EA016518B1 - 4-замещенные пирролидин-2-оны и их применение - Google Patents

4-замещенные пирролидин-2-оны и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA016518B1
EA016518B1 EA200800701A EA200800701A EA016518B1 EA 016518 B1 EA016518 B1 EA 016518B1 EA 200800701 A EA200800701 A EA 200800701A EA 200800701 A EA200800701 A EA 200800701A EA 016518 B1 EA016518 B1 EA 016518B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
substituted
alkenyl
Prior art date
Application number
EA200800701A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800701A1 (ru
Inventor
Селаль Атес
Франсуа Люркен
Янник Кеснель
Арно Шуле
Original Assignee
Юсб Фарма, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юсб Фарма, С.А. filed Critical Юсб Фарма, С.А.
Publication of EA200800701A1 publication Critical patent/EA200800701A1/ru
Publication of EA016518B1 publication Critical patent/EA016518B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom

Abstract

В изобретении представлены оптически обогащенные или в основном оптически чистые 4-замещенные пирролидин-2-оны формулы (III)и их применение для синтеза производных 2-оксопирролидин-1-ила.

Description

Настоящее изобретение относится к 4-замещенным пирролидин-2-онам и их применению для получения производных 2-оксопирролидин-1-ила.
Производные 2-оксопирролидин-1-ила, такие как (28)-2-[(4К)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил]бутанамид(1) и (28)-2-[(48)-4-(2,2-дифторвинил)-2-оксопирролидин-1-ил]бутанамид(П), известны под международными непатентованными названиями бриварацетам (I) и селетрацетам(П) соответственно и методики их получения и их применение в качестве фармацевтических средств описаны в международной заявке \¥О 01/62726. Эти производные являются особенно подходящими для лечения неврологических нарушений.
В международных заявках \¥О 01/64637 и \УО 03/014080 описаны способы получения производных 2-оксопирролидин-1-ила с использованием пирролидин-2-онов.
Согласно изобретению неожиданно установлено, что оптически обогащенные 4-замещенные пирролидин-2-оны или оптически чистые 4-замещенные пирролидин-2-оны можно использовать в качестве исходных веществ для синтеза производных 2-оксопирролидин-1-ила.
Одним объектом настоящего изобретения являются оптические изомеры 4-замещенных пирролидин-2-онов формулы (III)
н (ΠΙ) , в которой К1 обозначает С1-С3-алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном, или С2-С4-алкенил, замещенный двумя атомами галогена, характеризующиеся энантиомерным избытком не менее 95% соединения формулы (III), содержащего стереогенный центр, отмеченный (1*) в указанной конфигурации (К) или (8).
Термин алкил при использовании в настоящем изобретении означает группу, которая является насыщенным, одновалентным углеводородным радикалом, содержащим линейный (неразветвленный), разветвленный или циклический фрагмент или их комбинацию. Предпочтительный алкил содержит 1-3 атома углерода. Алкильные группы необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, сложноэфирную группу, ацил, цианогруппу, ацилоксигруппу, карбоксигруппу, амидную группу и аминогруппу.
Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, необязательно замещенный по меньшей мере одним атомом галогена.
Термин алкенил при использовании в настоящем изобретении означает незамещенный или замещенный разветвленный, неразветвленный или циклический углеродный радикал или их комбинацию, содержащий по меньшей мере одну двойную связь. Предпочтительный алкенил содержит 2-4 атома углерода. Алкенильные фрагменты необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, сложноэфирную группу, ацил, цианогруппу, ацилоксигруппу, карбоксигруппу, амидную группу и аминогруппу.
Предпочтительный алкенил замещен по меньшей мере одним галогеном. Более предпочтительный алкенил замещен по меньшей мере двумя галогенами. Наиболее предпочтительным алкенилом является 2,2-дифторвинил.
Термин галоген при использовании в настоящем изобретении означает атом фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительным галогеном является фтор или бром.
Термин гидроксигруппа при использовании в настоящем изобретении обозначает группу формулы -ОН.
Термин алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении обозначает группу формулы -ОК'1, в которой Ка обозначает С1-С4-алкил, определенный выше.
Термин ацил при использовании в настоящем изобретении обозначает группу формулы КЬСО-, в которой Кь обозначает С1-С4-алкил, определенный выше.
Термин сложноэфирная группа при использовании в настоящем изобретении обозначает группу формулы -СООКС, в которой Кс обозначает С1-С4-алкил, определенный выше.
Термин цианогруппа при использовании в настоящем изобретении обозначает группу формулы -СЫ.
- 1 016518
Термин ацилоксигруппа при использовании в настоящем изобретении обозначает группу формулы -О-СОК4. в которой К4 обозначает С1-С4-алкил, определенный выше, или арильную группу.
Термин арил при использовании в настоящем изобретении означает органический радикал. образованный из ароматического углеводорода путем удаления одного атома водорода. например фенил.
Термин карбоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает группу формулы -СООН.
Термин аминогруппа при использовании в настоящем изобретении означает группу формулы -ΝΗ2. ΝΗΚ или ΝΚ,'Κ?’. в которой Ке и Кг являются алкильными группами. определенными выше в настоящем описании.
Термин амидная группа при использовании в настоящем изобретении означает группу формулы -ΝΗ2-ί'.Ό-. -ΝΗΚ6 или ^ШК'-СО. в которой Кд и К11 являются алкильными группами. определенными выше в настоящем описании.
Соединения формулы (III) в своей структуре содержат по меньшей мере один стереогенный центр. отмеченный (1*). Стереогенный центр может находиться в К- или 8-конфигурации. эти обозначения К и 8 используются в соответствии с правилами. приведенными в публикации Риге. Арр1. СНет.. 45 (1976). 11-30.
Выражение оптически обогащенные при использовании в настоящем изобретении при указании конкретного соединения означает. что более 50%. предпочтительно более 75%. более предпочтительно более 85%. наиболее предпочтительно более 94% соединения содержит стереогенный центр. отмеченный (1*) в указанной конфигурации (К) или (8).
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к в основном оптически чистым 4-замещенным пирролидин-2-онам формулы (III)
в которой К1 обозначает этил. н-пропил. С1-С3-алкил. замещенный по меньшей мере одним галогеном. или С2-С4-алкенил.
Выражение в основном оптически чистое при использовании в настоящем изобретении при указании конкретного соединения означает. что не менее 95%. предпочтительно не менее 96%. более предпочтительно не менее 97%. наиболее предпочтительно не менее 98%. еще более предпочтительно не менее 99% соединения содержит стереогенный центр. отмеченный (1*) в указанной конфигурации (К) или (8).
Оптически обогащенные или в основном оптически чистые 4-замещенные пирролидин-2-оны являются особенно полезными для синтеза производных 2-оксопирролидин-1-ила. которые можно использовать для лечения или использовать для приготовления лекарственного средства. предназначенного для лечения различных заболеваний.
Предпочтительно. если К1 обозначает н-пропил или С2-С4-алкенил.
Более предпочтительно. если К1 обозначает н-пропил или С2-С4-алкенил. указанный С2-С4-алкенил замещен по меньшей мере одним галогеном.
Наиболее предпочтительно. если К1 обозначает н-пропил или С2алкенил. указанный С2алкенил замещен по меньшей мере одним галогеном.
В предпочтительном варианте осуществления К1 обозначает н-пропил или С2алкенил. указанный С2алкенил замещен по меньшей мере двумя галогенами.
Наилучший К1 обозначает н-пропил или 2.2-дифторвинил.
Предпочтительно. если в случае. когда К1 обозначает н-пропил. не менее 95%. предпочтительно не менее 96%. более предпочтительно не менее 97%. наиболее предпочтительно не менее 98%. еще более предпочтительно не менее 99% соединения формулы (III) содержит стереогенный центр. отмеченный (1*) в конфигурации (К).
Предпочтительно. если в случае. когда К1 обозначает 2.2-дифторвинил. не менее 95%. предпочтительно не менее 96%. более предпочтительно не менее 97%. наиболее предпочтительно не менее 98%. еще более предпочтительно не менее 99% соединения формулы (III) содержит стереогенный центр. отмеченный (1*) в конфигурации (8).
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению (К)4-пропилпирролидин-2-он формулы (Ша)
- 2 016518
Предпочтительно, если соединение (111а) является в основном оптически чистым.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению (8)-4-(2,2-дифторвинил)пирролидин-2-он формулы (ШЬ)
Р
н (1ПЬ)
Предпочтительно, если соединение (Ша) является в основном оптически чистым.
В основном оптически чистые 4-замещенные пирролидин-2-оны (111а) и (ШЬ) являются особенно полезными для синтеза бриварацетама (I) и селетрацетама (II) соответственно.
В основном оптически чистые 4-замещенные пирролидин-2-оны формулы (III) можно получить путем хирального разделения соответствующих рацемических 4-замещенных пирролидин-2-онов. Предпочтительно, если такое хиральное разделение проводят на стационарной фазе, выбранной из группы, включающей сЫга1рак® ΑΌ, сЫга1рак® ΑΌ-Н, сЫга1се1® ΟΌ, сЫга1се1® ΟΌ-Η, сЫга1се1® ΘΙ, сЫга1се1® ΟΙ-Н, сЫга1се1® ΟΟ, сЫга1се1® ΟΟ-Η, сЫга1се1® ΟΒ-Η, которые продает фирма Эа1се1 Сйет1са1 !пби51г1е5. Нб. (1арап).
Разделение рацемических 4-замещенных пирролидин-2-онов можно провести с использованием разных элюирующих растворителей. Примерами элюирующих растворителей являются алканы, спирты и их смеси. Обычно в контексте настоящего изобретения смеси этих растворителей используют в соотношении, которое зависит от типа применяющейся и от разделяемых 4-замещенных пирролидин-2-онов.
Предпочтительно, если в зависимости от разделяемых 4-замещенных пирролидин-2-онов используют смеси аланы/спирты в соотношении 90/10, 85/15 или 50/50. Более предпочтительно, если алкан выбран из группы, включающей н-гексан, 2-метилпентан, н-гептан и их смеси, и спирт выбран из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол и их смеси. Предпочтительными смесями спиртов являются смеси н-пропанол/этанол в соотношении 75/25 или 50/50 и н-пропанол/метанол в соотношении 75/25 или 50/50.
Обычно выбор растворителя и стационарной фазы в соответствии с разделяемым субстратом должен быть очевиден для специалиста в данной области техники.
Альтернативно, стадию разделения можно проводить для защищенных производных 2оксопирролидин-1-ила, например, производных 2-оксопирролидин-1-ила общей формулы (Шс), и получить защищенные в основном оптически чистые производные 2-оксопирролидин-1-ила общих формул (Шб) и (Ше), у которых затем удаляют защитные группы и получают искомые в основном оптически чистые 4-замещенные пирролидин-2-оны формулы (III)
Разделение (Шс) обычно проводят с использованием смеси алкан/спирт в соотношении 50/50, предпочтительно смеси гексана или гептана этанолом, изопропанолом или н-пропанолом в соотношении 50/50, наиболее предпочтительно смеси гептан/изопропанол в соотношении 50/50.
Удаление защитных групп можно проводить по реакции производных 2-оксопирролидин-1-ила общих формул (III) и (Ше) с кислотой, предпочтительно трифторуксусной кислотой, по обычным методикам, известным специалисту в данной области техники.
Можно использовать самые различные защитные группы, выбор которых должен быть очевиден для специалиста в данной области техники.
Рацемические 4-замещенные пирролидин-2-оны можно получить по обычным методикам, извест
- 3 016518 ным специалисту в данной области техники, например, как это описано в публикации Соийаеу А.Н., Мопйет 1.В., Уебко М., 8епшпд А., Отд. Ргер. Ртоеееб. Ιηΐ. (1995), 27, 273-303 или в заявке на международный патент АО 2005/054188.
Одним объектом настоящего изобретения является способ получения производных 2оксопирролидин-1-ила формулы (IV)
в которой В1 обозначает этил, н-пропил, С1-С3-алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном, или С2-С4-алкенил;
В2 обозначает С1-С4-алкил или С2-С4-алкенил;
X обозначает -СΟNΒ3Β4, -СООВ5 или -С^
В3 обозначает водород или С1-С4-алкил;
В4 обозначает водород или С1-С4-алкил;
В5 обозначает водород или С1-С4-алкил;
включающий реакцию оптически обогащенного 4-замещенного пирролидин-2-она формулы (III)
в которой В1 обозначает этил, н-пропил, С1-С3-алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном, или С2-С4-алкенил.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения производных 2-оксопирролидин-1-ила формулы (IV)
в которой В1 обозначает этил, н-пропил, С1-С3-алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном, или С2-С4-алкенил;
В2 обозначает С1-С4-алкил или С2-С4-алкенил;
X обозначает -СΟNΒ3Β4, -СООВ5 или -С^
В3 обозначает водород или С1-С4-алкил;
В4 обозначает водород или С1-С4-алкил;
В5 обозначает водород или С1-С4-алкил;
включающему реакцию оптически обогащенного 4-замещенного пирролидин-2-она формулы (III)
в которой В1 обозначает этил, н-пропил, С1-С3-алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном, или С2-С4-алкенил, с соединением формулы (V) в которой В2 обозначает С1-С4-алкил или С2-С4-алкенил; X1 обозначает -ΟΟΝΒ3Β4, -СООВ5 или -ΟΝ;
В3 обозначает водород или С1-С4-алкил;
В4 обозначает водород или С1-С4-алкил;
- 4 016518
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил;
Υ обозначает отщепляющуюся группу, выбранную из группы, включающей галоген, сульфонатную группу и -Ν2 +.
Предпочтительно, если способ получения производных 2-оксопирролидин-1-ила формулы (IV), предлагаемых в настоящем изобретении, включает реакцию в основном оптически чистых 4-замещенных пирролидин-2-онов формулы (III).
Термин отщепляющаяся группа при использовании в настоящем изобретении обладает значением, известным специалисту в данной области техники (Абуапсеб Отдашс СйетШту: теасбоик, тесйашктк аиб к1гис!иге - ТЫтб Ебйюи Ьу 1епу Матей, Ιοίιη ХУбеу апб 8опк Еб.; 1985, раде 179), и означает группу, которая является частью молекулы субстрата и присоединена к ней; в реакции, в которой молекула субстрата подвергается замещению (например, с помощью нуклеофила), отщепляющаяся группа подвергается замещению.
Термин сульфонатная группа при использовании в настоящем изобретении обозначает группу формулы -О-8О2-К‘, в которой К1 обозначает алкил или арил, определенный выше в настоящем описании. Предпочтительными сульфонатными группами являются метансульфонатная, пара-толуолсульфонатная и трифторметансульфонатная группа.
Соединение формулы (V), в которой Υ обозначает -Ν2 +, можно образовать ίη кйи из соответствующего соединения, содержащего аминогруппу, по реакции с ΝηΝΟ2 в присутствии кислоты по методикам, описанным, например, в следующих публикациях: I. Сйет. 8ос. Сйет. Соттии. 1976, 234; I. Ат. Сйет. 8ос. 1949, 71, 1096; I. Ат. Сйет. 8ос. 1990, 112(17), 6388; Не1у. Сйет. Ас1а, 1963, 46, 927 или по любым обычным методикам, известным специалисту в данной области техники.
Реакция соединения (III) с соединением (V) происходит в присутствии основания в растворителе. Предпочтительное основание выбрано из группы, включающей гидрид калия, гидрид натрия, метоксид натрия, метоксид калия, изопропоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия.
Предпочтительный растворитель выбран из группы, включающей изопропанол, трет-бутанол, диметоксиэтан и толуол.
Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 25°С.
Реакция оптически обогащенных или в основном оптически чистых 4-замещенных пирролидин-2онов формулы (III) с соединением формулы (V) обычно дает соединения формулы (VI)
(VI) ί в которой К1 обозначает этил, н-пропил, С1-С3-алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном, или С2-С4-алкенил;
К2 обозначает С1-С4-алкил или С2-С4-алкенил;
X1 обозначает -ΤΌΝΕΈ1. -СООК5 или
К3 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К4 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил.
В соединениях (III), (IV), (V) и (VI), предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно, если К1 обозначает н-пропил или С2-С4-алкенил. Более предпочтительно, если К1 обозначает н-пропил или С2-С4-алкенил, указанный С2-С4-алкенил замещен по меньшей мере одним галогеном. Наиболее предпочтительно, если К1 обозначает н-пропил или С2алкенил, указанный С2алкенил замещен по меньшей мере одним галогеном. Предпочтительно, если К1 обозначает н-пропил или С2алкенил, указанный С2алкенил замещен по меньшей мере двумя галогенами. Наилучший К1 обозначает н-пропил или дифторвинил.
Предпочтительно, если К2 обозначает С1-С4-алкил. Более предпочтительно, если К2 обозначает этил.
Предпочтительно, если X обозначает -СΟNК3К4.
Предпочтительно, если К3 обозначает водород.
Предпочтительно, если К4 обозначает водород.
Предпочтительно, если Х1 обозначает СООК5.
Предпочтительно, если К5 обозначает С1-С4-алкил.
Более предпочтительно, если К5 обозначает метил.
В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если Υ обозначает галоген или сульфонатную группу. В контексте настоящего изобретения более предпочтительно, если Υ обозначает галоген. В контексте настоящего изобретения более предпочтительно, если Υ обозначает бром.
Использование оптически обогащенных или в основном оптически чистых 4-замещенных пирроли
- 5 016518 дин-2-онов обеспечивает то преимущество, что уменьшается содержание нежелательных стереоизомеров производных 2-оксопирролидин-1-ила (IV) и (VI), образующихся во время реакции, и тем самым повышается эффективность способа в целом.
Предпочтительно, если способ получения производных 2-оксопирролидин-1-ила формулы (IV), предлагаемых в настоящем изобретении
в которой X обозначает -ΟΘΝΚ3Κ.4 и В3 и В4 обозначают водород, дополнительно включает аммонолиз соединений формулы (VI)
К1
(VI) в которой X1 обозначает -СООВ5 и В5 обозначает С1-С4-алкил.
Предпочтительно, если В5 обозначает метил.
Аммонолиз можно проводить при условиях, описанных в заявке на международный патент \УО 03/014080 или по любой обычной методике, известной специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (IV) и соединения формулы (VI) в своей структуре содержат по меньшей мере два стереогенных центра, отмеченных (1*) и (2*). Стереогенные центры могут находиться в В- или 8конфигурации, указанные обозначения В и 8 используются в соответствии с правилами, приведенными в публикации Риге. Арр1. Сйеш., 45 (1976) 11-30.
Соединения формулы (IV) и соединения формулы (VI) могут независимо представлять собой смесь диастереоизомеров.
Предпочтительно, если соединения формулы (IV) и соединения формулы (VI) независимо являются смесью эпимеров.
Термин эпимеры при использовании в настоящем изобретении в случае указания диастереоизомеров обозначают два диастереоизомера, содержащие только один стереогенный центр в разных конфигурациях.
Наиболее предпочтительно, если соединения формулы (IV) и соединения формулы (VI) независимо являются смесью эпимеров по отношению к стереогенному центру (2*).
Указанная смесь может содержать эпимеры, отношение количеств которых равно 1. Предпочтительно, если указанная смесь содержит эпимеры, отношение количеств которых близко к 1.
Предпочтительный эпимер соединений формулы (IV) и предпочтительный эпимер соединений формулы (VI) представляет собой эпимер, содержащий стереогенный центр (2*) в (8)-конфигурации.
В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (IV) и соединения формулы (VI), предлагаемые в настоящем изобретении, являются диастереоизомерно обогащенными.
Выражение диастереоизомерно обогащенный при использовании в настоящем изобретении при указании конкретного соединения означает, что не менее 95%, предпочтительно не менее 96%, более предпочтительно не менее 97%, наиболее предпочтительно не менее 98%, еще более предпочтительно не менее 99% соединения содержит стереогенный центр, отмеченный (1*) в указанной конфигурации (В) или (8), и что более 50%, предпочтительно более 75%, более предпочтительно более 85%, наиболее предпочтительно более 94% соединения содержит стереогенный центр, отмеченный (2*) в указанной конфигурации (В) или (8).
Более предпочтительно, если соединения формулы (IV) и соединения формулы (VI), предлагаемые в настоящем изобретении, являются в основном диастереоизомерно чистыми.
Выражение в основном диастереоизомерно чистый при использовании в настоящем изобретении при указании конкретного соединения означает, что не менее 95%, предпочтительно не менее 96%, более предпочтительно не менее 97%, наиболее предпочтительно не менее 98%, еще более предпочтительно не менее 99% соединения содержит стереогенный центр, отмеченный (1*) в указанной конфигурации (В) или (8), и что не менее 95%, предпочтительно не менее 96%, более предпочтительно не менее 97%, наиболее предпочтительно не менее 98%, еще более предпочтительно не менее 99% соединения содержит стереогенный центр, отмеченный (2*) в указанной конфигурации (В) или (8).
Аммонолиз можно проводить для смеси диастереоизомеров соединений формулы (VI), для смеси эпимеров соединений формулы (VI), для диастереоизомерно обогащенных соединений формулы (VI) или для диастереоизомерно чистых соединений формулы (VI).
- 6 016518
Обычно аммонолиз диастереоизомерно обогащенных соединений формулы (VI) дает диастереоизомерно обогащенные соединения формулы (IV).
Обычно аммонолиз в основном диастереоизомерно чистых соединений формулы (VI) дает диастереоизомерно чистые соединения формулы (IV).
Предпочтительно, если аммонолиз проводят для смеси эпимеров соединений формулы (VI).
Обычно конфигурация стереогенного центра (1*) и конфигурация стереогенного центра (2*) соединений формулы (IV) являются такими же, как соответственно конфигурация стереогенного центра (1*) и стереогенного центра (2*) соединений формулы (VI).
В основном диастереоизомерно чистые соединения формулы (IV) и диастереоизомерно чистые соединения формулы (VI) можно получить соответственно путем разделения смеси диастереоизомеров соединений формулы (IV) или соединений формулы (VI), или альтернативно путем разделения соответственно смеси эпимеров соединений формулы (IV) или соединений формулы (VI) по любой обычной методике, известной специалисту в данной области техники.
Предпочтительно, если указанное разделение проводят с помощью хроматографии с использованием ахиральной или хиральной стационарной фазы по обычным методикам, известным специалисту в данной области техники.
Диастереоизомерно обогащенные соединения формулы (IV) и диастереоизомерно обогащенные соединения формулы (VI) можно превратить соответственно во в основном диастереоизомерно чистые соединения формулы (IV) и в основном диастереоизомерно чистые соединения формулы (VI) по обычным методикам, известным специалисту в данной области техники. Это можно выполнить, например, путем разделения или перекристаллизации по обычным методикам, известным специалисту в данной области техники.
Предпочтительно, если в основном диастереоизомерно чистые соединения формулы (IV) и в основном диастереоизомерно чистые соединения формулы (VI) получают путем разделения соответственно диастереоизомерно обогащенных соединений формулы (IV) и диастереоизомерно обогащенных соединений формулы (VI).
В другом варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает стадию разделения.
Конфигурация стереогенного центра (1*) и конфигурация стереогенного центра (2*) соединений формулы (IV) и соединений формулы (VI) могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительной конфигурацией стереогенного центра (2*) соединений формулы (IV) и соединений формулы (VI) является (8).
Наиболее предпочтительно, если в основном диастереоизомерно чистые соединения формулы (IV) и в основном диастереоизомерно чистые соединения формулы (VI) содержат не менее 95%, предпочтительно не менее 96%, более предпочтительно не менее 97%, наиболее предпочтительно не менее 98%, еще более предпочтительно не менее 99% стереогенного центра, отмеченного (2*) в конфигурации (8).
В основном диастереоизомерно чистые соединения формулы (IV) и основном диастереоизомерно чистые соединения формулы (VI) можно подвергнуть эпимеризации и получить соответственно смесь эпимеров соединений формулы (IV) или соединений формулы (VI), указанных выше в настоящем изобретении. Указанную смесь эпимеров можно дополнительно разделить и получить в основном диастереоизомерно чистые соединения формулы (IV) или в основном диастереоизомерно чистые соединения формулы (VI).
Обычно в контексте настоящего изобретения указанная эпимеризация дает смесь эпимеров. Обычно отношение количеств эпимеров равно менее 100, предпочтительно менее 3, более предпочтительно менее 2 и наиболее предпочтительно, если оно равно 1.
Таким образом, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно дополнительно включает стадию эпимеризации.
Обычно эпимеризацию проводят для в основном диастереоизомерно чистых соединений формулы (IV) или для в основном диастереоизомерно чистых соединений формулы (VI), которые содержат стереогенный центр (2*) в нежелательной конфигурации.
Поэтому предпочтительно, если стадию эпимеризации проводят для в основном диастереоизомерно чистых соединений формулы (IV) или для в основном диастереоизомерно чистых соединений формулы (VI), в которых стереогенный центр (2*) обладает конфигурацией (В).
Более предпочтительно, если указанную эпимеризацию проводят для в основном диастереоизомерно чистых соединений формулы (IV), в которых стереогенный центр (2*) обладает конфигурацией (В).
Наиболее предпочтительно, если указанную эпимеризацию проводят для в основном диастереоизомерно чистых соединений формулы (IV), в которых X обозначает -ί.ΌΝΗ2 и в которых стереогенный центр (2*) обладает конфигурацией (В).
Указанная стадия эпимеризации может обеспечить регенерацию нежелательных в основном диастереоизомерно чистых соединений формулы (IV) или формулы (VI) и тем самым уменьшить количество отходов в промышленном масштабе и таким образом повысить выход продукции.
Эпимеризацию обычно проводят по реакции в основном диастереоизомерно чистого соединения
- 7 016518 формулы (IV) или в основном диастереоизомерно чистого соединения формулы (VI) с основанием в растворителе.
Обычно основание выбрано из группы, включающей гидрид калия, гидрид натрия, метоксид натрия, метоксид калия, изопропоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксида калия.
В случае, когда Я1 обозначает С2-С4-алкенил, основанием предпочтительно является изопропоксид натрия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксида калия. Эти основания исключают образование нежелательных побочных продуктов, которые могут образоваться вследствие присоединения основания к С2-С4алкенилу.
Согласно изобретению неожиданно установлено, что такое присоединение может протекать, например, когда метоксид натрия или метоксид калия вводят в реакцию с соединением формулы (IV) или соединением формулы (VI), в которой Я1 обозначает С2-С4-алкенил, предпочтительно 2,2-дифторвинил.
Предпочтительный растворитель выбран из группы, включающей изопропанол, трет-бутанол, диметоксиэтан и толуол. Более предпочтительным растворителем является изопропанол.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению оптически обогащенных 4-замещенных пирролидин-2-онов формулы (III) в качестве промежуточных продуктов для синтеза.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению в основном оптически чистых 4-замещенных пирролидин-2-онов формулы (III) в качестве промежуточных продуктов для синтеза.
Другим объектом настоящего изобретения является применение в основном оптически чистых или оптически обогащенных 4-замещенных пирролидин-2-онов формулы (III) для синтеза диастереоизомерно обогащенных соединений формулы (IV;·!) или (VI;·!)
Другим объектом настоящего изобретения является применение в основном оптически чистых или оптически обогащенных 4-замещенных пирролидин-2-онов формулы (III) для синтеза диастереоизомерно обогащенных соединений формулы (ГУЬ) или (ΫΊΕ)
(1УЬ) (У1Ь)
В соединениях (^а) и (^6), Я5 является таким, как определено выше в настоящем описании.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к применению 4-пропилпирролидин-2-она для синтеза бриварацетама (I).
Настоящее изобретение более предпочтительно относится к применению оптически обогащенного 4-пропилпирролидин-2-она для синтеза бриварацетама (I).
Настоящее изобретение еще более предпочтительно относится к применению в основном оптически чистого 4-пропилпирролидин-2-она для синтеза бриварацетама (I).
Настоящее изобретение наиболее предпочтительно относится к применению (Я)-4пропилпирролидин-2-она для синтеза бриварацетама (I).
Другим объектом настоящего изобретения является применение 4-(2,2-дифторвинил)пирролидин-2она для синтеза селетрацетама (II).
Настоящее изобретение предпочтительно относится к применению оптически обогащенного 4-(2,2дифторвинил)пирролидин-2-она для синтеза селетрацетама (II).
Настоящее изобретение более предпочтительно относится к применению в основном оптически чистого 4-(2,2-дифторвинил)пирролидин-2-она для синтеза селетрацетама (II).
Настоящее изобретение наиболее предпочтительно относится к применению (8)-4-(2,2дифторвинил)пирролидин-2-она для синтеза селетрацетама (II).
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения бриварацетама (I)
- 8 016518
0) указанный способ включает реакцию в основном оптически чистого (В)-4-пропилпирролидин-2-она (Ша).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения бриварацетама (I), указанный способ включает реакцию в основном оптически чистого (В)-4пропилпирролидин-2-она (Ша) с соединением формулы (V)
в которой Υ обозначает отщепляющуюся группу, выбранную из группы, включающей галоген, сульфонатную группу и -Ν2 +;
В2 обозначает этил;
X1 обозначает СООВ5;
В5 обозначает С1-С4-алкил.
Предпочтительно, если В5 обозначает метил.
В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если Υ обозначает галоген или сульфонатную группу. В контексте настоящего изобретения более предпочтительно, если Υ обозначает галоген. В контексте настоящего изобретения наиболее предпочтительно, если Υ обозначает бром.
Предпочтительно, если способ получения бриварацетама (I) дополнительно включает аммонолиз соединения формулы (У1а)
(У1а) в которой В5 обозначает С1-С4-алкил с получением смеси бриварацетама (I) и соединения (VII)
(VII)
В соединении (^а) В5 предпочтительно обозначает метил.
Более предпочтительно, если способ получения бриварацетама (I) дополнительно включает разделение бриварацетама (I) и соединения (VII), описанное выше в настоящем изобретении.
Наиболее предпочтительно, если способ получения бриварацетама (I) дополнительно включает эпимеризацию соединения формулы (VII) в смесь бриварацетама (I) и соединения формулы (VII), описанную выше в настоящем изобретении, за указанной эпимеризацией следует другая стадия разделения.
В еще более предпочтительном варианте осуществления способ получение бриварацетама (I) включает повторение указанной эпимеризации и указанной другой стадии разделения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения селетрацетама (II)
- 9 016518
Ρ
(II)
Указанный способ включает реакцию в основном оптически чистого (8)-4-(2,2дифторвинил)пирролидин-2-она (ШЬ).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения селетрацетама (II), указанный способ включает реакцию в основном оптически чистого (8)-4(2,2-(дифторвинил)пирролидин-2-она с соединением формулы (V)
Υ
(V) в которой Υ обозначает отщепляющуюся группу, выбранную из группы, включающей галоген, сульфонатную группу и -Ν2 +;
В2 обозначает этил;
X1 обозначает СООВ5;
В5 обозначает С1-С4-алкил.
Предпочтительно, если В5 обозначает метил.
В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если Υ обозначает галоген или сульфонатную группу. В контексте настоящего изобретения более предпочтительно, если Υ обозначает галоген. В контексте настоящего изобретения наиболее предпочтительно, если Υ обозначает бром.
Предпочтительно, если способ получения селетрацетама (II) дополнительно включает аммонолиз соединения формулы (ЩЬ)
(У1Ь) в которой В5 обозначает С1-С4-алкил, с получением смеси селетрацетама (II) и соединения (VIII)
ЫН2 (νπΐ)
В соединении (ΎΛ) В5 предпочтительно обозначает метил.
Более предпочтительно, если способ получения селетрацетама (II) дополнительно включает разделение селетрацетама (II) и соединения формулы (VIII), описанное выше в настоящем изобретении.
Наиболее предпочтительно, если способ получения селетрацетама (II) дополнительно включает эпимеризацию соединения формулы (VIII) в смесь селетрацетама (I) и соединения формулы (VIII), описанную выше в настоящем изобретении, за указанной эпимеризацией следует другая стадия разделения.
В еще более предпочтительном варианте осуществления способ получения селетрацетама (II) включает повторение указанной эпимеризации и указанной другой стадии разделения.
- 10 016518
Примеры
Приведенные ниже примеры представлены только для иллюстративных целей и не предназначены для рассмотрения и не должны рассматриваться в качестве каким-либо образом ограничивающих настоящее изобретение. Специалисты в данной области техники должны понимать, что без выхода за пределы объема и сущности настоящего изобретения можно выполнить обычные изменения и модификации приведенных ниже примеров.
Характеризацию соединений примеров 1 и 2 проводят по указанным ниже методикам и при указанных условиях.
Спектры ЯМР (ядерного магнитного резонанса) снимают на Фурье-ЯМР спектрометре Вгикег АС 250 с использованием компьютера Азрес! 3000 и 5 мм двухпозиционного 1Н/13С зонда для образцов или Вгикег ΌΒΧ 400 Фурье-ЯМР, снабженным компьютером 30 Ιηάί^ο2 и 5 мм обладающего инвертированной геометрией трехпозиционного 1Н/13С/15Ы зонда для образцов. Соединение исследуют в растворе ДМСО-б6 (или СЭС13) при температуре зонда, равной 313 К или 300 К, и при концентрации, равной 20 мг/мл. Прибор синхронизируют по дейтериевому сигналу ДМСО-б6 (или СЭС13). Химические сдвиги приведены в част./млн в слабопольную сторону от триметилсилана, использующегося в качестве внутреннего стандарта.
Исследования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) проводят с использованием следующих систем:
системы ВЭЖХ Адйеп! 1100, снабженной колонкой ΙΝΕΚ.Τ3ΙΕ ΟΌ3 3 С18, ЭР 5 мкм, 250x4,6 мм. Градиентный режим от 100% растворителя А (ацетонитрил, вода, Н3РО4 (5/95/0,001, об./об./об.)) до 100% растворителя В (ацетонитрил, вода, Н3РО4 (95/5/0,001, об./об./об.)) в течение 6 мин с выдерживанием при 100% В в течение 4 мин. Скорость потока устанавливают равной 2,5 мл/мин. Хроматографию проводят при 35°С;
системы ВЭЖХ НР 1090, снабженной колонкой НРЬС ^а!етз Зутейу С18, 250x4,6 мм. Градиентный режим от 100% растворителя А (МеОН, вода, Н3РО4 (15/85/0,001М, об./об./М)) до 100% растворителя В (МеОН, вода, Н3РО4 (85/15/0,001 М, об./об./М)) в течение 10 мин с выдерживанием при 100% В в течение 10 мин. Скорость потока устанавливают равной 1 мл/мин. Хроматографию проводят при 40°С.
Масс-спектрометрические исследования в режиме ЖХ/МС проводят следующим образом.
Условия проведения ВЭЖХ.
Исследования проводят с использованием системы \¥АТЕК.3 АШапсе ВЭЖХ, снабженной колонкой ΙΝΕΚ.Τ3ΙΕ ΘΌ3 3, ЭР 5 мкм, 250x4,6 мм. Градиентный режим от 100% растворителя А (ацетонитрил, вода, ТФК (трифторуксусная кислота) (10/90/0,1, об./об./об.)) до 100% растворителя В (ацетонитрил, вода, ТФК (90/10/0,1, об./об./об.)) в течение 7 мин с выдерживанием при 100% В в течение 4 мин. Скорость потока устанавливают равной 2,5 мл/мин и используют деление пробы 1/25 непосредственно перед источником ионов, полученных ионизацией при атмосферном давлении (ИАД).
Условия МС (масс-спектрометрия).
Образцы растворяют в смеси ацетонитрил/вода, 70/30, об./об. в концентрации, равной примерно 250 мкг/мл. Спектры ИАД (+ или -) снимают с использованием масс-спектрометра с ионной ловушкой ΕINNIСАN (3ап 1озе, СА, И3А) ЬСО. Источник ионов ИАД работает при 450°С и нагреватель капилляров - при 160°С. Источник ионов ИЭР (ионизация электрораспылением) работает при 3,5 кВ и нагреватель капилляров - при 210°С.
Масс-спектрометрические исследования в режиме прямого введения пробы/электронного удара (ЭУ) проводят следующим образом: образцы испаряют путем нагревания пробы от 50 до 250°С в течение 5 мин. Спектры ЭУ снимают с использованием тандемного квадрупольного масс-спектрометра ΓΙΝΝΙСАN (3ап 1озе, СА, И3А) Т3О 700. Температуру источника устанавливают равной 150°С.
Масс-спектрометрические исследования с использованием тандемного квадрупольного массспектрометра Т3О 700 (Ипшдап МАТ, 3ап 1озе, СА, И3А) проводят в режиме ГХ/МС с использованием газового хроматографа, модель 3400 (Уапап, ^а1пи! Сгеек, СА, И3А), снабженного инжектором с делением/без деления пробы и колонкой с плавленым диоксидом кремния ЭВ-5М3 (15 мх 0,25 мм внутренний диаметр, 1 мкм), выпускающейся фирмой 1&\¥ 3с1еп1Шс (Го1зот, СА, И3А). В качестве газаносителя используют гелий (чистота 99,999%). Инжектор (автоматический пробоотборник СТС А2003) и линия подачи работают при температуре 290 и 250°С соответственно. Образец (1 мкл) инжектируют без деления пробы и температуру печи программируют следующим образом: 50°С в течение 5 мин, повышение до 280°С (23°С/мин) и выдерживание в течение 10 мин. Спектрометр Т3О 700 работает в режиме электронного удара (ЭУ) или химической ионизации (ХИ/СН4) (диапазон масс 33-800, длительность сканирования 1,00 с). Температуру источника устанавливают равной 150°С.
Удельное вращение регистрируют с помощью поляриметра Реткт-Е1тет 341. Угол вращения регистрируют при 25°С для 1% раствора в МеОН. Для некоторых молекул вследствие плохой растворимости в качестве растворителя используют СН2С12 или ДМСО.
Температуры плавления определяют с помощью прибора для измерения температуры плавления ВисЫ 535 или 545 То11о1|-1уре и не корректируют или по температуре начала изменения при исследова
- 11 016518 нии с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на приборе Регкш Е1тег Э8С 7.
Препаративные разделения с помощью хроматографии проводят на силикагеле 60 Мегск, с частицами размером 15-40 мкм, эталон 1,15111,9025, с использованием колонок с осевым прессованием Νοуакер (внутренний диаметр 80 мм), скоростей потока от 70 до 150 мл/мин. Используют количества силикагеля и смеси растворителей, указанные в соответствующих методиках.
Препаративные разделения с помощью хиральной хроматографии проводят на сорбенте ПАГСЕЬ СЫга1рак® ΆΌ 20 мкм, на колонке 100x500 мм с использованием лабораторного прибора и различных смесей низших спиртов и С5-С8 линейных, разветвленных или циклических алканов при скорости потока, равной ±350 мл/мин. Смеси растворителей описаны в соответствующих методиках.
Характеризацию соединений примеров 3 и 4 проводят по указанным ниже методикам и при указанных условиях.
Спектры ЯМР снимают на спектрометре Вгикег 400 МГц в виде растворов в дейтерированном хлороформе (СИС13). Химические сдвиги приведены в част./млн (δ) в слабопольную сторону от триметилсилана, использующегося в качестве внутреннего стандарта, и отсчитывают от дейтерированного растворителя (СИС13).
Данные 'Н ЯМР приводят в следующем порядке: химические сдвиги, мультиплетность (к, синглет; 6, дублет; !, триплет; ς, квартет; т, мультиплет; кажущийся и/или мультиплетный резонанс), константа спин-спинового взаимодействия (1) в герцах (Гц) и количество протонов.
Исследования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) проводят с использованием системы ЛШаисе \Уа1егк 2695, снабженной колонкой 8ииДге С18 (3,5 мкм, 2,1x150 мм). 6ΚΆΌ 90/10 представляет собой градиентную методику, в которой используют градиентный режим от смеси растворителей исходного состава (растворитель А (Н2О, 80% об./об.), растворитель В (СН3СЫ, 10% об./об.) и растворитель С (Н2О + 1% Н3РО4 об./об., 10% об./об.)) до смеси растворителей конечного состава (растворитель А (Н2О, 0% об./об.), растворитель В (СН3СЫ, 90% об./об.) и растворитель С (Н2О + 1% Н3РО4 об./об., 10% об./об.)) в течение 10 мин и после этого используют период восстановления равновесия в течение 5 мин в растворителях исходного состава. Р8О80 представляет собой изократическую методику, в которой элюент обладает следующим составом: растворитель А (Н2О + 1% Н3РО4 об./об., 80% об./об.) и растворитель В (СН3СЫ + 1% Н3РО4 об./об., 20% об./об.). КО85 представляет собой изократическую методику, в которой элюент обладает следующим составом: растворитель А (Н2О + 1% Н3РО4 об./об., 85% об./об.) и растворитель В (СН3СЫ + 1% Н3РО4 об./об., 15% об./об.).
Исследования с помощью газовой хроматографии проводят на приборе Лщ1еШ 6890 кепек, снабженном колонкой А11ес11 ОС ΌΒ-5Μ8 (15 мх0,25 мм).
Масс-спектроскопия (МС): спектры ИАД снимают с использованием масс-спектрометра с ионной ловушкой ЕШЫЮАЫ (8ап 1оке, СА, И8А) ЬСО. Источник ионов ИАД работает при 450°С и нагреватель капилляров - при 160°С. Источник ионов ИЭР работает при 3,5 кВ и нагреватель капилляров - при 210°С.
Температуры плавления определяют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на приборе Э8С Регкш Е1тег Рупк 1.
Пример 1. Синтез в основном оптически чистых (К)- и (8)-4-пропилпирролидин-2-онов (Ша) и (Шё).
1.а. Синтез этилового эфира 3-нитрометилгексановой кислоты (В)
(А) (В)
При перемешивании к раствору этилового эфира гекс-2-еновой кислоты (А) (450 г, 3,164 моль, 1 экв.) в нитрометане (858 мл, 15,822 моль, 5 экв.), охлажденному до 0°С, в атмосфере азота по каплям прибавляют 481,8 г (3,164 моль, 1 экв.) 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (ДБУ). Реакционную смесь вводят в реакцию при комнатной температуре в течение 3 ч и реакцию останавливают 6 М водным раствором хлорида водорода путем создания рН 4. Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (500 мл + 2x300 мл). Органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют и получают маслообразный остаток (672,13 г, чистота по данным ВЭЖХ=78,9%), который очищают с помощью жидкостной хроматографии при элюировании дихлорметаном. Получают 639,41 г этилового эфира 3нитрометилгексановой кислоты (В) (выход=99,4%).
ГХ/МС: МН+=204.
- 12 016518
1.Ь. Синтез 4-пропилпирролидин-2-она (С)
300 г (1.476 моль) этилового эфира 3-нитрометилгексановой кислоты (В) растворяют в метаноле (500 мл). Смесь переносят в автоклав объемом 1 л. Реакционную смесь вводят в реакцию при 55°С при давлении водорода. равном 50 бар. в течение 28 ч. Катализатор отфильтровывают на целите и промывают метанолом. Фильтрат экстрагируют с помощью 500 мл дихлорметана. Затем раствор экстрагируют водой (2x400 мл). Органические слои сушат над Мд8О4. фильтруют. концентрируют и получают маслообразный остаток (177.12 г. чистота по данным ВЭЖХ=82.6%). который очищают с помощью перегонки (110°С. 7.10-2 мбар). Получают 147.82 г (С) (выход=78.7%).
ГХ/МС: М+=127.
Ή ЯМР: δ 0.90 (ΐ. 11.22 Гц. 3 Н). 1.35 (т. 4 Н). 1.97 (т. 1 Н). 2.42 (т. 2 Н). 2.99 (бб. 15.13. 10.74 Гц. 1 Н). 3.46 (т. 1 Н). 6.43 (т. 1 Н).
1.с. Синтез в основном оптически чистых (К)- и (8)-4-пропилпирролидин-2-она (Ша) и (Шд).
343 г 4-пропилпирролидин-2-он (С) разделяют с помощью жидкостной хроматографии на колонке сЫга1рак® АО (100x500 мм). элюируя смесью пропанол 8%. этанол 2%. гексаны 90%. ДЭА (диэтаноламин) 0.1%.
Хиральная ВЭЖХ (смесь растворителей: н-пропанол/этанол: 80/20).
(Шд): время удерживания=6.65 мин;
(Ша): время удерживания=7.81 мин;
выделяют 150.4 г (Шд) (выход=43%);
выделяют 146.0 г (Ша) (выход=42.5%);
|α|υ соединения формулы (Ша)=+2.33°;
|α|υ соединения формулы (Шд)=-2.16°.
Пример 2. Синтез в основном оптически чистых (8)- и (К)-4-(2.2-дифторвинил)пирролидин-2-онов (ШЬ) и (ШГ).
2.а. Синтез 4.4.4-трифторбут-2-енилового эфира (Е) толуол-4-сульфоновой кислоты.
(О) *- (Е>
Раствор гидроксида натрия (524 г. 13.1 моль) в воде (2 л) и бензилтриэтиламмонийбромида (88 г. 0.32 моль) при перемешивании при комнатной температуре прибавляют к раствору 4.4.4-трифторбут-2енилового эфира уксусной кислоты (Б) (882 г. 5.25 моль) в толуоле (2.8 л).
За реакцией следят с помощью ГХ и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По каплям медленно прибавляют раствор п-толуолсульфонилхлорида (950 г. 4.98 моль) в толуоле (3 л) с такой скоростью. чтобы поддерживалась температура. равная менее 25°С.
Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и промывают водой. Органический слой сушат над безводным Мд8О4. концентрируют досуха и получают 1380 г (Е) (выход=94%).
ГХ/МС: М+=280.
2.Ь. Синтез (2.4-диметоксибензил)-4.4.4-(трифторбут-2-енил)амина (Е)
Раствор 4.4.4-трифторбут-2-енилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (Е) (642 г. 2.29 моль) в
- 13 016518 толуоле (2 л) при перемешивании медленно прибавляют к смеси 2,4-диметоксибензиламина (401 г, 2,40 моль) и карбоната калия (700 г, 5,06 моль) в толуоле (4 л) при 65°С. Смесь перемешивают при 65°С в течение ночи и экстрагируют раствором НС1 (2x5 л, 1н.).
К кислому водному слою, промытому толуолом (4x7 л), прибавляют карбонат калия до рН>8. Этот слой экстрагируют толуолом (2x7 л). Органический слой сушат над безводным Мд§О4, концентрируют и получают 495 г (Р) (выход=78%).
ЖХ/МС: МН+=276.
2.с. Синтез метилового эфира Х-(2,4-диметоксибензил)-Х-(4,4,4-трифторбут-2-енил)малонаминовой кислоты (С).
Концентрированную серную кислоту (344 г, 3,5 моль) при 0°С по каплям прибавляют моноэтилмалонату калия (695 г, 4,08 моль) в ацетонитриле (7 л). Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С. К реакционной смеси при 0°С прибавляют Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (659 г, 4,06 моль). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и прибавляют (Р) (625 г, 2,27 моль). Через 30 мин при 0°С нерастворимый осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют досуха. К остатку прибавляют толуол и этот раствор промывают водой и раствором НС1 (1н.). Органический слой сушат над безводным Мд§О4, концентрируют и получают 888 г (С) (выход=100%).
ЖХ/МС: МН+=376.
2.6. Синтез этилового эфира 4-(2,2-дифторвинил)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты (Н).
(О) / (Н)
Бензилтриэтиламмонийбромид (92 г, 1,04 моль) и карбонат калия (188 г, 1,36 моль) при перемешивании и кипячении с обратным холодильником прибавляют к раствору (С) (779 г, 2,00 моль) в ацетоне (4 л).
Через 4 ч прибавляют 200 г карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. 200 г карбоната калия прибавляют дважды (через 4 ч). Нерастворимый осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат сушат над безводным Мд§О4, концентрируют и получают 748 г (Н). Продукт без обработки используют в следующей реакции.
ЖХ/МС: МН+=370 (2 пика).
2.е. Синтез 4-(2,2-дифторвинил)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (К).
Раствор карбоната калия (581 г, 4,20 моль) в воде (4 л) при перемешивании и кипячении с обратным холодильником прибавляют к раствору (Н) в метаноле (1 л). Смесь перемешивают в течение 18 ч, промывают толуолом (2x5 л), подкисляют до рН<2 с помощью концентрированной НС1 (750 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом. Этот органический слой промывают водой, сушат над безводным Мд§О4, концентрируют и получают 615 г (К) (выход=89%).
ЖХ/МС: МН+=342 (2 пика).
- 14 016518
2.£. Синтез 4-(2,2-дифторвинил)-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она.
Суспензию (К) в метилизобутилкетоне (МИБК - 5 л) нагревают при 116°С в течение ночи. Выпаривание растворителя дает 564 г (Шс). Этот продукт используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
ЖХ/МС: МН+=298.
Ί1 ЯМР: δ 2,20 (бб, 16,60, 8,05 Гц, 1 Н), 2,62 (бб, 16,60, 8,80 Гц, 1 Н), 2,98 (бб, 9,81, 7,04 Гц, 1 Н), 3,09 (б, 8,05 Гц, 1 Н), 3,44 (т, 1 Н), 3,79 (8, 3 Н), 3,81 (8, 3 Н), 4,18 (т, 1 Н), 4,41 (8, 2 Н), 6,45 (т, 2 Н), 7,14 (т, 1 Н)
2.д. Синтез (К)-4-(2,2-дифторвинил)-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (Шб) и (8)-4-(2,2дифторвинил)-1-(2,4-диметоксибензил)пирролидин-2-она (Ше).
(Шб) и (Ше) получают путем разделения (Шс) с помощью жидкостной хроматографии на колонке сЫга1рак® Α8-Η (смесь ί-ΡτΟΗ 50% - гептан 50% в качестве элюирующего растворителя).
Хиральная ВЭЖХ: (Шб): время удерживания=14,65 мин;
[а]с: +4,37° (Ше): время удерживания=22,56 мин;
[α]ο: -3,76°.
2.11. Синтез в основном оптически чистого (8)-4-(дифторвинил)пирролидин-2-он (ШЬ).
21,69 г (73 ммоль) (Ше) кипятят с обратным холодильником в 100 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в токе азота. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток выливают в воду (250 мл) и реакцию останавливают гидрокарбонатом натрия, который прибавляют до рН 8. Полученную гетерогенную смесь фильтруют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (4x250 мл). Полученную органическую фазу сушат над Μ§8Ο4, фильтруют и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол 98,5/1,5 в качестве элюирующего растворителя) и получают 6,2 г (выход=58%) (ШЬ).
'11 ЯМР: δ 2,20 (бб, 16,60, 8,05 Гц, 1 Н), 2,62 (бб, 16,60, 8,80 Гц, 1 Н), 2,98 (бб, 9,81, 7,04 Гц, 1 Н), 3,09 (б, 8,05 Гц, 1 Н), 3,44 (т, 1 Н), 3,79 (8, 3 Н), 3,81 (8, 3 Н) 4,18 (т, 1 Н), 4,41 (8, 2 Н), 6,45 (т, 2 Н), 7,14 (т, 1 Н).
(ШЬ): время удерживания=8,9 мин;
[а]с=-6,51°.
2.1. Синтез в основном оптически чистого (К)-4-(дифторвинил)пирролидин-2-она (ПИ).
21,42 г (72 ммоль) (Шб) кипятят с обратным холодильником в 100 мл трифторуксусной кислоты при 80°С (ТФК) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в токе азота. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток выливают в воду (250 мл) и реакцию останавливают гидрокарбонатом натрия, который прибавляют до рН 8. Полученную гетерогенную смесь
- 15 016518 фильтруют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (4x250 мл). Полученную органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол 98,5/1,5 в качестве элюирующего растворителя) и получают 7,5 г (выход=72%) (ШГ).
1Н ЯМР: δ 2,20 (άά, 16,60, 8,05 Гц, 1 Н), 2,62 (άά, 16,60, 8,80 Гц, 1 Н), 2,98 (άά, 9,81, 7,04 Гц, 1 Н), 3,09 (ά, 8,05 Гц, 1 Н), 3,44 (т, 1 Н), 3,79 (8, 3 Н), 3,81 (8, 3 Н) 4,18 (т, 1 Н), 4,41 (8, 2 Н), 6,45 (т, 2 Н), 7,14 (т, 1 Н).
(ШГ): время удерживания=10,1 мин;
[α]ο=+ 6,64°.
Пример 3. Синтез бриварацетама (I).
3.а. Синтез метилового эфира (8)- и (В) 2-((В)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)масляной кислоты (Шаа) и ^аЬ)
Взвесь 60% суспензии гидрида натрия в минеральном масле (0,94 г, 23,4 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Раствор в основном оптически чистого (В)-4пропилпирролидин-2-она (Ша) (2 г, 15,7 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) прибавляют в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают 10 мин при 0°С, затем в течение 20 мин прибавляют раствор метилового эфира метил-2-броммасляной кислоты (V) (3,69 г, 20,4 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С до максимального превращения исходного вещества и затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее разбавляют водой (20 мл). Тетрагидрофуран удаляют выпариванием и остаток экстрагируют изопропилацетатом (20 мл + 10 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают и получают 3 г (13,2 ммоль, 86%) смеси эпимеров соединения (^а), в виде смеси эпимера (^аа) и эпимера АОЬ).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) смеси эпимеров (Шаа) и (ШаЬ): δ 4,68 (άά, 1=10,8, 1=5,1, 2х1Н); 3,71 (8, 2х3Н); 3,60 (1 кажущийся, 1=8,2, 1Н); 3,42 (1 кажущийся, 1=8,7, 1Н); 313 (άά, 1=9,2, 1=6,8, 1Н); 2,95 (άά, 1=9,2, 1=6,8, 1Н); 2,56 (άά, 1=16,6, 1=8,7, 2х1Н); 2,37 (кт, 2х1Н); 2,10 (т, 2х1Н); 2,00 (т, 2х1Н); 1,68 (т,
2х1Н); 1,46 (т, 2х2Н); 1,36 (т, 2х2Н); 0,92 (т, 2х6Н).
13С ЯМР (400 МГц, СЭС13) смеси эпимеров (Шаа) и (ШаЬ): δ=175,9; 175,2; 171,9; 55,3; 52,4; 49,8; 49,5; 38,0; 37,8; 37,3; 36,9; 32,5; 32,2; 22,6; 22,4; 21,0; 14,4; 11,2; 11,1.
ВЭЖХ (ОВАЭ 90/10) смеси эпимеров АЫа) и (^аЬ): время удерживания=9,84 мин (100%).
ГХ смеси эпимеров (^аа) и (^аЬ): время удерживания=13,33 мин (98,9%).
МС смеси эпимеров (^аа) и (^аЬ) (ИЭР): 228 МН+.
3.Ь. Аммонолиз смеси соединений (^аа) и А!аЬ).
Раствор (^аа) и (^аЬ), полученный на предыдущей стадии реакции (1,46 г, 6,4 ммоль), в 50% мас./мас. водном растворе аммиака (18 мл) при 0°С перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Белый осадок, который образуется во время реакции, отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 0,77 г (3,6 ммоль, выход=56%) белого твердого вещества, которое является смесью бриварацетама (I) и соединения (VII) в соотношении 1:1.
'Н ЯМР смеси (I) и (VII) (400 МГц, СЭС13): δ 6,36 (8, широкий, 1Н); 5,66 (8, широкий, 1Н); 4,45 (т, 1Н); 3,53 (άάά, 1=28,8, 1=9,7, 1=8,1, 1Н); 3,02 (т, 1Н); 2,55 (т, 1Н); 2,35 (т, 1Н); 2,11 (т, 1Н); 1,96 (т, 1Н); 1,68 (т, 1Н); 1,38 (бт, 4Н); 0,92 (т, 6Н).
13С ЯМР смеси (I) и (VII) (400 МГц, СЭС13): δ 176,0; 175,9; 172,8; 172,5; 56,4; 56,3; 50,0; 49,9; 38,3; 38,1; 37,3; 37,0; 32,3; 32,2; 21,4; 21,3; 21,0; 20,9; 14,4; 10,9; 10,8.
ВЭЖХ (ОВАЭ 90/10) смеси (I) и (VII) время удерживания=7,67 мин (100%).
Температура плавления смеси (I) и (^)=104,9^ (нагревание от 40 до 120°С со скоростью 10°С/мин).
Соединения (I) и (VII) разделяют по обычным методикам, известным специалисту в данной области
- 16 016518 техники. Типичное препаративное разделение проводят для 11,7 г смеси соединений (I) и (VII) состава 1:1: Используют колонку ОАК'ЕЕ СЫга1рак® АО 20 мкм, 100x500 мм при 30°С при скорости подачи 300 мл/мин, 50% ЕЮН - 50% гептан. Разделение дает 5,28 г (45%) соединения (VII), время удерживания=14 мин, и 5,20 г (44%) соединений (I), время удерживания=23 мин.
'Н ЯМР соединения (I) (400 МГц, СОС13): δ 6,17 (8, широкий, 1Н); 5,32 (8, широкий, 1Н); 4,43 (άά, 1=8,6, 1=7,1, 1Н); 3,49 (άά, 1=9,8, 1=8,1, 1Н); 3,01 (άά, 1=9,8, 1=7,1, 1Н); 2,59 (άά, 1=16,8, 1=8,7, 1Н); 2,34 (т, 1Н); 2,08 (άά, 1=16,8, 1=7,9, 1Н); 1,95 (т, 1Н); 1,70 (т, 1Н); 1,47-1,28 (т, 4Н); 0,91 (άΐ, 1=7,2, 1=2,1, 6Н).
ВЭЖХ (6ЯА0 90/10) соединения (I): время удерживания=7,78 мин.
'Н ЯМР соединения (VII) (400 МГц, СОС13): δ 6,14 (δ, широкий, 1Н); 5,27 (δ, широкий, 1Н); 4,43 (ΐ кажущийся, 1=8,1, 1Н); 3,53 (ΐ кажущийся, 1=9,1, 1Н); 3,01 (ΐ кажущийся, 1=7,8, 1Н); 2,53 (άά, 1=16,5, 1=8,8, 1Н); 2,36 (т, 1Н); 2,14 (άά, 1=16,5, 1=8,1, 1Н); 1,97 (т, 1Н); 1,68 (т, 1Н); 1,43 (т, 2Н); 1,34 (т, 2Н); 0,92 (т, 6Н)
3с. Эпимеризация соединения (2Я)-2-((Я)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил)бутирамида (VII).
Соединение (VII) (200 мг, 0,94 ммоль) при комнатной температуре прибавляют к раствору третбутоксида натрия (20 мг, 10% мас./мас.) в изопропаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и получают 200 мг (0,94 ммоль, 100%) белого твердого вещества. Указанное твердое вещество является смесью бриварацетама (I) и (VII) в соотношении 49,3/50,7. ВЭЖХ (38Θ80): время удерживания=7,45 мин (49,3%) бриварацетам (I); время удерживания=8,02 мин (50,7%) соединение (VII).
Пример 4. Синтез селетрацетама (II).
4.а. Синтез метилового эфира (8) и ил]масляной кислоты (^Ьа) и (ХШЬ) (Я) 2-[(8)-4-(2,2-дифторвинил)-2-оксопирролидин-1-
Взвесь 60% суспензии гидрида натрия в минеральном масле (0,80 г, 20,4 ммоль) в тетрагидрофуране (28 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Раствор в основном оптически чистого (8)-4-(2,2дифторвинил)пирролидин-2-она (ШЬ) (2 г, 13,6 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) прибавляют в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают 10 мин при 0°С, затем в течение 15 мин прибавляют раствор метилового эфира метил-2-броммасляной кислоты (V) (3,20 г, 17,6 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 4,5 ч и затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее разбавляют водой (15 мл). Тетрагидрофуран удаляют выпариванием и остаток экстрагируют изопропилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают и получают 3д (12,1 ммоль, 89%) соединения ('ΨΊΤ), в виде смеси эпимера (¥!Ьа) и эпимера (Ϋ^).
Ή ЯМР смеси эпимеров (^Ьа) и (АТЬЬ) (400 МГц, СОС13): δ 4,69 (άά, 1=10,8, 1=5,2; 2х1Н); 4,31 (т, 2х1Н); 3,72 (8, 2х3Н); 3,75-3,70 (т, 1Н); 3,51 (ΐ кажущийся, 1=8,3, 1Н); 3,30-3,05 (т, 2х2Н); 2,67 (άάά, 1=16,7, 1=8,5, 1=3,3, 2х1Н); 2,26 (άά кажущийся, 1=16,7, 1=7,9, 2х1Н); 2,02 (т, 2х1Н); 1,67 (т, 2х1Н); 0,93 (ΐ, 1=7,6, 2х3Н).
13С ЯМР смеси эпимеров (^Ьа) и (АТЬЬ) (400 МГц, СОС13): δ 174,6; 174,4; 171,8; 80,7; 80,6; 80,5; 80,4; 80,3; 80,2; 80,1; 55,4; 55,3; 52,5; 49,9; 49,4; 38,2; 38,0; 27,5; 27,4; 27,3; 27,2; 22,7; 22,5; 11,2.
ВЭЖХ (6ЯА0 90/10) смеси эпимеров (^Ьа) и (М!ЬЬ): время удерживания=9,07 мин (99,1%).
ГХ смеси эпимеров ^йа) и (М!ЬЬ): время удерживания=13,33 мин (98,9%).
С (ИАД) смеси эпимеров (МШа) и (ХШЬ): 248 МН+.
4.Ь. Аммонолиз смеси (^Ьа) и (АТЬЬ)
Раствор (^Ьа) и (^ЬЬ), полученный на предыдущей стадии реакции (1,8 г, 7,3 ммоль), в водном растворе аммиака 50% мас./мас. (3 мл) при 0°С перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 ч. Белый осадок, который образуется во время реакции, отфильтровывают, промывают водой, сушат
- 17 016518 и получают 1,0 г (4,3 ммоль, 59%) белого твердого вещества, которое является смесью селетрацетама (II) и соединения (VIII) в соотношении 1:1.
'Н ЯМР смеси эпимеров (II) и (VIII) (400 МГц, СЭС13): δ 6,30 (8, широкий, 1Н); 5,62 (8, широкий, 1Н); 4,47 (ΐ, 1=7,4, 1Н); 4,26 (6ш, 1=24,1, 1Н); 3,65 (άΐ кажущийся, 1=52,4, 1=8,7, 1Н); 3,18 (т, 2Н); 2,67 (т, 1Н); 2,26 (т, 1Н); 1,96 (т, 1Н); 1,69 (т, 1Н); 0,92 (ΐ, 1=7,4, 3Н).
13С ЯМР смеси эпимеров (II) и (VIII) (400 МГц, СОС13): δ 174,8; 174,6; 172,6; 172,4; 80,5; 80,3; 79,9; 56,3; 50,0; 49,8; 38,4; 38,2; 27,4; 27,2; 21,7; 21,6; 11,0; 10,9.
Температура плавления смеси (II) и (УШ)=132,6°С (нагревание от 35 до 220°С со скоростью 10°С/мин).
Соединения (II) и (VIII) разделяют по обычным методикам, известным специалисту в данной области техники. Типичное препаративное разделение проводят для 7,4 г смеси соединений (II) и (VIII) состава 1:1: Используют колонку ОЛК-ЕБ СЫга1рак® АО 20 мкм, 100x500 мм при 30°С при скорости подачи 300 мл/мин, 50% ЕЮН - 50% гептан. Разделение дает 3,70 г (50%) соединения (VIII), время удерживания=20 мин, и 3,65 г (49%) соединений (II), время удерживания=31 мин.
'Н ЯМР соединения (II) (400 МГц, СОС13): δ 6,13 (8, широкий, 1Н); 5,37 (8, широкий, 1Н); 4,45 (ΐ кажущийся, 1=8,6, 1Н); 4,24 (άά, 1=24,5, 1=8,8, 1Н); 3,58 (т, 1Н); 3,18 (т, 2Н); 2,69 (άά, 1=17,4, 1=8,7, 1Н); 2,23 (άά, 1=16,5, 1=8,7, 1Н); 1,95 (т, 1Н); 1,71 (т, 1Н); 0,93 (ΐ, 1=6,8, 3Н).
'Н ЯМР соединения (VIII) (400 МГц, СОС13): δ 6,09 (8, широкий, 1Н); 5,33 (8, широкий, 1Н); 4,45 (ΐ кажущийся, 1=8,6, 1Н); 4,25 (άά, 1=24,1, 1=9,7, 1Н); 3,68 (ΐ кажущийся, 1=8,6, 1Н); 3,18 (т, 1Н); 3,13 (т, 1Н); 2,65 (άά, 1=17,2, 1=8,6, 1Н); 2,29 (άά, 1=17,2, 1=8,0, 1Н); 1,97 (т, 1Н); 1,68 (т, 1Н); 0,93 (ΐ, 1=6,9, 3Н).
4с. Эпимеризация соединения формулы (VIII).
Соединение формулы (VIII) (500 мг, 2,16 ммоль) при комнатной температуре прибавляют к раствору трет-бутоксида натрия (50 мг, 10% мас./мас.) в изопропаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, во время реакции образуется белый осадок. Взвесь охлаждают до 5°С и перемешивают в течение 30 мин при 5°С. Осадок отфильтровывают, сушат и получают 150 мг (0,65 ммоль, 30%) белого твердого вещества. Указанное белое твердое вещество является смесью селетрацетама (II) и соединения (VIII) в соотношении 47,9/52,1.
ВЭЖХ Ц8О85): время удерживания=7,66 мин (52,1%) соединение (VIII);
время удерживания=8,23 мин (47,9%) селетрацетам (II).

Claims (18)

1. Оптические изомеры 4-замещенных пирролидин-2-онов формулы (III)
К.\
N I
Н (ΙΠ) в которой В1 обозначает С1-С3-алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном, или С2-С4-алкенил, замещенный двумя атомами галогена, характеризующиеся энантиомерным избытком не менее 95% соединения формулы (III), содержащего стереогенный центр, отмеченный (1*) в указанной конфигурации (В) или (8).
2. Оптические изомеры по п.1, характеризующиеся энантиомерным избытком не менее 96% соединения формулы (III), содержащего стереогенный центр, отмеченный (1*) в указанной конфигурации (В) или (8).
3. Оптические изомеры по п.1, характеризующиеся энантиомерным избытком не менее 97% соединения формулы (III), содержащего стереогенный центр, отмеченный (1*) в указанной конфигурации (В) или (8).
4. Оптические изомеры по п.1, характеризующиеся энантиомерным избытком не менее 98% соединения формулы (III), содержащего стереогенный центр, отмеченный (1*) в указанной конфигурации (В) или (8).
5. Оптические изомеры по п.1, характеризующиеся энантиомерным избытком не менее 99% соединения формулы (III), содержащего стереогенный центр, отмеченный (1*) в указанной конфигурации (В) или (8).
6. Оптические изомеры формулы (III) по п.1, в которой В1 обозначает н-пропил.
7. Оптические изомеры формулы (III) по п.1, в которой В1 обозначает этил.
8. Оптические изомеры формулы (III) по п.1, в которой В1 обозначает 2,2-дифторвинил.
9. Оптические изомеры формулы (III) по п.2, в которой стереогенный центр (1*) обладает конфигу- рацией (В).
10. Оптические изомеры формулы (III) по п.3, в которой стереогенный центр (1*) обладает конфигурацией (8).
- 18 016518
11. Соединение (В)-4-пропилпирролидин-2-он формулы (Ша)
12. Соединение (8)-4-(2,2-дифторвинил)пирролидин-2-он формулы (ШЬ) Р>^
Р (ШЬ)
13. Соединение по п.11 или 12, характеризующееся энантиомерным избытком не менее 95% соединения формулы (Ша) или соединения формулы (ШЬ) соответственно.
14. Способ получения в основном диастереоизомерно чистых производных 2-оксопирролидин-1ила формулы (IV) в которой В1 обозначает С1-С3-алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном, включая этил, н-пропил, или С2-С4-алкенил, замещенный двумя атомами галогена;
В2 обозначает С1-С4-алкил или С2-С4-алкенил;
X обозначает -СО^№3В4, -СООВ5 или -ΟΝ;
В3 обозначает водород или С1-С4-алкил;
В4 обозначает водород или С1-С4-алкил;
В5 обозначает водород или С1-С4-алкил; включающий:
(ί) реакцию в основном оптически чистого 4-замещенного пирролидин-2-она формулы (III) в которой В1 обозначает С1-С3-алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном, включая этил, н-пропил, или С2-С4-алкенил, замещенный двумя атомами галогена, с соединением формулы (V) в которой Υ обозначает отщепляющуюся группу, выбранную из галогена, сульфонатной группы и Ν2 +;
В2 обозначает С1-С4-алкил или С2-С4-алкенил;
X1 обозначает -СОХВ3В4. -СООВ5 или -ΟΝ;
В3 обозначает водород или С1-С4-алкил;
В4 обозначает водород или С1-С4-алкил;
В5 обозначает водород или С1-С4-алкил, в присутствии основания, выбранного из группы, включающей гидрид калия, гидрид натрия, метоксид натрия, метоксид калия, изопропоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксида калия, и в растворителе, выбранном из группы, включающей изопропанол, трет-бутанол, диметоксиэтан и толуол;
(ίί) разделение смеси эпимеров соединений формулы (IV), полученных в результате стадии (ί).
15. Способ получения в основном диастереоизомерно чистых производных 2-оксопирролидин-1ила формулы (IV)
- 19 016518 в которой К1 обозначает С1-С3-алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном, включая этил, н-пропил, или С2-С4-алкенил, замещенный двумя атомами галогена;
К2 обозначает С1-С4-алкил или С2-С4-алкенил;
X обозначает -СΟNК3К4;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
включающий:
(ί) реакцию в основном оптически чистого 4-замещенного пирролидин-2-она формулы (III) в которой К1 обозначает этил, н-пропил, С1-С3-алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном, или С2-С4-алкенил, замещенный двумя атомами галогена, с соединением формулы (V) в которой К2 обозначает С1-С4-алкил или С2-С4-алкенил;
X1 обозначает -СООК5;
К5 обозначает С1-С4-алкил;
Υ обозначает отщепляющуюся группу, выбранную из галогена, сульфонатной группы и -Ν2 +, в присутствии основания, выбранного из группы, включающей гидрид калия, гидрид натрия, метоксид натрия, метоксид калия, изопропоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксида калия, и в растворителе, выбранном из группы, включающей изопропанол, трет-бутанол, диметоксиэтан и толуол;
(ίί) осуществление аммонолиза смеси эпимеров соединения формулы (VI), полученных в результате стадии (ί) где К1 обозначает С1-С3-алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном, включая этил, нпропил, или С2-С4-алкенил, замещенный двумя атомами галогена;
К2 обозначает С1-С4-алкил или С2-С4-алкенил;
X1 обозначает -СООК5;
К5 обозначает С1-С4-алкил;
(ίίί) разделение смеси эпимеров соединений формулы (IV), полученных в результате стадии (ίί) в которой К1 обозначает С1-С3-алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном, включая этил, н-пропил, или С2-С4-алкенил, замещенный двумя атомами галогена;
К2 обозначает С1-С4-алкил или С2-С4-алкенил;
X обозначает -СΟNК3К4;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород.
16. Способ по любому из пп.14 или 15, в котором указанная смесь эпимеров включает эпимеры, от- 20 016518 ношение количеств которых близко к 1.
17. Способ получения бриварацетама (I) включающий следующие стадии:
(ί) реакцию в основном оптически чистого (В)-4-пропилпирролидин-2-она (Ша) с соединением формулы (V) в которой Υ обозначает отщепляющуюся группу, выбранную из атомов галогена;
В2 обозначает этил;
X1 обозначает СООВ5;
В5 обозначает С1-С4-алкил, в присутствии основания, выбранного из группы, включающей гидрид калия, гидрид натрия, метоксид натрия, метоксид калия, изопропоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия, и в растворителе, выбранном из группы, включающей изопропанол, трет-бутанол, диметоксиэтан и толуол;
(ίί) осуществление аммонолиза смеси эпимеров соединений формулы (У1а), полученных в результате стадии (1);
(ίίί) разделение бриварацетама (I) и соединения формулы (VII) полученных в результате стадии (ίί).
18. Способ по п.17, который включает эпимеризацию соединения формулы (VII) в смесь бриварацетама (I) и соединения формулы (VII) посредством взаимодействия соединения формулы (VII) с основанием, выбранным из группы, включающей гидрид калия, гидрид натрия, метоксид натрия, метоксид калия, изопропоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800701A 2005-09-15 2006-09-12 4-замещенные пирролидин-2-оны и их применение EA016518B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05020080 2005-09-15
EP05023133 2005-10-24
PCT/EP2006/008852 WO2007031263A1 (en) 2005-09-15 2006-09-12 4-substituted pyrr0lidin-2-0nes and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800701A1 EA200800701A1 (ru) 2008-10-30
EA016518B1 true EA016518B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=37671936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800701A EA016518B1 (ru) 2005-09-15 2006-09-12 4-замещенные пирролидин-2-оны и их применение

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8957226B2 (ru)
EP (1) EP1926710B1 (ru)
JP (1) JP2009507870A (ru)
KR (1) KR101207529B1 (ru)
CN (1) CN101263113B (ru)
AU (1) AU2006291524B2 (ru)
BR (1) BRPI0615830A2 (ru)
CA (1) CA2620243C (ru)
EA (1) EA016518B1 (ru)
ES (1) ES2530398T3 (ru)
HK (1) HK1120498A1 (ru)
IL (1) IL189609A (ru)
MX (1) MX2008003428A (ru)
MY (1) MY143249A (ru)
NZ (1) NZ566240A (ru)
WO (1) WO2007031263A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
US10221134B2 (en) * 2015-05-25 2019-03-05 Esteve Quimica S.A. Processes to produce brivaracetam
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN108218757A (zh) * 2016-12-14 2018-06-29 上海医药集团股份有限公司 对2-(4-丙基吡咯烷-2-酮)-丁酰胺非对映异构体的拆分方法
CN108503573B (zh) * 2017-02-24 2019-11-22 北京艾百诺医药股份有限公司 一种布瓦西坦的新的制备方法
CN108503609B (zh) * 2017-02-24 2019-12-24 北京艾百诺医药股份有限公司 一种制备光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的方法
CN108689903B (zh) * 2017-04-06 2019-12-24 北京艾百诺医药股份有限公司 一种布瓦西坦的新的制备方法
JP7126547B2 (ja) 2017-12-12 2022-08-26 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル ２－オキソ－１－ピロリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体
CN108101824B (zh) * 2018-02-13 2020-04-03 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法
CN108101823A (zh) * 2018-02-13 2018-06-01 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法
CN109678752B (zh) * 2018-12-27 2021-11-16 南京红杉生物科技有限公司 一种不对称转化合成l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法
CN112154140B (zh) * 2019-01-09 2023-11-24 福建海西新药创制股份有限公司 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
CN110357839A (zh) * 2019-08-29 2019-10-22 重庆经致制药技术开发有限公司 布瓦西坦手性中间体的制备方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
CN111122736B (zh) * 2019-12-30 2021-03-12 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法
CN112834674A (zh) * 2020-12-29 2021-05-25 浙江和泽医药科技股份有限公司 一种布立西坦及其异构体的检测方法
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
WO2023100110A1 (en) 2021-12-02 2023-06-08 Macfarlan Smith Limited Process for preparing brivaracetam
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
CN116459225B (zh) * 2023-04-26 2023-11-10 东莞市金美济药业有限公司 一种艾拉戈克钠片及其制备工艺

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997044318A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company PREPARATION OF LACTAMS FROM ALIPHATIC α,φ-DINITRILES
WO2000076958A2 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Warner-Lambert Company Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
WO2001062726A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2003014080A2 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Ucb, S.A. Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
EP1386912A1 (en) * 2001-04-19 2004-02-04 Eisai Co., Ltd. Cyclic amidine derivative
WO2005028435A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Ucb, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
WO2005054188A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 Ucb, S.A. Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0252885A1 (de) * 1986-07-10 1988-01-13 Ciba-Geigy Ag Bicyclische Thiaazaverbindungen
US7164034B2 (en) * 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
NO315997B1 (no) 2001-11-06 2003-11-24 Thomas Wahl Gjersoee Solfanger omfattende et energibelegg samt system for oppvarming av vann
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
CN1156444C (zh) * 2002-07-04 2004-07-07 中国科学院昆明植物研究所 光学分割d1-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997044318A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company PREPARATION OF LACTAMS FROM ALIPHATIC α,φ-DINITRILES
WO2000076958A2 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Warner-Lambert Company Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
WO2001062726A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2001064637A1 (en) * 2000-02-23 2001-09-07 Ucb Farchim S.A. (Ag - Ltd) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
US20030040631A1 (en) * 2000-02-23 2003-02-27 John Surtees 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
EP1386912A1 (en) * 2001-04-19 2004-02-04 Eisai Co., Ltd. Cyclic amidine derivative
WO2003014080A2 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Ucb, S.A. Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
WO2005028435A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Ucb, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
WO2005054188A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 Ucb, S.A. Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRENNER M. ET AL.: "ENANTIOSELECTIVE PREPARATION OF GAMMA-AMINO ACIDS AND GAMMA-LACTAMS FROM NITRO OLEFINS AND CARBOXYLIC ACIDS, WITH THE VALINE-DERIVED 4-ISOPROPYL-5,5-DIPHENYL-1,3-OXAZOLIDIN-2-ONE AS AN AUXILIARY". HELVETICA CHIMICA ACTA, VERLAG HELVETICA CHIMICA ACTA. BASEL, CH, vol. 82, no. 12, 1999, pages 2365-2379, XP001024955, ISSN: 0018-019X, page 2369, scheme 5, compounds 3a-g, page 2375, lines 25-37 *
T.R. BELLIOTTI ET AL.: "Structure-Activity Relationships of Pregabalin and Analogues That Target the alpha2-delta Protein". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48, no. 7, 7 April 2005 (2005-04-07), pages 2294-2307, XP002379290, page 2297, scheme 8, compound 48, page 2304, column 1, lines 51-59 *
V.M. KENDA ET AL.: "Discovery of 4-Substituted Pyrrolidone Butanamides as New Agents with Significant Antiepileptic Activity". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 47, no. 3, 2004, pages 530-549, KHR002379289, page 534, table 5, compounds 67-70, 83alpha, 83beta *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006291524B2 (en) 2012-01-12
CA2620243C (en) 2015-01-20
EP1926710B1 (en) 2014-11-12
CN101263113A (zh) 2008-09-10
MY143249A (en) 2011-04-15
IL189609A (en) 2015-08-31
MX2008003428A (es) 2008-03-27
JP2009507870A (ja) 2009-02-26
KR20080046733A (ko) 2008-05-27
US20090318708A1 (en) 2009-12-24
EP1926710A1 (en) 2008-06-04
HK1120498A1 (ru) 2009-04-03
US8957226B2 (en) 2015-02-17
BRPI0615830A2 (pt) 2012-12-18
CA2620243A1 (en) 2007-03-22
ES2530398T3 (es) 2015-03-02
AU2006291524A1 (en) 2007-03-22
EA200800701A1 (ru) 2008-10-30
NZ566240A (en) 2011-05-27
WO2007031263A1 (en) 2007-03-22
CN101263113B (zh) 2012-06-13
KR101207529B1 (ko) 2012-12-04
IL189609A0 (en) 2008-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016518B1 (ru) 4-замещенные пирролидин-2-оны и их применение
Dellaria Jr et al. Enantioselective synthesis of. alpha.-amino acid derivatives via the stereoselective alkylation of a homochiral glycine enolate synthon
JP4334344B2 (ja) オキソピロリジン化合物、当該化合物の調製、並びにレベチラセタム及び類似体の製造におけるその化合物の使用
Lindström et al. Aminolysis of vinyl epoxides as an efficient entry to NH vinylaziridines
CN110997645B (zh) 奥扎尼莫德的制备方法
KR20210057032A (ko) 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3s)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디히드로-7h-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트의 염 및 이의 제조 방법
WO2010022690A2 (en) A method of preparation of highly pure vildagliptin
CN110099910A (zh) 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其共晶
Imaizumi et al. Highly Potent Chiral Labeling Reagents for the Discrimination of Chiral Alcohols∗
Aparicio et al. Application of amide-stabilized sulfur ylide reactivity to the stereodivergent synthesis of (R, S)-and (S, R)-reboxetine
Davies et al. Asymmetric syntheses of dihydroxyhomoprolines via doubly diastereoselective lithium amide conjugate addition reactions
FR3100246A1 (fr) Procede de preparation du sel sodique d&#39;elagolix et intermediaires dudit procede
JP4282604B2 (ja) 光学活性ジヒドロピロンの製造方法
Sudo et al. The chiral amino alcohol, cis-2-amino-1-acenaphthenol: Synthesis, resolution, and application to the diastereoselective [2, 3]-Wittig rearrangement
CN114269338A (zh) 生产二氮杂螺内酰胺化合物的方法和中间体
US5587514A (en) Diastereoselective synthesis of hydroxyethylene dipeptide isosteres
Solladié-Cavallo et al. Enantiopure erythro-and threo-1-aryl-1-[2-pyrrolidyl]-methanols: synthesis from l-proline
Schrötter et al. Synthesis and determination of the enantiomeric purity of (R)‐and (S)‐2, 3‐Dihydroxy‐3‐methylbutyl p‐Toluensulfonate
KR101009467B1 (ko) 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법
HU231112B1 (hu) Eljárás ozanimod előállítására
JPS6234035B2 (ru)
JP2005082572A (ja) 光学活性環状アミノ酸誘導体、その中間体及びそれらの製造方法
JP2652027B2 (ja) （ｒ）−２−ヒドロキシフェニル酪酸及びエステル類の調製及び単離法
CN110922354A (zh) 一种1-r-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物
Harmata et al. A synthesis of 2, 3-dihydro-4-pyridones

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU