CN102211993A - (e)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法。本发明主要解决了现有技术中Wittig反应氢化钠淬灭危险性高，产品(E)-三甲基-2-己烯酸没有很好的拆分提纯方法，手性纯度低的问题。本发明以常规、易得的2-戊酮为原料，依次经过Wittig反应和酯的水解反应得到三甲基-2-己烯酸的消旋体，再经二环己胺成盐拆分非对映异构体，盐酸游离后得到(E)-三甲基-2-己烯酸。本发明获得的(E)-三甲基-2-己烯酸是较为重要的常用药物中间体。
Description
技术领域：
本发明涉及一种(E)-三甲基-2-己烯酸化工中间体的制备方法，特别涉及一种(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法。
背景技术：
(E)-三甲基-2-己烯酸是较为重要的化工中间体，但是目前为止尚没有可以工业化放大生产这一产品的有效制备方法。有文献曾报道，以2-戊酮为原料，依次通过维蒂希反应(Wittig反应)和酯的水解反应得到消旋体三甲基-2-己烯酸(J.Am.Chem.S℃.，1970，92，6036-6041；Appl.：US2001-945029(2001/08/31)，Appl.：EP2000-110792(2000/05/20))。但是没有工业化生产的文献报道，而且这些制备方法得到的都是消旋体。我们优化了反应条件，后处理及拆分纯化条件，得到E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸，并且实现了工业化生产。
通过Wittig反应和酯的水解反应得到消旋体三甲基-2-己烯酸，文献报道的有代表性的方法有以下两种。
方法一：文献Appl.：US2001-945029(2001/08/31)报道工艺，
上述反应条件比较危险，不适用于工业规模批量反应，这是因为：
(a)乙醇钠过量，反应完用水淬灭剧烈；
(b)产品杂质多，需要蒸馏才能得到较纯的消旋体；没有拆分工艺。
方法二：文献Appl.：EP2000-110792(2000/05/20)报道工艺，
上述反应条件得到的是消旋体，E/Z只有大约4∶1，得不到高手性纯度的(E)-三甲基-2-己烯酸。
发明内容：
本发明的目的是提供一种可规模化生产(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法。主要解决目前制备方法只能得到消旋体，得不到高手性纯度的(E)-三甲基-2-己烯酸等技术问题。本发明思路是采用原料过量的方法，使钠氢消耗完全，从而避免淬灭钠氢时剧烈放热；利用二环己胺与(rac)-三甲基-2-己烯酸成盐拆分提纯，得到E/Z≥99.0％的产品。
本发明的技术方案：
本发明以常规、易得的2-戊酮为原料，依次通过Wittig反应和酯的水解反应得到消旋体三甲基-2-己烯酸，再经二环己胺成盐拆分纯化后得到E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸。
本发明的具体合成工艺如下：
在上述工艺过程中，我们首先经过Wittig反应得到消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯。
Wittig反应
氢化钠悬浮在溶剂无水四氢呋喃中，将叶立德试剂磷酰基乙酸三乙酯常温下滴加到灰色的悬浮液中，温度上升至50～60℃，有大量气体放出，体系逐渐变为浅褐色的凝胶。最后缓慢滴加过量2-戊酮，体系温度上升至70～75℃，回流搅拌0.5～1小时，气相检测终控合格后降温至常温。加水淬灭(几乎不放热，说明氢化钠已经消耗完全)后，用正己烷萃取产品，减压蒸掉正己烷，即可得到消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯，收率80～85％。
水解反应
氢氧化钾水溶液(质量百分浓度24％～25％)既作为反应物又作为反应溶剂，反应温度为25～70℃，最优化反应温度为(55～65℃)(设备要求低，热能消耗低)，反应时间为0.5-1.0小时；反应后加乙酸乙酯，分出水层后，用浓盐酸(质量百分浓度30～36％)酸化至pH＝1～2，然后用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸掉乙酸乙酯，即得到粗产品(rac)-三甲基-2-己烯酸。纯度85～95％，收率超过99％，E/Z＝3.4∶1.0。
拆分纯化(成盐和游离)
将第二步得到的粗产品溶入正庚烷中，然后滴加二环己胺。反应温度为15～35℃，最优化反应温度为(18～22℃，收率高)。搅拌0.5-1.0小时后过滤得到白色固体，然后经正庚烷重结晶，得到纯度99％左右，E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐，收率约为40％。
将提纯后的二环己胺盐用盐酸水溶液游离，加正庚烷搅拌0.5-1.0小时。反应温度为25～70℃，最优化反应温度为(40～50℃)(反应速率快，热能消耗低)。反应后将固体过滤，分出有机层，用正庚烷萃取水层，将有机层将无水硫酸钠干燥后，减压蒸掉正庚烷，即得到纯度98％左右，E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸，收率超过95％。
优化后工艺适用于工业规模批量反应，这是因为：
(a)采用2-戊酮过量的方法使氢化钠消耗完全，避免放大淬灭时剧烈放热的危险。
(b)水解时加适量乙醇，增大反应体系的相容性，加快反应速度；
(c)采用二环己胺拆分非对映异构体，拆分试剂价格低廉，环境友好；
(d)产品从E/Z＝3.4∶1.0经拆分后得到E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸，拆分方法简单高效；
(e)总体而论，整个工艺简单易操作，低放大危险，易于批量放大生产。
本发明的有益效果：解决了对消旋体三甲基-2-己烯酸拆分得到高纯度的(E)-三甲基-2-己烯酸的问题，并且所用拆分剂价格低廉高效，节约了生产成本，提高了产品质量；整个工艺过程反应温和，后处理简单易操作，降低了反应对设备的要求。提供了一种可规模化生产(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
(E)-三甲基-2-己烯酸的实验室制备方法(反应条件为优选值)
第一步：消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯的制备
室温下，将氢化钠(5.08g，0.95eq.，0.17X)悬浮在无水四氢呋喃(90ml)中，将磷酰基乙酸三乙酯(30.0g，0.134mol，1.0eq，1.0X)缓慢滴加至灰色的悬浮液中，250mL釜内温度逐渐升至50-60℃，并有大量气体放出，滴加完后反应液变成浅褐色的凝胶状。然后剧烈搅拌反应液，缓慢滴加2-戊酮(13.6g，0.158mol，1.18eq，0.45X)，滴加时间至少30分钟，釜内温度继续上升至70℃左右。加热至70-75℃回流一个小时，降温气相检测终控合格后，加水(30ml)淬灭，然后加入正己烷(30ml)搅拌30分钟，分层，水相用正己烷(15ml)提取两次，合并有机相，用水(15ml)洗涤一次，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到浅黄色油状产品消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯(19.6g，0.125mol)，产率：81％，GC纯度：64.4％；E/Z ratio＝3.4∶1.0。
第二步：消旋体三甲基-2-己烯酸的制备
室温下，将消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯(19.5g，0.125mol，1.0X)，25％氢氧化钾水溶液(56.4g，2.0eq，2.90X)，乙醇(10mL)和水(40mL)加入到250mL反应釜中。加热至55-65℃，搅拌4～5小时，加入乙酸乙酯(60mL)，搅拌30分钟后，分层，将水相用浓盐酸酸化至pH＝1～2，然后用乙酸乙酯(40mL)萃取两次，合并有机层后用水(40mL)洗一次，经无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压浓缩，得到浅黄色油状产品消旋体三甲基-2-己烯酸(16.0g，0.125mol).纯度92％，粗收率99.7％，E/Z ratio＝3.4∶1.0。
第三步：(E)-三甲基-2-己烯酸的制备
将消旋体三甲基-2-己烯酸(16.0g，0.125mol，1.0eq，1.0X)，正庚烷(160mL，10.0V/m)在20-25℃加入到250mL反应釜中，然后将二环己胺(25.0g，0.138mol，1.1eq，1.56X)缓慢滴加到溶液中。釜内温度升至30-35℃，反应液变成白色浆状，然后降温至18-22℃，搅拌1～2小时，过滤，得到白色粗品(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐(纯度95.2％；E/Z ratio＝94.0％∶6.0％)。将湿品和正庚烷(112mL，70.0V/m)加入反应釜中，加热至40-50℃，搅拌一个小时后得到澄清溶液，然后缓慢降温至18-22℃，搅拌1～2小时，过滤，得到白色纯品(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐(22.0g，纯度99.0％，E/Z ratio＝99.4％∶0.6％)。将纯品二环己胺盐和水(110.0mL)加入反应釜中，加热至40-50℃，然后将浓盐酸(10.8g，1.5eq，0.67X)滴加至反应液中，搅拌30分钟后，加入正庚烷(110mL)，在40-50℃继续搅拌30分钟，过滤，分层，将水层用正庚烷(66mL)萃取两次，合并有机相，用水(44mL)洗一次，经无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压浓缩干即得纯品(E)-三甲基-2-己烯酸。(5.36g，收率93.4％；GC纯度98.5％；E/Zratio＝99.0∶1.0)
实施例2
(E)-三甲基-2-己烯酸的实验室制备方法(反应条件非优选值)
第一步：消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯的制备
室温下，将氢化钠(50.8g，0.95eq.，0.17X)悬浮在无水四氢呋喃(900ml)中，将磷酰基乙酸三乙酯(300g，1.34mol，1.0eq，1.0X)缓慢滴加至灰色的悬浮液中，3L釜内温度逐渐升至50-60℃，并有大量气体放出，滴加完后反应液变成浅褐色的凝胶状。然后剧烈搅拌反应液，缓慢滴加2-戊酮(136g，1.58mol，1.18eq，0.45X)，滴加时间至少30分钟，釜内温度继续上升至70℃左右。加热至70-75℃回流一个小时，降温气相检测终控合格后，加水(300ml)淬灭，然后加入正己烷(300ml)搅拌30分钟，分层，水相用正己烷(150ml)提取两次，合并有机相，用水(150ml)洗涤一次，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到浅黄色油状产品消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯(195g，1.25mol)，产率：80％，GC纯度：65.0％；E/Z ratio＝3.4∶1.0。
第二步：消旋体三甲基-2-己烯酸的制备
室温下，将消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯(195g，1.25mol，1.0X)，25％氢氧化钾水溶液(564g，2.0eq，2.90X)，乙醇(100mL)和水(400mL)加入到3L反应釜中。加热至25-50℃，搅拌4～5小时，加入乙酸乙酯(600mL)，搅拌30分钟后，分层，将水相用浓盐酸酸化至pH＝1～2，然后用乙酸乙酯(400mL)萃取两次，合并有机层后用水(400mL)洗一次，经无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压浓缩，得到浅黄色油状产品消旋体三甲基-2-己烯酸(160g，1.25mol).纯度88％，粗收率98.0％，E/Z ratio＝3.4∶1.0。
第三步：(E)-三甲基-2-己烯酸的制备
将消旋体三甲基-2-己烯酸(160g，1.25mol，1.0eq，1.0X)，正庚烷(1600mL，10.0V/m)在20-25℃加入到反应釜中，然后将二环己胺(253g，13.8mol，1.1eq，1.56X)缓慢滴加到溶液中。釜内温度升至30-35℃，反应液变成白色浆状，然后降温至15-17℃，搅拌1～2小时，过滤，得到白色粗品(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐(纯度95.3％；E/Z ratio＝94.5％∶5.5％)。将湿品和正庚烷(1120mL，70.0V/m)加入反应釜中，加热至40-50℃，搅拌一个小时后得到澄清溶液，然后缓慢降温至15-17℃，搅拌1～2小时，过滤，得到白色纯品(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐(222g，纯度99.1％，E/Z ratio＝99.5％∶0.5％)。将纯品二环己胺盐和水(1110mL)加入反应釜中，加热至25-35℃，然后将浓盐酸(108.0g，1.5eq，0.67X)滴加至反应液中，搅拌30分钟后，加入正庚烷(1110mL)，在25-35℃继续搅拌30分钟，过滤，分层，将水层用正庚烷(666mL)萃取两次，合并有机相，用水(444mL)洗一次，经无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压浓缩干即得纯品(E)-三甲基-2-己烯酸。(50.6g，收率87.5％；GC纯度99.0％；E/Z ratio＝99.1∶0.9)。
与实施例1相比较，反应条件采用技术方案范围低值后，纯度从98.5％提高至99.0％，收率从93.4％降为87.5％。
实施例3
(E)-三甲基-2-己烯酸的工业制备方法(反应条件为非优选值)
第一步：消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯的制备
室温下，将氢化钠(169g，0.95eq.，0.17X)悬浮在无水四氢呋喃(1500ml，1320g，1.32X)中，将磷酰基乙酸三乙酯(1000g，4.46mol，1.0eq，1.0X)缓慢滴加至灰色的悬浮液中，10L釜内温度逐渐升至50-60℃，并有大量气体放出，滴加完后反应液变成浅褐色的凝胶状。然后剧烈搅拌反应液，缓慢滴加2-戊酮(453g，5.26mol，1.18eq，0.45X)，滴加时间至少30分钟，釜内温度继续上升至70℃左右。加热至70-75℃回流一个小时，降温气相检测终控合格后，加水(1000g，1.0X)淬灭，然后加入正己烷(1000ml，680g，0.68X)搅拌30分钟，分层，水相用正己烷(500ml，340g，0.34X)提取两次，合并有机相，用水(500g，0.5X)洗涤一次，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到浅黄色油状产品消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯(653.4g，4.16mol)，产率：80％，GC纯度：65.1％；E/Z ratio＝3.4∶1.0。
第二步：消旋体三甲基-2-己烯酸的制备
室温下，将消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯(653.4g，4.16mol，1.0X)，25％氢氧化钾水溶液(1880g，2.0eq，2.90X)，乙醇(334mL，264g，0.40X)和水(1334g，2.04X)加入到10L反应釜中。加热至65-70℃，搅拌4～5小时，加入乙酸乙酯(2000mL，1800g，2.75X)，搅拌30分钟后，分层，将水相用浓盐酸酸化至pH＝1～2，然后用乙酸乙酯(1334mL，1200g，1.84X)萃取两次，合并有机层后用水(1334g，2.04X)洗一次，经无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压浓缩，得到浅黄色油状产品消旋体三甲基-2-己烯酸(534g，4.16mol).纯度90％，粗收率99.6％，E/Z ratio＝3.4∶1.0。
第三步：(E)-三甲基-2-己烯酸的制备
将消旋体三甲基-2-己烯酸(534g，4.16mol，1.0eq，1.0X)，正庚烷(5340mL，10.0V/m，3631g，6.80X)在20-25℃加入到10L反应釜中，然后将二环己胺(830g，4.58mol，1.1eq，1.56X)缓慢滴加到溶液中。釜内温度升至30-35℃，反应液变成白色浆状，然后降温至25-35℃，搅拌1～2小时，过滤，得到白色粗品(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐(纯度95.0％；E/Zratio＝95.0％∶5.0％)。将湿品和正庚烷(3738mL，7.0V/m，2542g，4.76X)加入反应釜中，加热至40-50℃，搅拌一个小时后得到澄清溶液，然后缓慢降温至25-35℃，搅拌1～2小时，过滤，得到白色纯品(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐(733.4g，纯度99.2％，E/Zratio＝99.5％∶0.5％)。将纯品二环己胺盐和水(3667g，6.87X)加入反应釜中，加热至55-70℃，然后将浓盐酸(360g，1.5eq，0.67X)滴加至反应液中，搅拌30分钟后，加入正庚烷(3667mL，2494g，4.67X)，在55-70℃继续搅拌30分钟，过滤，分层，将水层用正庚烷(2200mL，1496g，2.80X)萃取两次，合并有机相，用水(1467g，2.75X)洗一次，经无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压浓缩干即得纯品(E)-三甲基-2-己烯酸。(178.8g，收率93.5％；GC纯度97.5％；E/Zratio＝99.0∶1.0)。
与实施例1相比较，反应条件采用技术方案范围高值后，收率略有增加，产品GC纯度从98.5％降为97.5％。
实施例4
(E)-三甲基-2-己烯酸的工业制备方法(公斤级放大验证工艺)
第一步：消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯的制备
室温下，将氢化钠(0.845Kg，0.95eq.，0.17X)悬浮在无水四氢呋喃(7.5L，6.6Kg，1.32X)中，将磷酰基乙酸三乙酯(5.0Kg，22.3mol，1.0eq，1.0X)缓慢滴加至灰色的悬浮液中，50L釜内温度逐渐升至50-60℃，并有大量气体放出，滴加完后反应液变成浅褐色的凝胶状。然后剧烈搅拌反应液，缓慢滴加2-戊酮(2.27Kg，26.3mol，1.18eq，0.45X)，滴加时间至少30分钟，釜内温度继续上升至70℃左右。加热至70-75℃回流一个小时，降温气相检测终控合格后，加水(5L，5Kg，1.0X)淬灭，然后加入正己烷(5L，3.4Kg，0.68X)搅拌30分钟，分层，水相用正己烷(2.5L，1.7Kg，0.34X)提取两次，合并有机相，用水(2.5Kg，0.5X)洗涤一次，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到浅黄色油状产品消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯(3.27Kg，20.8mol)，产率：80％，GC纯度：65.1％；E/Z ratio＝3.4∶1.0。
第二步：消旋体三甲基-2-己烯酸的制备
室温下，将消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯(3.27Kg，20.8mol，1.0X)，25％氢氧化钾水溶液(9.4Kg，2.0eq，2.90X)，乙醇(1.67L，1.32Kg，0.40X)和水(6.67Kg，2.04X)加入到50L反应釜中。加热至55-65℃，搅拌4～5小时，加入乙酸乙酯(10L，9.0Kg，2.75X)，搅拌30分钟后，分层，将水相用浓盐酸酸化至pH＝1～2，然后用乙酸乙酯(6.67L，6.0Kg，1.83X)萃取两次，合并有机层后用水(6.67Kg，2.0X)洗一次，经无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压浓缩，得到浅黄色油状产品消旋体三甲基-2-己烯酸(2.67Kg，20.8mol).纯度90％，粗收率99.6％，E/Z ratio＝3.4∶1.0。
第三步：(E)-三甲基-2-己烯酸的制备
将消旋体三甲基-2-己烯酸(2.67Kg，20.8mol，1.0eq，1.0X)，正庚烷(26.7L，10.0V/m，18.1Kg，6.8X)在20-25℃加入到50L反应釜中，然后将二环己胺(4.15Kg，22.9mol，1.1eq，1.56X)缓慢滴加到溶液中。釜内温度升至30-35℃，反应液变成白色浆状，然后降温至18-22℃，搅拌1～2小时，过滤，得到白色粗品(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐(纯度95.0％；E/Zratio＝95.0％∶5.0％)。将湿品和正庚烷(18.7L，7.0V/m，12.7Kg，4.76X)加入反应釜中，加热至40-50℃，搅拌一个小时后得到澄清溶液，然后缓慢降温至18-22℃，搅拌1～2小时，过滤，得到白色纯品(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐(3.67Kg，纯度99.2％，E/Zratio＝99.5％∶0.5％)。将纯品二环己胺盐和水(18.3Kg，6.87X)加入反应釜中，加热至40-50℃，然后将浓盐酸(1.8Kg，1.5eq，0.67X)滴加至反应液中，搅拌30分钟后，加入正庚烷(18.3L，12.5Kg，4.67X)，在40-50℃继续搅拌30分钟，过滤，分层，将水层用正庚烷(11.0L，7.48Kg，2.80X)萃取两次，合并有机相，用水(7.33Kg，2.75X)洗一次，经无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压浓缩干即得纯品(E)-三甲基-2-己烯酸。(0.89Kg，收率93.5％；GC纯度97.5％；E/Z ratio＝99.0∶1.0)。
与实施例1相比较，该工艺放大至2.27Kg后，收率和产品质量稳定。
实施例5
(E)-三甲基-2-己烯酸的工业制备方法(公斤级放大验证工艺)
第一步：消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯的制备
室温下，将氢化钠(1.69Kg，0.95eq.，0.17X)悬浮在无水四氢呋喃(15.0L，13.2Kg，1.32X)中，将磷酰基乙酸三乙酯(10.0Kg，44.6mol，1.0eq，1.0X)缓慢滴加至灰色的悬浮液中，200L釜内温度逐渐升至50-60℃，并有大量气体放出，滴加完后反应液变成浅褐色的凝胶状。然后剧烈搅拌反应液，缓慢滴加2-戊酮(4.54Kg，52.6mol，1.18eq，0.45X)，滴加时间至少30分钟，釜内温度继续上升至70℃左右。加热至70-75℃回流一个小时，降温气相检测终控合格后，加水(10L，10Kg，1.0X)淬灭，然后加入正己烷(10L，6.8Kg，0.68X)搅拌30分钟，分层，水相用正己烷(5.0L，3.4Kg，0.34X)提取两次，合并有机相，用水(5.0Kg，0.5X)洗涤一次，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到浅黄色油状产品消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯(6.55Kg，41.6mol)，产率：80％，GC纯度：65.1％；E/Z ratio＝3.4∶1.0。
第二步：消旋体三甲基-2-己烯酸的制备
室温下，将消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯(6.55Kg，41.6mol，1.0X)，25％氢氧化钾水溶液(18.9Kg，2.0eq，2.90X)，乙醇(3.34L，2.64Kg，0.40X)和水(13.34Kg，2.04X)加入到200L反应釜中。加热至55-65℃，搅拌4～5小时，加入乙酸乙酯(20L，18.0Kg，2.75X)，搅拌30分钟后，分层，将水相用浓盐酸酸化至pH＝1～2，然后用乙酸乙酯(13.34L，12.0Kg，1.83X)萃取两次，合并有机层后用水(13.34Kg，2.0X)洗一次，经无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压浓缩，得到浅黄色油状产品消旋体三甲基-2-己烯酸(5.34Kg，41.6mol).纯度90％，粗收率99.6％，E/Z ratio＝3.4∶1.0。
第三步：(E)-三甲基-2-己烯酸的制备
将消旋体三甲基-2-己烯酸(5.34Kg，41.6mol，1.0eq，1.0X)，正庚烷(53.4L，10.0V/m，36.2Kg，6.8X)在20-25℃加入到50L反应釜中，然后将二环己胺(8.30Kg，45.8mol，1.1eq，1.56X)缓慢滴加到溶液中。釜内温度升至30-35℃，反应液变成白色浆状，然后降温至18-22℃，搅拌1～2小时，过滤，得到白色粗品(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐(纯度95.0％；E/Zratio＝95.0％∶5.0％)。将湿品和正庚烷(37.4L，7.0V/m，25.4Kg，4.76X)加入反应釜中，加热至40-50℃，搅拌一个小时后得到澄清溶液，然后缓慢降温至18-22℃，搅拌1～2小时，过滤，得到白色纯品(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐(7.34Kg，纯度99.2％，E/Zratio＝99.5％∶0.5％)。将纯品二环己胺盐和水(36.6Kg，6.87X)加入反应釜中，加热至40-50℃，然后将浓盐酸(3.6Kg，1.5eq，0.67X)滴加至反应液中，搅拌30分钟后，加入正庚烷(36.6L，25.0Kg，4.67X)，在40-50℃继续搅拌30分钟，过滤，分层，将水层用正庚烷(22.0L，15.0Kg，2.80X)萃取两次，合并有机相，用水(14.6Kg，2.75X)洗一次，经无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压浓缩干即得纯品(E)-三甲基-2-己烯酸。(0.89Kg，收率93.5％；GC纯度98.5％；E/Z ratio＝99.0∶1.0)。
与实施例1相比较，该工艺放大至4.5Kg后收率和产品质量稳定。通过实施例4和实施例5，可以验证该工艺放大后产品收率约为93.0％，GC纯度大于98.0％，E/Z ratio超过99.0∶1.0，稳定性和可操作性较高，适用于大批量生产。
Claims (7)
1.一种(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法，以2-戊酮为原料，依次通过维蒂希反应和酯的水解反应得到消旋体三甲基-2-己烯酸，维蒂希反应溶剂为四氢呋喃，叶立德试剂为磷酰基乙酸三乙酯，反应淬灭试剂为水；水解反应所用碱化试剂为氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，碱液重量百分浓度为10～40％，反应温度25～100℃，反应溶剂为水和甲醇的混合溶液，其特征是，进行维蒂希反应时2-戊酮过量；获得的消旋体三甲基-2-己烯酸再经二环己胺成盐拆分纯化反应后得到E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸。
2.根据权利要求1所述的(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法，其特征是，维蒂希反应水淬灭后用正己烷提取产物，干燥试剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
3.根据权利要求1所述的(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法，其特征是，维蒂希反应温度为70～75℃，反应时间为0.5-1.0小时。
4.根据权利要求1所述的(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法，其特征是，水解反应温度为55℃～65℃，反应时间为0.5-1.0小时。
5.根据权利要求1所述的(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法，其特征是，水解反应后用乙酸乙酯洗脱杂质，再用质量百分浓度30％～36％的浓盐酸酸化至pH＝1～2，酸化后用乙酸乙酯萃取产品。
6.根据权利要求1所述的(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法，其特征是，所述的成盐拆分纯化反应为：获得的消旋体三甲基-2-己烯酸溶入正庚烷中，然后滴加二环己胺，反应温度为15～35℃，搅拌0.5-1.0小时后过滤得到白色固体，然后经正庚烷重结晶，得到(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐，再用盐酸水溶液游离，加正庚烷搅拌0.5-1.0小时，反应温度为25～70℃，反应后将固体过滤，分出有机层，用正庚烷萃取水层，将有机层将无水硫酸钠干燥后，减压蒸掉正庚烷，E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸，
7.根据权利要求6所述的(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法，其特征是，滴加二环己胺反应温度为18～22℃，用盐酸水溶液游离(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐反应温度为40～50℃。
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