KR101426421B1 - 비스-락톤 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 알리스키렌의 제조방법 - Google Patents

비스-락톤 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 알리스키렌의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레닌 억제제인 알리스키렌의 합성에 사용되는 중간체에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 하기 화학식 1로 표시되는 알리스키렌 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 알리스키렌의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti Bis-alctone) 중간체는 항고혈압 제제로서 레닌 억제제인 알리스키렌 내에 존재하는 하이드록시아민의 입체화학을 효과적으로 조절할 수 있을 뿐만 아니라, 종래의 락탐-락톤계 중간체, 피롤리딘계 중간체, 락톤계 중간체 등을 이용한 알리스키렌의 제조방법에 비해 합성 공정이 간단하고, 입체화학을 조절하기 위해 저가의 촉매 및 시약을 사용함으로써, 경제적이며 대량 생산에 용이하므로, 항고혈압제인 알리스키렌의 대량생산에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

비스-락톤 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 알리스키렌의 제조방법{Bis-lactone intermediate, preparation method thereof and preparation method of aliskiren using the same}
본 발명은 레닌 억제제인 알리스키렌의 합성에 사용되는 중간체에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 하기 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤 구조의 알리스키렌 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 알리스키렌(Aliskiren)의 제조방법에 관한 것이다.
고혈압은 18세 이상의 성인을 기준으로, 수축기 혈압이 140 mmHg 이상이거나 확장기 혈압이 90 mmHg 이상인 경우를 말한다. 현대 사회로 들어오면서, 급격한 노인인구의 증가, 식생활의 서구화 등으로 고혈압 환자의 유병률은 지속적으로 증가하고 있다. 현재 국내 고혈압 환자는 성인의 약 30 %(660 만명)를 차지하고 있으며, 평균수명 연장 등과 맞물려 고혈압 환자는 날로 증가하는 추세이다. 65세 이상이면 약 50 %, 80세 이상이면 70 %가 고혈압이 관찰된다고 의료계는 분석하고 있다.
레닌(Rennine)은 신장으로부터 혈액을 통과하면서 안지오텐시노겐의 절단을 수행하고, 이로써 데카펩티드인 안지오텐신Ⅰ이 방출된 후에 폐, 신장, 여타 기관에서 절단되어 옥타펩티드인 안지오텐신Ⅱ를 형성한다. 상기 옥타펩티드는 동맥 혈관 수축에 의해 직접적으로 혈압을 증가시키고, 나트륨-이온-저류 호르몬인 알도스테론을 부신으로부터 방출시킴과 동시에 세포외액 부피의 증가(안지오텐신Ⅱ의 작용이 원인이 될 수 있음)를 초래함으로써 간접적으로 혈압을 증가시킨다. 레닌의 효소적 활성 억제제는 안지오텐신Ⅰ의 형성을 감소시키고, 이에 따른 안지오텐신Ⅱ의 생성량을 감소시킨다. 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는 레닌 억제제의 혈압강화 효과의 직접적인 원인이다.
종래에 노바티스사에서는 새로이 항고혈압 제제인 레닌 억제제(Reninne inhibitor)를 개발하였다. 개발된 레닌 억제제는 알리스키렌(aliskiren;(2s,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2-카바모일-2-메틸프로필)-4-하이드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-8-메틸-노난아마이드)으로 최초의 경구용 항고혈압제로서, 미국을 포함한 40개국 이상에서 승인을 받았으며, 국내에서는 알리스키렌에 대한 기초실험 및 대규모 임상실험이 진행 중이다.
알리스키렌(Aliskiren)은 4개의 키랄 탄소 원자를 포함하기 때문에, 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물의 합성이 대단히 요구되고 있다. 따라서, 이러한 복잡한 유형의 분자를 보다 편리하게 합성할 수 있는 개선된 합성경로가 필요하다.
현재, 알리스키렌(Aliskiren)의 합성 경로를 개선하기 위하여 알리스키렌(Aliskiren)의 하이드록시아민의 입체구조를 효과적으로 조절하여 합성 경로의 효율을 증가시키는 연구가 활발히 진행되고 있다.
먼저, 알리스키렌(Aliskiren)의 개발사인 노바티스 사가 개발한, 2,7-디알킬-8-아릴-4-옥텐산 또는 2,7-디알킬-8-아릴-4-옥텐산 에스테르를 중간체로 이용하여 제조하는 방법(특허문헌 1), 락탐-락톤으로 이루어진 중간체를 이용하여 제조하는 방법(특허문헌 2 내지 특허문헌 4), 피롤리딘 중간체를 이용하는 방법(특허문헌 5 내지 6) 등이 공지되어 있다.
또한, 이외의 락톤 유도체를 중간체로 이용하여 제조하는 방법(비특허문헌 1 내지 2), 불포화된 C9 고리의 락톤을 중간체로 이용하여 제조하는 방법(비특허문헌 3) 등이 알려져 있다.
하지만, 종래의 방법들은 원하는 레닌 억제제인 알리스키렌(Aliskiren)을 제조는 가능하나, 그 제조공정이 복잡하고, 원하는 입체구조의 화합물을 얻기 위해 사용되는 고가의 촉매 및 시약으로 인해 제조단가가 높으므로 대량생산 공정에 적용하기에는 부적합하다.
이에 본 발명자들은, 레닌 억제제인 알리스키렌(Aliskiren)의 대량생산을 위한 합성방법을 연구하던 중에, 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti Bis-lactone)을 중간체로 이용한 알리스키렌의 제조방법이 알리스키렌(Aliskiren)의 하이드록시아민의 입체화학을 효과적으로 조절하는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
국제공보 제 2002-02508 호 미국특허 제 8,203,005 호 국제공보 제 2007-045420 호 한국특허 제 2010-0016137 호 국제공보 제 2006-131304 호 국제공보 제 2006-024501 호
Heinrich Rueger, et. al., Tetrahedron Lett. 40,(2000), 10085. Joel Slade. et. al., Tetrahedron Lett. 52,(2011), 4349. Stephen Hanessian, et. al., Org. Lett. 12,(2010), 1816.
본 발명의 목적은 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체를 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 제조된 상기 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체를 이용한 알리스키렌의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012064557914-pat00001

또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물을 아세톤과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 오산화인(PCl5)와 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112012064557914-pat00002

나아가, 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 5로 표시되는 화합물과 3-메틸부티릴클로라이드와 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 6의 화합물과 알릴브로마이드와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 7의 화합물을 그럽스 촉매(Grubbs catalyst)하에서 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 8의 화합물을 사산화오스뮴(OsO4)와 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112012064557914-pat00003

또한, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 10으로 표시되는 화합물을 화학식 11로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물을 환원하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 13의 화합물을 고리화를 유도하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112012064557914-pat00004

나아가, 본 발명은 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
화학식 10으로 표시되는 화합물을 화학식 11로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물을 고리화를 유도하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 14의 화합물을 환원하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 15의 화합물을 에피머화(epimerization)하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 4]
Figure 112012064557914-pat00005

또한, 본 발명은 하기 반응식 5로 나타나는 바와 같이,
화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 26으로 표시되는 화합물을 반응시켜 고리가 개환된 화학식 27로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 27의 화합물을 환원하여 화학식 28로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 28의 화합물을 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 화학식 29로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 화학식 29의 화합물의 메탄설포네이트기를 브로모기로 치환하여 화학식 30으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 제조된 화학식 30의 화합물의 브로모기를 아자이드기로 치환하여 화학식 31로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);
상기 단계 5에서 제조된 화학식 31의 화합물을 화학식 32로 표시되는 화합물과 반응시켜 고리가 개환된 화학식 33으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6); 및
상기 단계 6에서 제조된 화학식 33의 화합물을 환원하여 화학식 34로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 7)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체를 이용하여 제조되는 알리스키렌의 제조방법을 제공한다.
[반응식 5]
Figure 112012064557914-pat00006
본 발명에 따른 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti Bis-alctone) 중간체는 항고혈압 제제로서 레닌 억제제인 알리스키렌 내에 존재하는 하이드록시아민의 입체화학을 효과적으로 조절할 수 있을 뿐만 아니라, 종래의 락탐-락톤계 중간체, 피롤리딘계 중간체, 락톤계 중간체 등을 이용한 알리스키렌의 제조방법에 비해 합성 공정이 간단하고, 입체화학을 조절하기 위해 저가의 촉매 및 시약을 사용함으로써, 경제적이며 대량 생산에 용이하므로, 항고혈압제인 알리스키렌의 대량생산에 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012064557914-pat00007

상기 화학식 1로 표시되는 비스-락톤 구조의 알리스키렌 중간체는 비스-락톤의 안티-신-안티의 입체구조를 이용하여 알리스키렌의 하이드록시아민의 입체화학을 효율적으로 조절할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 안티-신-안티 비스-락톤 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법을 제공한다.
제법 1
본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물을 아세톤과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 오산화인(PCl5)와 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112012064557914-pat00008

본 발명에 따른 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물에 강염기 존재하에서 아세톤과 알돌 반응(aldol reaction)을 시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응에서 사용가능한 강염기는 n-부틸리튬, sec-부틸리늄, tert-부틸리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(Lithium bis(trimethylsilyl)amide), 소디움 비스(트리메틸실릴)아마이드(Sodium bis(trimethylsilyl)amide), 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드(Potassium bis(trimethylsilyl)amide)을 사용할 수 있고, 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(Lithium bis(trimethylsilyl)amide)을 사용할 수 있다.
또한, 상기 사용가능한 유기용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸에테르, 디페닐에테르 및 디이소프로필에테르(DIPE)등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)를 사용할 수 있다.
나아가, 상기 반응온도는 -100 ℃ 내지 0 ℃내에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 -80℃ 내지 -40 ℃에서 수행할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 오염화인(PCl5)과 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 구체적으로 화학식 3의 하이드록시기와 오염화인의 탈수반응을 통하여 이중결합이 도입된 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄, 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), 헥사메틸인산트리아미드를 사용할 수 있고, 바람직하게는 용매를 사용하지 않고, N,N-디메틸포름아미드를 촉매량으로 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
또한, 반응온도는 -50 ℃ 내지 150 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃이다. 반응시간은 반응시약, 반응온도, 용제 등에 따라 다르지만 통상 30 분간 내지 3 일간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물의 이중결합을 환원시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응은 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 또는 수소(H2) 가스 존재하에서 Pd/C를 이용하여 수행될 수 있다.
또한, 사용가능한 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란(THF), 또는 상기의 혼합용매와 같은 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트를 사용할 수 있다.
제법 2
본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 5로 표시되는 화합물과 3-메틸부틸일클로라이드와 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 6의 화합물과 알릴브로마이드와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 7의 화합물을 그럽스 촉매(Grubbs catalyst)하에서 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 8의 화합물을 사산화오스뮴(OsO4)와 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112012064557914-pat00009

본 발명에 따른 단계 1은 화학식 5로 표시되는 화합물을 강염기로 처리한 다음, 3-메틸부틸일클로라이드(3-methylbutyryl chloride)과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응에서 사용가능한 강염기는 n-부틸리튬, sec-부틸리늄, tert-부틸리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(Lithium bis(trimethylsilyl)amide), 소디움 비스(트리메틸실릴)아마이드(Sodium bis(trimethylsilyl)amide), 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드(Potassium bis(trimethylsilyl)amide)을 사용할 수 있고, 바람직하게는 n-부틸리튬을 사용할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 6의 화합물을 강염기 존재하에서 알릴브마이드(ally broimde)가 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 7의 화합물을 그럽스(Grubbs) 촉매하에서 올레핀 메타세시스(Olefin metathesis) 반응을 시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 유기용매는 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌클로라이드(MC), 클로로벤젠, 톨루엔 또는 벤젠 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메틸렌클로라이드(MC)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 그럽스(Grubbs) 촉매는 2세대 촉매를 사용하는 것이 바람직하다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 8의 화합물의 알켄을 사산화오스뮴(OsO4)을 사용하여 산화시킨 다음, 락톤 고리를 형성하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 보다 구체적으로, 화학식 8의 화학물에 부분입체 선택적 다이하이드록실화 반응(diasteroselective dihydroxylation)의 방법을 이용하여 산소를 화학식 8의 화합물에 도입한다.
이때, 반응에 사용가능한 용매는 아세톤, 메틸렌클로라이드(MC), 에틸아세테이트, 증류수(H2O) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 아세톤과 물의 혼합용매를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 단계 4는 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(N-Methylmorpholine N-oxide)를 첨가제로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 첨가제는 반응 중에 환원되는 오스뮴을 다시 산화시키는 역할을 수행한다.
제법 3
본 발명은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 10으로 표시되는 화합물을 화학식 11로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물을 환원하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 13의 화합물을 고리화를 유도하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112012064557914-pat00010

본 발명에 따른 단계 1은 화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 11로 표시되는 화합물을 강염기 존재하에서 호너-에몬스-워드워스(Hormer-Emmons-Wadworth) 반응을 통해 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
또한, 상기 사용가능한 유기용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸에테르, 디페닐에테르 또는 디이소프로필에테르(DIPE) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)를 사용할 수 있다.
나아가, 상기 반응온도는 -100 ℃ 내지 0 ℃내에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 -80℃ 내지 -40 ℃에서 수행할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물의 이중결합을 환원시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응은 소듐보로하이드라이드(NaBH4), 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 또는 수소(H2) 가스 존재하에서 Pd/C를 이용하여 수행될 수 있다.
또한, 사용가능한 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란(THF), 또는 상기의 혼합용매와 같은 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 13의 화합물을 고리화 반응을 통하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 제법 3은 두 개의 산소가 결합된 탄소의 입체구조는 고정되나, 고리 양쪽에 도입된 이소프로필기가 결합된 탄소의 입체배열이 조절되지 않아 부분입체이성질체의 혼합물로 얻어지며, 제조된 혼합물은 정제를 통한 분리가 가능하다.
제법 4
본 발명은 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
화학식 10으로 표시되는 화합물을 화학식 11로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물을 고리화를 유도하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 14의 화합물을 환원하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 15의 화합물을 에피머화(epimerization)하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 4]
Figure 112012064557914-pat00011

본 발명에 따른 단계 1은 화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 11로 표시되는 화합물을 강염기 존재하에서 호너-에몬스-워드워스(Hormer-Emmons-Wadworth) 반응을 통해 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
또한, 상기 사용가능한 유기용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸에테르, 디페닐에테르 또는 디이소프로필에테르(DIPE)등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)를 사용할 수 있다.
나아가, 상기 반응온도는 -100 ℃ 내지 0 ℃내에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 -80℃ 내지 -40 ℃에서 수행할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물을 고리화를 유도하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 14의 화합물을 환원하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응은 소듐보로하이드라이드(NaBH4), 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 또는 수소(H2) 가스 존재하에서 Pd/C를 이용하여 수행될 수 있다.
또한, 사용가능한 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란(THF), 또는 상기의 혼합용매와 같은 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 15의 화합물을 에피머화(epimerization)하여 이소프로필기가 결합된 탄소의 입체구조가 재배열된 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
보다 구체적으로, 상기 제법 3과 동일하게 제법 4의 경우, 두 개의 산소가 결합된 탄소의 입체구조는 고정되나, 락톤 고리 형성 이후, 락톤 고리 내의 이중결합을 환원시키는 과정에서 이소프로필기가 결합된 탄소 신(syn) 방향으로 배향하게 되어, 신-신-신(syn-syn-syn)의 비스-락톤 화합물을 얻게 된다. 이때, 두 개의 이소프로필기가 결합된 탄소의 배열은 엔올레이트 화학(enolate chemistry)을 이용한 에피머화(epimerization)을 수행하여 재배열된 안티-신-안티(anti-syn-anti) 구조의 중간체를 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 5로 나타나는 바와 같이,
화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 26으로 표시되는 화합물을 반응시켜 고리가 개환된 화학식 27로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 27의 화합물을 환원하여 화학식 28로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 28의 화합물을 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 화학식 29로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 화학식 29의 화합물의 메탄설포네이트기를 브로모기로 치환하여 화학식 30으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 제조된 화학식 30의 화합물의 브로모기를 아자이드기로 치환하여 화학식 31로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);
상기 단계 5에서 제조된 화학식 31의 화합물을 화학식 32로 표시되는 화합물과 반응시켜 고리가 개환된 화학식 33으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6); 및
상기 단계 6에서 제조된 화학식 33의 화합물을 환원하여 화학식 34로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 7)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체를 이용하여 제조되는 알리스키렌의 제조방법.
[반응식 5]
Figure 112012064557914-pat00012
이하, 상기 제조방법을 각 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 단계 1은 본 발명에 따른 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone)구조의 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 26로 표시되는 화합물을 반응시켜, 한쪽의 락톤 고리가 개환된 화학식 27로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응에서 사용가능한 강염기는 n-부틸리튬, sec-부틸리늄, tert-부틸리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(Lithium bis(trimethylsilyl)amide), 소디움 비스(트리메틸실릴)아마이드(Sodium bis(trimethylsilyl)amide), 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드(Potassium bis(trimethylsilyl)amide)을 사용할 수 있고, 바람직하게는 tert-부틸리튬을 사용할 수 있다.
또한, 상기 사용가능한 유기용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸에테르, 디페닐에테르 또는 디이소프로필에테르(DIPE)등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)를 사용할 수 있다.
나아가, 상기 반응온도는 -100 ℃ 내지 0 ℃내에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 -80℃ 내지 -40 ℃에서 수행할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 27의 화합물의 벤조일의 카보닐기를 환원하여 화학식 28로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응은 수소(H2) 가스 존재하에서 팔라듐/탄소(Pd/C), 아연(Zn) 또는 수은(Hg) 등을 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 사용가능한 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란(THF), 또는 상기의 혼합용매와 같은 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 28의 화합물의 하이드록시기와 메탄설포닐클로라이드를 반응시켜 화학식 29로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 반응에 사용가능한 염기는 트리에틸아민(TEA), 다이에틸아민(DEA), 다이이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 피리딘 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용할 수 있다.
또한, 사용가능한 유기용매는 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌클로라이드(MC), 클로로벤젠, 톨루엔 또는 벤젠 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메틸렌클로라이드(MC)를 사용할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 29의 화합물의 메탄설포네이트기를 브로모기로 치환하여 화학식 30으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 화학식 29로 표시되는 화합물의 메탄설포네이트기를 아자이드기로 치환하면 입체구조가 반전되므로, 아자이드기의 환원을 통한 아민을 제조할 경우, 신(syn) 입체구조의 하이드록시아민을 포함하는 알리스키렌을 제조할 수 없다. 하지만, 본 발명에 따른 알리스키렌의 제조방법은 상기 단계 4에서 알리스키렌 내의 하이드록시아민의 아민이 치환될 위치의 탄소에 브로모기를 치환하는 단계를 거침으로써, 아자이드기의 도입시, 두 번의 입체 반전을 유도하여 신(syn) 입체구조를 갖는 하이드록시아민이 포함되는 알리스키렌을 제조할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 5는 상기 단계 4에서 제조된 화학식 30의 화합물의 브로모기를 아자이드기로 치환하여 화학식 31로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 6은 상기 단계 5에서 제조된 화학식 31의 화합물과 화학식 32로 표시되는 3-아미노-2,2-다이메틸 프로피온아마이드와 반응시켜 락톤 고리가 개환된 화학식 33으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 단계 7은 상기 단계 6에서 제조된 화학식 33의 화합물을 환원시켜 신(syn) 입체구조의 하이드록시아민을 포함하는 화학식 34의 알리스키렌을 제조하는 단계이다.
이때, 반응에 사용가능한 환원제는 보론트리플루라이드 다이에틸 에테라이트(BF3·OEt2), 인듐클로라이드(InCl3), 트리스(트리메틸실릴)실란((TMS)3SiH), 소디움보로하이드라이드(NaBH4) 또는 팔라듐/탄소(Pd/C) 촉매 존재하에서 수소(H2) 가스를 이용하여 수행될 수 있다.
또한, 사용가능한 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란(THF), 또는 상기의 혼합용매와 같은 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예 및 실시예에 의해 상세하게 설명한다.
단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제조예 및 실시예에 한정하는 것은 아니다.
< 제조예 1> 비치환 비스 -락톤( Bis -- lactone ) 유도체의 제조-1
[반응식 6]
Figure 112012064557914-pat00013

단계 1: 4-( tert - 부틸다이메틸실릴옥시 )부탄-1-올의 제조
1,4-부탄다이올 (16)(27.07 g, 300 mmol)을 다이메틸포름아마이드(120 mL)에 녹이고, 이 용액을 실온에서 교반하였다. 그 후, 이미다졸(13.67 g, 200 mmol) 및 tert-부틸다이메틸실릴클로라이드(TBDMSCl, 15.12 g, 100 mmol)를 다이메틸포름아마이드(60 ml)에 용해시켜 적가하고, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 다이메틸포름아마이드를 감압증류하고 남은 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 포화 소금물로 세척한 다음, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 (17)(13.34g, 65%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 3.64-3.71(m 4H), 2.51(m, 1H), 1.65(m, 4H), 0.91(s, 9H), 0.83(s, 6H).
단계 2: 4-( tert - 부틸다이메틸실릴옥시 )부타날의 제조
옥살릴클로라이드(2 ml, 23.1 mmol)를 메틸렌클로라이드(50ml)에 용해시키고, -73 ℃으로 냉각하였다. 다이메틸설폭사이드(3 ml, 42 mmol)를 메틸렌클로라이드(40ml)에 용해시켜, 이 용액을 10분 동안 적가하였다. 5분 동안 교반한 뒤 메틸레클로라이드(20 ml)에 녹인 상기 단계 1에서 제조된 화합물 (17)(4.29 g, 21 mmol)을 천천히 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(15 ml, 105 mmol)을 첨가한 후, -73 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실온으로 등온한 다음, 30분 동안 교반하고, 증류수로 반응을 종료시켰다. 에틸아세테이트로 추출하고 포화 소금물로 세척한 후, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=15:1)로 정제하여 목적화합물 (18)(2.87g, 68%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 9.80(s, 1H), 3.65(t, 2H), 2.47-2.54(t, 2H), 1.81-1.89(m, 2H), 0.90(s, 9H), 0.05(s, 6H).
단계 3: 6-( tert - 부틸다이메틸실릴옥시 )헥-2-센-3-올의 제조
바이닐마그네슘 브로마이드(Vinylmagnesium bromide, 1 M 용액 in THF, 2.6 ml, 2.6 mmol)를 다이에틸 에테르(10 ml)에 가한 후, 이 용액을 0 ℃에서 냉각하였다. 상기 단계 2에서 제조된 화합물 (18)(0.405 g, 2 mmol)을 다이에틸 에테르(10 ml)에 녹인 다음, 반응용액을 천천히 적가하고 0 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10 % 시트르산(citiric acid)로 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 포화 소금물로 세척하고, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=15:1)로 정제하여 목적화합물 (19)(0.149g, 32%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 5.82-5.89(m, 1H), 5.08-5.29(dd, 2H), 4.14(s, 1H), 3.65-3.70(m, 2H), 2.75(m, 1H), 1.60-1.72(m, 4H), 0.91(s, 9H), 0.08(s, 6H)
단계 4: (E)-에틸 8-( tert - 부틸다이메틸실릴옥시 )옥-4- 텐논 에스터의 제조
상기 단계 3에서 제조된 화합물 (19)(0.548 g, 1.82 mmol), 트리에틸올쏘아세테이트(triethyl orthoacetate, 6 ml, 36.4 mmol) 및 프로피온산(0.05 ml, 0.67 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 7시간 동안 환류시켰다. 트리에틸올쏘아세테이트를 감압증류하고 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 포화 소금물로 세척하고, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=20:1)로 정제하여 목적화합물 (20)(0.494 g, 90 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 5.48(m, 2H), 4.09-4.22(q, 2H), 3.57-3.63(t, 2H), 2.33(m, 4H), 2.02(t, 2H), 1.61(m, 2H), 1.30(t, 3H), 0.90(s, 9H), 0.05(s, 6H).
단계 5: (E)-에틸 8- 하이드록시옥 -4- 테논 에스터의 제조
상기 단계 4에서 제조된 화합물 (20)(0.419 g, 1.39 mmol)을 에탄올(10 ml)에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.1 M 염산(0.17 ml)를 적가하였다. 그 후, 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 트리에틸아민(0.7 ml)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 포화 소금물로 세척하고, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 목적화합물 (21)(0.216 g, 83 %)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 5.47(m, 2H), 4.09-4.18(q, 2H), 3.61-3.69(m, 2H), 2.18-2.39(q, 4H), 2.05-2.13(m, 2H), 1.58-1.69(m, 2H), 1.23-1.30(t, 3H).
단계 6: (E)-8- 에톡시 -8- 옥소옥 -4- 테논산의 제조
1.5 M 황산(10 ml, 15 mmol)와 산화크롬산(CrO3 , 0.639 g, 6.25 mmol) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 5 내지 10 ℃로 냉각한 다음, 아세톤(20 ml)에 녹인 상기 단계 5에서 제조된 화합물 (21)(0.302 g, 1.62 mmol) 용액을 천천히 적가하였다. 1시간 동안 5 내지 10 ℃ 에서 교반한 뒤, 온도를 실온으로 등온하고, 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 다이에틸 에테르와 포화 소금물로 추출하고, 유기층은 모아서 1 M 소듐하이드록사이드와 다이에틸 에테르로 다시 추출하였다. 6 M 황산으로 산성화하고, 다이에틸 에테르로 추출한 다음, 포화 소금물로 세척하고, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 별도의 정제없이 흰색 고체의 목적화합물 (22)를 얻었다.
단계 7: (E)- 다이에틸옥 -4- 텐다이온 에스터의 제조
상기 단계 6에서 제조된 화합물 (22)(0.112 g, 0.560 mmol)을 아세토니트릴(10 ml)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. DBU(0.13 ml, 0.840 mmol) 및 에틸아이오다이드(0.1 ml, 1.680 mmol)를 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드로 반응을 종료시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고 포화 소금물로 세척한 다음, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 목적화합물 (23)(0.112 g, 42% (2-steps))를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 5.48(m, 2H), 4.10-4.18(q, 4H), 2.34(m, 8H), 1.23-1.29(t, 6H).
단계 8: (2S,2 S' )- 테트라하이드로 -2,2'- 바이퓨란 -5,5'-(2H,2'H)- 다이온의 제조
t-부탄올:증류수(=1:1 v/v, 6.2 ml) 혼합용액에 AD-mix-α(0.932 g)를 넣고 실온에서 교반하였다. 여기에 메탄설포닐아마이드(0.058g, 0.622mmol)를 첨가한 후, 0 ℃ 냉각시켰다. 상기 혼합물에 상기 단계 7에서 제조된 화합물 (23)(0.142 g, 0.622 mmol)에 첨가하고, 0 ℃에서 교반하였다. 6시간 동안 교반한 후, TLC 상에서 화합물 (23)이 남아있는 것을 확인하고, AD-mix-α(0.932 g) 및 메탄설포닐아마이드(0.058 g)를 더 첨가하였다. 실온으로 등온하여 23.5 시간 동안 교반한 뒤, 소듐설피트(Na2SO3)와 에틸아세테이트로 반응을 종료시켰다. 그 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 소금물로 세척한 다음, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 목적화합물 (2)(0.062 g, 59 %)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.57-4.63(t, 2H), 2.40-2.78(m, 4H), 2.32(m, 4H).
< 제조예 2> 비치환 비스 -락톤( Bis -- lactone ) 유도체의 제조-2
[반응식 7]
Figure 112012064557914-pat00014
단계 1: (4R,5R)- 다이메틸 2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4,5- 다이카르보네 이트의 제조
다이메틸-L-타르트레이트 에스터 (9)(Dimethyl L-tartrate, 8.91 g, 50 mmol)를 톨루엔(70ml)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 상기 반응용액에 2,2-다이메톡시프로판(9.82 ml, 79.9 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.102 g, 0.536 mmol)를 첨가하고, 125 ℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 소듐바이카보네이트로 반응을 종료시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2.5:1)로 정제하여 목적화합물 (10)(10.12 g, 93 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.83(s, 2H), 3.85(s, 6H), 1.52(s, 6H).
단계 2: (2E,2'E)- 다이에틸 3,3'-((4S,5S)-2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4,5-다이일) 다이아크릴레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물 (10)(0.660 g, 3 mmol)을 톨루엔(15 ml)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하였다. 그 후, DIBAL(1M in Hexane, 6.3 ml, 6.3 mmol)을 천천히 적가한 다음, -78 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 한편, 다이메틸 에테르(10 ml)에 소듐하이드라이드(NaH, 60% in oil, 500 mg, 12 mmol)를 용해시킨 용액을 -10 ℃로 냉각하였다. 여기에 0 ℃로 냉각한 다이메틸 에테르(5 ml)에 트리에틸포스포노아세테이트(2.4 ml, 12 mmol)를 용해시킨 반응용액을 천천히 적가한 다음, 0℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10 ℃로 등온한 후, syringe로 뽑아 위에서 제조된 화합물 (10)의 환원반응 혼합물에 천천히 적가하고, -78 ℃에서 서서히 실온으로 등온하면서, 64시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 증류수로 반응을 종료하고, 클로로포름으로 추출한 뒤, 증류수로 세적하고, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=7:1)로 정제하여 목적화합물 (24)(0.750g, 2.516mmol, 84%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 6.85-6.93(dd, 2H), 6.14-6.19(d, 2H), 4.31(dd, 2H), 4.20-4.28(q, 4H), 1.49(s, 6H), 1.30-1.35(t, 6H).
단계 3: 다이에틸 3,3'-((4S,5S)-2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4,5- 다이일 )다이프로파논 에스터의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물(24)(0.286 g, 0.959 mmol)를 에탄올(10 ml)에 용해시키고, 라니 니켈(Raney Ni, 소량)을 가한 후, 실온에서 수소(H2) 가스 존재하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite pad)를 깔고 상기 혼합물을 에탄올로 세척하면서 여과하였다. 여과된 여액의 용매를 감압증류한 다음, 별도의 정제없이 목적화합물 (25)(0.264 g, 87 %)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.12-4.19(q, 4H), 3.64-3.68(m, 2H), 2.38-2.59(m, 4H), 1.91-2.01(m, 2H), 1.76-1.86(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.25-1.30(t, 6H).
단계 4: (2S,2'S)- 테트라하이드로 -2,2'- 바이푸란 -5,5'(2H,2'H)- 다이온의 제조
상기 단계 3에서 제조된 화합물 (25)(0.323 g, 1.06 mmol)를 - 10℃로 냉각하고, 여기에 -10℃로 냉각한 트리플루오로아세트산:에탄올(TFA: EtOH=7:3 v/v, 20ml) 혼합용액을 천천히 적가하였다. 상기 혼합용액의 온도를 0 ℃까지 서서히 등온한 다음, 3시간 20분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응용액을 0 ℃로 냉각한 에틸아세테이트:톨루엔(2:1 비율) 혼합용액에 용해시킨 다음, 혼합용매의 용매를 감압증류하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:5)로 정제하여 목적화합물 (2)(0.180 g, 100 %)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.57-4.63(t, 2H), 2.40-2.78(m, 4H), 2.30-(m, 4H).
< 실시예 1> (2S,2'S,4S,4'S)-4,4'- 다이이소프로필 - 테트라하이드로 -2,2'- 바 이퓨란-5,5'(2H,2'H)- 다이온의 제조-1
[반응식 1]
Figure 112012064557914-pat00015
단계 1: (2S,2'S,4S,4'S)-4,4'- 비스 (2- 하이드록시프로판 -2-일)- 테트라하이드로 -2,2'- 바이퓨란 -5,5'-(2H,2'H)- 다이온의 제조
테트라하이드로퓨란(THF, 5 ml)에 제조예 1 또는 2에서 화합물 (2)(0.190 g, 1.12 mmol)를 용해시키고, -78 ℃ 냉각한 다음, LiHMDS(1M in THF, 2.6 ml, 2.6 mmol)을 천천히 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 무수 아세톤(0.21 ml, 2.58 mmol)을 첨가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 암모늄클로라이드와 다이에틸 에테르를 첨가하여 반응을 종료시키고, 실온으로 서서히 등온한 뒤, 다이에틸 에테르와 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:에탄올=20:1)로 정제하여 목적화합물 (3)(0.096 g, 30 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.6(m, 2H), 2.84-3.0(t, 2H), 2.80(s, 2H), 2.33-2.48(m, 4H), 1.39(s, 6H), 1.29(s, 6H).
단계 2: (2S,2'S,4S,4'S)-4,4'- 다이 (프로-1-펜-2-일)- 테트라하이드로 -2,2'-바이퓨란-5,5'-(2H,2'H)- 다이온의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물 (3)(0.061 g, 0.214 mmol)을 메틸렌클로라이드(6 ml)에 용해시키고, 0 ℃ 냉각한 뒤, 메틸렌클로라이드(1 ml)에 용해시킨 오염화인(PCl5, 0.115 g, 0.515 mmol)을 첨가하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 소듐바이카보네이트로 반응을 종료시키고, 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 (4)(0.025g, 0.101 mmol, 47%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 5.03(d, 2H), 4.98(d, 2H), 4.57-4.63(m, 2H), 3.48-3.54(m, 2H), 2.49-2.60(m, 2H), 2.33-2.44(2H), 1.84(s, 6H).
단계 3: 2S,2'S,4S,4'S)-4,4'- 다이이소프로필 - 테트라하이드로 -2,2'- 바이퓨 란-5,5'(2H,2'H)- 다이온의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물 (3)(0.022 g, 0.088 mmol)을 에틸아세테이트에 용해시키고 팔라듐/탄소(Pd/C, 10 mg)를 첨가한 다음, 수소(H2) 가스를 주입하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 셀라이트(Celite)를 깔고 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 세척하면서 여과하였다. 여과된 여액의 용매를 감압증류한 뒤, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 목적화합물 (1)(0.020 g, 88 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.47-4.52(m, 2H), 2.74-2.83(m, 2H), 2.28-2.38(m, 2H), 2.14-2.24(m, 4H), 1.04(d, 6H), 0.95(d, 6H).
< 실시예 2> (2S,2'S,4S,4'S)-4,4'- 다이이소프로필 - 테트라하이드로 -2,2'- 바 이퓨란-5,5'(2H,2'H)- 다이온의 제조-2
[반응식 2]
Figure 112012064557914-pat00016
단계 1: (S)-4-벤질-3-(3- 메틸부타노일 ) 옥사졸리딘 -2-온의 제조
테트라하이드로퓨란(THF, 60 ml)에 (s)-4-benzyloxazolidin-2-one (5)(7.09 g)와 Ph3CH(30 mg)을 용해시킨 다음, -78 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬(2 M in hexane, 20 ml, 40 mmol)을 천천히 첨가한 뒤, 1시간 동안 교반하였다. 여기에 이소발레릴클로라이드(Isovaleryl chloride, 7.36 ml, 60 mmol) 천천히 적가하고 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 실온으로 등온하여 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 10 % 포타슘카보네이트로 반응을 종료한 뒤, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 소금물로 세척한 다음 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 목적화합물 (6)(10.41 g, 100 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.23-7.38(m, 5H), 4.68-4.73(m, 1H), 4.16-4.24(m, 2H), 3.35(dd, 1H), 2.73-2.95((m, 2H), 2.76(dd, 1H), 2.18-2.27(m, 1H), 1.02(m, 6H).
단계 2: (S)-4-벤질-3-((S)-2- 이소프로필펜 -4- 테노일 ) 옥사졸리딘 -2-온의 제조
상기 단계1에서 제조된 화합물 (6)(4.31 g, 16.4 mmol)을 테트라하이드로퓨란(40 ml)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각한 뒤, NaHMDS(1 M in THF, 24.7 ml, 24.7 mmol)를 천천히 적가하고, 1시간 10분 동안 교반하였다. 상기 반응물에 알릴브로마이드(4.83 ml, 65.6 mmol)를 천천히 적가하고, -78 ℃에서 -45 ℃ 까지 서서히 등온하면서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 암모늄클로라이드로 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 포화 소금물로 세척하고, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 목적화합물 (7)(4.084 g, 83 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.22-7.37(m, 5H), 5.78-5.93(m, 1H), 5.02-5.10(dd, 2H), 4.70(m, 1H), 4.10-4.17(m, 2H), 3.86(m, 1H), 3.32(dd, 1H), 2.65(dd, 1H), 2.43(m, 2H), 2.01(octet, 1H), 0.98(d, 6H).
단계 3: (2S,7S,E)-1,8- 비스 ((S)-4-벤질-2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)-2,7- 다이이소프로필옥 -4-텐-1,8- 다이온의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물 (7)(1.528 g, 5.07 mmol)을 메틸렌클로라이드(20 ml)에 용해시키고, 그럽스 촉매(Grubbs catalyst 2nd generation, 86 mg)를 가한 후, 56 ℃에서 27시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 용매를 감압증류하여 제거한 뒤, 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 목적화합물 (8)(1.168 g, 80 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.20-7.34(m, 10H), 5.54(m, 2H), 4.68(m, 2H), 4.13(m, 4H), 3.79(m, 2H), 3.34(dd, 2H), 2.70(dd, 2H), 2.28-2.48(m, 4H), 1.97(m, 2H), 0.94(t, 12H).
단계 4: 2S,2'S,4S,4'S)-4,4'- 다이이소프로필 - 테트라하이드로 -2,2'- 바이퓨란 -5,5'(2H,2'H)- 다이온의 제조
아세톤:증류수(=8:1 v/v, 36ml)의 혼합용액에 상기 단계 3에서 제조된 ㅎ호화합물 (8)(3.478 g, 6.05 mmol), 사산화오스뮴(OsO4, 4% solution in water, 0.381 g, 0.060 mmol), N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO, 1.42 g, 12.1 mmol)를 용해시킨 다음, 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 그 후, 소듐바이설피트(NaHSO3)와 에틸아세테이트로 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 포화 소금물로 세척하고 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 (1)(0.692 g, 45 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.47-4.52(m, 2H), 2.74-2.83(m, 2H), 2.28-2.38(m, 2H), 2.14-2.24(m, 4H), 1.04(d, 6H), 0.95(d, 6H).
< 실시예 3> (2S,2'S,4S,4'S)-4,4'- 다이이소프로필 - 테트라하이드로 -2,2'- 바이퓨란 -5,5'(2H,2'H)- 다이온의 제조-3
[반응식 3]
Figure 112012064557914-pat00017
단계 1: (2E, 2'E)- 다이에틸 2,2'-((4S)-2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4,5-다이일) 비스 (메탄-1-일-1- 일리덴 ) 비스 (3- 메틸부타논 에스터)의 제조
톨루엔(110 ml)에 화합물 (10)(6.54 g, 30 mmol)을 용해시킨 다음, -78 ℃로 냉각시켰다. DIBAL(1 M in Hexane, 72 ml, 72 mmol)을 천천히 적가하고, -78 ℃에서 5시간 10분 동안 교반하였다.
다른 플라스크에 소듐하이드라이드(60% in oil, 4.32 g)를 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)-3-메틸부타논 에스터 (11)을 첨가하고 2시간 40분 동안 0℃에서 교반한 뒤, syringe로 뽑아 위에서 얻어진 화합물 (10) 반응 혼합물에 천천히 적가하였다. 그 후, -78 ℃에서 서서히 상온으로 등온 시키면서 21시간 40분 동안 교반한 다음, 증류수로 반응을 종료시키고, 10 % 시트르산(citric acid)과 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출한 유기층을 모아서 소듐설페이트로 건조하고, 건조된 혼합물을 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=8:1)로 정제하여 목적화합물 (12)(9.465 g, 82 % cis-cis product : trans-cis product = 4 내지 5 : 1)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 5.68(d, 2H), 4.81(d, 2H), 4.18-4.25(q, 4H), 2.67-2.77(m, 2H), 1.46(s, 6H), 1.29-1.34(t, 6H), 1.05-1.10(t, 12H) (cis-cis product);
1H NMR(CDCl3): δ 6.47(d, 1H), 5.68(d, 1H), 4.78(d, 1H) 4.18-4.25(q, 4H), 2.90-2.74(m, 2H), 1.46(s, 6H), 1.29-1.34(t, 6H), 1.05-1.10(t, 12H) (trans-cis product).
단계 2: 다이에틸 2,2'-((4S)-2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4,5- 다이일 ) 비스 ( 메틸렌)비스 (3- 메틸부타논 에스터)의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물 (12)(0.371 g, 0.970 mmol)를 에탄올(10 ml)에 용해시키고, 팔라듐/탄소(Pd/C, 0.3 g)를 첨가한 후, 수소(H2) 가스를 주입하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후 셀라이트(Celite)를 깔고 상기 반응 혼합물을 에탄올로 세척하면서 여과하였다. 여과된 여액을 감압증류하여 용매를 제거하고, 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 목적화합물 (13)(0.237 g, 63 %, 부분입체이성질체 혼합물)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.10-4.19(m, 4H), 3.51-3.62(m, 2H), 2.23-2.49(m, 2H), 1.70-1.95(m, 6H) 1.25-1.34(m, 12H), 0.92-0.98(m, 12H).
단계 3: 2S,2'S,4S,4'S)-4,4'- 다이이소프로필 - 테트라하이드로 -2,2'- 바이퓨 란-5,5'(2H,2'H)- 다이온의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물 (13)(0.214 g, 0.55 mmol)을 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 냉각한 트리플루오로아세트산:에탄올(7:3 v/v, 10 ml) 혼합용액을 천천히 가한 후, 0 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응물의 용매를 감압증류하고, 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 (1)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.47-4.52(m, 2H), 2.74-2.83(m, 2H), 2.28-2.38(m, 2H), 2.14-2.24(m, 4H), 1.04(d, 6H), 0.95(d, 6H).
< 실시예 4> (2S,2'S,4S,4'S)-4,4'- 다이이소프로필 - 테트라하이드로 -2,2'- 바이퓨란 -5,5'(2H,2'H)- 다이온의 제조-4
[반응식 4]
Figure 112012064557914-pat00018
단계 1: (2E, 2'E)- 다이에틸 2,2'-((4S)-2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4,5-다이일) 비스 (메탄-1-일-1- 일리덴 ) 비스 (3- 메틸부타논 에스터)의 제조
상기 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 (12)를 얻었다.
단계 2: (2S, 2'S)-4,4'- 다이이소프로필 -2,2'- 바이퓨란 -5,5'(2H,2'H)- 다이온의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물 (12)(0.850 g, 2.22 mmol, 부분입체이성질체 혼합물)를 -10 ℃로 냉각한 뒤, -10 ℃로 냉각한 트리플루오로아세트산:에탄올(TFA:EtOH=7:3 v/v, 30 mL) 혼합용액을 천천히 가하고, 0 ℃로 서서히 등온하면서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 실온으로 등온하여 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압증류하여 제거하고, 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 목적화합물 (14)(0.614 g, 80.8 % )를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 6.93 (s , 2H), 5.18 (s , 2H), 4.13-4.18 (q , 2H), 2.67-2.72 (m, 2H), 1.17-1.19(d, 12H).
단계 3: (2S,2'S,4R,4'R)-4,4'- 다이이소프로필 - 테트라하이드로 -2,2'- 바이퓨란 -5,5'(2H,2'H)- 다이온의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물 (14)(1.150g, 4.6mmol)를 에탄올에 용해시키고, 팔라듐/탄소(Pd/C)를 첨가한 다음, 수소(H2) 가스를 주입하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 셀라이트(Celite)를 깔고, 상기 반응 혼합물을 에탄올과 에틸아세테이트로 세척하면서 여과하였다. 여과된 여액을 감압증류하여 용매를 제거하고, 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:2)로 정제하여 목적화합물 (15)(1.170 g,100 %)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.37-4.44 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 4H), 2.00-2.16(m, 2H), 1.08 (d, 6H), 0.96 (d, 6H).
단계 4: (2S,2'S,4S,4'S)-4,4'- 다이이소프로필 - 테트라하이드로 -2,2'- 바이퓨 란-5,5'(2H,2'H)- 다이온의 제조
상기 단계 3에서 제조된 화합물 (15)(0.136 g, 0.536 mmol)를 다이메틸포름아마이드(10 mL)에 용해시킨 후, DBU(0.53 mL, 3.52 mmol)를 첨가하고, 163 ℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 그 후, 포화 암모늄클로라이드로 반응을 종료시킨 다음, 클로로포름으로 추출하고, 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 (1)(0.043g, 31%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.47-4.52(m, 2H), 2.74-2.83(m, 2H), 2.28-2.38(m, 2H), 2.14-2.24(m, 4H), 1.04(d, 6H), 0.95(d, 6H).
< 실시예 5> (2s,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2- 카바모일 -2- 메틸프로필 )-4- 하이드 록시-2-이소프로필-7-[4- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )벤질]-8- 메틸 - 노난아마이드의 제조
[반응식 5]
Figure 112012064557914-pat00019
단계 1: (3S, 5S)-5-((1S, 3S)-1- 하이드록시 -3-(4- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 ) 벤조일 )-4- 메틸펜틸 )-3-이소프로필- 다이하이드로퓨란 -2(3H)-온의 제조
테트라하이드로퓨란(7 ml)에 4-브로모-1-메톡시-2-프로폭시 벤젠 (26)(0.335 g, 1.22 mmol)을 용해시키고, -78 ℃로 냉각시킨 다음, 여기에 천천히 t-부틸리튬(1.7 M in Pentane, 1.43 ml, 2.44 mmol)을 첨가한 뒤 -78 ℃에서 1시간 50분 동안 교반하였다. 그 후, 실시예 1 내지 4에서 제조된 화합물 (1)(0.238 g, 0.936 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 ml)에 용해시키고, 이 용액을 -78 ℃로 냉각시킨 후, 상기 4-브로모-1-메톡시-2-프로폭시 벤젠 (26)이 용해된 용액에 첨가하고, -78 ℃에서 19시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드로 반응을 종료시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출된 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1에서 1:1로 전환)로 정제하여 목적화합물 (27)(0.231 g, 55 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.65-7.68(d, 1H), 7.60(s, 1H), 6.90-6.93(d, 1H), 4.24-4.31(m, 1H), 4.20(t, 2H), 3.95(s, 3H), 3.67(m, 1H), 3.59(t, 2H), 3.38(s, 3H),3.31(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.03-2.20(m, 8H), 1.57-1.69(m, 1H), 1.01-1.04(d, 3H), 0.89-0.97(m, 9H).
단계 2: (3S, 5S)-5-((1S, 3S)-1- 하이드록시 -3-(4- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )벤질)-4- 메틸펜틸 )-3-이소프로필- 다이하이드로퓨란 -2(3H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물 (27)(0.846 g, 1.878 mmol)을 메탄올(40 ml)에 용해시킨 후, 팔라듐/탄소(Pd/C, 21mg)를 첨가하고, 수소(H2) 가스를 57 psi의 압력으로 가하면서 67시간 동안 교반하였다. 그 후, 셀라이트(Celite)를 깔고, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 메탄올로 세척하면서 여과하였다. 여과된 여액을 감압증류하여 용매를 제거하고, 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1에서 1:1로 전환)로 정제하여 목적화합물 (28)(0.606 g, 74 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 6.70-6.80(m, 3H), 4.19-4.22(m, 1H), 4.09-4.14(t, 2H), 3.85(s, 3H), 3.57-3.61(t, 2H), 3.38(s, 3H), 3.37(m, 1H), 2.55-2.59(m, 1H), 2.50-2.53(m, 2H), 2.09-2.19(m, 3H), 1.98-2.07(m, 2H), 1.84-1.89(m, 2H), 1.72-1.78(m, 1H), 1.52-1.61(m, 1H), 1.20-1.33(m, 1H),1.01-1.04(d, 3H), 0.88-0.96(m, 9H).
단계 3: (1S, 3S)-1-((2S, 4S)-4-이소프로필-5-옥소- 테트라하이드로퓨란 -2-일)-3-(4- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )벤질)-4- 메틸펜틸 메탄설포네이트의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물 (28)(0.360 g, 0.826 mmol)을 메틸렌클로라이드(15 ml)에 용해시키고, -10 ℃에서 냉각한 뒤, 트리에탈아민(0.576 ml, 4.132 mmol)을 첨가하였다. 여기에 메틸렌클로라이드(5 ml)에 용해시킨 메탄설포닐클로라이드(0.195 ml, 2.479 mmol)를 적가한 다음, 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 증류수로 반응을 종료하고, 에틸아세테이트와 클로로포름으로 추출한 후, 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 (29)(0.412 g, 100 %)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 6.72-6.86(m, 3H), 4.56-4.59(m, 1H), 4.37-4.40(m, 1H), 4.10-4.15(t, 2H), 3.85(s, 3H), 3.57-3.62(t, 2H), 3.37(s, 3H), 3.15(s, 3H), 2.50-2.59(m, 3H), 1.72-2.59(m, 8H), 1.25-1.30(m, 1H), 1.02-1.04(d, 3H), 0.86-0.97(m, 9H).
단계 4: (3S, 5S)-5-((1S, 3S)-1- 브로모 -3-(4- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )벤질)-4- 메틸펜틸 )-3-이소프로필- 다이하이드로퓨란 -2(3H)-온의 제조
상기 단계 3에서 제조된 화합물 (29)(0.052 g, 0.104 mmol)를 테트라하이드로퓨란(8 ml)에 용해시키고, 리튬브로마이드(LiBr, 0.052 g, 0.60 mmol)을 첨가한 후, 90 ℃에서 23시간 동안 환류시켰다. 그 후, 증류수로 반응을 종료시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하고 추출된 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 (30)(0.029 g, 57 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 6.71-6.80(m, 3H), 4.35(m, 1H), 4.12(t, 2H), 4.02(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.59(t, 2H), 3.38(s, 3H), 2.75(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.07-2.27(m, 6H), 1.79-2.00(m, 3H), 1.57-1.65(m, 1H), 0.85-1.07(m, 12H).
단계 5: (3S, 5S)-5-((1S, 3S)-1- 아지도 -3-(4- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )벤질-4- 메틸펜틸 )-3-이소프로필- 다이하이드로퓨란 -2(3H)-온의 제조
상기 단계 4에서 제조된 화합물 (30)(0.029 g, 0.059 mmol)을 다이메틸포름아마이드(5 ml)에 용해시킨 후, 소듐아자이드(NaN3 , 0.038 g, 0.588 mmol)를 첨가하고 90 ℃에서 48시간 동안 환류하였다. 그 후, 상기 반응물을 감압증류하여 용매를 제거한 뒤, 증류수로 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 추출된 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 (31)(0.0096 g, 35 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 6.70-6.83(m, 3H), 4.26-4.30(m, 1H), 4.13(t, 2H), 3.85(s, 3H), 3.60(t, 2H), 3.40(s, 3H), 2.92-2.98(m, 1H), 2.56-2.65(m, 2H), 2.43-2.50(m, 1H), 1.60-2.25(m, 8H), 1.32-1.42(m, 1H), 0.85-1.10(m, 12H).
단계 6: (2S,4S,5S,7S)-N-(3-아미노-2,2- 다이메틸 -3- 옥소프로필 )-5- 아지도 -4-하 이드록 시-2-이소프로필-7-(4- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )벤질)-8- 메틸노난아 마이드의 제조
상기 단계 5에서 제조된 화합물 (31)(0.0082 g, 0.018 mmol)과 3-아미노-2,2-다이메틸 프로피온아마이드 (32)(0.031 g, 0.267 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 교반없이 1.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 실온으로 냉각시킨 후, 증류수와 에틸아세테이트로 10분 동안 반응을 종료시키고, 유기층을 추출하였다. 추출된 유기층을 소듐설페이트로 건조하고, 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:에탄올=11:1)로 정제하여 목적화합물 (33)(0.0089 g, 87 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 6.72-6.82(m, 3H), 6.41(t, 1H), 6.01(s, 1H), 5.51(s, 1H), 4.12(t, 2H), 3.85(s, 3H), 3.59(t, 2H), 3.36(s, 3H), 3.32-3.52(m, 3H), 3.05(d, 1H), 2.88-2.92(m, 1H), 2.45-2.57(m, 2H), 2.06-2.14(m, 3H), 1.82-1.93(m, 1H), 1.53-1.80(m, 5H), 1.30-1.40(m, 1H), 1.23(s, 6H), 0.85-0.96(m, 12H).
단계 7: (2s,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2- 카바모일 -2- 메틸프로필 )-4- 하이드록 시-2-이소프로필-7-[4- 메톡시 -3-(3- 메톡시프로폭시 )벤질]-8- 메틸 - 노난아마이드의 제조
상기 단계 6에서 제조된 화합물 (33)(20 mg, 0.034 mmol)을 메탄올(2.5 ml)에 용해시킨 후, 팔라듐/탄소(Pd/C, 10 mg)를 가하고, 수소(H2) 가스를 주입한 뒤 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 셀라이트(Celite)를 깔고 반응 혼합물을 에탄올과 메탄올로 세척하면서 여과하였다. 여과된 여액을 감압증류하여 용매를 제거하고, 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 목적화합물 (34)(0.007 g, 38 %)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD): δ 6.74-6.87(m, 3H), 4.10(t, 2H), 3.82(s, 3H), 3.58(t, 2H), 3.25-3.40(m, 5H), 3.05-3.15(m, 1H), 2.48-2.52(m, 2H), 2.36-2.44(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.04(penta, 2H), 1.60-1.85(m, 4H), 1.28- 1.50 (m, 3H), 1.18(s, 6H), 0.88-1.00(m, 12H).

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체.
    [화학식 1]
    Figure 112012064557914-pat00020

  2. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물을 아세톤과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 오산화인(PCl5)와 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112012064557914-pat00021

  3. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 5로 표시되는 화합물과 3-메틸부틸일클로라이드와 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 6의 화합물과 알릴브로마이드와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 7의 화합물을 그럽스 촉매(Grubbs catalyst)하에서 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 8의 화합물을 사산화오스뮴(OsO4)와 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법.
    [반응식 2]
    Figure 112012064557914-pat00022

  4. 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
    화학식 10으로 표시되는 화합물을 화학식 11로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물을 환원하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 13의 화합물을 고리화를 유도하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법.
    [반응식 3]
    Figure 112012064557914-pat00023

  5. 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
    화학식 10으로 표시되는 화합물을 화학식 11로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물을 고리화를 유도하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 14의 화합물을 환원하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 15의 화합물을 에피머화(epimerization)하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체의 제조방법.
    [반응식 4]
    Figure 112014018745666-pat00024

  6. 하기 반응식 5로 나타나는 바와 같이,
    화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 26으로 표시되는 화합물을 반응시켜 고리가 개환된 화학식 27로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 27의 화합물을 환원하여 화학식 28로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 28의 화합물을 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 화학식 29로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 29의 화합물의 메탄설포네이트기를 브로모기로 치환하여 화학식 30으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 30의 화합물의 브로모기를 아자이드로 치환하여 화학식 31로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);
    상기 단계 5에서 제조된 화학식 31의 화합물을 화학식 32로 표시되는 화합물과 반응시켜 고리가 개환된 화학식 33으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6); 및
    상기 단계 6에서 제조된 화학식 33의 화합물을 환원하여 화학식 34로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 7)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체를 이용하여 제조되는 알리스키렌의 제조방법.
    [반응식 5]
    Figure 112012064557914-pat00025

  7. 제6항에 있어서,
    상기 단계 1은 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(Lithium bis(trimethylsilyl)amide), 소디움 비스(트리메틸실릴)아마이드(Sodium bis(trimethylsilyl)amide), 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드(Potassium bis(trimethylsilyl)amide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 종의 염기를 사용하는 것을 특징으로 하는 제1항의 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체를 이용하여 제조되는 알리스키렌의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 단계 2는 수소(H2) 가스 존재하에서 팔라듐/탄소(Pd/C), 아연(Zn) 및 수은(Hg)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 한 종의 촉매를 사용하여 환원하는 것을 특징으로 하는 제1항의 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체를 이용하여 제조되는 알리스키렌의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 단계 7은 보론트리플루라이드 다이에틸 에테라이트(BF3·OEt2), 인듐클로라이드(InCl3), 트리스(트리메틸실릴)실란((TMS)3SiH), 소디움보로하이드라이드(NaBH4) 및 팔라듐/탄소(Pd/C) 촉매 존재하에서 수소(H2) 가스로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 종을 사용하여 환원하는 것을 특징으로 하는 제1항의 안티-신-안티 비스-락톤(anti-syn-anti bis-lactone) 구조의 알리스키렌 중간체를 이용하여 제조되는 알리스키렌의 제조방법.
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