CN110357839A - 布瓦西坦手性中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了布瓦西坦手性中间体的制备方法，反应方程式如下所示：丙二酸二乙酯、溴丙烷、非质子极性溶剂，在碱作用下制备出式(1)化合物；式(1)化合物、溴乙酸叔丁酯、非质子极性溶剂，在碱作用下，制备出式(2)化合物；式(2)化合物、极性溶剂，在碱作用下制备出式(3)化合物；式(3)化合物在高温下制备出式(4)化合物；式(4)化合物、极性溶剂，在碱作用下制备出式(5)化合物；式(5)化合物和拆分剂，在拆分溶剂下制备出式(6)化合物；式(6)化合物和还原剂，在经过还原反应、水解反应制备出式(7)化合物。本发明选用常规原料、经过常规反应即可制备，光学纯度更易纯化，适于放大工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医疗领域，具体涉及布瓦西坦手性中间体的制备方法。
背景技术
布瓦西坦是由比利时UCB公司开发的第3代癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白2化合物(SV2化合物)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2005年，布瓦西坦获得FDA及欧盟批准用于治疗罕见症肌阵挛癫痫发作，2016年2月，美国FDA批准布瓦西坦作为其他药物的添加治疗用药，用于16岁以上癫痫患者的部分性发作。在原料药布瓦西坦的化学合成过程中，手性中间体(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备是合成布瓦西坦原料药的关键部分。
现有技术中存在几种制备手性(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的方法，然而这些方法都有一些缺点，不适于放大工业化生产。主要包括以下几种：Journal of OrganicChemistry，65(18)，5623-5631，2000)公开了一种制备手性4-取代二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。该方法主要存在以下缺点：第一步的起始原料需要用到(1R，2S，5R)-(-)薄荷醇(S)-对甲苯亚磺酸酯，该原料不能从市场上购买到，且合成难度大，工艺困难，所选用的是昂贵的铑催化剂。综合考虑原料成本、工艺操作性该方法难以工业化生产。
Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1:Organic andBio-Organic Chemistry(1972-1999)，(5)，935-43，1989公开了一种制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。该方法存在以下缺点：第一步反应的起始原料(1R，2R)-(-)-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺价格昂贵，二氯化烯丙基膦市场很难购买到，第三步需要用到臭氧，对生产的设备需要非常高。因此，综合考虑原料的成本、工艺可操作性，该方法虽最终能得到高光学纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，但其应用沿停留在学术研究性层面，很难应用于工业化生产。
Journal of Organic Chemistry，52(5)，719-28，1987；2、e-EROS Encylopediaof Reagents for Organic Synthesis，No pp.given，2001；3、Journal of the AmericanChemical Society，107(13)，4008-90；1985分别公开了一种制备对映体纯的4-取代二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。该方法存在以下缺点：第一步反应的起始原料2(5H)-呋喃酮的价格昂贵；起始原料烯丙基对甲苯亚磺酸酯市场上难以购买到，若自己制备，其合成难度大，工艺困难且化学性质不稳定，需现制现用，给生产带来不确定性，因而，综合考虑原料成本，工艺可操作性，该方法虽然最终可得到高光学纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，但很难应用于工业化生产。
以及采用硅胶柱分离纯化生产制备的方法，包括：
J.Med.Chem.2004，47，530～549报道了2(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-二氢呋喃-2-酮，三甲基碘硅烷与呋喃酮开环反应及酰氯化得到3-(碘甲基)己酰氯，再与(S)-2-氨基丁酰胺关环过硅胶柱分离纯化得到(S)-2-(3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，通过手性制备设备分离得到，布瓦西坦(S)-2-((R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺。
WO2007031263公开了以2-己烯基酸乙酯为起始原料，通过M化合物che化合物l加成得到3-硝甲基己酸甲酯，氢化还原关环得到4-丙基吡咯烷酮，手性制备色谱得到(R)-4-丙基吡咯烷酮，再与2-溴丁酸甲酯反应得到2-((R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯，然后氨解得到2-((R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，最后通过制备色谱分离得到布瓦西坦。
WO2007065634公开了一条以正戊烯为起始原料，通过不对称二羟基反应得到(R)-2-羟基戊醇，然后与二氯亚砜反应得到(4R)-4-丙基-亚硫酸亚乙酯，经过氧化得到(4R)-4-丙基-硫酸亚乙酯，与丙二酸二甲酯发生亲和取代关环并通过柱色谱分离得到(S)-2-丙基环丙-1，1-二甲酸甲酯，水解后与丙酮反应并通过柱色谱分离得到(S)-6，6-二甲基-1-丙基-5，7-二噁螺旋2.5辛烷-4，8-二酮，然后与(S)-2-氨基丁酰胺反应得到(4R)-1-((S)-1-氨基-1-氧丁-2-基)-2-氧-4-吡咯烷-3-甲酸，最后脱羧并柱色谱分离得到布瓦西坦。
此三种方法最终产品还需要采用手性制备柱分离纯化，步骤繁琐，生产成本高，工业可行性差。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明的目的就是提供布瓦西坦手性中间体的制备方法，选用常规原料、经过常规反应即可制备，光学纯度更易纯化，适于放大工业化生产。
本发明的目的是通过这样的技术方案实现的：
布瓦西坦手性中间体的制备方法，反应方程式如下所示：
丙二酸二乙酯和溴丙烷，以非质子极性溶剂作为溶剂，在碱作用下制备出式(1)化合物；
式(1)化合物和溴乙酸叔丁酯，以非质子极性溶剂作为溶剂，在碱作用下，经取代反应制备出式(2)化合物；
式(2)化合物，以极性溶剂作为溶剂，在碱作用下水解制备出式(3)化合物；
式(3)化合物在高温下回流反应脱羧制备出式(4)化合物；
式(4)化合物，以极性溶剂作为溶剂，在碱作用下水解制备出式(5)化合物；
式(5)化合物和拆分剂，在拆分溶剂下拆分制备出式(6)化合物；
式(6)化合物和还原剂，在经过还原反应、水解反应制备出式(7)化合物。
进一步地，非质子极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或多种。
进一步地，极性溶剂选自乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种。
进一步地，碱作用所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙胺、N-甲基吗啉中的一种或者几种。
进一步地，制备式(4)化合物时选用甲苯和/或N，N-二甲基甲酰胺。
进一步地，拆分剂选自二环己胺、甲基二环己胺、S-苯乙胺中的一种或多种。
进一步地，拆分溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正己烷中的一种或多种。
进一步地，还原剂选自硼烷二甲硫醚、氢化铝锂、硼氢化钠中的一种或多种。
进一步地，制备式(1)化合物时，反应温度为0～45摄氏度；
制备式(2)化合物时，反应温度为0～45摄氏度；
制备式(3)化合物时，反应温度为0～45摄氏度；
制备式(4)化合物时，反应温度为100～120摄氏度；
制备式(5)化合物时，反应温度为0～45摄氏度；
制备式(6)化合物时，反应温度为0～80摄氏度；
制备式(7)化合物时，反应温度为0～50摄氏度。
进一步地，制备式(1)化合物时，丙二酸二乙酯与溴丙烷及碱的摩尔比为1：1～2：1～2；
制备式(2)化合物时，式(1)化合物与溴乙酸叔丁酯及碱的摩尔比为1：1～2：1～2；
制备式(3)化合物时，式(2)化合物与碱的摩尔比为1：1～2；
制备式(5)化合物时，式(4)化合物与碱的摩尔比为1：1～2；
制备式(6)化合物时，式(5)化合物与拆分剂的摩尔比为1：1～2；
制备式(7)化合物时，式(6)化合物与还原剂的摩尔比为1：1～2。
由于采用了上述技术方案，本发明具有如下的优点：本发明通过选用常规原料、经过常规反应即可制备，光学纯度更易纯化，适于放大工业化生产。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。
附图说明
图1为制备布瓦西坦手性中间体的反应方程式。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
如图1所示：
制备式(1)化合物：在反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺，开启搅拌后加入0.662mmol氢氧化钾，将瓶内温度降至0℃。加入0.662mmol丙二酸二乙酯，加入0.662mmol溴丙烷，保温0℃反应4～6小时。反应结束后，向反应液中缓慢加入400g自来水并加入360g乙酸乙酯搅拌30分钟，静止、分液得有机层，减压浓缩有机层至干得式(1)化合物。
制备式(2)化合物：在反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺，开启搅拌加入0.494mmol氢氧化钾，加毕，降温至0℃，加入0.494mmol式(1)化合物，加入0.494mmol溴乙酸叔丁酯，保温0℃反应2～3小时。反应结束后，向反应液中缓慢加入600g自来水，加入200g乙酸乙酯搅拌萃取30分钟，静止、分液得有机层，减压浓缩有机层至干得式(2)化合物。
制备式(3)化合物：向反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入0.450mmol式(2)化合物，将釜内温度降温至0℃。维持内温0℃滴加500g 1mol/L氢氧化钾(0.450mmol)溶液，滴毕维持内温0℃搅拌8小时，反应结束后，缓慢滴入150g 6mol/L盐酸调节pH至1～2，减压浓缩乙醇。向反应釜加入620g甲苯萃取产品，得式(3)化合物。
制备式(4)化合物：搅拌下向反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺，0.450mmol的式(3)化合物，升温至釜内温度110℃，回流反应15小时，反应结束后，降温至20～25℃，加入100g纯化水萃取洗涤两次，得有机层。减压浓缩得式(4)化合物。
制备式(5)化合物：向反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺，加入0.450mmol的式(4)化合物，将反应釜温度降温至0℃.加入500g 1mol/L(0.450mmol)氢氧化钾水溶液，维持内温20～25℃搅拌10小时，反应结束后。缓慢滴入75g 6mol/L盐酸调节PH至1～2，减压浓缩乙醇。加入330二氯甲烷，静止分层，减压浓缩回收二氯甲烷得式(5)化合物。
制备式(6)化合物：向反应瓶中加入0.450mmol的式(5)化合物加入950g甲基叔丁基醚，加入0.450mmol的甲基二环己胺，启动搅拌，升温至内温0℃，并维持该温度继续搅拌30～45min。反应结束后降温降至0℃搅拌1h。放料，抽滤、滤饼鼓风50℃烘干至恒重，重量80g。向反应瓶中加入136g二氯甲烷搅拌下加入上述固体，缓慢加入148g 6mol/L盐酸调至pH为1，搅拌10～15min，静置10～15min，分液，有机层减压蒸馏，得淡黄色油状物式(6)化合物。
制备式(7)化合物：向反应釜中加入170g四氢呋喃，加入0.185mmol的式(6)化合物启动搅拌，将釜内温度降至0℃滴加18.5mL10Mol/L氢化铝锂四氢呋喃溶液(0.185mmol)，滴加毕保持0℃反应6h，反应结束后，缓慢滴入55.4ml 6Mol/L盐酸滴毕，搅拌反应1小时，结束反应。向反应液中加入102g乙酸乙酯，加入51g纯化水搅拌30分钟，静止、分液，有机层减压蒸馏，得淡黄色油状物，气相纯度：99％。
实施例2：
如图1所示：
制备式(1)化合物：在反应瓶中加入二甲基亚砜，开启搅拌后加入1.324mmol碳酸钾，将瓶内温度降至45℃。加入0.662mmol的丙二酸二乙酯，加入1.324mmol的溴丙烷，保温45℃反应4～6小时。反应结束后，向反应液中缓慢加入400g自来水并加入360g乙酸乙酯搅拌30分钟，静止、分液得有机层，减压浓缩有机层至干得式(1)化合物。
制备式(2)化合物：在反应瓶中加入二甲基亚砜等，开启搅拌加入0.988mmol的碳酸钠，加毕，降温至45℃，加入0.494mmol的式(1)化合物，加入0.988mmol的溴乙酸叔丁酯，保温45应2～3小时。反应结束后，向反应液中缓慢加入600g自来水，加入200g乙酸乙酯搅拌萃取30分钟，静止、分液得有机层，减压浓缩有机层至干得式(2)化合物。
制备式(3)化合物：向反应瓶中加入四氢呋喃，搅拌下加入0.450mmol的式(2)化合物，将釜内温度降温至45维持内温20～25℃滴加1000g 1mol/L三乙胺(0.9mmol)溶液，滴毕维持内温45拌8小时，反应结束后，缓慢滴入300g 6mol/L盐酸调节pH至1～2，减压浓缩乙醇。向反应釜加入620g甲苯萃取产品，得式(3)化合物。
制备式(4)化合物：搅拌下向反应瓶中加入甲苯，0.450mmol的式(3)化合物，升温至釜内温度120回流反应15小时，反应结束后，降温至20～25℃，加入100g纯化水萃取洗涤两次，得有机层。减压浓缩得式(4)化合物。
制备式(5)化合物：向反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺，加入0.450mmol的式(4)化合物，将反应釜温度降温至45加入1000g 1mol/L(0.9mmol)N-甲基吗啉水溶液，维持内温45拌10小时，反应结束后。缓慢滴入150g 6mol/L盐酸调节PH至1～2，减压浓缩乙醇。加入330二氯甲烷，静止分层，减压浓缩回收二氯甲烷得式(5)化合物。
制备式(6)化合物：向反应瓶中加入0.450mmol的式(5)化合物加入正己烷，加入0.90mmol S-苯乙胺，启动搅拌，升温至内温80并维持该温度继续搅拌30～45min。反应结束后降温降至0℃搅拌1h。放料，抽滤、滤饼鼓风50℃烘干至恒重，重量80g。向反应瓶中加入136g二氯甲烷搅拌下加入上述固体，缓慢加入148g 6mol/L盐酸调至pH为1，搅拌10～15min，静置10～15min，分液，有机层减压蒸馏，得淡黄色油状物式(6)化合物。
制备式(7)化合物：向反应釜中加入四氢呋喃，加入0.185mmol的式(6)化合物启动搅拌，将釜内温度降至50滴加37mL10Mol/L硼氢化钠四氢呋喃溶液(0.37mmol)，滴加毕保持50应1h，缓慢升温至50℃续反应5小时，反应结束后降温至10℃以下，缓慢滴入55.4ml6Mol/L盐酸滴毕，缓慢升温至50℃拌反应1小时，结束反应。向反应液中加入102g乙酸乙酯，加入51g纯化水搅拌30分钟，静止、分液，有机层减压蒸馏，得淡黄色油状物，相纯度：99％。
实施例3：
如图1所示：
制备式(1)化合物：在反应瓶中加入四氢呋喃，开启搅拌后加入0.728mmol的氢氧化钠，将瓶内温度降至20℃加入0.662mmol的丙二酸二乙酯，加入0.728mmol的溴丙烷，保温20℃反应4～6小时。反应结束后，向反应液中缓慢加入400g自来水并加入360g乙酸乙酯搅拌30分钟，静止、分液得有机层，减压浓缩有机层至干得式(1)化合物。
制备式(2)化合物：在反应瓶中加入四氢呋喃，开启搅拌加入0.543mmol的氢氧化钠，加毕，降温至20℃，加入0.494mmol的式(1)化合物，加入0.543mmol的溴乙酸叔丁酯，保温20℃反应2～3小时。反应结束后，向反应液中缓慢加入600g自来水，加入200g乙酸乙酯搅拌萃取30分钟，静止、分液得有机层，减压浓缩有机层至干得式(2)化合物。
制备式(3)化合物：向反应瓶中加入乙醇，搅拌下加入0.450mmol的式(2)化合物，将釜内温度降温至20℃.维持内温20～25℃滴加750g 1mol/L氢氧化钠(0.714mmol)溶液，滴毕维持内温20℃搅拌8小时，反应结束后，缓慢滴入200g 6mol/L盐酸调节pH至1～2，减压浓缩乙醇。向反应釜加入620g甲苯萃取产品，得式(3)化合物。
制备式(4)化合物：搅拌下向反应瓶中加入甲苯，0.450mmol的式(3)化合物，升温至釜内温度115℃，回流反应15小时，反应结束后，降温至20～25℃，加入100g纯化水萃取洗涤两次，得有机层。减压浓缩得式(4)化合物。
制备式(5)化合物：向反应瓶中加入乙醇，加入0.450mmol的式(4)化合物，将反应釜温度降温至20℃.加入650g 1mol/L(0.679mmol)氢氧化钠水溶液，维持内温20～25℃搅拌10小时，反应结束后。缓慢滴入100g 6mol/L盐酸调节PH至1～2，减压浓缩乙醇。加入330二氯甲烷，静止分层，减压浓缩回收二氯甲烷得式(5)化合物。
制备式(6)化合物：向反应瓶中加入0.450mmol的式(5)化合物加入950g乙酸乙酯，加入81.6g(0.450mmol)二环己胺，启动搅拌，升温至内温50℃，并维持该温度继续搅拌30～45min。反应结束后降温降至0℃搅拌1h。放料，抽滤、滤饼鼓风50℃烘干至恒重，重量80g。向反应瓶中加入136g二氯甲烷搅拌下加入上述固体，缓慢加入148g 6mol/L盐酸调至pH为1，搅拌10～15min，静置10～15min，分液，有机层减压蒸馏，得淡黄色油状物式(6)化合物。
制备式(7)化合物：向反应釜中加入四氢呋喃，加入0.185mmol的式(6)化合物启动搅拌，将釜内温度降至0℃滴加18.5mL10Mol/L硼烷二甲硫醚四氢呋喃溶液(0.185mmol)，滴加毕保持0℃反应1h，缓慢升温至20℃继续反应5小时，反应结束后降温至10℃以下，缓慢滴入55.4ml 6Mol/L盐酸滴毕，缓慢升温至20℃搅拌反应1小时，结束反应。向反应液中加入102g乙酸乙酯，加入51g纯化水搅拌30分钟，静止、分液，有机层减压蒸馏，得淡黄色油状物，气相纯度：99％。
实施例4：
如图1所示：
制备式(1)化合物：在反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜的混合物，开启搅拌后加入0.662mmol的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙胺、N-甲基吗啉的混合物，将瓶内温度降至25℃。加入0.662mmol丙二酸二乙酯，加入0.662mmol溴丙烷，保温25℃反应4～6小时。反应结束后，向反应液中缓慢加入400g自来水并加入360g乙酸乙酯搅拌30分钟，静止、分液得有机层，减压浓缩有机层至干得式(1)化合物。
制备式(2)化合物：在反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜的混合物，开启搅拌加入0.494mmol的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙胺、N-甲基吗啉的混合物，加毕，降温至25℃，加入0.494mmol的式(1)化合物，加入0.494mmol的溴乙酸叔丁酯，保温25℃反应2～3小时。反应结束后，向反应液中缓慢加入600g自来水，加入200g乙酸乙酯搅拌萃取30分钟，静止、分液得有机层，减压浓缩有机层至干得式(2)化合物。
制备式(3)化合物：向反应瓶中加入乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的混合物，搅拌下加入0.450mmol的式(2)化合物，将釜内温度降温至25℃.维持内温25℃滴加500g1mol/L的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙胺、N-甲基吗的啉混合物(0.450mmol)溶液，滴毕维持内温25℃搅拌8小时，反应结束后，缓慢滴入150g6mol/L盐酸调节pH至1～2，减压浓缩乙醇。向反应釜加入620g甲苯萃取产品，得式(3)化合物。
制备式(4)化合物：搅拌下向反应瓶中加入甲苯、N，N-二甲基甲酰胺的混合物，0.450mmol的式(3)化合物，升温至釜内温度115℃，回流反应15小时，反应结束后，降温至20～25℃，加入100g纯化水萃取洗涤两次，得有机层。减压浓缩得式(4)化合物。
制备式(5)化合物：向反应瓶中加入乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的混合物，加入0.450mmol的式(4)化合物，将反应釜温度降温至25℃.加入500g 1mol/L(0.450mmol)的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙胺、N-甲基吗啉的混合物水溶液，维持内温25℃搅拌10小时，反应结束后。缓慢滴入75g 6mol/L盐酸调节PH至1～2，减压浓缩乙醇。加入330二氯甲烷，静止分层，减压浓缩回收二氯甲烷得式(5)化合物。
制备式(6)化合物：向反应瓶中加入0.450mmol的式(5)化合物，加入乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正己烷的混合物，加入0.450mmol的二环己胺、甲基二环己胺、S-苯乙胺的混合物，启动搅拌，升温至内温60℃，并维持该温度继续搅拌30～45min。反应结束后降温降至60℃搅拌1h。放料，抽滤、滤饼鼓风50℃烘干至恒重，重量80g。向反应瓶中加入136g二氯甲烷搅拌下加入上述固体，缓慢加入148g 6mol/L盐酸调至pH为1，搅拌10～15min，静置10～15min，分液，有机层减压蒸馏，得淡黄色油状物式(6)化合物。
制备式(7)化合物：向反应釜中加入四氢呋喃，加入0.185mmol的式(6)化合物启动搅拌，将釜内温度降至30℃，滴加18.5mL10Mol/L的硼烷二甲硫醚四氢呋喃、氢化铝锂四氢呋喃、硼氢化钠四氢呋喃的混合物溶液(0.185mmol)，滴加毕保持30℃反应1h，缓慢升温至30℃继续反应5小时，反应结束后降温至10℃以下，缓慢滴入55.4ml 6Mol/L盐酸滴毕，缓慢升温至30℃搅拌反应1小时，结束反应。向反应液中加入102g乙酸乙酯，加入51g纯化水搅拌30分钟，静止、分液，有机层减压蒸馏，得淡黄色油状物，气相纯度：99％。
实施例5：
如图1所示：
制备式(1)化合物：在反应瓶中加入300g四氢呋喃，开启搅拌后加入29.1g(0.728mmol)氢氧化钠，将瓶内温度降至20℃。加入106g(0.662mmol)丙二酸二乙酯，加入89.5g(0.728mmol)溴丙烷，保温20℃反应4～6小时。反应结束后，向反应液中缓慢加入400g自来水并加入360g乙酸乙酯搅拌30分钟，静止、分液得有机层，减压浓缩有机层至干得式(1)化合物140g。
制备式(2)化合物：在反应瓶中加入600g四氢呋喃，开启搅拌加入21.7g(0.543mmol)氢氧化钠，加毕，降温至20℃，加入100g(0.494mmol)式(1)化合物，加入102g(0.543mmol)溴乙酸叔丁酯，保温20℃反应2～3小时。反应结束后，向反应液中缓慢加入600g自来水，加入200g乙酸乙酯搅拌萃取30分钟，静止、分液得有机层，减压浓缩有机层至干得式(2)化合物156g。
制备式(3)化合物：向反应瓶中加入600g乙醇，搅拌下加入156g(0.450mmol)式(2)化合物，将釜内温度降温至20～25℃.维持内温20℃滴加750g 1mol/L氢氧化钠(0.714mmol)溶液，滴毕维持内温20℃搅拌8小时，反应结束后，缓慢滴入200g 6mol/L盐酸调节pH至1～2，减压浓缩乙醇。向反应釜加入620g甲苯萃取产品，得式(3)化合物142g。
制备式(4)化合物：搅拌下向反应瓶中加入800g甲苯，143g式(3)化合物(0.450mmol)，升温至釜内温度110℃，回流反应15小时，反应结束后，降温至20～25℃，加入100g纯化水萃取洗涤两次，得有机层。减压浓缩得式(4)化合物110g。
制备式(5)化合物：向反应瓶中加入385g乙醇，加入110g式(4)化合物(0.450mmol)，将反应釜温度降温至20℃.加入650g 1mol/L(0.679mmol)氢氧化钠水溶液，维持内温20～25℃搅拌10小时，反应结束后。缓慢滴入100g 6mol/L盐酸调节PH至1～2，减压浓缩乙醇。加入330二氯甲烷，静止分层，减压浓缩回收二氯甲烷得式(5)化合物83g。
制备式(6)化合物：向反应瓶中加入83g(0.450mmol)式(5)化合物加入950g乙酸乙酯，加入81.6g(0.450mmol)二环己胺，启动搅拌，升温至内温50℃，并维持该温度继续搅拌30～45min。反应结束后降温降至0℃搅拌1h。放料，抽滤、滤饼鼓风50℃烘干至恒重，重量80g。向反应瓶中加入136g二氯甲烷搅拌下加入上述固体，缓慢加入148g6mol/L盐酸调至pH为1，搅拌10～15min，静置10～15min，分液，有机层减压蒸馏，得淡黄色油状物式(6)化合物40g。
制备式(7)化合物：向反应釜中加入170g四氢呋喃，加入40g(0.185mmol)式(6)化合物启动搅拌，将釜内温度降至0℃，滴加18.5mL10Mol/L硼烷二甲硫醚四氢呋喃溶液(0.185mmol)，滴加毕保持0℃反应1h，缓慢升温至20℃继续反应5小时，反应结束后降温至10℃以下，缓慢滴入55.4ml 6Mol/L盐酸滴毕，缓慢升温至20℃搅拌反应1小时，结束反应。向反应液中加入102g乙酸乙酯，加入51g纯化水搅拌30分钟，静止、分液，有机层减压蒸馏，得淡黄色油状物20g，气相纯度：99％。
实施例6：
如图1所示：
制备式(1)化合物：在反应瓶中加入300g四氢呋喃，开启搅拌后加入29.1g(0.728mmol)氢氧化钠，将瓶内温度降至25℃。加入106g(0.662mmol)丙二酸二乙酯，加入89.5g(0.728mmol)溴丙烷，保温25℃反应4～6小时。反应结束后，向反应液中缓慢加入400g自来水并加入360g乙酸乙酯搅拌30分钟，静止、分液得有机层，减压浓缩有机层至干得式(1)化合物140g。
制备式(2)化合物：在反应瓶中加入600g四氢呋喃，开启搅拌加入21.7g(0.543mmol)氢氧化钠，加毕，降温至25℃，加入100g(0.494mmol)式(1)化合物，加入102g(0.543mmol)溴乙酸叔丁酯，保温25℃反应2～3小时。反应结束后，向反应液中缓慢加入600g自来水，加入200g乙酸乙酯搅拌萃取30分钟，静止、分液得有机层，减压浓缩有机层至干得式(2)化合物156g。
制备式(3)化合物：向反应瓶中加入600g乙醇，搅拌下加入156g(0.450mmol)式(2)化合物，将釜内温度降温至25℃.维持内温20～25℃滴加750g 1mol/L氢氧化钠(0.714mmol)溶液，滴毕维持内温25℃搅拌8小时，反应结束后，缓慢滴入200g 6mol/L盐酸调节pH至1～2，减压浓缩乙醇。向反应釜加入620g甲苯萃取产品，得式(3)化合物142g。
制备式(4)化合物：搅拌下向反应瓶中加入800g甲苯，143g式(3)化合物(0.450mmol)，升温至釜内温度115℃，回流反应15小时，反应结束后，降温至25℃，加入100g纯化水萃取洗涤两次，得有机层。减压浓缩得式(4)化合物110g。
制备式(5)化合物：向反应瓶中加入385g乙醇，加入110g式(4)化合物(0.450mmol)，将反应釜温度降温至25℃.加入650g 1mol/L(0.679mmol)氢氧化钠水溶液，维持内温25℃搅拌10小时，反应结束后。缓慢滴入100g 6mol/L盐酸调节PH至1～2，减压浓缩乙醇。加入330二氯甲烷，静止分层，减压浓缩回收二氯甲烷得式(5)化合物83g。
制备式(6)化合物：向反应瓶中加入83g(0.450mmol)式(5)化合物加入950g乙酸乙酯，加入81.6g(0.450mmol)二环己胺，启动搅拌，升温至内温60℃，并维持该温度继续搅拌30～45min。反应结束后降温降至0℃搅拌1h。放料，抽滤、滤饼鼓风50℃烘干至恒重，重量80g。向反应瓶中加入136g二氯甲烷搅拌下加入上述固体，缓慢加入148g6mol/L盐酸调至pH为1，搅拌10～15min，静置10～15min，分液，有机层减压蒸馏，得淡黄色油状物式(6)化合物40g。
制备式(7)化合物：向反应釜中加入170g四氢呋喃，加入40g(0.185mmol)式(6)化合物启动搅拌，将釜内温度降至0℃，滴加18.5mL10Mol/L硼烷二甲硫醚四氢呋喃溶液(0.185mmol)，滴加毕保持0℃反应1h，缓慢升温至20℃继续反应5小时，反应结束后降温至10℃以下，缓慢滴入55.4ml 6Mol/L盐酸滴毕，缓慢升温至20℃搅拌反应1小时，结束反应。向反应液中加入102g乙酸乙酯，加入51g纯化水搅拌30分钟，静止、分液，有机层减压蒸馏，得淡黄色油状物20g，气相纯度：99％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.布瓦西坦手性中间体的制备方法，其特征在于，反应方程式如下所示：
丙二酸二乙酯和溴丙烷，以非质子极性溶剂作为溶剂，在碱作用下制备出式(1)化合物；
式(1)化合物和溴乙酸叔丁酯，以非质子极性溶剂作为溶剂，在碱作用下，经取代反应制备出式(2)化合物；
式(2)化合物，以极性溶剂作为溶剂，在碱作用下水解制备出式(3)化合物；
式(3)化合物在高温下回流反应脱羧制备出式(4)化合物；
式(4)化合物，以极性溶剂作为溶剂，在碱作用下水解制备出式(5)化合物；
式(5)化合物和拆分剂，在拆分溶剂下拆分制备出式(6)化合物；
式(6)化合物和还原剂，在经过还原反应、水解反应制备出式(7)化合物。
2.根据权利要求1所述的布瓦西坦手性中间体的制备方法，其特征在于，非质子极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的布瓦西坦手性中间体的制备方法，其特征在于，极性溶剂选自乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的布瓦西坦手性中间体的制备方法，其特征在于，碱作用所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙胺、N-甲基吗啉中的一种或者几种。
5.根据权利要求1所述的布瓦西坦手性中间体的制备方法，其特征在于，制备式(4)化合物时选用甲苯和/或N，N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的布瓦西坦手性中间体的制备方法，其特征在于，拆分剂选自二环己胺、甲基二环己胺、S-苯乙胺中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的布瓦西坦手性中间体的制备方法，其特征在于，拆分溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正己烷中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的布瓦西坦手性中间体的制备方法，其特征在于，还原剂选自硼烷二甲硫醚、氢化铝锂、硼氢化钠中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的布瓦西坦手性中间体的制备方法，其特征在于，
制备式(1)化合物时，反应温度为0～45摄氏度；
制备式(2)化合物时，反应温度为0～45摄氏度；
制备式(3)化合物时，反应温度为0～45摄氏度；
制备式(4)化合物时，反应温度为100～120摄氏度；
制备式(5)化合物时，反应温度为0～45摄氏度；
制备式(6)化合物时，反应温度为0～80摄氏度；
制备式(7)化合物时，反应温度为0～50摄氏度。
10.根据权利要求1所述的布瓦西坦手性中间体的制备方法，其特征在于，
制备式(1)化合物时，丙二酸二乙酯与溴丙烷及碱的摩尔比为1：1～2：1～2；
制备式(2)化合物时，式(1)化合物与溴乙酸叔丁酯及碱的摩尔比为1：1～2：1～2；
制备式(3)化合物时，式(2)化合物与碱的摩尔比为1：1～2；
制备式(5)化合物时，式(4)化合物与碱的摩尔比为1：1～2；
制备式(6)化合物时，式(5)化合物与拆分剂的摩尔比为1：1～2；
制备式(7)化合物时，式(6)化合物与还原剂的摩尔比为1：1～2。
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