JP2005082572A - 光学活性環状アミノ酸誘導体、その中間体及びそれらの製造方法 - Google Patents
光学活性環状アミノ酸誘導体、その中間体及びそれらの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】 医農薬の合成中間体として有用な、新規な環状アミノ酸誘導体、及びその中間体を提供する。また４員環〜６員環まで適用可能で、非常に高い光学選択性で目的物を得ることができる汎用性の高い該化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】 下記一般式（３）
【化１】
で示される光学活性アミノ酸を原料とし、下記一般式（２）
【化２】
で示されるＮ−ハロアルキルアミノ酸誘導体に誘導した後、該化合物を塩基で処理することにより下記一般式（１）
【化３】
で示される光学活性アミノ酸誘導体を得る。
【選択図】 なし
【解決手段】 下記一般式（３）
【化１】
で示される光学活性アミノ酸を原料とし、下記一般式（２）
【化２】
で示されるＮ−ハロアルキルアミノ酸誘導体に誘導した後、該化合物を塩基で処理することにより下記一般式（１）
【化３】
で示される光学活性アミノ酸誘導体を得る。
【選択図】 なし
Description
本発明は新規な光学活性環状アミノ酸誘導体、その中間体及びそれらの製造方法に関する。本発明の光学活性環状アミノ酸誘導体は、医農薬の合成中間体として有用な化合物である。
本発明の光学活性環状アミノ酸誘導体は新規化合物である。
一方、公知の環状アミノ酸誘導体としては、３員環〜６員環の化合物が知られている（例えば、非特許文献１〜非特許文献３参照）。また、光学活性アミノ酸誘導体を原料とし、光学活性な環状アミノ酸誘導体を得る方法としては、例えば、非特許文献４や、非特許文献５に記載の方法が知られている。
Ｋｙｕｎｇ−Ｈｏ Ｐａｒｋ，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８（２００２），８６２９−８６５９
Ｇｈｉｓｌａｉｎｅ Ｐｒｉｅｍ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６８（２００３），３８４４−３８４８
Ｚｈｕｏ Ｔａｎｇ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．，１２５（２００３），５２６２−５２６３
Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ Ｇｅｒｏｎａ−Ｎａｖａｒｒｏ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６（２００１），３５３８−３５４７
Ｂｒｉａｎ Ｂｅａｇｌｅｙ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９１，９２４
しかしながら、非特許文献４に記載の方法は、４員環のβ−ラクタムの製造方法にのみ限定され、また得られた生成物の光学純度が低いという問題がある。また非特許文献５に記載の方法は、アザ環化反応を用いた方法で、生成物がアザ環状アミノ酸に限定される問題がある。
本発明の目的は、新規な環状アミノ酸誘導体、その中間体を提供することであり、さらには４員環〜６員環まで適用可能で、非常に高い光学選択性で目的物を得ることができる汎用性の高い該化合物の製造方法を提供することである。
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
１．下記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ誘導体、
１．下記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ誘導体、
２．下記一般式（２）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体、
３．上記一般式（２）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体を塩基で処理することを特徴とする上記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体の製造方法、
４．下記一般式（３）
で示される光学活性アミノ酸誘導体と下記一般式（４）
で示されるハロゲン化アルコールを反応させてＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体を得、次いで該Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体中の窒素原子をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化した後、得られた化合物中の水酸基をハロゲン原子に置換することを特徴とする上記一般式（２）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体の製造方法、並びに
５．上記一般式（３）で示される光学活性アミノ酸誘導体と下記一般式（５）
で示されるラクトール類を反応させ、生成したイミノ化合物を還元してＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体を得、次いで該Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体中の窒素原子をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化した後、得られた化合物中の水酸基をハロゲン原子に置換することを特徴とする上記一般式（２）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体の製造方法、
である。
本発明を以下詳細に説明する。
本発明において、上記一般式（１）で示される化合物としては、特に限定するものではないが、具体的には、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−エチルプロリン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−イソプロピルプロリン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（ｎ−プロピル）プロリン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（１，１−ジメチルエチル）プロリン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（メチルチオメチル）プロリン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（４−エトキシフェニルメチル）プロリン エチルエステル、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアゼチジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エチルアゼチジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−イソプロピルアゼチジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ｎ−プロピル）アゼチジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）アゼチジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−エトキシフェニルメチル）アゼチジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルピペリジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エチルピペリジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−イソプロピルピペリジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ｎ−プロピル）ピペリジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）ピペリジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（メチルチオメチル）ピペリジン−２−カルボキシレート、エチル（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−エトキシフェニルメチル）ピペリジン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルアゼパン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアゼパン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エチルアゼパン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−イソプロピルアゼパン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ｎ−プロピル）アゼパン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）アゼパン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（メチルチオメチル）アゼパン−２−カルボキシレート、エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−メトキシフェニルメチル）アゼパン−２−カルボキシレート等があげられ、またこれらの鏡像体である（Ｒ）−体も含まれる。
上記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体は、上記一般式（２）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体を塩基で処理することにより、その不斉を維持したまた得ることができる。
上記一般式（２）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体としては、特に限定するものではないが、具体的には、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）フェニルアラニン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）アラニン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−２−アミノブタン酸 エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）バリン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）ノルバリン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−ｔｅｒｔ−ロイシン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）メチオニン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｏ−エチルチロシン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ブロモエチル）フェニルアラニン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ブロモエチル）アラニン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−２−アミノブタン酸 エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ブロモエチル）バリン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ブロモエチル）ノルバリン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−ｔｅｒｔ−ロイシン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ブロモエチル）メチオニン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｏ−エチルチロシン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ブロモブチル）フェニルアラニン エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ブロモブチル）アラニン 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上記一般式（２）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体は、上記一般式（３）で示される光学活性アミノ酸類を原料として誘導することができる。
上記一般式（３）で示される光学活性アミノ酸誘導体としては、天然、非天然に関わらず非環式の光学活性なα−アミノ酸のエチルエステルであればよく、特に限定するものではないが、具体的には、例えば、Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル、Ｌ−アラニン エチルエステル、Ｌ−２−アミノブタン酸 エチルエステル、Ｌ−バリン エチルエステル、Ｌ−ノルバリン エチルエステル、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン エチルエステル、Ｌ−メチオニン エチルエステル、Ｌ−Ｏ−エチルチロシン エチルエステル等が挙げられ、これらとの鏡像体であるＤ−体もこれに含まれ、またこれらアミノ酸誘導体の塩酸塩も含まれる。
本発明の上記一般式（１）、一般式（２）、及び一般式（３）で示される化合物においては、原料の入手の容易さから、置換基Ｒ１が、メチル基、イソプロピル基、ベンジル基、４−エトキシフェニルメチル基又は２−メチルチオエチル基を示し、ｎは２〜５の整数を示す化合物が好ましい。
上記一般式（３）で示されるアミノ酸誘導体から上記一般式（２）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体を得る方法としては、特に限定するものではないが、例えば、上記一般式（３）で示されるアミノ酸誘導体と上記一般式（４）で示される含ハロゲンアルコール類を、通常２０℃〜１５０℃の温度範囲下、反応に不活性な溶剤中、通常１〜１０時間反応させることによりＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体を得、次いでＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体中の窒素原子をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化した後、得られた化合物の水酸基をハロゲン原子に置換することにより得ることができる。
上記一般式（４）で示される含ハロゲンアルコール類としては、特に限定するものではないが、具体的には、２−クロロエタノール、３−クロロプロパノール、４−クロロブタノール、５−クロロペンタノール、６−クロロヘキサノール、２−ブロモエタノール、３−ブロモプロパノール、４−ブロモブタノール、５−ブロモペンタノール、６−ブロモヘキサノール、２−ヨウドエタノール、３−ヨウドプロパノール、４−ヨウドブタノール、５−ヨウドペンタノール、６−ヨウドヘキサノール等が挙げられ、反応に用いる上記一般式（３）で示される光学活性アミノ酸誘導体１モルに対して、通常１〜１．５モル使用する。
また上記一般式（３）で示されるアミノ酸誘導体から上記一般式（２）で示されるＮ−ハロアルキルアミノ酸誘導体を得る別法として、上記一般式（３）で示されるアミノ酸誘導体と上記一般式（５）で示されるラクトール類を０℃〜１００℃の温度範囲下、反応に不活性な溶剤中、１〜２４時間反応させてイミノ化合物を得た後、該イミノ化合物をナトリウムボロハイドライド等で還元しＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体を得、次いでＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体中の窒素原子をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化した後、得られた化合物の水酸基をハロゲン原子に置換することにより、上記一般式（２）で示されるＮ−ハロアルキルアミノ酸誘導体を得ることも可能である。
上記一般式（５）で示されるラクトール類としては、特に限定するものではないが、具体的には、β−プロピオラクトール、γ−ブチロラクトール（２−ヒドロキシテトラヒドロフラン）、δ−ペンタノラクトール等が挙げられ、上記一般式（３）で示される光学活性アミノ酸誘導体１モルに対して通常１〜２モル使用する。
本発明の方法において、得られたＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体に誘導する方法としては、特に限定するものではないが、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、過剰のトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基存在下、過剰のｔｅｒｔ−ブチルカーボネートを、通常０〜３０℃の温度範囲で、通常１〜４８時間反応させることにより、目的物のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体を得ることができる。
また、本発明の方法において、得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体にハロゲン置換する方法としては、特に限定するものではないが、例えば、溶媒中、過剰の臭化水素、塩化水素、四塩化炭素、ヨウ化水素等を、通常０〜１００℃の温度範囲で、通常１〜４８時間反応させることにより、目的物のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体を得ることができる。なお、前記反応を促進させる目的で、トリフェニルフォスフィンオキサイド類を添加して反応を行ってもよい。
本発明においては、上記一般式（２）で示される光学活性Ｎ−ハロアルキルアミノ酸誘導体を塩素で処理することにより不斉を維持したまま上記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を得ることができるが、その際に適用可能な塩基としては、特に限定するものではないが、例えば、リチウムハイドライド、ナトリウムハイドライド、カルシウムハイドライド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ジムシルソジウム等が挙げられ、好ましくは、リチウム ２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。塩基の使用量としては、反応に用いる上記一般式（２）で示される光学活性Ｎ−ハロアルキルアミノ酸誘導体１モルに対して、通常１〜２モル使用する。
上記一般式（２）で示される光学活性Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体から上記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を得る際に、適用可能な溶剤としては、反応不活性な溶剤であればあらゆるものが適用可能であるが、具体的には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン極性溶剤等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド等が挙げられる。溶剤の使用量としては、特に限定するものではないが、反応に用いる上記一般式（２）で示される光学活性Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体に対して、５倍〜５０倍量使用する。
上記一般式（２）で示される光学活性Ｎ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体から上記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を得る際の反応条件としては、反応温度は通常−１００℃〜−２０℃の範囲、さらに好ましくは−８０℃〜−５０℃の範囲で実施可能である。また反応時間としては通常１０分〜４時間の範囲である。
反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液等で中和した後、抽出、乾燥、必要に応じてカラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的とする上記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ酸誘導体を高収率、かつ高光学純度で得る。
本発明により、新規な光学活性環状アミノ酸、及びその中間体が提供される。本発明の光学活性環状アミノ酸は、医農薬の合成中間体として有用な化合物である。
また本発明により、４員環〜６員環まで適用可能で、非常に高い光学選択性で目的物を得ることができる汎用性の高い該化合物の製造方法を提供することができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下実施例のみに限定されるものではない。
実施例１ （Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルの調製
Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル・塩酸塩（１．００ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパノ−ル（０．９１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）を混合し、７０℃で攪拌しながら２時間反応を行った。反応終了後、反応物を氷水に投入、酢酸エチル（２５ｍｌ×３回）で抽出した。抽出した有機層は合わせて、水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮することにより粘稠な油状物を得た。
Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル・塩酸塩（１．００ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパノ−ル（０．９１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）を混合し、７０℃で攪拌しながら２時間反応を行った。反応終了後、反応物を氷水に投入、酢酸エチル（２５ｍｌ×３回）で抽出した。抽出した有機層は合わせて、水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮することにより粘稠な油状物を得た。
反応器に得られた粘稠な油状物のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を仕込み、これにジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカ−ボネ−ト（１．１４ｇ，５．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．８３ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を仕込み、室温で２４時間反応を行った。反応終了後、反応混合物に０．５Ｎ−塩酸（２０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタンで抽出を行った。抽出した有機層は合わせて、水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮することにより残査を得、得られた残査はさらに精製することなく次反応に用いた。
残査のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これに四臭化炭素（１．８８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルフォスフィン（１．８２ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分攪拌した後、これを飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した。抽出した有機層は合わせて水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮を行った。得られた残査はカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサ＝１５／８５ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより目的物の（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルを得た（＞９９％ｅｅ，１．１０ｇ，収率６３％／３ステップ）。
＜分析結果＞
性状：無色針状結晶
融点：５４．０−５４．５℃（ヘキサン−酢酸エチル再結晶品）
光学純度の決定：ダイセル社製キラルセルＡＤ（ヘキサン／２−プロパノ−ル＝９９／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１９（Ｒ），２２（Ｓ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２１＝−１１８°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３２，１．２６（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７８，１７４１，１６９６，１３６６，１２６７，１１６８ｃｍ−１。
性状：無色針状結晶
融点：５４．０−５４．５℃（ヘキサン−酢酸エチル再結晶品）
光学純度の決定：ダイセル社製キラルセルＡＤ（ヘキサン／２−プロパノ−ル＝９９／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１９（Ｒ），２２（Ｓ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２１＝−１１８°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３２，１．２６（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７８，１７４１，１６９６，１３６６，１２６７，１１６８ｃｍ−１。
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）４１５（Ｍ＋，１０），４１３（Ｍ＋，１０），３５９（１０），３２２（１５），２８４（２０），２２２（１００），１７５（５０）
元素分析 計算値 Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮＯ４：Ｃ，５５．０８；Ｈ，６．８１；Ｎ，３．３８％
測定値 ：Ｃ，５４．９７；Ｈ，６．８２，Ｎ，３．３９％。
元素分析 計算値 Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮＯ４：Ｃ，５５．０８；Ｈ，６．８１；Ｎ，３．３８％
測定値 ：Ｃ，５４．９７；Ｈ，６．８２，Ｎ，３．３９％。
実施例２ （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステルの調製
実施例１で得られた（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステル（１０４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２．４ｍｌ）溶液を−６０に冷却し、これにカリウム ヘキサメチルジシラジド（以下、ＫＨＭＤＳと称する。）（０．５０Ｍ／ＴＨＦ溶液，０．６０ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ）添加した。３０分攪拌後、反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液に投入し、次いで酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は合わせて飽和の炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残査はさらに分取薄層クロマトグラフィ−（シリカゲル，ジエチルエ−テル／ヘキサン＝１／２ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより目的物の（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステルを得た（７８ｍｇ，収率９４％，９８％ｅｅ）。
実施例１で得られた（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステル（１０４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２．４ｍｌ）溶液を−６０に冷却し、これにカリウム ヘキサメチルジシラジド（以下、ＫＨＭＤＳと称する。）（０．５０Ｍ／ＴＨＦ溶液，０．６０ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ）添加した。３０分攪拌後、反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液に投入し、次いで酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は合わせて飽和の炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残査はさらに分取薄層クロマトグラフィ−（シリカゲル，ジエチルエ−テル／ヘキサン＝１／２ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより目的物の（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステルを得た（７８ｍｇ，収率９４％，９８％ｅｅ）。
なおＫＨＭＤＳの調製はＢｒｏｗｎ，Ｃ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，３９，３９１４に記載の方法に従った。
＜分析結果＞
性状：無色透明油状物
ＨＰＬＣ（（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステルをＮ−ベンゾイル体へ誘導の後測定）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノ−ル＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝８．３（Ｒ），２５（Ｓ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２１（９８％ｅｅ品）＝−１０３°（ｃ ０．８，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７７，３．５８（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１３．６，１４．０Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝３：５，１Ｈ），３．４８，３．３８（ｔｗｏ ｄｔ，Ｊ＝１０．７，７．３Ｈｚ，１０．４，７．３Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝５：３，１Ｈ），３．０５，３．０４（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１４．０，１３．６Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝５：３，１Ｈ），３．０１，２．８９（ｔｗｏ ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．３，４．１Ｈｚ，１０．４，７．３，６．７Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝５：３，１Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５１，１．５０（ｔｗｏ ｓ，ｒａｔｉｏ＝３：５，９Ｈ），１．３０，１．２７（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝７．２，７．１Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝５：３，３Ｈ），０．９９−０．８３（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７７，１７３８，１６９６，１３９１，１１７１ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３３３（Ｍ＋，１０），２６０（４０），２４２（９０），２０４（９０），１４２（１００），１１４（２０）
元素分析
計算値 Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ４：Ｃ，６８．４４；Ｈ，８．１６；Ｎ，４．２０％
測定値 ：Ｃ，６８．２９；Ｈ，８．３３；Ｎ，４．１７％。
性状：無色透明油状物
ＨＰＬＣ（（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステルをＮ−ベンゾイル体へ誘導の後測定）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノ−ル＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝８．３（Ｒ），２５（Ｓ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２１（９８％ｅｅ品）＝−１０３°（ｃ ０．８，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７７，３．５８（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１３．６，１４．０Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝３：５，１Ｈ），３．４８，３．３８（ｔｗｏ ｄｔ，Ｊ＝１０．７，７．３Ｈｚ，１０．４，７．３Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝５：３，１Ｈ），３．０５，３．０４（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１４．０，１３．６Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝５：３，１Ｈ），３．０１，２．８９（ｔｗｏ ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．３，４．１Ｈｚ，１０．４，７．３，６．７Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝５：３，１Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５１，１．５０（ｔｗｏ ｓ，ｒａｔｉｏ＝３：５，９Ｈ），１．３０，１．２７（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝７．２，７．１Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝５：３，３Ｈ），０．９９−０．８３（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７７，１７３８，１６９６，１３９１，１１７１ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３３３（Ｍ＋，１０），２６０（４０），２４２（９０），２０４（９０），１４２（１００），１１４（２０）
元素分析
計算値 Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ４：Ｃ，６８．４４；Ｈ，８．１６；Ｎ，４．２０％
測定値 ：Ｃ，６８．２９；Ｈ，８．３３；Ｎ，４．１７％。
＜絶対配置の決定＞
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステル（９８％ｅｅ，１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を６Ｎ−塩酸（４ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流下１２時間反応を行った。反応終了後、溶媒を留去し、イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ５０Ｗ−Ｘ８，Ｈ＋−ｆｏｒｍ）で精製することによりα−ベンジルプロリンを得た（８５ｍｇ，収率９２％）。比旋光度［α］Ｄ ２０＝４７°（ｃ １．０，１Ｎ−ＨＣｌａｑ．）。
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステル（９８％ｅｅ，１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を６Ｎ−塩酸（４ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流下１２時間反応を行った。反応終了後、溶媒を留去し、イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ５０Ｗ−Ｘ８，Ｈ＋−ｆｏｒｍ）で精製することによりα−ベンジルプロリンを得た（８５ｍｇ，収率９２％）。比旋光度［α］Ｄ ２０＝４７°（ｃ １．０，１Ｎ−ＨＣｌａｑ．）。
一方、文献（Ｗａｎｇ，Ｈ．；Ｇｅｒｍａｎｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９９，３３）記載の方法に従い、（Ｒ）−α−ベンジルプロリンを調製し、比旋光度を測定した結果、比旋光度［α］Ｄ ２０＝−４７（ｃ ０．８，１Ｎ−ＨＣｌａｑ．）であり、実施例２で調製した（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステルとは絶対配置が逆であることを確認した。
実施例３
実施例２のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドをテトラヒドロフランに替え、反応温度−７８℃とした以外は実施例２と同じ操作で反応を行い、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステルを得た（収率９２％）。光学純度はＨＰＬＣで測定の結果８９％ｅｅであった。
実施例２のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドをテトラヒドロフランに替え、反応温度−７８℃とした以外は実施例２と同じ操作で反応を行い、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステルを得た（収率９２％）。光学純度はＨＰＬＣで測定の結果８９％ｅｅであった。
実施例４
実施例２のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドをトルエンに替え、反応温度及び時間−７８℃、２時間とした以外は実施例２と同じ操作で反応を行い、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステルを得た（収率９２％）。光学純度はＨＰＬＣで測定の結果４７％ｅｅであった。
実施例２のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドをトルエンに替え、反応温度及び時間−７８℃、２時間とした以外は実施例２と同じ操作で反応を行い、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステルを得た（収率９２％）。光学純度はＨＰＬＣで測定の結果４７％ｅｅであった。
実施例５
実施例２のＫＨＭＤＳをリチウムヘキサメチルジシラジドに替えた以外は実施例２と同じ操作で反応を行い、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステルを得た（収率６０％）。光学純度はＨＰＬＣで測定の結果７７％ｅｅであった。
実施例２のＫＨＭＤＳをリチウムヘキサメチルジシラジドに替えた以外は実施例２と同じ操作で反応を行い、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−ベンジルプロリン エチルエステルを得た（収率６０％）。光学純度はＨＰＬＣで測定の結果７７％ｅｅであった。
実施例６ （Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−エチルチロシン エチルエステルの調製
Ｌ−チロシンを原料とし、エチルエステル及びエチルエ−テル化後、実施例１と同じ操作を行い、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−エチルチロシン エチルエステルを得た（Ｌ−チロシンからの収率６２％）。
Ｌ−チロシンを原料とし、エチルエステル及びエチルエ−テル化後、実施例１と同じ操作を行い、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−エチルチロシン エチルエステルを得た（Ｌ−チロシンからの収率６２％）。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体
比旋光度：［α］Ｄ ２０＝−１０４°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）。
性状：無色透明液体
比旋光度：［α］Ｄ ２０＝−１０４°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９６，３．９０−３．８５（ｔｗｏ ｍ，ｒａｔｉｏ＝１：１，１Ｈ），３．４５−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．７０，２．６３−２．５４（ｔｗｏ ｍ，ｒａｔｉｏ＝１：１，１Ｈ），１．９２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４１．２１（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９７７，１７４０，１６９７，１５１２，１３６６，１２４６，１１７５，１０４７ｃｍ−１
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）４５９（Ｍ＋，５），４５７（Ｍ＋，５），３８６（５），３８４（５），３４０（５），３１２（５），２８４（１０），２２０（１００），１３５（８０），１０７（４０）
ＨＲＭＳ 計算値 Ｃ２１Ｈ３２Ｏ５ＮＢｒ：４５９．１４４３
測定値 ：４５９．１４４９。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９７７，１７４０，１６９７，１５１２，１３６６，１２４６，１１７５，１０４７ｃｍ−１
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）４５９（Ｍ＋，５），４５７（Ｍ＋，５），３８６（５），３８４（５），３４０（５），３１２（５），２８４（１０），２２０（１００），１３５（８０），１０７（４０）
ＨＲＭＳ 計算値 Ｃ２１Ｈ３２Ｏ５ＮＢｒ：４５９．１４４３
測定値 ：４５９．１４４９。
実施例７ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（４−エトキシフェニルメチル）プロリンエチルエステルの調製
実施例６で得られた（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−エチルチロシン エチルエステルを用い、実施例３と同じ操作で反応を行い、目的物のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（４−エトキシフェニルメチル）プロリン エチルエステルを収率９５％、光学純度９７％ｅｅで得た。
実施例６で得られた（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−エチルチロシン エチルエステルを用い、実施例３と同じ操作で反応を行い、目的物のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（４−エトキシフェニルメチル）プロリン エチルエステルを収率９５％、光学純度９７％ｅｅで得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体。
性状：無色透明液体。
ＨＰＬＣ（Ｎ−ベンゾイル体に誘導し測定）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１５（ｍｉｎｏｒ），３６（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２０（９７％ｅｅ）＝−１１６°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６９，３．５１（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１５．６，１５．６Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：２，１Ｈ），３．５２−３．４３５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９８，２．９７（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１５．６，１５．６Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５１，１．５０（ｔｗｏ ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：２，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９，１．２７（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，
ｒａｔｉｏ＝２：１，３Ｈ），１．０６−０．８７（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９７７，１７３７，１６９６，１５１１，１３９１，１２４６，１１７３ ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３７７（Ｍ＋，８０），３０４（３０），２７６（２０），２４２（９０），２０４（６０），１７４（２０），１４２（１００），１３５（７０），１０７（６０），５７（６０）
元素分析
計算値 Ｃ２１Ｈ３１Ｏ５Ｎ：Ｃ，６６．８２；Ｈ；８．２８，Ｎ３．７１％
測定値 ：Ｃ，６６．５８；Ｈ，８．２３，Ｎ３．７２％。
比旋光度［α］Ｄ ２０（９７％ｅｅ）＝−１１６°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６９，３．５１（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１５．６，１５．６Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：２，１Ｈ），３．５２−３．４３５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９８，２．９７（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１５．６，１５．６Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５１，１．５０（ｔｗｏ ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：２，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９，１．２７（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，
ｒａｔｉｏ＝２：１，３Ｈ），１．０６−０．８７（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９７７，１７３７，１６９６，１５１１，１３９１，１２４６，１１７３ ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３７７（Ｍ＋，８０），３０４（３０），２７６（２０），２４２（９０），２０４（６０），１７４（２０），１４２（１００），１３５（７０），１０７（６０），５７（６０）
元素分析
計算値 Ｃ２１Ｈ３１Ｏ５Ｎ：Ｃ，６６．８２；Ｈ；８．２８，Ｎ３．７１％
測定値 ：Ｃ，６６．５８；Ｈ，８．２３，Ｎ３．７２％。
実施例８ （Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニン エチルエステルの調製
（Ｓ）−メチオニン エチルエステル・塩酸塩を原料とし、実施例１と同じ操作で目的物（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニン エチルエステルを得た。
（Ｓ）−メチオニン エチルエステル・塩酸塩を原料とし、実施例１と同じ操作で目的物（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニン エチルエステルを得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体。
性状：無色透明液体。
比旋光度［α］Ｄ ２０＝−６２°（ｃ １．８，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２７４．０６（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５，３．４２（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４７，１．４２（ｔｗｏ ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：２，９Ｈ），１．３３−１．２３（ｔｗｏ ｂｒ ｔ，３Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９２３，１７４０，１６９７，１１６０ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３９９（Ｍ＋，１０），３９７（１０），２６７（１００），２２４（７０），１７６（２０），５７（５０）
元素分析
計算値 Ｃ１５Ｈ２８ＢｒＮＯ４Ｓ：Ｃ，４５．２３；Ｈ，７．０８；Ｎ，３．５２％
測定値 ：Ｃ，４４．９６；Ｈ，７．１６；Ｎ，３．５８％。
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３９９（Ｍ＋，１０），３９７（１０），２６７（１００），２２４（７０），１７６（２０），５７（５０）
元素分析
計算値 Ｃ１５Ｈ２８ＢｒＮＯ４Ｓ：Ｃ，４５．２３；Ｈ，７．０８；Ｎ，３．５２％
測定値 ：Ｃ，４４．９６；Ｈ，７．１６；Ｎ，３．５８％。
実施例９ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（２−メチルチオエチル）プロリン エチルエステルの調製
実施例８で調製した（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニン エチルエステルを原料とし、実施例２と同じ操作で目的物のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（２−メチルチオエチル）プロリン エチルエステルを収率９２％、光学純度９７％ｅｅで得た。
実施例８で調製した（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニン エチルエステルを原料とし、実施例２と同じ操作で目的物のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（２−メチルチオエチル）プロリン エチルエステルを収率９２％、光学純度９７％ｅｅで得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体
ＨＰＬＣ（Ｎ−ベンゾエート誘導体に誘導して）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１０（ｍｉｎｏｒ），２３（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２０（９７％ｅｅ品）＝−２６°（ｃ ０．９，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２５−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７３，３．５９（ｔｗｏ ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．１，５．５Ｈｚ，１０．６，７．８，６．０Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４５，１．４２（ｔｗｏ ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：２，９Ｈ），１．２７，１．２４（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７５，１７３７，１６９７，１３８９，１１６３ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ （ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３１７（Ｍ＋，１０），２４３（３０），１８７（１００），１４４（９０），９６（３０），５８（９０）
ＨＲＭＳ 計算値 Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４Ｓ；３１７．１６６１
測定値 ；３１７．１６６０。
性状：無色透明液体
ＨＰＬＣ（Ｎ−ベンゾエート誘導体に誘導して）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１０（ｍｉｎｏｒ），２３（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２０（９７％ｅｅ品）＝−２６°（ｃ ０．９，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２５−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７３，３．５９（ｔｗｏ ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．１，５．５Ｈｚ，１０．６，７．８，６．０Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４５，１．４２（ｔｗｏ ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：２，９Ｈ），１．２７，１．２４（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７５，１７３７，１６９７，１３８９，１１６３ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ （ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３１７（Ｍ＋，１０），２４３（３０），１８７（１００），１４４（９０），９６（３０），５８（９０）
ＨＲＭＳ 計算値 Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４Ｓ；３１７．１６６１
測定値 ；３１７．１６６０。
実施例１０ （Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）バリンエチルエステルの調製
Ｌ−バリン エチルエステル・塩酸塩を原料とし実施例１と同じ操作で（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）バリン エチルエステルを得た。
Ｌ−バリン エチルエステル・塩酸塩を原料とし実施例１と同じ操作で（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）バリン エチルエステルを得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体。
性状：無色透明液体。
比旋光度［α］Ｄ ２０＝−５３°（ｃ ０．６，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ４．２３−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．４６，１．４４（ｔｗｏ ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：１，９Ｈ），１．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７２，１７３８，１６９７，１４５７，１３６７，１１５３ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３６７（Ｍ＋，３），３６５（３），２９２（２０），２３６（５０），１９２（５０），１３０（５０），８４（９０），５７（１００）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７２，１７３８，１６９７，１４５７，１３６７，１１５３ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３６７（Ｍ＋，３），３６５（３），２９２（２０），２３６（５０），１９２（５０），１３０（５０），８４（９０），５７（１００）。
元素分析
計算値 Ｃ１５Ｈ２８ＢｒＮＯ４：Ｃ，４９．１９；Ｈ，７．７０；Ｎ，３．８２％
測定値 ：Ｃ，４９．０１；Ｈ，７．７７；Ｎ，３．８３％。
計算値 Ｃ１５Ｈ２８ＢｒＮＯ４：Ｃ，４９．１９；Ｈ，７．７０；Ｎ，３．８２％
測定値 ：Ｃ，４９．０１；Ｈ，７．７７；Ｎ，３．８３％。
実施例１１ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−イソプロピルプロリン エチルエステルの調製
実施例１０で調製した（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）バリン エチルエステルを原料とし、実施例２と同じ操作で反応を行い、目的物のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−イソプロピルプロリン エチルエステルを収率７８％、光学純度９４％ｅｅで得た。
実施例１０で調製した（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）バリン エチルエステルを原料とし、実施例２と同じ操作で反応を行い、目的物のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−イソプロピルプロリン エチルエステルを収率７８％、光学純度９４％ｅｅで得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体。
性状：無色透明液体。
ＨＰＬＣ（Ｎ−ベンゾエート誘導体に誘導して）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝８．７（ｍｉｎｏｒ），１６（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２０（９４％ｅｅ）＝−３３°（ｃ ０．３，ＣＨＣｌ３）。
比旋光度［α］Ｄ ２０（９４％ｅｅ）＝−３３°（ｃ ０．３，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８２，３．７３−３．６８（ｔｗｏ ｍ，ｒａｔｉｏ＝３：１，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９４，２．７９（ｔｗｏ ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：３，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４４，１．４１（ｔｗｏ ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：３，９Ｈ），１．２６，１．２３（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝３：１，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７６，１７４１，１６９７，１３９３，１１６２ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）２８５（Ｍ＋，１），２１２（７０），１５６（７０），１４２（５０），１１２（１００），８４（４０），５７（５０）
ＨＲＭＳ 計算値 Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４；２８５．１９４１
測定値 ；２８５．１９４９。
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７６，１７４１，１６９７，１３９３，１１６２ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）２８５（Ｍ＋，１），２１２（７０），１５６（７０），１４２（５０），１１２（１００），８４（４０），５７（５０）
ＨＲＭＳ 計算値 Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４；２８５．１９４１
測定値 ；２８５．１９４９。
実施例１２ （Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニンエチルエステルの調製
Ｌ−アラニン エチルエステル・塩酸塩を原料とし、実施例１と同じ操作で反応を行い、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニン エチルエステルを得た。
Ｌ−アラニン エチルエステル・塩酸塩を原料とし、実施例１と同じ操作で反応を行い、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニン エチルエステルを得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体
比旋光度［α］Ｄ ２０＝−２８°（ｃ １．２，ＣＨＣｌ３）。
性状：無色透明液体
比旋光度［α］Ｄ ２０＝−２８°（ｃ １．２，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４０−４．３０（ｍ，１／２Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１／２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４６，１．４２（ｔｗｏ ｂｒ ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：１，９Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．２３（ｂｒ，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７９，１７４２，１６９７，１３６６，１１５８ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３３９（Ｍ＋，２），３３７（Ｍ＋，２），２６４（１０），２０８（２０），１６４（２０），１１４（２０），８４（１００）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７９，１７４２，１６９７，１３６６，１１５８ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３３９（Ｍ＋，２），３３７（Ｍ＋，２），２６４（１０），２０８（２０），１６４（２０），１１４（２０），８４（１００）。
元素分析
計算値 Ｃ１３Ｈ２４ＢｒＮＯ４：Ｃ，４６．１６；Ｈ，７．１５；Ｎ，４．１４％
測定値 ：Ｃ，４５．９７；Ｈ，７．０６；Ｎ，４．１６％。
計算値 Ｃ１３Ｈ２４ＢｒＮＯ４：Ｃ，４６．１６；Ｈ，７．１５；Ｎ，４．１４％
測定値 ：Ｃ，４５．９７；Ｈ，７．０６；Ｎ，４．１６％。
実施例１３ （Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリン エチルエステルの調製
実施例１２で調製した（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニン エチルエステルを原料とし、実施例２と同じ操作で反応を行い、目的物の（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリン エチルエステルを収率９１％、光学純度９５％ｅｅで得た。
実施例１２で調製した（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニン エチルエステルを原料とし、実施例２と同じ操作で反応を行い、目的物の（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリン エチルエステルを収率９１％、光学純度９５％ｅｅで得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体。
性状：無色透明液体。
ＨＰＬＣ（Ｎ−ベンゾエート誘導体の誘導して）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１２（Ｓ），２０（Ｒ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２０（９５％ｅｅ品）＝３３°（ｃ ０．６，ＣＨＣｌ３）。
比旋光度［α］Ｄ ２０（９５％ｅｅ品）＝３３°（ｃ ０．６，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２６−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５６，１．５１（ｔｗｏ ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：３，３Ｈ），１．４５，１．４１（ｔｗｏ ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：３，９Ｈ），１．２７，１．２５（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝３：１，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７８，１７４０，１６９８，１３９１，１２５８ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）２５７（Ｍ＋，１），１８４（３０），１５６（２０），１２８（１００），８４（６０）
元素分析
計算値 Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４：Ｃ，６０．６８；Ｈ，９．０１；Ｎ，５．４４％
測定値 ：Ｃ，６０．６６；Ｈ，９．１２；Ｎ，５．４３％。
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７８，１７４０，１６９８，１３９１，１２５８ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）２５７（Ｍ＋，１），１８４（３０），１５６（２０），１２８（１００），８４（６０）
元素分析
計算値 Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４：Ｃ，６０．６８；Ｈ，９．０１；Ｎ，５．４４％
測定値 ：Ｃ，６０．６６；Ｈ，９．１２；Ｎ，５．４３％。
＜実施例１３で得られた化合物の絶対構造の決定＞
実施例１３と同様の方法で得られた７６％ｅｅのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリン エチルエステル（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（０．５ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（０．２ｍｌ）溶液を室温下、１９時間攪拌を行った。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残査は４Ｎ−塩酸のジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解させ、室温で２時間攪拌を行った。反応後、溶剤を留去、得られた残査をメタノール−酢酸エチルで再結晶することによりα−メチルプロリン メチルエステル・塩酸塩を得た（４．１ｍｇ，収率２９％）。
実施例１３と同様の方法で得られた７６％ｅｅのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルプロリン エチルエステル（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（０．５ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（０．２ｍｌ）溶液を室温下、１９時間攪拌を行った。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残査は４Ｎ−塩酸のジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解させ、室温で２時間攪拌を行った。反応後、溶剤を留去、得られた残査をメタノール−酢酸エチルで再結晶することによりα−メチルプロリン メチルエステル・塩酸塩を得た（４．１ｍｇ，収率２９％）。
比旋光度［α］Ｄ ２０＝２４°（ｃ ０．２，ＭｅＯＨ）。
［文献値＊：（Ｓ）−α−メチルプロリン メチルエステル・塩酸塩；比旋光度［α］Ｄ ２０＝−３１．６°（ｃ １．３，ＭｅＯＨ）］
＊：Ｌｅｗｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｋｉｅ，Ｊ．；Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，Ｔ．Ｊ．；Ｇａｎｉ，Ｄ．，Ｊ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９９８，３７７７−３７９３。
［文献値＊：（Ｓ）−α−メチルプロリン メチルエステル・塩酸塩；比旋光度［α］Ｄ ２０＝−３１．６°（ｃ １．３，ＭｅＯＨ）］
＊：Ｌｅｗｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｋｉｅ，Ｊ．；Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，Ｔ．Ｊ．；Ｇａｎｉ，Ｄ．，Ｊ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９９８，３７７７−３７９３。
実施例１４ （Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルの調製
Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル・塩酸塩を原料とし、実施例１と同じ操作で（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルを得た。
Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル・塩酸塩を原料とし、実施例１と同じ操作で（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルを得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体
比旋光度［α］Ｄ ２０＝−９９°（ｃ １．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．３３−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２６−２．９７（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０，１．２６（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７７，１７４１，１６９９，１１５８ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）４０１（Ｍ＋，４），３９９（４），３２６（６），２７０（８），２０８（５０），１７６（１００）
ＨＲＭＳ
計算値 Ｃ１８Ｈ２６ ８１ＢｒＮＯ４；４０１．１０２４，Ｃ１８Ｈ２６ ７９ＢｒＮＯ４；３９９．１０４５
測定値 ；４０１．１０２９， ；３９９．１０４７。
性状：無色透明液体
比旋光度［α］Ｄ ２０＝−９９°（ｃ １．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．３３−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２６−２．９７（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０，１．２６（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７７，１７４１，１６９９，１１５８ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）４０１（Ｍ＋，４），３９９（４），３２６（６），２７０（８），２０８（５０），１７６（１００）
ＨＲＭＳ
計算値 Ｃ１８Ｈ２６ ８１ＢｒＮＯ４；４０１．１０２４，Ｃ１８Ｈ２６ ７９ＢｒＮＯ４；３９９．１０４５
測定値 ；４０１．１０２９， ；３９９．１０４７。
実施例１５ エチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１４で調製した（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルを原料として用い、実施例１と同じ操作で目的物のエチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシレートを収率６１％、光学純度９５％ｅｅで得た。
実施例１４で調製した（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルを原料として用い、実施例１と同じ操作で目的物のエチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシレートを収率６１％、光学純度９５％ｅｅで得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体。
性状：無色透明液体。
ＨＰＬＣ（Ｎ−ベンゾエート誘導体に誘導して）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝９．０（ｍｉｎｏｒ），１２（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ。
比旋光度［α］Ｄ ２０（９５％ｅｅ品）＝−１０３°（ｃ ０．７，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．３５−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８１，３．７５（ｔｗｏ ｑ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ），３．５０，３．３４（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：２，１Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２／３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｂｒ，１／３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７６，１７３８，１７０５，１３９１，１１５１ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３１９（Ｍ＋，１０），２４６（６０），１９０（９０），１４６（４０），１２８（１００），５７（５０）
元素分析
計算値 Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ４：Ｃ，６７．６９；Ｈ，７．８９；Ｎ，４．３９％
測定値 ：Ｃ，６７．４３；Ｈ，７．９６；Ｎ，４．２５％。
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３１９（Ｍ＋，１０），２４６（６０），１９０（９０），１４６（４０），１２８（１００），５７（５０）
元素分析
計算値 Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ４：Ｃ，６７．６９；Ｈ，７．８９；Ｎ，４．３９％
測定値 ：Ｃ，６７．４３；Ｈ，７．９６；Ｎ，４．２５％。
実施例１６ （Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモブチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルの調製
Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（１．００ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）、γ−ブチロラクトン（１．３４ｇ，１５ｍｍｏｌ）をジイソブチルアルミニウムハイドライドにより還元することにより得られるテトラヒドロフラン−２−オール、モレキュラシーブス４Ａ（５ｇ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）からなる混合物を室温下、１２時間反応を行った。反応終了後、固形物をろ別、ジエチルエーテルで洗浄し、得られたろ液を減圧下、濃縮することにより粘稠な油状物を得た。次いで得られた油状物をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した後、これにナトリウムボロハイドライド（０．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。１時間攪拌後、反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液に添加、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、抽出液を合わせて水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下、濃縮した。得られた残査をジクロロメタンに溶解させ、室温下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加え１０分攪拌した後、これにジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｌ，６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下、２４時間反応を行った。得られた反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）に添加、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水洗、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮することにより残査を得た。得られた残査はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン＝１／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより無色透明な液体（１．６０ｇ）を得た。
Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（１．００ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）、γ−ブチロラクトン（１．３４ｇ，１５ｍｍｏｌ）をジイソブチルアルミニウムハイドライドにより還元することにより得られるテトラヒドロフラン−２−オール、モレキュラシーブス４Ａ（５ｇ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）からなる混合物を室温下、１２時間反応を行った。反応終了後、固形物をろ別、ジエチルエーテルで洗浄し、得られたろ液を減圧下、濃縮することにより粘稠な油状物を得た。次いで得られた油状物をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した後、これにナトリウムボロハイドライド（０．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。１時間攪拌後、反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液に添加、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、抽出液を合わせて水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下、濃縮した。得られた残査をジクロロメタンに溶解させ、室温下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加え１０分攪拌した後、これにジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｌ，６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下、２４時間反応を行った。得られた反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）に添加、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水洗、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮することにより残査を得た。得られた残査はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン＝１／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより無色透明な液体（１．６０ｇ）を得た。
得られた無色透明な液体はさらにジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃とした後、これに四臭化炭素（１．８９ｇ，５．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン（１．８６ｇ，７０ｍｍｏｌ）を加え３０分間反応を行った。得られた反応混合物は飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。
得られた残査はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン＝１５／８５ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより目的物１３（＞９９％ｅｅ，１．６７ｇ，Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルからの収率７５％）を得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体。
性状：無色透明液体。
ＨＰＬＣ：ダイセル社製キラルセルＡＤ（ヘキサン／２−プロパノール＝９９／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ），
流量０．４ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝２８（Ｒ），３２（Ｓ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２０＝−７１°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４，３．８９（ｔｗｏ ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１０．１，４．９Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：３，１Ｈ），３．３５−３．０９（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．５８，２．５５−２．４５（ｔｗｏ ｍ，ｒａｔｉｏ＝２：３，１Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２９，１．２５（ｔｗｏ ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５，７．８Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝３：２，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７７，１７４０，１６９６，１３６６，１２５２，１１６９ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）４２９（Ｍ＋，３），４２７（３），３５４（１０），３３６（１０），２９８（２０），２５４（２０），２３６（１００），１７６（４０）
元素分析 計算値 Ｃ２０Ｈ３０ＢｒＮＯ４：Ｃ，５６．０８；Ｈ，７．０６；Ｎ，３．２７％
測定値 ：Ｃ，５５．９２；Ｈ，７．１１；Ｎ，３．２４％。
流量０．４ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝２８（Ｒ），３２（Ｓ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２０＝−７１°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４，３．８９（ｔｗｏ ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１０．１，４．９Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：３，１Ｈ），３．３５−３．０９（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．５８，２．５５−２．４５（ｔｗｏ ｍ，ｒａｔｉｏ＝２：３，１Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２９，１．２５（ｔｗｏ ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５，７．８Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝３：２，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７７，１７４０，１６９６，１３６６，１２５２，１１６９ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）４２９（Ｍ＋，３），４２７（３），３５４（１０），３３６（１０），２９８（２０），２５４（２０），２３６（１００），１７６（４０）
元素分析 計算値 Ｃ２０Ｈ３０ＢｒＮＯ４：Ｃ，５６．０８；Ｈ，７．０６；Ｎ，３．２７％
測定値 ：Ｃ，５５．９２；Ｈ，７．１１；Ｎ，３．２４％。
実施例１７ エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルピペリジン−２−カルボキシレートの調製
実施例１６で調製した（Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモブチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルを原料として用い、実施例２と同じ操作で反応を行い、目的物のエチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルピペリジン−２−カルボキシレートを収率８４％、光学純度９７％ｅｅで得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体
ＨＰＬＣ（Ｎ−ベンゾエート誘導体に誘導して）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝７．７（ｍｉｎｏｒ），２４（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２０（９７％ｅｅ品）＝−１２６°（ｃ １．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．３５−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．１５（ｂｒ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ８−ｔｏｌｕｅｎｅｎ，９０℃）δ７．２５−７．００ｍ，５Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７７ｍ，１Ｈ），１．６３−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７６，１７３７，１６９４，１３９７，１１６０ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３４７（Ｍ＋，１），２７４（３０），２５６（１００），２１８（９０），１７４（９０），１５６（９５），１２８（３０），９１（５０）。
実施例１６で調製した（Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモブチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルを原料として用い、実施例２と同じ操作で反応を行い、目的物のエチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルピペリジン−２−カルボキシレートを収率８４％、光学純度９７％ｅｅで得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体
ＨＰＬＣ（Ｎ−ベンゾエート誘導体に誘導して）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝７．７（ｍｉｎｏｒ），２４（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２０（９７％ｅｅ品）＝−１２６°（ｃ １．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．３５−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．１５（ｂｒ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ８−ｔｏｌｕｅｎｅｎ，９０℃）δ７．２５−７．００ｍ，５Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７７ｍ，１Ｈ），１．６３−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７６，１７３７，１６９４，１３９７，１１６０ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３４７（Ｍ＋，１），２７４（３０），２５６（１００），２１８（９０），１７４（９０），１５６（９５），１２８（３０），９１（５０）。
元素分析
計算値 Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ４：Ｃ，６９．１４；Ｈ，８．４１；Ｎ，４．０３％
測定値 ：Ｃ，６９．０４；Ｈ，８．６８；Ｎ，３．７６％。
計算値 Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ４：Ｃ，６９．１４；Ｈ，８．４１；Ｎ，４．０３％
測定値 ：Ｃ，６９．０４；Ｈ，８．６８；Ｎ，３．７６％。
実施例１８ （Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモペンチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルの調製
Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（１．００ｇ，５．１８ｍｍｏｌ），３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．００ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）と塩酸より調製される２−ヒドロキシテトラヒドロフラン、モレキュラシーブス４Ａ（５ｇ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）の混合物を室温下、１２時間反応を行った。反応終了後、固形物をろ別、ジエチルエーテルで洗浄、得られたろ液を濃縮することにより粘稠な油状物を得た。得られた油状物をメタノールに溶解させ０℃とした後、これにナトリウムボロハイドライド（０．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を小分けして添加し、さらに１時間反応を行った。反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液に添加、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、得られた抽出液は合わせて水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮することにより油質の残査（１．０５ｇ）を得た。得られた残査をジクロロメタンに溶解させ、これにジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（０．９９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を室温下添加し、１０分間攪拌の後、ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに室温下２４時間反応を行った。
Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル（１．００ｇ，５．１８ｍｍｏｌ），３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．００ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）と塩酸より調製される２−ヒドロキシテトラヒドロフラン、モレキュラシーブス４Ａ（５ｇ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）の混合物を室温下、１２時間反応を行った。反応終了後、固形物をろ別、ジエチルエーテルで洗浄、得られたろ液を濃縮することにより粘稠な油状物を得た。得られた油状物をメタノールに溶解させ０℃とした後、これにナトリウムボロハイドライド（０．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を小分けして添加し、さらに１時間反応を行った。反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液に添加、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、得られた抽出液は合わせて水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮することにより油質の残査（１．０５ｇ）を得た。得られた残査をジクロロメタンに溶解させ、これにジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（０．９９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を室温下添加し、１０分間攪拌の後、ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに室温下２４時間反応を行った。
得られた混合物を飽和の塩化アンモニウム（２０ｍｌ）水溶液に添加、ジクロロメタンで抽出、有機層を水洗、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残査はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン＝１／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより無色透明な油状物（１．２８ｇ）を得た。得られた油状物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、これに四臭化炭素（１．４９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン（１．４４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加え室温下、３０分間反応させた。反応混合物は減圧下濃縮し、得られた残査をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより目的物１５を無色透明油状物（９９％ｅｅ，１．３７ｇ，Ｌ−フェニルアラニン エチルエステルからの収率として６０％）として得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体。
性状：無色透明液体。
ＨＰＬＣ（Ｎ−ベンゾエート誘導体に誘導して）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１０（Ｒ），１７（Ｓ）ｍｉｎ。
比旋光度［α］Ｄ ２０＝−１０２°（ｃ ０．７，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．２８−４．１４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．１４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．０８（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６８（ｂｒ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２０（ｂｒ ｍ，７Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７７，１７４０，１６９６，１１６９ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｔｙ）４４３（Ｍ＋，５），４４１（５），３５０（１５），３１２（２０），２６８（３０），２５０（１００），１７６（３０）
ＨＲＭＳ
計算値 Ｃ２１Ｈ３２ ７９ＢｒＮＯ４；４４１．１５１４，Ｃ２１Ｈ３２ ８１ＢｒＮＯ４；４４３．１４９４
測定値 ；４４１．１５０１， ；４４３．１４９４。
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７７，１７４０，１６９６，１１６９ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｔｙ）４４３（Ｍ＋，５），４４１（５），３５０（１５），３１２（２０），２６８（３０），２５０（１００），１７６（３０）
ＨＲＭＳ
計算値 Ｃ２１Ｈ３２ ７９ＢｒＮＯ４；４４１．１５１４，Ｃ２１Ｈ３２ ８１ＢｒＮＯ４；４４３．１４９４
測定値 ；４４１．１５０１， ；４４３．１４９４。
実施例１９ エチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルアゼパン−２−カルボキシレートの調製
実施例１８で調製した（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモペンチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルを原料とし、反応時間を３０分から２時間に変更した以外は実施例１と同じ操作で反応を行い、目的物のエチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルアゼパン−２−カルボキシレートを収率６１％、光学純度７２％ｅｅで得た。
実施例１８で調製した（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモペンチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン エチルエステルを原料とし、反応時間を３０分から２時間に変更した以外は実施例１と同じ操作で反応を行い、目的物のエチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルアゼパン−２−カルボキシレートを収率６１％、光学純度７２％ｅｅで得た。
＜分析結果＞
性状：無色透明液体
ＨＰＬＣ（Ｎ−ベンゾエート誘導体に誘導して）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝７．９（Ｒ），１３（Ｓ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２０（８３％ｅｅ品）＝−１５７°（ｃ ０．６，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８４，３．５３（ｔｗｏ ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，１４．５，６．７Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，１Ｈ），３．７７，３．５５（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１３．４，１３．４Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，１Ｈ），２．９７，２．９４（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１３．４，１３．４Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，１Ｈ），２．０−１．５５（ｍ，７Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３４，１．２９（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，３Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９２８，１７３４，１６９２，１３６５，１２８６，１１５４ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３６１（Ｍ＋，１），２７０（６０），２６０（２０），２３２（２０），１７０（１００），１４２（１０），９６（６０）
ＨＲＭＳ 計算値 Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ４：３６１．２２５３
測定値 ：３６１．２２４２。
性状：無色透明液体
ＨＰＬＣ（Ｎ−ベンゾエート誘導体に誘導して）：ダイセル社製キラルセルＯＤ（ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０ ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝７．９（Ｒ），１３（Ｓ）ｍｉｎ
比旋光度［α］Ｄ ２０（８３％ｅｅ品）＝−１５７°（ｃ ０．６，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８４，３．５３（ｔｗｏ ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，１４．５，６．７Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，１Ｈ），３．７７，３．５５（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１３．４，１３．４Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，１Ｈ），２．９７，２．９４（ｔｗｏ ｄ，Ｊ＝１３．４，１３．４Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，１Ｈ），２．０−１．５５（ｍ，７Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３４，１．２９（ｔｗｏ ｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，３Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９２８，１７３４，１６９２，１３６５，１２８６，１１５４ｃｍ−１
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３６１（Ｍ＋，１），２７０（６０），２６０（２０），２３２（２０），１７０（１００），１４２（１０），９６（６０）
ＨＲＭＳ 計算値 Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ４：３６１．２２５３
測定値 ：３６１．２２４２。
＜実施例１９で得られた化合物の絶対構造の決定＞
実施例１９と同様の方法で得られた８３％ｅｅのエチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルアゼパン−２−カルボキシレート（１３４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の４Ｎ−塩化水素−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を室温下、６時間反応させた。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和の炭酸カリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮することにより残査を得た。残査は薄層クロマトクロマトグラフィ（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン＝１／３ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することによりエチル （Ｓ）−２−ベンジルアゼパン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ，収率８３％）を得た。比旋光度の測定結果より絶対配置は（Ｓ）体であった。
実施例１９と同様の方法で得られた８３％ｅｅのエチル （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ベンジルアゼパン−２−カルボキシレート（１３４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の４Ｎ−塩化水素−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を室温下、６時間反応させた。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和の炭酸カリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮することにより残査を得た。残査は薄層クロマトクロマトグラフィ（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン＝１／３ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することによりエチル （Ｓ）−２−ベンジルアゼパン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ，収率８３％）を得た。比旋光度の測定結果より絶対配置は（Ｓ）体であった。
比旋光度［α］Ｄ ２０＝５．３°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）。
［文献値＊＊：エチル （Ｒ）−ベンジルアゼピン−２−カルボキシレート：比旋光度［α］Ｄ ２０＝−７．６°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）］
＊＊：Ｇｅｏｇ，Ｇ．Ｉ．；Ｇｕａｎ，Ｘ．；Ｋａｎｔ，Ｊ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，１，１２５−１２８。
［文献値＊＊：エチル （Ｒ）−ベンジルアゼピン−２−カルボキシレート：比旋光度［α］Ｄ ２０＝−７．６°（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）］
＊＊：Ｇｅｏｇ，Ｇ．Ｉ．；Ｇｕａｎ，Ｘ．；Ｋａｎｔ，Ｊ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，１，１２５−１２８。
Claims (8)
- 下記一般式（１）で示される光学活性環状アミノ誘導体。
- 一般式（１）において、Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、ベンジル基、４−エトキシフェニルメチル基又は２−メチルチオエチル基であり、ｎが２〜５の整数を示すことを特徴とする請求項１に記載の光学活性環状アミノ誘導体。
- 下記一般式（２）で示されるＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体。
- 一般式（２）において、Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、ベンジル基、４−エトキシフェニルメチル基又は２−メチルチオエチル基であり、ｎが２〜５の整数を示すことを特徴とする請求項３に記載のＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体。
- 請求項３又は請求項４に記載のＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体を塩基で処理することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の光学活性環状アミノ酸誘導体の製造方法。
- 下記一般式（３）
で示される光学活性アミノ酸誘導体と下記一般式（４）
で示されるハロゲン化アルコールを反応させてＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体を得、次いで該Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体中の窒素原子をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化した後、得られた化合物中の水酸基をハロゲン原子に置換することを特徴とする請求項３又は請求項４に記載のＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体の製造方法。 - 下記一般式（３）
で示される光学活性アミノ酸誘導体と下記一般式（５）
で示されるラクトール類を反応させ、生成したイミノ化合物を還元してＮ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体を得、次いで該Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミノ酸誘導体中の窒素原子をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化した後、得られた化合物中の水酸基をハロゲン原子に置換することを特徴とする請求項３又は請求項４に記載のＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体の製造方法。 - 一般式（３）において、Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、ベンジル基、４−エトキシフェニルメチル基又は２−メチルチオエチル基であり、ｎが２〜５の整数を示すことを特徴とする請求項６又は請求項７に記載のＮ−（ハロアルキル）アミノ酸誘導体の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP2003319633A JP2005082572A (ja) | 2003-09-11 | 2003-09-11 | 光学活性環状アミノ酸誘導体、その中間体及びそれらの製造方法 |
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| JP2003319633A Pending JP2005082572A (ja) | 2003-09-11 | 2003-09-11 | 光学活性環状アミノ酸誘導体、その中間体及びそれらの製造方法 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100396666C (zh) * | 2005-12-14 | 2008-06-25 | 郑州大学 | （4s）-1-叔丁氧羰基-4-氨基-l-脯氨酸乙酯及其合成工艺 |
| JP2008239491A (ja) * | 2007-03-23 | 2008-10-09 | Mitsubishi Chemicals Corp | 新規光学活性環状アミノ酸およびその製造方法 |
| WO2009016879A1 (ja) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Nagase & Co., Ltd. | 光学活性なｎ－（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法 |
-
2003
- 2003-09-11 JP JP2003319633A patent/JP2005082572A/ja active Pending
Cited By (5)
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| WO2009016879A1 (ja) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Nagase & Co., Ltd. | 光学活性なｎ－（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法 |
| US8242303B2 (en) | 2007-08-01 | 2012-08-14 | Nagase & Co., Ltd. | Method of producing optically active N-(halopropyl) amino acid derivative |
| JP5108888B2 (ja) * | 2007-08-01 | 2012-12-26 | 長瀬産業株式会社 | 光学活性なｎ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法 |
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