buona resa di conversione (circa 40% su un teorico di 50%) e con eccessi enantiomerici di circa 96-97%, paragonabili o migliori di quelli ottenibili con idrogenazioni enantioselettive; inoltre, l’estere non idrolizzato può essere facilmente recuperato e recemizzato, per riutilizzarlo nella stessa reazione e quindi aumentare la resa complessiva nel prodotto desiderato.
Il composto (XIII) viene poi ridotto con idruri, per esempio con litio alluminio idruro, LiAIH4, al corrispondente alcol, (XIV):
(XIV)
L’alcol (XIV) può poi essere ossidato in modo controllato a fornire l’aldeide (II), reagente di A.i.1); oppure, può essere alogenato o attivato a fornire un composto di formula (ΙI'), reagente di A.ii.1).
Per l'ossidazione a fornire l'aldeide (II), à ̈ possibile (in particolare per preparative su scala di laboratorio) ricorrere a tecniche note, come l'ossidazione di Swern e le sue varianti, oppure usare ossidanti a base di iodio ben noti come il reattivo di Dess-Martin o l’acido iodossibenzoico (IBX); operando su scala industriale, à ̈ preferibile adottare metodi che fanno uso di ipoclorito di sodio o N-cloroimmidi come la N-clorosuccinimide in unione ad un catalizzatore radicalico come il 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-N -ossil radicale (noto con l’abbreviazione TEMPO). L’alogenazione a fornire un composto di formula (ΙI) può avvenire per reazione di un alogenuro alcalino come sodio o potassio bromuro o ioduro con il derivato attivato, per esempio facendo reagire il mesilato con sodio ioduro in un solvente dipolare aprotico come la dimetilformammide o dimetilacetammide o l'acetonitrile. L’alogenazione può anche avvenire direttamente sull’alcol (XIII) per reazione per esempio con bromo o iodio in presenza di una quantià stechiometrica di una fosfina come la trifenil fosfina e una base organica come la trietilammina o l’imidazolo. Ai fini della sintesi dell’aliskiren à ̈ particolarmente utile lo iodo-derivato. L’attivazione a fornire un composto di formula (ΙI) può avvenire per trasformazione in un solfonato come il metansolfonato (mesilato), trifluorometansolfonato (triflato) o para-toluensolfonato (tosilato) secondo tecniche ben note.
A sua volta, il composto (III), impiegato nelle reazioni A.i.1) o A.ii.1) può essere preparato come descritto di seguito.
Il primo passaggio della preparazione consiste nella reazione tra il cloruro di 3-metilbutanoile e un ossazolidinone omochirale (ausiliario chirale) di Evans, in particolare l’ossazolidinone derivante dal (S)-fenilalaninolo in un solvente inerte come il diclorometano o più convenientemente l’acetonitrile in presenza di una base inorganica come un carbonato alcalino o una base organica come un’ammina terziaria, per esempio trietilammina opzionalmente in presenza di un catalizzatore della reazione di acilazione come la 4-dimetilamminopiridina (DMAP), ad una temperatura compresa tra 0 e 5 °C, con formazione di un intermedio di tipo (XV):
COCI
Sia gli ausiliari chirali di Evans che il cloruro acilico sono composti disponibili commercialmente.
L’intermedio (XV) viene trattato, in un solvente aprotico (preferito THF) e a bassa temperatura (per esempio, -40 °C), con una base forte, come per esempio litio diisopropilammide (LDA) o bis(trimetilsilil)ammide di litio, sodio o potassio (LiHMDS, NaHMDS o KHMDS); di seguito, alla soluzione si aggiunge un aalogenuro di un estere dell’acido acetico, di formula generale X-CH2-COOZ, in cui Z può essere per esempio benzile o terz-butile; la base forte deprotona il carbonio adiacente al gruppo carbonilico, formando un carbanione che sposta l’alogeno dell’estere acetico, secondo la seguente reazione, che porta alla formazione dell'intermedio (XVI):
L’intermedio (XVI) viene poi deprotetto per rimozione del gruppo Z, a dare l’acido corrispondente, intermedio (XVI’); la deprotezione può avvenire per idrogenolisi, per esempio con idrogeno gassoso in presenza di un catalizzatore a base di metalli di transizione supportati su matrice inerte come per esempio palladio su carbone, nel caso in cui Z à ̈ benzile, oppure ad opera di acidi forti, come acido formico, cloridrico o trifluoroacetico, nel caso in cui Z à ̈ terz-butile.
L’intermedio (XVI') viene infine attivato prima con carbonil diimidazolo, e poi fatto reagire con un sale di magnesio di un monoestere di acido maionico di formula generale (R<1>OCO-CH2-COO-)·1/2 Mg<2+>, in cui R<1>à ̈ un alchile C1C6o benzile secondo la reazione di omologazione di Masamune; il risultato della reazione à ̈ il composto (III) desiderato.
L’impiego dell’ausiliario di Evans consente di controllare perfettamente la stereochimica del composto intermedio (XVI) e di conseguenza nel prodotto finale ( ); non si osservano tracce del diastereoisomero in HPLC e al<1>H NMR. Inoltre, tutti gli intermedi nella sintesi di (III) sopra riportata sono solidi cristallini di facile purificazione, a parte il prodotto (III) stesso, che à ̈ oleoso ma si ottiene puro tramite estrazione con solvente e lavaggi acquosi. Infine, tutte le reazioni della sintesi di (III) usano reagenti disponibili in commercio e avvengono con buone rese, senza la necessità di ricorrere a reattori speciali o a temperature molto basse.
Se desiderato l’ausiliario chirale nell’intermedio (XVI) può essere sostituito con un gruppo benzilossi per reazione con il sale di litio dell’alcol benzilico. A sua volta il gruppo benzilico così introdotto può essere rimosso per idrogenolisi e l’acido ottenuto può essere trasformato nell’estere di interesse, ad esempio metilico, etilico, isopropilico, terz-butilico, cicloesilico. In questo caso lo schema di sintesi del composto (III) può essere riassunto come segue:
PhCH2OLi Z=terz-Bu
1) Debenzilazione
2) Esterificazione 1) Carbonil diimidazolo
1) H<+>
2) Carbonil diimidazolo
Nella formula (111) sopra riportata sia R’ che R†possono essere alchile o benzile. Il composto (V) si può ottenere per idrogenazione del doppio legame C=C del composto (IV). L’idrogenazione avviene utilizzando come catalizzatori palladio su carbone o su altra matrice inerte come la silice o l’allumina, preferibilmente il carbone. Si può utilizzare altresì palladio idrossido supportato su carbone, platino su carbone o platino ossido, preferibilmente platino ossido o nichel Raney.
La reazione di idrogenazione à ̈ condotta in un solvente inerte come il tetraidrofurano o l’acetato di etile, preferibilmente in tetraidrofurano, con idrogeno a pressione ambiente o ad una pressione compresa tra 1 e 10 bar, preferibilmente a pressione ambiente.
Il composto (IV) si ottiene per reazione di Knoevenagel dell’aldeide (II) e del betachetoestere (III) sciogliendo i due reattivi in un solvente polare aprotico come la dimetilacetammide o la dimetilformammide oppure in un solvente apolare aprotico come il toluene e utilizzando come catalizzatore la piperidina, la morfolina o la piridina, preferibilmente la piperidina opzionalmente assieme ad una pari quantità stechiometrica di un acido organico come l’acido acetico o l’acido benzoico. La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 20 e 50 °C, preferibilmente circa a 25 °C.
La reazione tra (II) e (III) può anche essere condotta usando la modifica di Lehnert della reazione di Knoevenagel, ossia facendo uso di una quantità stechiometrica di titanio tetracloruro e di piridina in un solvente inerte come il diclorometano ad una temperatura compresa tra -20 e 20 °C, preferibilmente a 0 °C.
Il composto (V) si può anche ottenere direttamente per C-alchilazione del betachetoestere (III) con un derivato attivato (II').
La reazione avviene in un solvente polare aprotico come dimetilformammide, dimetilacetammide, tetraidrofurano o preferibilmente acetonitrile, o in un solvente polare pratico come il terz-butanolo, in presenza di una base inorganica come un carbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso come il carbonato di sodio, carbonato di potassio, carbonato di cesio o carbonato di calcio, preferibilmente di sodio o di potassio.
La reazione può essere condotta a temperature comprese tra circa 20 °C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra 40 °C e la temperatura di riflusso del solvente.
La trasformazione del composto di formula (V) nell’etere enolico (VI) avviene per trattamento di (V) con un agente acilante come ad esempio l’anidride acetica o un agente sililante come il trimetilsilil cloruro, una base organica o inorganica, preferibilmente un’ammina terziaria, opzionalmente in un solvente inerte come il diclorometano o il toluene.
L’idrogenazione di un derivato enolico di formula (VI) a dare un composto di formula (VII) avviene impiegando un catalizzatore a base di un metallo di transizione come il rutenio, il rodio, l'iridio, il nichel, il palladio, il platino o loro sali eventualmente in miscela, opzionalmente supportato su matrice inerte come il carbone, la silice l’allumina o su una matrice organica polimerica. Alternativamente il metallo di transizione può essere impiegato sotto forma di un complesso solubile nel mezzo di reazione opzionalmente coordinato ad una fosfina mono- o bidentata racemica o sotto forma di un singolo enantiomero. Particolarmente preferiti sono catalizzatori omogenei di iridio e di rodio come ad esempio il catalizzatore di Wilkinson CIRh(PPh3)3, [lr(COD)(py)PCy3]PF6, [lrCI(COD)]2, [RhCI(COD)]2 o [Rh(nbd)2]BF4 (COD=1 ,4-cicloottadiene, py=piridina, Cy=cicloesil, nbd=norbornadiene) in combinazione con fosfine bidentate come TCFP, PhanePhos, Binap, DiPFc, BoPhoz.
rac-TCFP
rac-PhanePhos BoPhoz
DiPFc
La reazione di idrogenazione del derivato enolico (VI) Ã ̈ condotta in un solvente pratico o aprotico come metanolo, isopropanolo, tetraidrofurano, diossano, 1 ,2-dicloroetano preferibilmente 1 ,2-dicloroetano ad una pressione compresa tra 1 e 50 bar, preferibilmente a 30 bar e ad una temperatura compresa tra 0 e 80 °C.
Nel caso in cui, nel composto enolico (VI), sia R = idrogeno, Ã ̈ possibile impiegare anche un sale del composto, in particolare i suoi sali di metalli alcalini o alcalino terrosi o di ammine, preferibilmente alchiliche terziarie.
I beta-chetoesteri di formula (V) possono anche essere idrogenati direttamente a dare beta-idrossi esteri di formula (VII) dove P = H secondo le metodiche di idrogenazione enantioselettiva sviluppate da Noyori, ossia facendo uso di catalizzatori omogenei a base principalmente di Ru(ll) e fosfine chirali bidentate. Questa tecnologia permette la formazione controllata di due stereocentri quando il beta-chetoestere presenta uno stereocentro labile nella posizione alfa- attraverso un processo di risoluzione cinetica dinamica.
Esempi di fosfine chirali paricolarmente adatte all’impiego sopra descritto sono le seguenti (viene mostrato un solo enantiomero):
Alternativamente i beta-chetoesteri di formula (V) possono anche essere ridotti a beta-idrossiesteri di formula (VII) dove P = H attraveso l’uso di enzimi o microorganismi con attività di cheto reduttasi, in presenza di un cofattore come ad esempio il NAD e opzionalmente in presenza di un sistema in grado di rigenerare il cofattore.
L’invenzione verrà ulteriormente illustrata tramite i seguenti esempi.
ESEMPIO 1
Preparazione di Butil-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutanoato, composto di formula (XII) in cui R’ à ̈ il radicale bufile.
CO2Bu
Un reattore incamiciato da 250 mi viene caricato, sotto atmosfera di azoto, con 86,1 mi di una soluzione 0,72 M di litio diisopropilammide in THF, eptano ed etilbenzene, pari a 62,0 mmol della base. La soluzione viene portata a -40 °C vengono aggiunti lentamente, in 30 minuti, 15 mi di una soluzione di isovalerato di butile in THF anidro, contenente 8,16 g (51 ,5 mmol) dell’estere. La soluzione viene agitata per 30 minuti, dopo di che si aggiunge lentamente, in 45 minuti, una soluzione ottenuta disciogliendo 9,7 g (43,2 mmol) di 4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzaldeide in 15 ml di THF anidro. La soluzione à ̈ mantenuta in agitazione a -40 °C per un'ora e mezza, dopo di che la reazione viene interrotta per aggiunta di 40 ml di una soluzione acquosa satura di cloruro d’ammonio.
Si separano le fasi e la fase acquosa viene estratta con 140 ml di etilacetato; le fasi organiche vengono riunite e lavate in sequenza con 80 ml di HCl 0,5 N, 80 ml di acqua e 80 ml di una soluzione acquosa di NaCl. La fase organica estratta viene essiccata su sodio solfato, filtrata e concentrata fino a residuo costante a pressione ridotta. L’olio risultante viene cristallizzato da esano, dando 13,0 g dell’estere idrossilico di formula (IX) sotto forma di solido incolore, con una resa del 79%.
Il prodotto così ottenuto viene disciolto in 100 mi di toluene, vengono aggiunti 850 mg di acido canforsolfonico (in rapporto 9,3 mol% rispetto alle moli di estere da disidratare), la miscela viene riscaldata a riflusso e l’acqua viene separata in un sistema di Dean-Stark. La reazione viene monitorata con TLC, usando come eluente una miscela di esano:etilacetato 6:4. A reazione completa la miscela viene raffreddata a temperatura ambiente e lavata due volte con 50 ml di una soluzione di bicarbonato di sodio al 5% (p/v). La fase organica viene concentrata a secchezza fornendo il prodotto anidro di formula (X) in resa quantitativa.
Il composto (X) viene sottoposto a idrogenazione catalitica in metanolo (120 ml) con Pd/C al 10% (1 mol%) a temperatura ambiente, operando con pressione ambiente di idrogeno; questa operazione viene protratta per 18 ore.
Dopo filtrazione del catalizzatore e rimozione del metanolo a pressione ridotta, vengono ottenuti 11,5 g del prodotto oggetto della preparazione, pari ad una resa del 92%, in forma di un olio giallognolo.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) 6.73-6.69 (m, 3H), 4.09 (t, J=6.42 Hz, 2H), 3.93 (t, J=6.75 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (t, J=6.45 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.77 (d, J=7.65 Hz, 2H), 2.41 (q, J=7.02 Hz, 1H), 2.08 (quin, J=6.45 Hz, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 2H), 1.01 (d, 6.75 Hz, 3H), 0.96 (d, 6.72 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.32 Hz, 3H).
ESEMPIO 2
Idrolisi enzimatica del composto (XII) a fornire il composto di formula (XIII), acido (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metilbutanoico.
CO2H
In un pallone da 100 mi dotato di un efficiente agitatore magnetico vengono introdeotti 1,134 g di metil-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutanoato (3,5 mmol) ottenuto per saponificazione e esterificazione con metanolo dell’estere butilico ottenuto nell’esempio precedente; vengono poi aggiunti 85 mi di una soluzione tampone 0,3 M di tris(idrossimetil)amminometano/HCl avente pH 7,5. La miscela viene agitata con alta velocità di rotazione producendo una sospensione finemente dispersa. Vengono aggiunti 1,750 g di HLAP (Aldrich); il pallone viene tappato ed immerso in un bagno termostatico a 40 °C, e la sospensione viene agitata rapidamente per 48 ore monitorando l’avanzamento della reazione con TLC (eluente miscela esano:etilacetato 8:2 contenente 3% di acido acetico; Rfestere = 0,34, Rfacido = 0,2; visualizzazione con UV a 254 nm dopo sviluppo con cerio ammonio molibdato). la miscela viene raffreddata a T ambiente e il pH viene aggiustato a 3,5 per aggiunta di una soluzione 0,5 M di acido citrico. Vengono aggiunti 10 mi di etere etilico, la fase acquosa viene saturata con NaCl e la miscela viene agitata vigorosamente per 10 min, poi filtrata su celite e lavata con una miscela etere etilico:metanolo 9:1.
Il filtrato viene trasferito in un imbuto separatore, le fasi vengono separate e la fase acquosa viene riestratta con etere etilico.
Le fasi organiche vengono riunite ed essiccate su sodio solfato, poi concentrate fino ad ottenere un residuo che viene purificato per cromatografia flash con un gradiente di eluizione esano:etilacetato da 7:3 a 0:10.
Si ottengono 521 mg di acido che vengono esterificati con diazometano ed analizzati con HPLC, mostrando un eccesso enantiomerico (e.e.) di 83,3%. L’estere (475 mg) viene analizzato a sua volta con HPLC, mostrando un e.e. di 95,0%. Le analisi HPLC vengono condotte nelle seguenti condizioni:
- colonna Chiralpack AD 250 x 4,6 mm;
- velocità di flusso: 1 ml/min;
- volume iniettato: 10 Î1⁄4l;
- lunghezza d’onda rilevatore: 210 nm;
- temperatura della colonna: RT;
- fase mobile isocratica, 95% esano, 5% etanolo, 0,1 % acido trifluoroacetico; - tempi di ritenzione: (S)-(-)-acido 11 ,17 min, (R )-(+)-acido 13,03 min.
Il grado di conversione (valutato con<1>H NMR) à ̈ pari a 50,6%. Della miscela viene anche misurato il fattore di enantioselettività , E, che risulta pari a 40,3. Il fattore di enantioselettività à ̈ definito come:
E = In {(1-ees)(eep)/ees+eep} / In {(1 ees)(eep)/ees+eep}
La procedura di questo esempio viene ripetuta su etil-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutanoato e n-butil-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutanoato, dando i seguenti risultati:
Da estere etilico Da estere n-butilico
e.e. acido (%) 95,6 96,2
e.e. estere (%) 70,0 87,0
conversione<1>H NMR (%) 38,9 44,9
E 93,4 147,4
L’eccesso enantiomerico viene portato a valori superiori a 99,5% tramite formazione del sale d'ammonio in isopropanolo, filtrazione, idrolisi con HCl diluito ed estrazione con toluene.
ESEMPIO 3
Preparazione di (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metilbutanolo, composto (XIV).
In un pallone da 100 ml sotto atmosfera inerte (azoto) vengono caricati 500 mg (13,18 mmol) di litio alluminio idruro e 15 mi di THF. La sospensione viene portata a 40 °C, e si aggiungono 2,045 g (6,59 mmol) di acido (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metil-butanoico disciolti in 5 mi di THF. La miscela viene manyenuta a 40 °C ed agitata per due ore, monitorando l’andamento della reazione con TLC (etilacetato:miscela esani 7:3; Rfacido = 0,5; Rfalcol = 0,6; sistema di rilevamento macchiatura con permanganato di potassio e UV a 254 nm). A fine reazione la miscela viene raffreddata a T ambiente e si aggiungono, goccia a goccia, 0,5 mi di acqua, 0,5 mi di una soluzione al 15% di NaOH e ancora 0,5 mi di acqua. La miscela viene diluita con toluene, filtrata su celite e concentrata a residuo costante, ottenendo 1,90 g (resa 97%) del prodotto sotto forma di un olio denso incolore.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) 6.79-6.72 (m, 3H), 4.09 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.62 (dd, J=13.8, 5.5 Hz, 1 H), 2.45 (dd, J=1 3.8, 9.8 Hz, 1 H), 2.09 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.90-1.75 (m, 1 H), 1.70-1.55 (m, 1 H), 1.02 (d, J=3.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J=3.1 Hz, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 149.9, 149.2, 135.7, 122.8, 115.9, 113.4, 71.0, 67.6, 64.4, 60.2, 57.6, 50.3, 35.6, 31.1 , 29.4, 21.1
La miscela viene analizzata con HPLC per determinarne l’eccesso enantiomerico, operando con le stesse condizioni dell’esempio precedente, con tempi di ritenzione: (S)-(-)-alcol 18,39 min, (R)-(+)-alcol 20,21 min; il valore di e. e. risulta superiore a 99,5%.
ESEMPIO 4A
Preparazione di (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metilbutanale, composto (11).
In un pallone da 25 mi dotato di agitatore magnetico vengono introdotti 309 mg (1 ,043 mmol) di composto (XIV) dell'esempio precedente, 5 mi di diclorometano, 5 mi di una soluzione acquosa di concentrazione 0,5 M in NaHCO3e 0,05 M in K2CO3, 16,3 mg (0,1043 mmol) di radicale libero TEMPO e 29 mg di cloruro di tetrabutilammonio (0,1043 mmol). La miscela bifasica viene agitata alla velocità massima dell’agitatore magnetico e si aggiungono 200 mg (1,49 mmol) di N-clorosuccinimmide in singola porzione. La miscela rossiccia vieen agitata vigorosamente a RT per tre ore monitorando l’andamento della reazione con TLC (miscela etilacetato:esani 7:3; Rfalcol = 0,6; Rfaldeide = 0,84; sviluppo KMnO4e UV) fino a scomparsa dell’alcol.
La miscela viene diluita con 20 mi di diclorometano e 20 ml di acqua, le fasi vengono separate e la fase organica lavata con 10 ml di soluzione acquosa satura di sale, essiccata su sodio solfato e concentrata a residuo costante, ottenendo 279 mg di prodotto come olio giallo denso (resa 91%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) 9.66 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.76-6.66 (m, 3H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.90 (dd, J=14.1 , 9.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=14.0, 4.9 Hz, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H) 2.12-2.03 (m, 3H), 1.02 (d, J=3.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J=3.1 Hz, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 206.7, 150.0, 149.5, 133.8, 122.6, 115.7, 113.5, 70.9, 67.6, 61.3, 60.2, 57.6, 33.3, 31.1, 30.0, 21.5, 21.3.
Non à ̈ possibile separare gli enantiomeri del prodotto per HPLC. Per verificare che durante la reazione non si à ̈ avuta racemizzazione, una parte dell’aldeide viene ridotta ad alcol con sodio boroidruro in metanolo e analizzata; si rileva un eccesso enantiomerico superiore a 99,5%.
ESEMPIO 4B
Preparazione di (R)-4-(2-(iodometil)-3-metilbutil)-1-metossi-2-(metossipropossi)benzene, composto di formula (ΙI) in cui X = l
Si carica un pallone da 50 mL con l’alcol ottenuto nell'Esempio 3 (3,15 g, 10,6 mmol), toluene (15 mil, trietilammina (1,64 mi, 11,7 mmol) si raffredda a 0 ° sotto azoto e si gocciola mesil cloruro (867 Î1⁄4l, 11,1 mmol). Terminata l'aggiunta si agita a 20 °C per 1,5 ore, quindi si aggiunge acqua (10 mi), si separano la fasi, si lava la fase organica con salamoia (5 mi), si anidrifica su sodio solfato e si tira a secco. Si riprende il mesilato con acetonitrile (20 ml) e si aggiunge sodio ioduro (4,50 g, 30 mmol) e si scalda a riflusso sotto azoto per una notte. Quindi si evapora il solvente e si riprende con toluene (25 ml) e si lava due volte con acqua (2 x 10 ml), quindi si secca su sodio solfato e si tira a secco ottenendo il prodotto sotto forma di un solido bianco (4,05 g, 94% resa) che non necessita ulteriore purificazione.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 6.80-6.73 (m, 3H), 4.11 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.21 & 3.09 (2 x dd, J=10.0, 4.9 Hz, 2 x 1H), 2.77 (dd, J=13,8, 4.9 Hz, 1H), 2.35 (dd, J=13.8, 9.5 Hz, 1 H), 2.10 (quint., J=6.1 , 2H), 1.72 (sest., J=6.7, 1 H), 1.91-1.10 (m, 1 H), 1.01 & 0.95 (2 x d, J=6.7, 2 x 3H) ESEMPIO 5
Produzione di (S)-4-benzil-3-(3-metilbutanoil)ossazolidin-2-one, composto (XV).
Ad una soluzione di (S)-(-)-4-benzil-2-ossazolidinone (37, 7g, 213 mmol) in diclorometano (300 mi) si aggiunge 4-dimetilamminopiridina (2,55 g, 21 ,3 mmol) e trietilammina (46,9 mi, 340,8 mmol) in diclorometano (100 mi). Successivamente si aggiunge isovaleroil cloruro (33,75 mi, 207 mmol) in diclorometano (50 mi) alla miscela preparata in precedenza e raffreddata a 0 °C mantenendo la temperatura interna sotto i 10°C. Si agita la miscela di reazione per 30 minuti a 10 °C, quindi si filtrano i sali formatisi. Si aggiunge acqua (100 ml) e si separano le fasi. La fase organica à ̈ lavata con acqua (100 ml) e salamoia (100 ml), seccata su sodio solfato ed evaporata a secchezza ottenendo 53 g di un olio giallo che solidifica nel tempo (resa 95%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.35-7.15 ( m, 5H), 4.71-4.61 (m, 1 H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.35-3.25 (dd, J=13.2, J= 3.4 Hz,1H), 2.85-2.72 (dd, J=14.97 Hz, 6.8 Hz, 1H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.29-2.12 (sept, J =13.2 Hz ,1 H), 1.03-0.98 (d, J = 6.8 Hz ,3H), 0.98-0.95 (d, J = 6.8 Hz , 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 175.6, 171.2, 154.4, 137.1 , 130.5, 130.2, 126.0, 82.1, 66.1 , 45.6, 42.6, 41.4, 34.0, 28.7, 27.3, 19.7.
ESEMPIO 6
Preparazione di (S)-Terz-butil-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4metil-pentanoato, composto (XVI) in cui Z = terz-butile.
t-BuO
Ad una soluzione di diisopropilammina (5,19 mi, 42,1 mmol) in tetraidrofurano anidro (10 mi), si aggiunge a 0 °C e sotto azoto una soluzione di esillitio 2,3 M in esano (18,3 ml, 42,1 mmol). Dopo 15 minuti si raffredda la soluzione a -78 °C e si aggiunge goccia a goccia una soluzione di (S)-4-benzil-3-(3-metilbutanoil)ossazolidin-2-one (composto (XIV)) (10 g, 38,3 mmol), in THF (5 ml). Dopo 45 minuti a -78 °C si aggiunge terz-butilbromoacetato (10,7 ml, 72,7 mmol). Si fa saire la temperatura fino a 20 °C in 4 ore, quindi si aggiunge una soluzione satura di cloruro di ammonio (50 mi), si evapora il tetraidrofurano e la sospensione così ottenuta si estrae 2 volte con etil acetato (2 x 100 ml). Le fasi organiche riunite sono lavate con HCl 0,5 N, salamoia e sono seccate su sodio solfato. Dopo aver evaporato il solvente al rotavapor si ottengono 16,48 g di prodotto grezzo (solido color arancio) che viene purificato per cromatografia flash (8:2 cicloesano/etil acetato) ottenendo 6.1 g di prodotto come solido bianco (resa 50%). Il prodotto alternativamente può essere purificato cristallizzando il grezzo di reazione da isopropanolo.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 7.37-7.20 (m, 5H), 4.70-4.60 (m, 1 H), 4.20-4.08 (m, 3H), 3.35-3.25 (dd, J=13.5 Hz, 3.1 Hz,1H), 2.85-2.75 (dd, J= 28.9, 10.1 Hz, 1H), 2.75-2.65 (dd, J=13.8, 10.11 Hz, 1H), 2.47-2.37 (dd, J= 16.8 Hz, 3.1 Hz, 1 H), 2.01-1.91 (m, 1 H), 1.45-1.35 (s, 9H), 1.05-0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95-0.85 (d, J=6.7 Hz, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 176.8, 173.1 , 154.4, 137.1 , 130.5, 130.2, 178.3, 81.6, 66.9, 57.0, 45.4, 38.5, 34.6, 31.1 , 29.2, 21.7, 19.5.
ESEMPIO 7
Preparazione di (S)-Benzil-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metilpentanoato composto (XVI) in cui Z = benzile.
Il prodotto viene ottenuto procedendo analogamente a quanto descritto nell’esempio precedente ed usando il benzil bromoacetato al posto terzbutilbromoacetato. II prodotto si ottiene per cristallizzazione da isopropanolo (resa 72%) come solido bianco, p.f. 104 °C.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 7.34-7.23 (m, 10 H), 5.10 (s, 2H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 1 H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.22 (dd, J=13.5, 3.1 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J=17.2, 11.9 Hz), 2.58 (dd, J=9.5, 6.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, J=13.5, 10.1 Hz, 1 H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H)
<13>C NMR (75 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 176.6, 173.7, 137.3, 130.9, 130.3, 1230.0, 129.7, 129.6, 128.5, 68.0, 67.2, 57.1 , 45.7, 38.6, 33.8, 31.3, 22.1 , 19.7.
ESEMPIO 8
Preparazione di acido (S)-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoico, composto (XVI<1>) (da deprotezione del corrispondente terz-butil estere).
Ph
Si scioglie il (S)-Terz-butil-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoato (3,17 g, 8,4 mmol) in 95 mi di una soluzione 1 :2 v/v di acido trifluoroacetico e diclorometano e si agita la miscela a temperatura ambiente per tutta la notte. Si evapora a residuo sotto vuoto ottenendo 2,03 g di un olio che viene purificato per cromatografia flash eluendo con 1 :1 cicloesano/acetato di etile a dare 1 ,75 g di prodotto come solido bianco (resa 65%) che in DSC mostra 2 effetti endotermici a 122,5 °C e 209,2 °C.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 7.35-7.20 ( m, 5H), 4.61-4.59 (m, 1 H), 4.2-4.10 (m, 3H), 3.29-3.19 (dd, J1, = 13.47 Hz , J2= 3.06 Hz ,1 H), 3.03-2.89 (dd, J1, = 17.76 Hz , J2= 11.64 Hz, 1 H), 2.75-2.65 (dd, J1, = 13.47 Hz , J2= 9.48 Hz, 1H), 2.57-2.47 (dd, J1= 17.94 Hz , J2= 3.06 Hz,1 H), 2.03-1.93 (m, 1 H), 1.01-0.91 (d, J = 6.75 Hz, 3H), 0.91-0.81 (d, J = 6.75 Hz, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 180.3, 176.3, 154.4, 136.8, 130.9, 130.2, 128.5, 67.1 , 56.9, 45.3, 38.4, 32.9, 31.0, 22.0, 19.3.
ESEMPIO 9
Preparazione di acido (S)-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoico, composto (XVI’) (da idrogenolisi dei corrispondente benzil estere). Si conduce l’idrogenolisi del (S)-benzil-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoato (100 g, 244 mmol) in THF (600 ml) con 10% Pd/C (2 mol%) e idrogeno a pressione atmosferica (pallone di gomma) per 24 ore. Dopo filtrazione del catalizzatore e concentrazione a residuo sotto vuoto si tratta l’olio così ottenuto con eptano ottenedo il prodotto (74,0 g, resa 95%) sotto forma di solido incolore.
ESEMPIO 10
Preparazione di (S)-Etil 5-(((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)carbonil)-6-metil-3-ossoeptanoato, composto (III) in cui R Ã ̈ etile e Y Ã ̈ il radicale (S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-ile.
Si carica un pallone da 100 ml con potassio etil-malonato (7,99 g, 46,9 mmol), THF anidro (20 mi) e magnesio cloruro anidro (2,24 g, 23,5 mmol). Si riscalda sotto azoto a riflusso la sospensione per 12 ore, quindi si raffredda a 20-22 °C. A questa sospensione si aggiunge una soluzione preparata per addizione sotto azoto e a 0 °C di carbonil diimidazolo (2,79 g, 17,2 mmol) all'acido (S)-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoico (5,0 g, 15,65 mmol) in THF anidro (15 ml) e poi portando a 20 °C per 2 ore. La miscela risultante viene agitata a 20-22 °C per 3 ore, quindi addizionata di una soluzione acquosa al 10% di HCl (80 mi circa) fino a pH = 2. Il tetraidrofurano viene evaporato a pressione ridotta e la miscela viene estratta con toluene (80 ml); la fase organica viene lavata due volte con una soluzione satura di NaHCO3(80 ml), seccata su sodio solfato e concentrata a residuo. Si ottiene il prodotto sotto forma di olio viscoso che non necessita ulteriori purificazioni (resa 5,5 g, resa 90%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 7.30-7.10 (m, 5H), 4.62-4.52 (m, 1 H), 4.15-4.00 (m, 5H), 3.48-3.32 (q, J = 13.20 Hz, 2H), 3.22-3.12 (dd, J1 = 13.2 Hz , J2= 2.8 Hz ,1 H), 3.12-2.02 (dd, J1, = 18.4 Hz , J2= 11.6 Hz, 1 H), 2.75-2.65 (dd, J1= 14.0 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.22-1.15 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95-0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83-0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3, 298K) Î ́ 202.9, 176.5, 168.3, 154.5, 137.2, 130.3, 130.2, 128.5, 67.1 , 63.0, 57.0, 50.6, 44.8, 42.7, 38.7, 30.9, 22.0, 21.2, 15.4 ESEMPIO 11
Preparazione di (S)-1-Benzil-4-terz-butil-2-isopropilsuccinato, composto (XVII) in cui R Ã ̈ terz-butile.
Si carica un pallone a 2 colli da 2500 ml sotto azoto con (S)-Terz-butil 3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoato (25,0 g, 66,6 mmol), si aggiunge tetraidrofurano anidro (100 ml) e si raffredda a 0 °C. A questa soluzione si aggiunge a 0 °C una soluzione preparata sciogliendo in tetraidrofurano anidro (25 ml) alcol benzilico (9,36 g, 86,6 mmol), raffreddando a -10 °C ed aggiungendo goccia a goccia una soluzione 2,3 M di esillitio in esano (31,8 mi, 73,2 mmol). Si mantiene a 0 °C per 6 ore seguendo la reazione in HPLC, quindi si aggiunge con acqua (250 mi) e 150 mi di etil acetato. Si separano le fasi, si lava la fase organica con acqua (100 mi) e si concentra a residuo la fase organica ottenengo 36 g di prodotto grezzo. Si riprende il grezzo in acetato di etile (40 mi) ed esano (200 ml); si lascia in agitazione 30 minuti e si filtra l'ausiliario di Evans precipitato. Si concentra il filtrato a residuo e si purifica con cromatografia flash (esano-acetato di etile 7:3, Rfprodotto = 0,7; Rfpartenza = 0,6) ottenendo il prodotto sotto forma di olio incolore (16 g, resa 79%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 7A-7.2 (m, 5H), 5.09 & 5.14 (sistema AB, J=11.0 Hz, 2 x 1 H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1 H), 1.97 (sest. J=5.5 Hz, 1 H), 1.40 (s, 9H), 0.90 & 0.87 (2 x d, J=7.4 Hz, 2 x 3H)
ESEMPIO 12
Preparazione di acido (S)-3-(benzilossicarbonil)-4-metilpentanoico, composto (XIX).
Si carica un pallone da 250 mi con (S)-1-Benzil-4-terz-butil-2-isopropilsuccinato (20 g, 65,3 mmol), acido trifluoroacetico (80 ml) e si agita sotto azoto a temperaura ambiente per 2 ore seguendo la reazione in TLC (Esano-Etil acetato 7:3, sviluppo molibdico, acido Rf=0,4, terz-butil estere Rf=0,8). Si distilla nel pieno l’acido trìfluoroacetico al fine di recuperarlo, si eliminano le ultime tracce di acido sotto vuoto e si riprende il residuo con toluene (100 ml) e soluzione acquosa satura di NaHCO3(600 ml); si estrae il prodotto desiderato in fase acquosa. Si lava la fase acquosa con toluene (100 ml) e si estrae il prodotto in toluene dopo aver spostato il pH fino a 2 con H2SO41M. Si concentra il toluene a residuo, quindi si riprende con metil terz-butil etere (200 ml) e si aggiunge cicloesilammina fino a precipitazione quantitativa del prodotto e si filtra. Si lava il prodotto con metil terzbutil etere e si secca sotto vuoto a 25 °C. Si sospende il sale di cicloesilammonio del prodotto desiderato in toluene e si acidifica con HCl 1N fino a pH = 2, si separano le fasi e si concentra la fase organica a residuo ottenendo il prodotto desiderato sotto forma di olio giallino (13,8 g, resa 85%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 11.4 (bs, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 1 H), 0.98 & 0.90 (2 x d, J=7.4 Hz, 2 x 3H) ESEMPIO 12
Preparazione di (S)-1-Benzil-6-etil-2-isopropil-4-ossoesandioato, composto (III) in cui R Ã ̈ etile e Y Ã ̈ -OR, con R benzile.
CO2Et O
Il prodotto à ̈ ottenuto operando in modo analogo a quanto descritto nell’esempio 10 impiegando l’acido (S)-3-(benzilossicarbonil)-4-metilpentanoico al posto dell’acido (S)-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoico. Resa isolata dopo cromatografia flash 72%.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.12 & 5.05 (sistema AB, J=12.2 Hz, 2 x 1H), 4.15 (q, J=7.0, 2H), 3.48 & 3.38 (sistema AB, J=15.3, 2 x 1 H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.59 (dd, J=17.4, 3.0, 1 H), 2.05 (sest. J=5.2, 1 H), 1.24 (t, J=7.0, 3H), 0.88 & 0.85 (2 x d, J=7.4 Hz, 2 x 3H)
ESEMPIO 13
Preparazione di (S)-Dibenzil-2-isopropil-4-ossoesandioato, composto (111) in cui R Ã ̈ benzile e Y Ã ̈ -OR, con R benzile.
Il prodotto à ̈ ottenuto operando in modo analogo a quanto descritto nell’esempio 10 impiegando l’acido (S)-3-(benzilossicarbonil)-4-metilpentanoico al posto dell’acido (S)-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoico e il sale potassico dell’acido monobenzil maionico al posto del sale potassico dell’acido monoetil malonico. Resa isolata dopo cromatografia flash 69%.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 7.34-7.25 (m, 10H), 5.16 (s, 2H), 5.12 & 5.06 (sistema AB, J=12.5, 2 x 1H), 3.54 & 3.45 (sistema AB, J=15.3), 3.02-2.82 (m, 2H), 2.55 (dd, J=17.4, 3.0, 2 x 1 H), 2.05-1.92 (m,1H), 0.86 & 0.83 (2 x d, J=10.4, 2 x 3H)
ESEMPIO 14
Preparazione di (S)-Etil-5-(((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)carbonil)-2-((R)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutilidene)-6-metil-3-ossoeptanoato (miscela E/Z), composto (IV) in cui R Ã ̈ etile e Y Ã ̈ il radicale (S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-ile.
In un pallone a 4 colli sotto azoto si carica tetraidrofurano anidro (200 mi); si raffredda a 0 °C e si aggiunge una soluzione di titanio tetracloruro (18,40 g, 0,097 mol) in diclorometano (24 mi). Si forma una sospensione giallina. A questa si aggiunge a 0 °C una soluzione preparata sciogliendo l’aldeide ottenuta nell’esempio 4A (14,3 g, 0,0485 mol), il beta-chetoestere preparato nell’esempio 10 (18,89 g, 0,0485 mol) in tetraidrofurano (67 mi).
Alla soluzione risultante si aggiunge, a 0 °C in 2 ore, una soluzione di piridina (15,35 g, 0,194 mol) in tetraidrofurano (26 mi). Si fa reagire per 14 ore lasciando salire la temperatura fino a 15 °C. Quindi si raffredda nuovamente a 0 °C e si aggiunge acqua (150 mi) e metil-terz-butiletere (200 ml). Si separano le fasi, si estrae la fase acquosa con metil-terz-butiletere (150 ml), si lavano le fasi organiche riunite con salamoia (200 ml), si anidrifica su sodio solfato e concentra a residuo. L’olio arancione risultante viene purificato tramite cromatografia flash con eluizione a gradiente esano-etil acetato 100:0 → 70:30 ottenendo il prodotto desiderato sotto forma di una miscela circa 1 :3 in HPLC di isomeri del doppio legame (olio giallo, 15,0 g, resa 46%).
ESI MS: m/z 688.2 (M Na).
ESEMPIO 15
Preparazione di (5S)-Etil-5-(((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)carbonil))-2-((R)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutil)-6-metil-3-ossoeptanoato, composto (V) in cui R Ã ̈ etile e Y Ã ̈ il radicale (S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-ile.
co, Et
Ph
Il prodotto ottenuto nell’esempio 14 (13,5 g, 0,0207 mol) viene idrogenato in tetraidrofurano (70 mi) con 10% Pd/C (umidità 55%, 601 mg, 0,31 mmol) con idrogeno a pressione atmosferica (palloncino) fino a scomparsa del prodotto di partenza prestando attenzione a fermare la reazione prima della comparsa del prodotto di idrogenazione dell’anello benzenico dell’ausiliario di Evans (circa 24 ore). Quindi si filtra il catalizzatore e si tira a secco ottenendo il prodotto sotto forma di olio incolore (13,5 g, resa 100%).
ESI MS: m/z 690.2 (M Na)
ESEMPIO 16
Preparazione di (S,E)-Etil-3-acetossi-5-(((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)carbonil)-2-((S)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutil)-6metilept-2-enoato, composto (VI) in cui R Ã ̈ etile, Y Ã ̈ il radicale (S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-ile e P Ã ̈ acetile.
Il beta-chetoestere ottenuto come descritto nell’esempio 15 (3,91 g, 5,86 mmol) viene sciolto sotto azoto in anidride acetica (46 ml) e addizionato di 4-dimetilamminopiridina (358 mg, 2,93 mmol) e trietilammina (6,52 ml, 46,9 mmol). Si segue la reazione in HPLC; dopo 3 ore la reazione à ̈ conclusa e si evapora la massa a residuo. Quindi si riprende con toluene e si lava con acqua fino a pH neutro. Il residuo à ̈ purificato per cromatografia flash con eluizione a gradiente esano-etil acetato 100:0 → 70:30 ottenendo il prodotto desiderato (3,45 g, resa 83%) come olio incolore.
ESI MS: m/z 732.3 (M Na)
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 7.45-7.25 (m, 4H), 7.15-7.17 (m, 1 H), 6.65-6.85 (m, 3H), 4.51-4.62 (m,1 H), 4.20-4.05 (m, 5H), 4.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (t, J=6.1 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.29-3.17 (m, 1H), 2.94 (dd, J=15.0, 4.0 Hz, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.25-1.85 (m, 7H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.96 & 0.94 & 0.85 & 0.80 (4 x d, J=10.0 Hz, 4 x 3H)
<13>C NMR (75 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 174.9, 168.4, 167.7, 155.8, 153.3, 148.3, 147.6, 135.8, 134.3, 129.6, 129.4, 127.3, 124.4, 121.4, 114.6, 111.9, 69.5, 66.2, 65.8, 60.8, 58.7, 56.2, 55.7, 46.0, 45.6, 37.8, 36.0, 31.3, 30.3, 29.7, 28.2, 27.7, 20.5, 18.7, 18.6, 18.5, 18.4, 14.3
ESEMPIO 17
Preparazione di (5S)-6-Benzil-1 -etil-5-isopropil-2-((R)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutil)-3-ossoesandioato, composto (V) in cui R Ã ̈ etile e Y Ã ̈ -OR con R benzile.
CO2Et
Si carica un pallone da 25 mL sotto azoto con lo ioduro ottenuto nel'esempio 4B (593 mg, 1,475 mmol) e il beta-chetoestere ottenuto nell’esempio 12 (450 mg, 1,404 mmol), si sciolgono in dimetilacetammide anidra (7 ml) e si aggiunge potassio carbonato in polvere fine (213,5 mg, 1,515 mmol). Si agita sotto azoto per 24 ore a 25 °C seguendo in TLC (eluente etil acetato-esano 3:7, Rfioduro = 0,42, Rfbeta-chetoestere = 0,37, Rfprodotto = 0,31).
Quindi si diluisce con etil acetato (30 ml) e si lava con acqua fino ad allontanamento completo della dimetilacetammide. Dopo aver anidrificato la fase organica su sodio solfato si tira a secco e si purifica tramite cromatografia flash con eluizione a gradiente esano-etil acetato 100:0 → 70:30 ottenendo il prodotto desiderato (597 mg, resa 71%).
NMR (300 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.76-6.62 (m, 3H), 5.13-5.02 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47-3.31 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.01-2.71 (m, 2H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 2H), 2.07 (sest, J = 6.4 Hz, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 1H), 1.22 & 1.16 (2 x t, J = 7.1 Hz, miscela « 1:1 di dia stereoisomeri, 3H), 0.92-0.79 (m, 12H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCl3, 298K) Î ́ 205.7 (diasi. 1), 205.5 (diasi. 2), 175.9 (diasi.
1), 175.4 (diasi. 2), 171.6 (diast. 1), 171.4 (diast. 2), 150.2, 149.5, 137.8, 135.8 (diast. 1), 135.6 (diast . 2), 130.24, 130.20, 129.94, 129.87, 129.80, 123.0 (diast.
1), 122.9 (diast. 2), 116.1, 113.6, 71.1, 68.04 (diast. 1), 67.97 (diast. 2), 67.9, 63.07 (diast. 1), 62.99 (diast. 2), 60.4, 59.6 (diast. 1), 59.2 (diast. 2), 57.8, 47.8 (diast. 1), 47.7 (diast. 2), 45.3 (diast. 1), 45.0 (diast. 2), 41.9 (diast. 1), 41.6 (diast.
2), 38.7 (diast. 1), 38.3 (diast. 2), 31.7 (diast. 1), 31.6 (diast. 2), 31.4, 31.1 (diast.
1), 31.0 (diast. 2), 30.6, [21.82, 21.79, 21.4, 21.3, 20.9, 20.4, 20.3, 19.7 (diast. 1 e 2)], 15.9 (diast. 1), 15.8 (diast. 2).
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la produzione di aliskiren di formula (I), comprendente le seguenti operazioni: A) preparazione di un composto beta-dicarbonilico di formula (V): in cui R à ̈ scelto tra idrogeno, alchile o alchile sostituito, arile o arile sostituito; e Y à ̈ scelto tra: un gruppo -OR, in cui R à ̈ definito come sopra; il radicale (S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il; o il radicale 2-carbamoil-2-metilpropilamino B) trasformazione del composto (V) nell'intermedio di formula (VII): in cui P à ̈ scelto tra i radicali idrogeno (H); acile, RC(O)-, dove R à ̈ definito come sopra, in particolare acetile, CH3C(O)-; silile, R3Si-, dove R à ̈ definito come sopra, in particolare trimetilsilile, (CH3)3Si-, (t-Bu)Me2Si-(t-Bu)Ph2Si; e carbamoile, R2NC(O)-, in particolare dimetilcarbamoile; C) trasformazione dell’intermedio (VII) in un carbammato ciclico o in un ammino-lattone, rispettivamente di formula (VIII) o (IX†), in cui in cui W à ̈ legame -C=C- del composto (IV) ottenuto nella reazione A.i.1) a formare il composto (V). 3. Processo secondo la rivendicazione 1 , in cui l'operazione A viene condotta secondo una via di reazione A.ii) che consiste nella reazione del derivato di (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil]-3-metil-butile di formula (ΙI), in cui X rappresenta un gruppo uscente, con il beta-chetoestere di formula (III) a formare il prodotto (V): in cui detta reazione awiene in un solvente polare pratico o aprotico in presenza di una base inorganica a temperature comprese tra circa 20 e la temperatura di riflusso del solvente. 4. Processo secondo la rivendicazione 1 , in cui l’operazione B viene condotta secondo una via di reazione B.i) che consiste nelle operazioni: - B.i.1): formazione, a partire dal composto (V), dell’etere enolico di formula (VI): (VI) per trattamento del composto (V) o suoi sali nel caso in cui sia R = H, con un agente acilante o un agente sililante e una base organica o inorganica, opzionalmente in un solvente inerte come il diclorometano o il toluene; - B.i.2): idrogenazione del composto (VI) a formare il composto (VII) tramite l’impiego di un catalizzatore a base di un metallo di transizione scelto tra rutenio, rodio, iridio, nichel, palladio, platino o loro sali eventualmente in miscela, opzionalmente supportato su matrice inerte, oppure tramite l’impiego di un metallo di transizione sotto forma di un complesso solubile nel mezzo di reazione opzionalmente coordinato ad una fosfina mono- o bidentata racemica o sotto forma di un singolo enantiomero. 5. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui l’operazione di idrogenazione à ̈ condotta con un catalizzatore omogeneo di iridio o di rodio scalto tra il catalizzatore di Wilkinson CIRh(PPh3)3, [lr(COD)(py)PCy3]PF6, [lrCl(COD)]2, [RhCl(COD)]2 0 [Rh(nbd)2]BF4 (COD=1,4-cicloottadiene, py=piridina, Cy=cicloesil, nbd=norbornadiene) in combinazione con fosfine bidentate come TCFP, PhanePhos, Binap, DiPFc, BoPhoz: 6. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui l’operazione B viene condotta secondo una via di reazione B.ii) che consiste nella biotrasformazione diretta del composto (V) nel composto (VII), attraverso l’uso di enzimi o microorganismi con attività di chetoreduttasi, in presenza di un cofattore come il NAD ed opzionalmente in presenza di un sistema in grado di rigenerare il cofattore. 7. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui l’operazione B viene condotta secondo una via di reazione B.iii) che consiste nell’idrogenazione asimmetrica diretta del composto (V) nel composto (VII), tramite l’impiego di catalizzatori omogenei a base di Ru(II) e fosfine chirali bidentate. 8. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui nell’operazione C il composto (VII) ottenuto nella precedente operazione viene trasfromato nel carbammato ciclico di formula (VIII) secondo una via di reazione C.i) che consiste nella nelle seguenti reazioni: - C.i.1): trasformazione dell’intermedio (VII) in un intermedio (VII’) tramite una o più reazioni di idrolisi o deprotezione del gruppo estereo e/o alcolico; - C.i.2): reazione di trasformazione dell'intermedio (VII’) in un isocianato (VII†) (opzionalmente isolato); e - C.i.3): reazione intramolecolare tra il gruppo alcolico e il gruppo isocianato del composto (VII’’) a dare il carbammato ciclico (VIII): 9. Processo secondo la rivendicazione 1 , in cui nell’operazione C il composto (VII) ottenuto nella precedente operazione viene trasfromato nellamminolattone di formula (IX†) secondo una via di reazione C.ii) che consiste nelle seguenti reazioni: - C.ii.1): se presente, rimozione della protezione della funzione alcolica come descritto in precedenza; - C.ii.2): lattonizzazione catalizzata da acidi o basi organici o inorganici o indotta da un agente disidratante: Deprotezione della funzione alcolica Catalisi acida o basica o agente disidratante - C.ii.3): rimozione del gruppo R, se diverso da idrogeno, come descritto in precedenza; - C.ii.4): trasformazione del lattone di formula (IX) dove R = H in un isocianato di formula (IX’) tramite una reazione di Curtius e successivo trattamento di (IX’) con un alcol ROH in presenza di una base organica a dare l’aimmino-lattone protetto (IX†), oppure trasformazione diretta di (IX) in (IX†) per reazione di Curtius in presenza di un alcol ROH: 10. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui la reazione dell’operazione A.i.1) avviene in un solvente aprotico polare o apolare in presenza di un catalizzatore scelto tra piperidina, morfolina e piridina, opzionalmente assieme ad una pari quantità stechiometrica di un acido organico e operando ad una temperatura compresa tra circa 20 e 50 °C. 11. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui la reazione dell’operazione A.i.1) avviene impiegando una quantità stechiometrica di titanio tetracloruro e di piridina in un solvente inerte ad una temperatura compresa tra -20 e 20 °C. 12. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui la reazione di idrogenazione ell’operazione A.i.
- 2) à ̈ condotta in un solvente pratico o aprotico ad una pressione compresa tra 1 e 50 bar e ad una temperatura compresa tra 0 e 80 °C. 13. Processo per la produzione di un composto intermedio nella sintesi di aliskiren, scelto tra i composti di formula (II) o (II' in cui X à ̈ un gruppo uscente scelto tra alogeni, metansolfonato, trifluorometansolfonato e para-toluensolfonato, detto processo comprendente le seguenti operazioni: - disidratazione con catalisi acida di un composto di formula (X) in cui R’ à ̈ un gruppo alchilico o aloalchilico, come per esempio metile, etile, propile, butile o 2,2,2,-trifluoroetile, ottenendo un composto di formula (XI): in cui il simbolo indica che il doppio legame può avere configurazione E o Z; - idrogenazione del composto (XI) con un catalizzatore eterogeneo a base di un metallo di transizione come nichel, palladio o platino, fornendo il composto (XII): - idrolisi enzimatica con estratti di fegato animale del gruppo estere del composto (XII) a fornire il corrispondente acido, con formazione in modo selettivo del centro chirale nella posizione a rispetto al carbonio carbossilico e ottenimento dell’acido (R)-2-[4-metossi-3-(3-metossipropossi)benziI]-3-metil-butanoico di formula (XIII): - riduzione con idruri del composto (XIII) al corrispondente alcol, (XIV): - ossidazione controllata dell’alcol (XIV) a fornire l’aldeide (II), o alogenazione o attivazione dell’alcol (XIV) a fornire un composto di formula (ΙI') 14. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui detta operazione di idrolisi enzimatica avviene con esterasi di fegato di maiale (PLE) o polveri ottenute da disidratazione con acetone di fegato di ovino (SLAP), di bovino (BLAP) e di equino (HLAP), operando con il composto (XII) ad una concentrazione compresa tra 10 e 1.000 mM e preferibilmente tra circa 90 e 100 mM, ad una temperatura compresa tra T ambiente e circa 50 °C e preferibilmente di circa 40 °C, e in un solvente a base acquosa tamponato ad un valore di pH compreso tra circa 5 e 9. 15. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui l’ossidazione controllata dell’alcol (XIV) a fornire l’aldeide (11) avviene con un metodo scelto tra l'ossidazione di Swern e sue varianti, l’impiego di ossidanti a base di iodio come il reattivo di Dess-Martin o l’acido iodossibenzoico (IBX), o con l’impiego di ipoclorito di sodio o /V-cloroimmidi in presenza di un catalizzatore radicalico come il 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-N.ossil radicale. 16. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui I’alogenazione dell’alcol (XIV) a fornire un composto di formula (II' in cui X à ̈ un alogeno avviene per reazione dell’alcol con bromo o iodio in presenza di una quantità stechiometrica di una fosfina e una base organica. 17. Processo per la produzione di un composto intermedio nella sintesi di aliskiren, detto composto intermedio avente formula (III), in cui R à ̈ scelto tra idrogeno, alchile o alchile sostituito, arile o arile sostituito e Y à ̈ il radicale (S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-ile, comprendente le seguenti operazioni: - reazione tra il cloruro di 3-metilbutanoile e l’ossazolidinone derivante dal (S)-fenilalaninolo in un solvente inerte scelto tra diclorometano e acetonitrile in presenza di una base inorganica o organica come un’ammina terziaria, opzionalmente in presenza di un catalizzatore della reazione di acilazione ad una temperatura compresa tra 0 e 5 °C, con formazione di un intermedio di tipo (XV): - trattamento dell’intermedio (XV) in un solvente aprotico e a bassa temperatura con una base forte scelta tra litio diisopropilammide (LDA) o bis(trimetilsilil)ammide di litio, sodio o potassio (LiHMDS, NaHMDS o KHMDS) e segeunte aggiunta alla soluzione di un α-alogenuro di un estere dell’acido acetico, di formula generale X-CH2-COOZ, in cui Z può essere benzile o terz-butile, con formazione dell’intermedio (XVI): - deprotezione dell’intermedio (XVI) per rimozione del gruppo Z, con idrogeno gassoso in presenza di un catalizzatore a base di metalli di transizione supportati su matrice inerte nel caso in cui Z à ̈ benzile, oppure ad opera di acidi forti nel caso in cui Z à ̈ terz-butile, a fornire l’acido corrispondente, intermedio (XVI’); - attivazione dell’intermedio (XVI’) con un primo passaggio di reazione con carbonil diimidazolo e seguente reazione di omologazione di Masamune con un sale di magnesio di un monoestere di acido maionico di formula generale (R<1>OCO-CH2-COO-)-1/2 Mg<2+>, in cui R<1>à ̈ un alchile C1-C6o benzile. 18. (S)-4-benzil-3-(3-metilbutanoil)ossazolidin-2-one. 19. Acido (S)-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metil pentanoico. 20. Esteri dell’acido (S)-3-((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)-carbonil-4-metilpentanoico. 21. (S)-Etil-5-(((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)carbonil)-6-metil-3-ossoeptanoato. 22. (S)-Etil-5-(((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)carbonil)-2-((R)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutilidene)-6-metil-3-ossoeptanoato. 23. (5S)-Etil-5-(((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)carbonil))-2-((R)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutil)-6-metil-3-ossoeptanoato. 24. (S,E)-Etil-3-acetossi-5-(((S)-4-benzilossazolidin-2-on-3-il)carbonil)-2-((S)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-3-metilbutil)-6-metilept-2-enoato. 25. (5S)-6-Benzil-1-etil-5-isopropil-2-((R)-2-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)-benzil)-3-metilbutil)-3-ossoesandioato.
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