KR20080046733A - 4-치환된 피롤리딘-2-온 및 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (III)의 광학적으로 풍부하거나 실질적으로 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온, 및 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체를 합성하기 위해 사용되는 이 화합물의 용도에 관한 것이다:

Description

4-치환된 피롤리딘-2-온 및 이들의 용도 {4-SUBSTITUTED PYRROLIDIN-2-ONES AND THEIR USE}
본 발명은 4-치환된 피롤리딘-2-온, 및 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체를 제조하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
각각 브리바라세탐 (I) 및 셀레트라세탐 (II)의 국제 일반명으로 공지된 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체, 예컨대 (2S)-2-[(4R)-2-옥소-4-프로필-피롤리딘-1-일]부탄아미드 (I) 및 (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-디플루오로비닐)-2-옥소피롤리딘-1-일]부탄아미드 (II), 및 이의 제조 방법, 및 약제로서의 용도는 공개번호 WO 01/62726호의 국제 특허 출원서에 기재되어 있다. 이들 유도체는 신경학적 질환을 치료하는데 특히 적합하다:
Figure 112008026761396-PCT00001
각각 공개 번호 WO 01/64637호 및 WO 03/014080호로 공개된 국제 특허 출원 은 피롤리딘-2-온을 이용한 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체의 제조 방법을 기술하고 있다.
본 발명자는 현재 놀랍게도, 광학적으로 풍부한 4-치환된 피롤리딘-2-온 또는 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온이 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체의 합성을 위한 출발 물질로 사용될 수 있음을 발견하였다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)으로 표시되는 광학적으로 풍부한 4-치환된 피롤리딘-2-온에 관한 것이다:
Figure 112008026761396-PCT00002
상기 식에서, R1은 에틸, n-프로필, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬, 또는 C2 -4 알케닐이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 선형 (미분지형), 분지형 또는 고리형 부분을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 이의 조합체를 나타내는 기이다. 바람직한 알킬은 1 내지 3개의 탄소를 포함한다. 임의로, 알킬기는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 에스테르, 아실, 시아노, 아실옥시, 산, 아미드 또는 아미노 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은, 메틸, 에틸, n-프로필이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소 라디칼 또는 이의 조합체를 나타낸다. 바람직한 알케닐은 2 내지 4개의 탄소를 포함한다. "알케닐" 부분은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 에스테르, 아실, 시아노, 아실옥시, 카르복실산, 아미드 또는 아미노 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
바람직한 알케닐은 하나 이상의 할로겐으로 치환된다. 더욱 바람직한 알케닐은 둘 이상의 할로겐으로 치환된다. 가장 바람직한 알케닐은 2,2-디플루오로비닐이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 원자를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 불소 또는 브롬이다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 식 -OH의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 식 -ORa (여기서, Ra는 상기 정의된 C1 -4 알킬이다)의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 식 RbCO- (여기서, Rb는 상기 정의된 C1 -4 알킬을 나타낸다)의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 식 -COORc (여기서, Rc는 상기 정의된 C1 -4 알킬을 나타낸다)의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 식 -CN의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 식 -O-CORd (여기서, Rd는 상기 정의된 C1 -4 알킬 또는 아릴기를 나타낸다)의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "아릴"은 하나의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼, 예컨대 페닐을 나타낸다.
본원에 사용된 "카르복실산"은 식 -COOH의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미노 기"는 식 -NH2, NHRe 또는 NRfRe (여기서, Re 및 Rf는 명세서에서 상기 정의된 알킬기이다)의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미드"는 식 -NH2-CO-, -NHRg 또는 -NRgRh-CO (여기서, Rg 및 Rh는 명세서에서 상기 정의된 알킬기이다)의 기를 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물은 이의 구조 중에 (1*)로 표시되는 하나 이상의 입체 중심을 갖는다. 상기 입체 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있으며, 상기 R 및 S 기호는 문헌 (Pure. Appl. Chem., 45 (1976) 11-30)에 기재된 규칙에 따라 사용된 것이다.
구체적인 화합물을 칭하는 경우에 본원에 사용된 표현 "광학적으로 풍부한"은 50% 초과, 바람직하게는 75% 초과, 더욱 바람직하게는 85% 초과, 가장 바람직하게는 94% 초과의 당해 화합물이 주어진 배열 (R) 또는 (S)에서 (1*)로 표시된 입체 중심을 가짐을 의미한다.
바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 실질적으로 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온에 관한 것이다:
Figure 112008026761396-PCT00003
상기 식에서, R1은 에틸, n-프로필, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬, 또는 C2 -4 알케닐이다.
구체적인 화합물을 칭하는 경우에 본원에 사용된 표현 "실질적으로 광학적으로 순수한"은 95% 이상, 바람직하게는 96% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상, 가장 바람직하게는 98% 이상, 더욱 가장 바람직하게는 99% 이상의 당해 화합물이 주어진 배열 (R) 또는 (S)에서 (1*)로 표시된 입체 중심을 가짐을 의미한다.
광학적으로 풍부하거나 실질적으로 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온은 다양한 질환 치료용 약제를 제조하는데 사용되거나 치료를 위해 사용될 수 있는 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체의 합성에 대해 특히 유용하다.
바람직하게는, R1은 n-프로필 또는 C2 -4 알케닐이다.
더욱 바람직하게는, R1은 n-프로필 또는 C2 -4 알케닐이며, 이 C2 -4 알케닐은 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
가장 바람직하게는, R1은 n-프로필 또는 C2 알케닐이며, 이 C2 알케닐은 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 구체예에서, R1은 n-프로필 또는 C2 알케닐이며, 이 C2 알케닐은 둘 이상의 할로겐으로 치환된다.
가장 바람직하게는, R1은 n-프로필 또는 2,2-디플루오로비닐이다.
바람직하게는, R1이 n-프로필인 경우에, 95% 이상, 바람직하게는 96% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상, 가장 바람직하게는 98% 이상, 더욱 가장 바람직하게는 99% 이상의 화학식 (III)의 화합물이 배열 (R)에서 (1*)로 표시된 입체 중심을 갖는다.
바람직하게는, R1이 2,2-디플루오로비닐인 경우에, 95% 이상, 바람직하게는 96% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상, 가장 바람직하게는 98% 이상, 더욱 가장 바람직하게는 99% 이상의 화학식 (III)의 화합물이 배열 (S)에서 (1*)로 표시된 입체 중심을 갖는다.
특정의 일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IIIa)의 (R)-4-프로필-피롤리딘-2-온에 관한 것이다:
Figure 112008026761396-PCT00004
바람직하게는, 화합물 (IIIa)는 실질적으로 광학적으로 순수하다.
다른 특정의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IIIb)의 화합물 (S)-4-(2,2-디플루오로-비닐)-피롤리딘-2-온에 관한 것이다:
Figure 112008026761396-PCT00005
바람직하게는, 화합물 (IIIa)는 실질적으로 광학적으로 순수하다.
실질적으로 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온 (IIIa) 및 (IIIb)는 각각 브리바라세탐 (I) 및 셀레트라세탐 (II)의 합성에 특히 유용하다.
화학식 (III)의 실질적으로 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온은 상응하는 라세미 4-치환된 피롤리딘-2-온의 키랄 분리에 의해 수득될 수 있다. 바람직하게는, 그러한 키랄 분리는 하기 군으로부터 선택된 정지 상 위에서 이루어진다:
Figure 112008026761396-PCT00006
[상기 정지 상은 모두 일본에 소재한 다이셀 케미컬 인더스트리즈, 리미티드 (Daicel Chemical Industries, Ltd.)로부터 상업적으로 입수가능하다].
라세미 4-치환된 피롤리딘-2-온의 분리는 다양한 용리용 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 용리용 용매의 예로는 알칸, 알코올 및 이의 혼합물이 있다. 대개, 본 발명에 따르면, 이들 용매의 혼합물은 사용되는 컬럼의 유형 및 분리할 4-치환된 피롤리딘-2-온에 의존하는 비율로 사용된다.
바람직하게는, 분리시킬 4-치환된 피롤리딘-2-온에 의존하는 비율 90/10, 85/15 또는 50/50의 알칸/알콜의 혼합물이 사용된다. 더욱 바람직하게는, 알칸은 n-헥산, 2-메틸-펜탄, n-헵탄 또는 이의 혼합물로부터 선택되며, 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 바람직한 알콜 혼합물은 비율 75/25 또는 50/50의 n-프로판올/에탄올이며, 비율 75/25 또는 50/50의 n-프로판올/메탄올이다.
일반적으로, 용매 및 정지 상의 선택은 분리할 기질에 따라 달라지나 당업자에게 자명할 것이다.
다르게는, 상기 분리 단계는 보호된 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체, 예를 들어 화학식 (IIIc)의 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체 상에서 수행되어, 보호된 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (IIId) 및 (IIIe)의 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체를 수득한 다음, 후속하여 이것을 탈보호하여 목적하는 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (III)의 4-치환된 피롤리딘-2-온을 수득할 수 있다:
Figure 112008026761396-PCT00007
화학식 (IIIc)의 화합물의 분리는 일반적으로 비율 50/50의 알칸/알콜의 혼합물, 바람직하게는 비율 50/50의 헥산 또는 헵탄과 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올의 혼합물, 가장 바람직하게는 비율 50/50의 헵탄/이소프로판올의 혼합물을 사용하여 달성된다.
탈보호는 화학식 (IIId) 및 (IIIe)의 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체를 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
매우 다양한 보호기가 사용될 수 있으며, 이의 선택은 당업자에게 자명할 것이다.
라세미 4-치환된 피롤리딘-2-온은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 문헌 (Gouliaev A. H., Monster J. B., Vedso M., Senning A., Org. Prep. Proceed. Int. (1995), 27, 273-303) 또는 공개 번호 WO 2005/054188호로 공개된 국제 특허 출원에 기재된 대로 제조될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 (III)의 광학적으로 풍부한 4-치환된 피롤리딘-2-온을 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 (IV)의 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008026761396-PCT00008
Figure 112008026761396-PCT00009
(상기 식에서,
R1은 에틸, n-프로필, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬, 또는 C2 -4 알케닐이며,
R2는 C1 -4 알킬 또는 C2 -4 알케닐이며,
X는 -CONR3R4, -COOR5 또는 -CN이며,
R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이다).
하나의 특정 구체예에서, 본 발명은, 하기 화학식 (III)의 광학적으로 풍부한 4-치환된 피롤리딘-2-온을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 (IV)의 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008026761396-PCT00010
Figure 112008026761396-PCT00011
Figure 112008026761396-PCT00012
(상기 식에서,
R1은 에틸, n-프로필, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬, 또는 C2 -4 알케닐이며,
R2는 C1 -4 알킬 또는 C2 -4 알케닐이며,
X는 -CONR3R4, -COOR5 또는 -CN이며,
R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
Y는 할로겐, 설포네이트 기 또는 -N2 +로부터 선택된 이탈기이다).
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (IV)의 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체의 제조 방법은 화학식 (III)의 실질적으로 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온을 반응시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 당업자에게 공지된 것 (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and sutructure - Third Edition by Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1985 page 179)과 동일한 의미를 가지며, 기질 분자의 일부이며 여기에 부착된 기를 나타낸다; 기질 분자가 치환 반응 (예를 들어 친핵체를 사용하여)되는 반응에서, 이탈기가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "설포네이트 기"는 식 -O-SO2-Ri (여기서, Ri는 명세서에서 상기 정의된 알킬 또는 아릴이다)의 기를 나타낸다. 바람직한 설포네이트 기는 메탄설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 기 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다.
Y가 -N2 +인 화학식 (V)의 화합물은, 예를 들어 문헌 (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 234; J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1096; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112(17), 6388; Helv. Chem. Acta, 1963, 46, 927)에 기재된 방법에 따라 또는 당업자에게 공지된 임의의 통상적인 방법에 따라 산의 존재하에서 NaNO2와의 반응에 의해 상응하는 아미노 기로부터 동일계 내에서 생성될 수 있다.
화합물 (III)과 화합물 (V)의 반응은 용매 중에서 염기의 존재하에 일어난다. 바람직한 염기는 수소화칼륨, 수소화나트륨, 메톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 이소프로폭시화나트륨, 3차-부톡시화나트륨 및 3차-부톡시화칼륨으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직한 용매는 이소프로판올, 3차-부탄올, 디메톡시에탄 및 톨루엔으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
반응은 일반적으로 0 내지 25℃의 온도에서 일어난다.
화학식 (III)의 광학적으로 풍부하거나 실질적으로 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온과 화학식 (V)의 화합물의 반응에 의해 일반적으로 하기 화학식 (VI)의 화합물이 수득된다:
Figure 112008026761396-PCT00013
상기 식에서,
R1은 에틸, n-프로필, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬, 또는 C2 -4 알케닐이며,
R2는 C1 -4 알킬 또는 C2 -4 알케닐이며,
X1은 -CONR3R4, -COOR5 또는 -CN이며,
R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
본 발명에 따른 화합물 (III), (IV), (V) 및 (VI)에서, R1이 n-프로필 또는 C2-4 알케닐인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R1은 n-프로필, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C2 -4 알케닐이다. 가장 바람직하게는, R1은 n-프로필, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C2 알케닐이다. 특히, R1은 n-프로필, 또는 둘 이상의 할로겐으로 치환된 C2 알케닐이다. R1이 n-프로필 또는 디플루오로비닐인 것이 가장 최선이다.
바람직하게는, R2는 C1 -4 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R2는 에틸이다.
바람직하게는, X는 -CONR3R4이다.
바람직하게는, R3은 수소이다.
바람직하게는, R4는 수소이다.
바람직하게는, X1은 COOR5이다.
바람직하게는, R5는 C1 -4 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R5는 메틸이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르면, Y는 할로겐 또는 설포네이트 기이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따르면, Y는 할로겐이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따르면, Y는 브롬이다.
광학적으로 풍부하거나 실질적으로 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온을 사용하면, 반응 중에 생성된 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체 (IV) 및 (VI)의 바람직하지 않은 입체이성질체의 비율을 감소시켜 전반적인 공정의 생산율을 증가시킨다는 이점이 얻어진다.
유리하게는, 본 발명에 따른 하기 화학식 (IV)의 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체의 제조 방법은 하기 화학식 (VI)의 화합물의 암모니아 분해 (ammonolysis)를 추가로 포함한다:
Figure 112008026761396-PCT00014
Figure 112008026761396-PCT00015
상기 식에서,
X는 -CONR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 수소이며,
X1은 -COOR5이고, 여기서 R5는 C1 -4 알킬이다.
바람직하게는, R5는 메틸이다.
암모니아 분해는 국제 특허 출원 번호 제 WO/014080호에 기재된 조건에 따라 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물은, 이들의 구조 중에 (1*) 및 (2*)로 표시되는 2개 이상의 입체 중심을 갖는다. 입체 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있는데, 상기 R 및 S 기호는 문헌 (Pure. Appl. Chem., 45 (1976) 11-30)에 기재된 규칙에 따라 사용된 것이다.
화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물은 독립적으로 부분입체이성질체의 혼합물이다.
바람직하게는 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물은 독립적으로 에피머의 혼합물이다.
부분입체이성질체를 지칭하는 경우에, 본원에 사용된 용어 "에피머"는 서로 상이한 배열로 단 하나의 입체 중심을 갖는 2개의 부분입체이성질체로서 정의된다.
가장 바람직하게는, 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물은 독립적으로 입체 중심 (2*)에 대한 에피머의 혼합물이다.
상기 혼합물은 비율 1의 에피머를 포함할 수 있다. 유리하게는, 상기 혼합물은 1과 상이한 비율로 에피머를 포함한다.
화학식 (IV)의 화합물의 바람직한 에피머 및 화학식 (VI)의 화합물의 바람직한 에피머는 (S) 배열로 입체 중심 (2*)을 갖는 에피머이다.
특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물은 부분입체이성질체 풍부하게 존재한다.
구체적인 화합물을 칭하는 경우에, 본원에 사용된 표현 "부분입체이성질체 풍부하게 존재하는"은 95% 이상, 바람직하게는 96% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상, 가장 바람직하게는 98% 이상, 더욱 가장 바람직하게는 99% 이상의 당해 화합물이 주어진 배열 (R) 또는 (S)에서 (1*)로 표시된 입체 중심을 가지며, 50% 초과, 바람직하게는 75% 초과, 더욱 바람직하게는 85% 초과, 가장 바람직하게는 94% 초과의 당해 화합물이 주어진 배열 (R) 또는 (S)에서 (2*)로 표시된 입체 중심을 가짐을 의미한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물은 실질적으로 부분입체이성질체 순수한 화합물이다.
구체적인 화합물을 칭하는 경우에, 본원에 사용된 표현 "실질적으로 부분입체이성질체 순수한"은 95% 이상, 바람직하게는 96% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상, 가장 바람직하게는 98% 이상, 더욱 가장 바람직하게는 99% 이상의 당해 화합물이 주어진 배열 (R) 또는 (S)에서 (1*)로 표시된 입체 중심을 가지며, 95% 이상, 바람직하게는 96% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상, 가장 바람직하게는 98% 이상, 더욱 가장 바람직하게는 99% 이상의 당해 화합물이 주어진 배열 (R) 또는 (S)에서 (2*)로 표시된 입체 중심을 가짐을 의미한다.
암모니아 분해는 화학식 (VI)의 화합물의 부분입체이성질체의 혼합물 상에서, 화학식 (VI)의 화합물의 에피머 혼합물 상에서, 화학식 (VI)의 부분입체이성질체 풍부 화합물 상에서, 또는 화학식 (VI)의 부분입체이성질체 순수 화합물 상에서 이루어질 수 있다.
일반적으로, 화학식 (VI)의 부분입체이성질체 풍부 화합물의 암모니아 분해에 의해 화학식 (IV)의 부분입체이성질체 풍부 화합물이 수득된다.
대체로, 화학식 (VI)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물의 암모니아 분해에 의해 화학식 (IV)의 부분입체이성질체 순수 화합물이 수득된다.
바람직하게는, 암모니아 분해는 화학식 (VI)의 화합물의 에피머 혼합물 상에서 수행된다.
일반적으로, 화학식 (IV)의 화합물의 입체 중심 (1*)의 배열 및 입체 중심 (2*)의 배열은 각각 화학식 (VI)의 화합물의 입체 중심 (1*) 및 입체 중심 (2*)와 동일하다.
화학식 (IV)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 및 화학식 (VI)의 부분입체이성질체 순수 화합물은, 당업자에게 공지된 임의의 통상적인 기술에 의해, 각각 화학식 (IV)의 화합물 또는 화학식 (VI)의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물의 분리로, 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 화학식 (VI)의 화합물의 에피머 혼합물의 분리로 얻어질 수 있다.
바람직하게는, 상기한 분리는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 어키랄 또는 키랄 정지 상을 사용하여 크로마토그래피에 의해 수행된다.
화학식 (IV)의 부분입체이성질체 풍부 화합물 및 화학식 (VI)의 부분입체이성질체 풍부 화합물은 각각 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 따라 화학식 (IV)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 및 화학식 (VI)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물로 전환될 수 있다. 상기한 전환은, 예를 들어 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 분리 또는 재결정에 의해 실시될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (IV)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 및 화학식 (VI)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물은 각각 화학식 (IV)의 부분입체이성질체 풍부 화합물 및 화학식 (VI)의 부분입체이성질체 풍부 화합물의 분리에 의해 얻어진다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명에 따른 방법은 분리 단계를 포함한다.
화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물의 입체 중심 (1*)의 배열 및 입체 중심 (2*)의 배열은 동일하거나 상이할 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물의 입체 중심 (2*)의 바람직한 배열은 (S)이다.
가장 바람직하게는, 화학식 (IV)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 및 화학식 (VI)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물은 배열 (S)로 (2*)로 표시된 입체 중심의 95% 이상, 바람직하게는 96% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상, 가장 바람직하게는 98% 이상, 더욱 가장 바람직하게는 99% 이상을 갖는다.
화학식 (IV)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 및 화학식 (VI)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물에서 에피머화가 일어나서, 상기 정의된 화학식 (IV)의 화합물 또는 화학식 (VI)의 화합물의 에피머 혼합물이 수득될 수 있다. 상기한 에피머 혼합물은 화학식 (IV)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 또는 화학식 (VI)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물을 수득하도록 추가로 분리될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따르면, 상기 에피머화에 의해 에피머 혼합물이 수득된다. 대개, 에피머 비율은 100 미만, 바람직하게는 3 미만, 더욱 바람직하게는 2 미만, 및 가장 바람직하게는 1이다.
따라서, 본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 에피머화 단계를 추가로 포함한다.
일반적으로, 에피머화는 원치않는 배열 중에 입체 중심 (2*)을 갖는 화학식 (IV)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 또는 화학식 (VI)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 상에서 수행된다.
따라서, 바람직하게는, 에피머화 단계는 입체 중심 (2*)가 배열 (R)을 갖는, 화학식 (IV)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 또는 화학식 (VI)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 상에서 수행된다.
더욱 바람직하게는, 상기 에피머화는, 입체 중심 (2*)가 배열 (R)을 갖는, 화학식 (IV)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 상에서 수행된다.
가장 바람직하게는, 상기 에피머화는 X가 -CONH2이고 입체 중심 (2*)가 배열 (R)을 갖는 화학식 (IV)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 상에서 수행된다.
상기 에피머화 단계는 화학식 (IV) 또는 화학식 (VI)의 원치않는 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물이 재사용되어 산업적인 수준에서 폐물을 감소시켜 생산 수율을 증가시킬 수 있다.
에피머화는 일반적으로 화학식 (IV)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물 또는 화학식 (VI)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물을 용매 중에서 염기와 반응시켜 수행된다.
일반적으로, 염기는 수소화칼륨, 수소화나트륨, 메톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 이소프로폭시화나트륨, 3차-부톡시화나트륨 및 3차-부톡시화칼륨으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
R1이 C2 -4 알케닐인 경우에, 염기는 이소프로폭시화나트륨, 3차-부톡시화나트륨 및 3차-부톡시화칼륨인 것이 바람직하다. 이러한 염기는, 염기를 C2 -4 알케닐에 첨가하여 생성될 수 있는 바람직하지 않은 부산물이 생성되지 않게 한다.
놀랍게도, 상기한 첨가는 예를 들어 메톡시화나트륨 또는 메톡시화칼륨이, R1이 C2 -4 알케닐, 특히 2,2-디플루오로비닐인 화학식 (IV)의 화합물 또는 화학식 (VI)의 화합물과 반응하는 경우에 일어날 수 있음이 발견되었다.
바람직한 용매는 이소프로판올, 3차-부탄올, 디메톡시에탄 및 톨루엔으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 용매는 이소프로판올이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)의 광학적으로 풍부한 4-치환된 피롤리딘-2-온의 합성 중간체로서의 용도에 관한 것이다.
추가의 특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)의 실질적으로 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온의 합성 중간체로서의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IVa) 또는 (VIa)의 부분입체이성질체 풍부 화합물의 합성을 위한, 실질적으로 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 4-치환된 피롤리딘-2-온의 용도에 관한 것이다:
Figure 112008026761396-PCT00016
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IVb) 또는 (VIb)의 부분입체이성질체 풍부 화합물의 합성을 위한, 화학식 (III)의 실질적으로 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 4-치환된 피롤리딘-2-온의 용도에 관한 것이다:
Figure 112008026761396-PCT00017
화합물 (VIa) 및 (VIb)에서, R5는 명세서에서 상기 정의된 바와 같다.
특히, 본 발명은 브리바라세탐 (I)의 합성을 위한, 4-프로필-피롤리딘-2-온의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 브리바라세탐 (I)의 합성을 위한, 광학적으로 풍부한 4-프로필-피롤리딘-2-온의 용도에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 브리바라세탐 (I)의 합성을 위한, 실질적으로 광학적으로 순수한 4-프로필-피롤리딘-2-온의 용도에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 브리바라세탐 (I)의 합성을 위한, (R)-4-프로필-피롤리딘-2-온의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 셀레트라세탐 (II)의 합성을 위한, 4-(2,2-디플루오로-비닐)-피롤리딘-2-온의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 셀레트라세탐 (II)의 합성을 위한, 광학적으로 풍부한 4-(2,2-디플루오로-비닐)-피롤리딘-2-온의 용도에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 셀레트라세탐 (II)의 합성을 위한, 실질적으로 광학적으로 순수한 4-(2,2-디플루오로-비닐)-피롤리딘-2-온의 용도에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 셀레트라세탐 (II)의 합성을 위한, (S)-4-(2,2-디플루오로-비닐)-피롤리딘-2-온의 용도에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-4-프로필-피롤리딘-2-온 (IIIa)을 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 (I)의 브리바라세탐을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008026761396-PCT00018
추가의 특정 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-4-프로필-피롤리딘-2-온 (IIIa)를 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여, 브리바라세탐 (I)을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008026761396-PCT00019
상기 식에서,
Y는 할로겐, 설포네이트 기 또는 -N2 +로부터 선택된 이탈기이고,
R2는 에틸이고,
X1은 COOR5이고, 여기서 R5는 C1 -4 알킬이다.
바람직하게는, R5는 메틸이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르면, Y는 할로겐 또는 설포네이트 기이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따르면, Y는 할로겐이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따르면, Y는 브롬이다.
바람직하게는, 브리바라세탐 (I)의 제조 방법은 하기 화학식 (VIa)의 화합물을 암모니아 분해시켜 브리바라세탐 (I)과 하기 화학식 (VII)의 화합물의 혼합물을 수득하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112008026761396-PCT00020
Figure 112008026761396-PCT00021
상기 식에서,
R5는 C1 -4 알킬이다.
화합물 (VIa)에서, R5가 메틸인 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 브리바라세탐 (I)의 제조 방법은 브리바라세탐 (I), 및 본원에서 상기 정의된 화합물 (VII)을 분리시키는 것을 추가로 포함한다.
가장 바람직하게는, 브리바라세탐 (I)의 제조 방법은 화학식 (VII)의 화합물을 브리바라세탐 (I)과 본원에서 상기 정의된 화학식 (VII)의 화합물의 혼합물로 에피머화시킨 다음 다른 분리 단계를 수행하는 것을 추가로 포함한다.
더욱 더 바람직한 구체예에서, 브리바라세탐 (I)의 제조 방법은 에피머화 및 다른 분리 단계의 반복을 포함한다.
다른 특정의 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 광학적으로 순수한 (S)-4-(2,2-디플루오로-비닐)-피롤리딘-2-온 (IIIb)을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 셀레트라세탐 (II)의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112008026761396-PCT00022
추가의 특정 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 광학적으로 순수한 (S)-4-(2,2-(디플루오로-비닐)-피롤리딘-2-온을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여, 셀레트라세탐 (II)을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008026761396-PCT00023
상기 식에서,
Y는 할로겐, 설포네이트 기 또는 -N2 +로부터 선택된 이탈기이고,
R2는 에틸이고,
X1은 COOR5이고, 여기서 R5는 C1 -4 알킬이다.
바람직하게는, R5는 메틸이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르면, Y는 할로겐 또는 설포네이트 기이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따르면, Y는 할로겐이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따르면, Y는 브롬이다.
바람직하게는, 셀레트라세탐 (II)의 제조 방법은 하기 화학식 (VIb)의 화합물을 암모니아 분해시켜 셀레트라세탐 (II)과 하기 화학식 (VIII)의 화합물의 혼합물을 수득하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112008026761396-PCT00024
Figure 112008026761396-PCT00025
상기 식에서,
R5는 C1 -4 알킬이다.
화합물 (VIb)에서, R5가 메틸인 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 셀레트라세탐 (II)의 제조 방법은 셀레트라세탐 (II), 및 본원에서 상기 정의된 화학식 (VIII)의 화합물을 분리시키는 것을 추가로 포함한다.
가장 바람직하게는, 셀레트라세탐 (II)의 제조 방법은 화학식 (VIII)의 화합물을 셀레트라세탐 (II)과 본원에서 상기 정의된 화학식 (VIII)의 화합물의 혼합물로 에피머화시킨 다음 다른 분리 단계를 수행하는 것을 추가로 포함한다.
더욱 더 바람직한 구체예에서, 셀레트라세탐 (II)의 제조 방법은 에피머화 및 다른 분리 단계의 반복을 포함한다.
하기 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공된 것이며, 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 당업자는 하기 실시예에 대한 일반적인 변형 및 변경이 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1 및 2의 화합물의 특성결정은 하기 기술 및 조건을 사용하여 실시되었다:
NMR 스펙트럼은 아스펙트 (Aspect) 3000 컴퓨터 및 5 mm 1H/13C 이중 프로브헤드가 장착된 브루커 (Bruker) AC 250 푸리에 트랜스폼 (Fourier Transform) NMR 분광계, 또는 SG 인디고2 컴퓨터 및 5 mm의 역 기하구조(inverse geometry) 1H/13C/15N 삼중 프로브헤드가 장착된 브루커 DRX 400 FT NMR 상에서 기록되었다. 화합물을 313 K 또는 300 K의 프로브 온도에서 그리고 20 mg/ml의 농도에서 DMSO-d6 (또는 CDCl3) 용액 중에서 시험하였다. 화학적 이동이, 내부 표준으로 정해진 TMS 로부터 아래 영역에서 ppm으로 표시되어 있다.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석을 하기 시스템 중 하나를 이용하여 실시하였다:
- INERTSIL ODS 3 C18, DP 5 ㎛, 250 X 4.6 mm 컬럼이 장착된 아질런트 1100 시리즈 HPLC 시스템. 농도 구배는, 6분 내에서 100% 용매 A (아세토니트릴, 물, H3PO4 (5/95/0.001, v/v/v))에서 100% 용매 B (아세토니트릴, 물, H3PO4 (95/5/0.001, v/v/v))로 달라졌으나, 4분 째에는 100% 용매 B에서 유지되었다. 유속은 2.5 ml/min으로 설정되었다. 크로마토그래피는 35℃에서 수행되었다.
- HPLC 워터스 시메트리 (Waters Symetry) C18, 250 X 4.6 mm 컬럼이 장착된 HP 1090 시리즈 HPLC 시스템. 농도 구배는 10분 내에서 100% 용매 A (MeOH, 물, H3PO4 (15/85/0.001 M, v/v/M))에서 100% 용매 B (MeOH, 물, H3PO4 (85/15/0.001 M, v/v/M)로 달라졌으나, 10분째에는 100% B에서 유지되었다. 유속은 1 ml/min으로 설정되었다. 크로마토그래피는 40℃에서 수행되었다.
LC/MS 모드에서 질량 분광 측정은 하기와 같이 수행되었다:
HPLC 조건
INERTSIL ODS 3, DP 5 ㎛, 250 X 4.6 mm 컬럼이 장착된 워터스 얼라이언스 HPLC 시스템을 사용하여 분석을 수행하였다.
농도 구배는 7분 내에서 100% 용매 A (아세토니트릴, 물, TFA (10/90/0.1, v/v/v))에서 100% 용매 B (아세토니트릴, 물, TFA (90/10/0.1, v/v/v))로 변화되었 으나, 4분 째에는 100% B에서 유지되었다. 유속은 2.5 ml/min으로 설정되었고, API 소스 직전에 1/25의 스플릿 (split)이 사용되었다.
MS 조건
샘플을 약 250 μgr/ml의 농도에서 아세토니트릴/물, 70/30, v/v에 용해하였다. API 스펙트럼 (+ 또는 -)은 FINNIGAN (미국 캘리포니아 산 호세에 소재함) LCQ 이온 트램 질량 분광계를 사용하여 실시하였다. APCI 소스는 450℃에서 작동되었고 모세관 히터는 160℃에서 작동되었다. ESI 소스는 3.5 kV에서 작동되었고 모세관 히터는 210℃에서 작동되었다.
DIP/EI 모드에서의 질량 분광 분석은 하기와 같이 수행하였다: 프로브를 5분 내에 50℃에서 250℃로 가열시켜 샘플을 기화시켰다. EI (전자 충격) 스펙트럼은 FINNIGAN (미국 캘리포니아 산 호세에 소재함) TSQ 700 직렬형 사중극자 질량 분광계를 사용하여 기록하였다. 소스 온도는 150℃로 설정하였다.
GC/MS 모드에서 TSQ 700 직렬형 사중극자 질량 분광계 (미국 캘리포니아 산 호세에 소재한 피니건 MAT) 상에서의 질량 분광 측정은, J & W 사이언티픽 (미국 캘리포니아 폴섬에 소재함)으로부터 입수된 스플릿/스플릿리스 주입기 및 DB-5MS 용융 실리카 컬럼 (15 m × 0.25 mm, I.D., 1 ㎛)이 장착된 가스 크로마토그래프 모델 3400 (미국 캘리포니아 월넛 크릭에 소재한 버라이언)을 사용하여 수행하였다. 운반 가스로서 헬륨 (순도 99.999%)을 사용하였다. 주입기 (CTC A200S 오토샘플러) 및 이동선은 각각 290℃ 및 250℃에서 작동되었다. 샘플 (1 ㎕)을 스플릿리스 모드에서 주입하고, 오븐 온도를 다음과 같이 프로그래밍하였다: 5분 동안 50 ℃, 280℃로 증가시키고 (23℃/min) 10분 동안 유지함. TSQ 700 분광계는 전자 충격 (EI) 또는 화학 이온화 (Cl/CH4) 모드 (질량 범위 33 내지 800, 주사 시간 1.00 초)로 작동되었다. 소스 온도는 150℃에서 설정되었다.
특정 회전을 퍼킨-엘머 341 편광계 상에서 기록하였다. 회전각은 MEOH 중의 1% 용액 상의 25℃에서 기록하였다. 일부 분자에 대해, 용해도 문제로 인해 용매는 CH2Cl2 또는 DMSO이다.
융점은 부치 (Buechi) 535 또는 545 토톨리 타입 (Tottoli-type) 융해계 상에서 측정하였으나, 이것은 퍼킨 엘머 DSC 7 상에서의 개시 온도에 의해 보정되지 않았다.
노바셉 액시얼 (Novasep axial) 압축 컬럼 (내경: 80 mm)을 사용하여 그리고 70 내지 150 ml/min의 유속에서 실리카겔 60 머크, 입도 15 내지 40 ㎛, 참조 1.15111.9025 상에서 분취 크로마토그래피 분리를 수행하였다. 실리카겔 및 용매 혼합물의 양은 각 과정에 기재된 바와 같다.
±350 ml/min에서 저급 알콜과 C5 내지 C8의 선형, 분지형 또는 고리형 알칸의 다양한 혼합물을 함유하는 인-하우스 빌드 (in-house build) 장치를 사용하여 다이셀 키랄팩 (DAICEL CHIRALPAK)® AD 20 ㎛, 100 * 500 mm 컬럼 상에서 분취 키랄 크로마토그래피 분리를 실시하였다. 용매 혼합물은 각 과정에 기재된 바와 같다.
실시예 3 및 4의 화합물의 특성결정은 하기 기술 및 조건을 사용하여 실시되 었다:
NMR 스펙트럼은 중수소화된 클로로포름 (CDCl3) 중의 용액으로 브루커 400 MHz 분광계 상에서 기록되었다. 화학적 이동을 테트라메틸실란으로부터의 하부 영역에 백만분율 (ppm, δ)로 표시하고, 이것을 중수소화된 용매 (CDCl3)와 비교하였다.
1H NMR 데이터를 화학적 이동, 다중선 (S, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; app, 겉보기 및/또는 다중 공명), 헤르쯔 (Hz)로 표시된 결합 상수 (J) 및 양성자 수의 순서로 기록하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 스펙트럼을 썬파이어 (Sunfire) C18 (3.5 ㎛, 2.1 × 150 mm) 컬럼이 장착된 얼라이언스 워터스 2695 상에서 기록하였다. GRAD 90/10은, 구배가 10 분 내에 출발 용매 조성물 (용매 A (H2O, 80% v/v), 용매 B (CH3CN, 10% v/v) 및 용매 C (H2O + 1% H3PO4 v/v, 10% v/v)에서 최종 용매 조성물 (용매 A (H2O, 0% v/v), 용매 B (CH3CN, 90% v/v) 및 용매 C (H2O + 1% H3PO4 v/v, 10% v/v)로 변화되고 출발 용매 조성물에서 5분의 재평형 기간에 의해 후속되는 구배 방법이다. 용리제의 조성이 하기와 같은 일정용매조성 (isocratic) 방법에서의 ISO80: 용매 A (용매 A (H2O + 1% H3PO4 v/v, 80% v/v) 및 용매 B (CH3CN + 1% H3PO4 v/v, 20% v/v). 용리제의 조성이 하기와 같은 일정용매조성 방법에서의 ISO85: 용매 A (용매 A (H2O + 1% H3PO4 v/v, 85% v/v) 및 용매 B (CH3CN + 1% H3PO4 v/v, 15% v/v).
가스 크로마토그래피 스펙트럼은 알테크 (Altech) GC DB-5MS (15 m × 0.25 mmm) 컬럼이 장착된 아질런트 6890 시리즈 상에서 기록하였다.
질량 분광법 (MS): APCI 스펙트럼을 FINNIGAN (미국 캘리포니아 산 호세에 소재함) LCQ 이온 트랩 질량 분광계를 사용하여 실시하였다. APCI 소스는 450℃에서 작동되었고 모세관 히터는 160℃에서 작동되었다. ESI 소스는 3.5 kV에서 작동되었고 모세관 히터는 210℃에서 작동되었다.
융점을 DSC 퍼킨 엘머 피리스 1 상에서 기록하였다.
실시예 1 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)- 및 (S)-4-프로필- 피롤리딘 -2-온 ( IIIa ) 및 ( IIIg )의 합성
1.a. 3- 니트로메틸 - 헥산산 에틸 에스테르 (B)의 합성
Figure 112008026761396-PCT00026
0℃에서 냉각시킨 니트로메탄 (858 ml, 15.822 mol, 5 당량) 중의 헥스-2-에논산 에틸 에스테르 (A) (450 g, 3.164 mol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 하에서 481.8 g (3.164 mol, 1 당량)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시키고 6M 염화수소 수용액으로 켄칭시켜 pH가 4가 되게 하였다. 이 용액을 디에틸 에테르 (500 ml + 2 × 300 ml)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 오일 잔류물 (672.13 g, HPLC 순도 = 78.9%)을 수득하고, 이것을 용리제로 디클로로메탄을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 639.41 g의 3-니트로메틸-헥산산 에틸 에스테르 (B)를 수득하였다 (수율 = 99.4 %).
GC/MS: MH+ = 204
1.b. 4-프로필- 피롤리딘 -2-온 (C)의 합성
Figure 112008026761396-PCT00027
300 g (1.476 mol)의 3-니트로메틸-헥산산 에틸 에스테르 (B)를 메탄올 (500 ml)로 희석하였다. 이 혼합물을 1 L의 오토클레이브로 옮겼다. 반응 혼합물을 28시간 동안 50 bar의 수소 압력 하에 55℃에서 반응시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 500 ml의 디클로로메탄을 사용하여 수거하였다. 이후, 용액을 물 (2 ×400 ml)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 오일 잔류물 (177.12 g, HPLC 순도 = 82.6 %)을 수득하고, 이것을 증류 (110℃, 7.10 내지 2 mbar)로 정제하였다. 147.82 g의 (C)가 수득되었다 (수율 78.7 %).
GC/MS: M+ = 127
Figure 112008026761396-PCT00028
1.c. 실질적으로 광학적으로 순수한 (R) 및 (S)-4-프로필- 피롤리딘 -2-온 (IIIa) 및 ( IIIg )의 합성
Figure 112008026761396-PCT00029
343 g의 4-프로필-피롤리딘-2-온 (C)을, 프로판올 8%, 에탄올 2%, 헥산 90%, DEA 0.1%를 용리제로 사용하는 CHIRALPAK® AD 컬럼 (100 ×500 mm) 상에서 액체 크로마토그래피로 분리하였다..
키랄 HPLC (용매 혼합물: n-프로판올/에탄올: 80/20)
(IIIg): 체류 시간 = 6.65 분
(IIIa): 체류 시간 = 7.81 분
150.4 g의 (IIIg)가 분리되었다 (수율 = 43%).
146.0 g의 (IIIa)가 분리되었다 (수율 = 42.5%).
화학식 (IIIa)의 화합물의 [α]D = + 2.33°.
화학식 (IIIg)의 화합물의 [α]D = - 2.16°.
실시예 2 - 실질적으로 광학적으로 순수한 (S) 및 (R)-4-(2,2- 디플루오로 -비 닐) 피롤리딘 -2-온 ( IIIb ) 및 ( IIIf )의 합성
2.a. 톨루엔-4- 설폰산 -4,4,4- 트리플루오로 - 부트 -2- 에닐 에스테르 (E)의 합성
Figure 112008026761396-PCT00030
물 (2 L) 및 벤질트리에틸암모늄 브로마이드 (88 g, 0.32 mol) 중의 수산화나트륨 (524 g, 13.1 mol)의 용액을 실온에서 톨루엔 (2.8 L) 중의 아세트산-4,4,4-트리플루오로부트-2-에닐-에스테르 (D) (882 g, 5.25 mol)의 교반 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 GC로 모니터하고 실온에서 밤새 교반하였다. 톨루엔 (3 L) 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드의 용액을, 온도가 25℃ 아래로 유지되도록 하는 속도로 천천히 적가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켜 1380 g의 (E) (수율 = 94%)를 수득하였다.
GC/MS : M+ 280
2.b.: (2,4- 디메톡시 -벤질)-4,4,4-( 트리플루오로 - 부트 -2- 에닐 )-아민 (F)의 합성
Figure 112008026761396-PCT00031
톨루엔 (2 L) 중의 톨루엔-4-설폰산-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에닐 에스테르 (E) (642 g, 2.29 mol)의 용액을, 65℃에서 톨루엔 (4 L) 중의 2,4-디메톡시-벤질아민 (401 g, 2.40 mol) 및 탄산칼륨 (700 g, 5.06 mol)의 교반 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 밤새 교반시키고 HCl 용액 (2 ×5 L, 1N)으로 추출하였다.
톨루엔 (4 × 7 L)으로 세척한 산 수성 층에, 이 층에서 8 초과의 pH가 측정될 때까지, 탄산 칼륨을 첨가하였다. 이 층을 톨루엔 (2 ×7 L)으로 추출하였다.
유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 495 g의 (F)를 수득하였다 (수율 = 78%).
LC/MS: MH+ = 276
2.c. N-(2,4- 디메톡시 -벤질)-N-(4,4,4- 트리플루오로 - 부트 -2- 에닐 )- 말론아민산 메틸 에스테르 (G)의 합성
Figure 112008026761396-PCT00032
진한 황산 (344 g, 3.5 mol)을 0℃에서 아세토니트릴 (7 L) 중의 칼륨 모노에틸말로네이트 (695 g, 4.08 mol)에 적가하였다. 이 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (659 g, 4.06 mol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, (F) (625 g, 2.27 mol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 후에, 불용의 침전물을 여과로 제거하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하고 이 용액을 물 및 HCl 용액 (1N)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 888 g의 (G)를 수득하였다 (수율 = 100%).
LC/MS: MH+ = 376
2.d. 4-(2,2- 디플루오로 -비닐)-1-(2,4- 디메톡시 -벤질)-2-옥소- 피롤리딘 -3- 카 르복실산 에틸 에스테르 (H)의 합성
Figure 112008026761396-PCT00033
벤질트리에틸암모늄 브로마이드 (92 g, 1.04 mol) 및 탄산칼륨 (188 g, 1.36 mol)을 아세톤 (4 L) 중의 (G) (779 g, 2.00 mol)의 교반되고 환류시킨 용액에 첨가하였다.
4시간 후에, 200 g의 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 밤새 환류시켰다. 200 g의 탄산칼륨을 2회 (4시간 간격으로) 첨가하였다. 불용의 침전물을 여과로 제거하였다. 여액을 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켜 748 g의 (H)를 수득하였다. 생성물을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LC/MS: MH+ = 370 (2개의 피크)
2.e. 4-(2,2- 디플루오로 -비닐)-1-(2,4- 디메톡시 -벤질)-2-옥소- 피롤리딘 -3- 카 르복실산 (K)의 합성
Figure 112008026761396-PCT00034
물 (4 L) 중의 탄산칼륨 (581 g, 4.20 mol)의 용액을 메탄올 (1 L) 중의 (H)의 교반시키고 환류시킨 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 톨루엔 (2 ×5 L)으로 세척하고 진한 HCl (750 ml)을 사용하여 pH 2 미만으로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기 층을 물로 세 척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 615 g의 (K)를 수득하였다 (수율 = 89%).
LC/MS: MH+ = 342 (2개의 피크)
2.f. 4-(2,2- 디플루오로 -비닐)-1-(2,4- 디메톡시 -벤질) 피롤리딘 -2-온 ( IIIc )의 합성
Figure 112008026761396-PCT00035
메틸 이소부틸 케톤 (MIBK-5L) 중의 (K)의 현탁액을 116℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시켜 564 g의 (IIIc)를 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
LC/MS: MH+ = 298
Figure 112008026761396-PCT00036
2.g. (R)-4-(2,2- 디플루오로 -비닐)-1-(2,4- 디메톡시 -벤질)- 피롤리딘 -2-온 (IIId) 및 (S)-4-(2,2- 디플루오로 -비닐)-1-(2,4- 디메톡시 -벤질)- 피롤리딘 -2-온 (IIIe)의 합성
Figure 112008026761396-PCT00037
(IIId) 및 (IIIe)를 컬럼 CHIRALPAK® AS-H (용리제 용매로서 i-PrOH 50% - 헵탄 50%의 혼합물) 상에서 액체 크로마토그래피로 (IIIc)를 분리하여 얻었다.
키랄 HPLC: (IIId): 체류 시간 = 14.65 분; [α]D: +4.37°
(IIIe): 체류 시간 = 22.56 분; [α]D: -3.76°
2.h. 실질적으로 광학적으로 순수한 (S)-4-( 디플루오로 -비닐)- 피롤리딘 -2-온 (IIIb)의 합성
Figure 112008026761396-PCT00038
21.69 g (73 mmol)의 (IIIe)를 80℃에서 1시간 동안 100 ml의 트리플루오로아세트산 (TFA) 중에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 이후 질소 흐름 하에서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (250 ml)에 붓고 pH가 8이 될 때까지 나트륨 히드로젠카보네이트로 켄칭하였다. 생성되는 불균일 혼합물을 여과하고 수성 상을 디클로로메탄 (4 ×250 ml)으로 추출하였다. 생성되는 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거 하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리용 용매로 디클로로메탄/메탄올 98.5/1.5)를 사용하여 정제하여 6.2 g의 (IIIb)를 수득하였다 (수율 = 58%).
Figure 112008026761396-PCT00039
(IIIb): 체류 시간 = 8.9 분; [α]D: -6.51°
2.i. 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-4-( 디플루오로 -비닐)- 피롤리딘 -2-온 (IIIf)의 합성
Figure 112008026761396-PCT00040
21.42 g (72 mmol)의 (IIId)를 80℃ (TFA)에서 1시간 동안 100 ml의 트리플루오로아세트산 중에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 이후 질소 흐름 하에서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (250 ml)에 붓고 pH가 8이 될 때까지 나트륨 히드로젠카보네이트로 켄칭하였다. 생성되는 불균일 혼합물을 여과하고 수성 상을 디클로로메탄 (4 × 250 ml)으로 추출하였다. 생성되는 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리용 용매로 디클로로메탄/메 탄올 98.5/1.5)를 사용하여 정제하여 7.5 g의 (IIIf)를 수득하였다 (수율 = 72%).
Figure 112008026761396-PCT00041
(IIIf): 체류 시간 = 10.1 분; [α]D: +6.64°
실시예 3 - 브리바라세탐 (I)의 합성
3.a. (S) 및 (R) 2-((R)-2-옥소-4-프로필- 피롤리딘 -1-일)-부티르산 메틸 에스테르 ( VIaa ) 및 ( VIab )의 합성
Figure 112008026761396-PCT00042
테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 미네랄 오일 (0.94 g, 23.4 mmol) 중의 60% 수소화나트륨 현탁액의 슬러리를 질소 분위기 하 0℃에서 냉각하였다. 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-4-프로필-피롤리딘-2-온 (IIIa) (2 g, 15.7 mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후에, 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 메틸-2-브로모-부티르산 메틸 에스테르 (V) (3.69 g, 20.4 mmol)의 용액을 20분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질의 최대 전환이 일어날 때까지 0℃에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 물 (20 ml)로 희석하였다. 테트라히 드로푸란을 증발로 제거하고 잔류물을 이소프로필 아세테이트 (20 ml + 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켜, 각각 에피머 (VIaa)와 에피머 (VIab)의 혼합물로서의 3 g (13.2 mmol, 86%)의 화합물 (VIa)의 에피머 혼합물을 수득하였다.
Figure 112008026761396-PCT00043
에피머 (VIaa) 및 (VIab)의 혼합물의 HPLC (GRAD 90/10): 체류 시간 = 9.84 분 (100%)
에피머 (VIaa) 및 (VIab)의 혼합물의 GC: 체류 시간 = 13.33 분 (98.9%)
에피머 (VIaa) 및 (VIab)의 혼합물의 MS (ESI): 228 MH+
3.b. ( VIaa ) 및 ( VIab )의 혼합물의 화합물의 암모니아 분해
Figure 112008026761396-PCT00044
0℃에서 수성 암모니아 50% w/w (18 ml) 중의 이전 반응 단계에서 수득한 (VIaa) 및 (VIab) (1.46 g, 6.4 mmol)의 용액을 실온에서 5.5 시간 동안 교반시켰 다. 반응 중에 나타나는 백색 침전물을 여과로 제거하고 물로 세척한 다음 건조시켜, 0.77 g (3.6 mmol, 수율 = 56%)의 백색 고형물을 수득하였는데, 이 고형물은 브리바라세탐 (I)과 화합물 (VII)의 1:1 비율의 혼합물이었다.
Figure 112008026761396-PCT00045
Figure 112008026761396-PCT00046
(I)과 (VII)의 혼합물의 HPLC (GRAD 90/10) 체류 시간 = 7.67분 (100%).
(I)과 (VII)의 혼합물의 융점 = 104.9℃ (10℃/min에서 40℃에서 120℃로).
화합물 (I) 및 (VII)의 화합물을 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 따라 분리하였다. 전형적인 분취 분리는 화합물 (I)과 (VII)의 1:1 혼합물의 11.7 g의 양에 대해 이루어졌다: 30℃에서 300 ml/min의 데빗 (debit), 50% EtOH 내지 50% 헵탄을 사용하여 DAICEL CHIRALPAK® AD 20 ㎛, 100 * 500 mm 컬럼. 상기 분리에 의해 5.28 g (45%)의 화합물 (VII) (체류 시간 = 14분) 및 5.20 g (44%)의 화합물 (I) (체류 시간 = 23분)이 수득되었다.
Figure 112008026761396-PCT00047
3.c. (2R)-2-((R)-2-옥소-4-프로필- 피롤리딘 -1-일)- 부티르아미드 (VII)의 화합물의 에피머화
화합물 (VII) (200 mg, 0.94 mmol)을 실온에서 이소프로판올 (2 ml) 중의 나트륨 3차-부톡사이드 (20 mg, 10% w/w)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 200 mg (0.94 mmol, 100%)의 백색 고형물을 수득하였다. 이 백색 고형물은 브리바라세탐 (I)과 (VII)의 49.3/50.7 비율의 혼합물이었다.
HPLC (ISO80): 체류 시간 = 7.45 분 (49.3%) 브리바라세탐 (I); 체류 시간 = 8.02 분 (50.7%) 화합물 (VII).
실시예 4 - 셀레트라세탐 (II)의 합성
4.a. (S) 및 (R) 2-[(S)-4-(2,2- 디플루오로 -비닐)-2-옥소- 피롤리딘 -1-일]-부티르산 메틸 에스테르 ( VIba ) 및 ( VIbb )의 합성
Figure 112008026761396-PCT00048
테트라히드로푸란 (28 ml) 중의 미네랄 오일 (0.80 g, 20.4 mmol) 중의 60% 수소화나트륨 현탁액의 슬러리를 질소 분위기 하 0℃에서 냉각하였다. 테트라히드로푸란 (8 ml) 중의 실질적으로 광학적으로 순수한 (S)-4-(2,2-디플루오로-비닐)-피롤리딘-2-온 (IIIb) (2 g, 13.6 mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후에, 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 2-브로모-부티르산 메틸 에스테르 (V) (3.20 g, 17.6 mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4.5 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 물 (15 ml)로 희석하였다. 테트라히드로푸란을 증발로 제거하고 잔류물을 이소프로필 아세테이트 (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켜, 각각 에피머 (VIba)와 에피머 (VIbb)의 혼합물로서의 3 g (12.1 mmol, 89%)의 화합물 (VIb)를 수득하였다.
Figure 112008026761396-PCT00049
Figure 112008026761396-PCT00050
4.b. ( VIba )와 ( VIbb )의 혼합물의 암모니아 분해
Figure 112008026761396-PCT00051
0℃에서 수성 암모니아 50% w/w (3 ml) 중의 이전 반응 단계에서 수득한 (VIba) 및 (VIbb) (1.8 g, 7.3 mmol)의 용액을 실온에서 6.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 중에 나타나는 백색 침전물을 여과로 제거하고 물로 세척한 다음 건조시켜, 1.0 g (4.3 mmol, 수율 = 59%)의 백색 고형물을 수득하였는데, 이 고형물은 셀레트라세탐 (II)과 화합물 (VIII)의 1:1 비율의 혼합물이었다.
Figure 112008026761396-PCT00052
(II)와 (VIII)의 혼합물의 융점 = 132.6℃ (10℃/min에서 35℃에서 220℃로).
화합물 (II) 및 (VIII)을 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 따라 분리하였다. 전형적인 분취 분리는 화합물 (II)과 (VIII)의 1:1 혼합물의 7.4 g의 양에 대해 이루어졌다: 30℃에서 300 ml/min의 데빗 (debit), 50% EtOH 내지 50% 헵탄을 사용하여 DAICEL CHIRALPAK® AD 20 ㎛, 100 * 500 mm 컬럼. 상기 분리에 의해 3.70 g (50%)의 화합물 (VIII) (체류 시간 = 20분) 및 3.65 g (49%)의 화합물 (II) (체류 시간 = 31분)이 수득되었다.
Figure 112008026761396-PCT00053
Figure 112008026761396-PCT00054
4.c. 화학식 (VIII)의 화합물의 에피머화
화학식 (VIII)의 화합물 (500 mg, 2.16 mmol)을 실온에서 이소프로판올 (5 ml) 중의 나트륨 3차-부톡사이드 (50 mg, 10% w/w)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰더니 반응 중에 백색 침전물이 형성되었다. 슬러리를 5℃로 냉각시키고 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켜 150 mg (0.65 mmol, 30%)의 백색 고형물을 수득하였다. 이 백색 고형물은 셀레트라세탐 (II)과 화합물 (VIII)의 47.9/52.1 비율의 혼합물이었다.
HPLC (ISO85): 체류 시간 = 7.66분 (52.1%) 화합물 (VIII); 체류 시간 = 8.23분 (47.9%) 셀레트라세탐 (II).

Claims (39)

  1. 하기 화학식 (III)의 광학적으로 풍부한 (optically enriched) 4-치환된 피롤리딘-2-온:
    Figure 112008026761396-PCT00055
    상기 식에서,
    R1은 에틸, n-프로필, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬, 또는 C2 -4 알케닐이다.
  2. 하기 화학식 (III)의 실질적으로 광학적으로 순수한 (substantially optically pure) 4-치환된 피롤리딘-2-온:
    Figure 112008026761396-PCT00056
    상기 식에서,
    R1은 에틸, n-프로필, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬, 또는 C2 -4 알케닐이다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 n-프로필인 4-치환된 피롤리딘-2-온.
  4. 제 2항에 있어서, R1이 2,2-디플루오로비닐인 4-치환된 피롤리딘-2-온.
  5. 제 3항에 있어서, 입체 중심 (1*)이 배열 (R)을 갖는 4-치환된 피롤리딘-2-온.
  6. 제 4항에 있어서, 입체 중심 (1*)이 배열 (S)를 갖는 4-치환된 피롤리딘-2-온.
  7. 하기 화학식 (IIIa)의 (R)-4-프로필-피롤리딘-2-온 화합물 :
    Figure 112008026761396-PCT00057
  8. 하기 화학식 (IIIb)의 (S)-4-(2,2-디플루오로-비닐)-피롤리딘-2-온 화합물:
    Figure 112008026761396-PCT00058
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 실질적으로 광학적으로 순수한 화합물.
  10. 하기 화학식 (III)의 광학적으로 풍부한 4-치환된 피롤리딘-2-온을 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 (IV)의 2-옥소-피롤리딘-1-일 유도체를 제조하는 방법:
    Figure 112008026761396-PCT00059
    Figure 112008026761396-PCT00060
    상기 식에서,
    R1은 에틸, n-프로필, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬, 또는 C2 -4 알케닐이며,
    R2는 C1 -4 알킬 또는 C2 -4 알케닐이며,
    X는 -CONR3R4, -COOR5 또는 -CN이며,
    R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
    R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
    R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
  11. 제 10항에 있어서, 화학식 (III)의 4-치환된 피롤리딘-2-온이 실질적으로 광학적으로 순수한 방법.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 화학식 (III)의 4-치환된 피롤리딘-2-온이 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응하는 방법:
    Figure 112008026761396-PCT00061
    상기 식에서,
    R2는 C1 -4 알킬 또는 C2 -4 알케닐이며,
    X1은 -CONR3R4, -COOR5 또는 -CN이며,
    R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
    R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
    R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
    Y는 할로겐, 설포네이트 기 또는 -N2 +로부터 선택된 이탈기이다.
  13. 제 12항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물의 반응에 의해 하기 화학식 (VI)의 화합물이 수득되는 방법:
    Figure 112008026761396-PCT00062
    상기 식에서,
    R1은 에틸, n-프로필, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬, 또는 C2 -4 알케닐이며,
    R2는 C1 -4 알킬 또는 C2 -4 알케닐이며,
    X1은 -CONR3R4, -COOR5 또는 -CN이며,
    R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
    R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이며,
    R5는 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
  14. 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 n-프로필인 방법.
  15. 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2,2-디플루오로비닐인 방법.
  16. 제 10항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CONR3R4인 방법.
  17. 제 16항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소인 방법.
  18. 제 13항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -COOR5인 방법.
  19. 제 18항에 있어서, R5가 C1 -4 알킬인 방법.
  20. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물을 암모니아 분해 (ammonolysis)시키는 것을 포함하는 방법.
  21. 제 10항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물 및 화 학식 (VI)의 화합물이 독립적으로 에피머의 혼합물인 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물이 입체 중심 (2*)에 대해 에피머의 혼합물인 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 에피머의 혼합물이 비율 1의 에피머를 포함하는 방법.
  24. 제 10항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물이 독립적으로 부분입체이성질체 풍부하게 존재하는 방법.
  25. 제 10항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물이 독립적으로 실질적으로 부분입체이성질체 순수하게 존재하는 방법.
  26. 화학식 (IV)의 화합물의 에피머 혼합물을 분리시키는 것을 포함하여, 제 25항에 따른 화학식 (IV)의 실질적으로 부분입체이성질체 순수 화합물을 제조하는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물을 에피머화시켜 화학식(IV)의 화합 물의 에피머 혼합물을 수득하는 것을 포함하는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 에피머화되는 화학식 (IV)의 화합물의 입체 중심 (2*)이 배열 (R)로 되어 있는 방법.
  29. 제 27항 또는 제 28항에 있어서, 분리 단계 및 에피머화 단계를 반복하는 것을 포함하는 방법.
  30. 실질적으로 광학적으로 순수한 (R)-4-프로필-피롤리딘-2-온 (IIIa)을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 (I)의 브리바라세탐을 제조하는 방법:
    Figure 112008026761396-PCT00063
    Figure 112008026761396-PCT00064
    상기 식에서,
    Y는 할로겐, 설포네이트 기 또는 -N2 +로부터 선택된 이탈기이고,
    R2는 에틸이고,
    X1은 COOR5이고, 여기서 R5는 C1 -4 알킬이다.
  31. 제 30항에 있어서, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 에피머화시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112008026761396-PCT00065
  32. 실질적으로 광학적으로 순수한 (S)-4-(2,2-디플루오로-비닐)-피롤리딘-2-온 (IIIb)을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 (II)의 셀레트라세탐을 제조하는 방법:
    Figure 112008026761396-PCT00066
    Figure 112008026761396-PCT00067
    상기 식에서,
    Y는 할로겐, 설포네이트 기 또는 -N2 +로부터 선택된 이탈기이고,
    R2는 에틸이고,
    X1은 COOR5이고, 여기서 R5는 C1 -4 알킬이다.
  33. 제 32항에 있어서, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 에피머화시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112008026761396-PCT00068
  34. 제 12항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 할로겐인 방법.
  35. 제 34항에 있어서, Y가 브롬인 방법.
  36. 합성 중간체로서 사용되는 화학식 (III)의 광학적으로 풍부한 4-치환된 피롤리딘-2-온의 용도.
  37. 합성 중간체로서 사용되는 화학식 (III)의 실질적으로 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온의 용도.
  38. 하기 화학식 (IVa)의 부분입체이성질체 풍부 화합물을 합성하기 위해 사용되는 화학식 (III)의 실질적으로 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온의 용도:
    Figure 112008026761396-PCT00069
  39. 하기 화학식 (IVb)의 부분입체이성질체 풍부 화합물을 합성하기 위해 사용되는 화학식 (III)의 실질적으로 광학적으로 순수한 4-치환된 피롤리딘-2-온의 용도:
    Figure 112008026761396-PCT00070
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
WO2016191435A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Peng Wang Processes to produce brivaracetam
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN108218757A (zh) * 2016-12-14 2018-06-29 上海医药集团股份有限公司 对2-(4-丙基吡咯烷-2-酮)-丁酰胺非对映异构体的拆分方法
CN108503573B (zh) * 2017-02-24 2019-11-22 北京艾百诺医药股份有限公司 一种布瓦西坦的新的制备方法
CN108503609B (zh) * 2017-02-24 2019-12-24 北京艾百诺医药股份有限公司 一种制备光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的方法
CN108689903B (zh) * 2017-04-06 2019-12-24 北京艾百诺医药股份有限公司 一种布瓦西坦的新的制备方法
WO2019115292A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Ucb Biopharma Sprl 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
CN108101824B (zh) * 2018-02-13 2020-04-03 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法
CN108101823A (zh) * 2018-02-13 2018-06-01 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法
CN109678752B (zh) * 2018-12-27 2021-11-16 南京红杉生物科技有限公司 一种不对称转化合成l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法
CN112154140B (zh) * 2019-01-09 2023-11-24 福建海西新药创制股份有限公司 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
CN110357839A (zh) * 2019-08-29 2019-10-22 重庆经致制药技术开发有限公司 布瓦西坦手性中间体的制备方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
CN111122736B (zh) * 2019-12-30 2021-03-12 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法
CN112834674A (zh) * 2020-12-29 2021-05-25 浙江和泽医药科技股份有限公司 一种布立西坦及其异构体的检测方法
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
WO2023100110A1 (en) 2021-12-02 2023-06-08 Macfarlan Smith Limited Process for preparing brivaracetam
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
CN115340482B (zh) * 2022-08-25 2024-05-14 四川诺非特生物药业科技有限公司 一种布立西坦的合成方法
CN116459225B (zh) * 2023-04-26 2023-11-10 东莞市金美济药业有限公司 一种艾拉戈克钠片及其制备工艺

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0252885A1 (de) * 1986-07-10 1988-01-13 Ciba-Geigy Ag Bicyclische Thiaazaverbindungen
US5858736A (en) * 1996-05-17 1999-01-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of lactams from aliphatic α,ω-dinitriles
US7164034B2 (en) * 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
CA2689997A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Warner-Lambert Company Llc Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
DE60233043D1 (de) * 2001-04-19 2009-09-03 Eisai R&D Man Co Ltd 2-iminoimidazolderivate
DE60229267D1 (de) * 2001-08-10 2008-11-20 Ucb Pharma Sa Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen
NO315997B1 (no) 2001-11-06 2003-11-24 Thomas Wahl Gjersoee Solfanger omfattende et energibelegg samt system for oppvarming av vann
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
CN1156444C (zh) * 2002-07-04 2004-07-07 中国科学院昆明植物研究所 光学分割d1-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的方法
EP1667967B1 (en) * 2003-09-24 2012-08-01 UCB Pharma, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
ZA200604410B (en) * 2003-12-02 2008-09-25 Ucb Sa Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses

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