CN112358523A - 三苯基氧膦的去除方法 - Google Patents

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CN112358523A CN202011273710.3A CN202011273710A CN112358523A CN 112358523 A CN112358523 A CN 112358523A CN 202011273710 A CN202011273710 A CN 202011273710A CN 112358523 A CN112358523 A CN 112358523A
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Abstract

本发明公开一种三苯基氧膦的去除方法。向式I化合物和异戊基三苯基溴化膦的反应混合物中加入水淬灭反应，向其中加入萃取剂搅拌，静置分层，对得到的有机相进行水洗；减压浓缩，甲醇置换至稠状，降温析晶，过滤，干燥滤饼，得到基本不含三苯基膦的式II化合物；或者水析，得到基本不含三苯基氧膦的式II化合物。

Description

三苯基氧膦的去除方法
技术领域
本发明属于化合物提纯领域，具体涉及一种三苯基氧膦的去除方法。
背景技术
三苯基膦(TPP)是一种有机合成中的用途比较广泛的试剂，例如wittig反应，Corey-Fuchs、Mitsunobu反应等(其中wittig反应是在甾体药物中构造双键，引入侧链的一个重要反应)；在这些反应中共同的特点是三苯基膦会转化成副产物三苯基氧膦(TPPO)，由此也给后续的纯化带来一定的麻烦。小规模的样品纯化可以通过柱层析去除三苯基氧膦，但对于大规模生产，柱层析纯化的使用则受到了很大的限制。
现有技术中，关于有机反应中三苯基膦氧化副产物(TPPO)分离问题的解决方案的主要分为三大类：(1)改进TPPO去除方法；(2)使用更容易分离的氧化膦来避免TPPO；(3)开发使用催化量的膦或不需要膦的反应来避免化学计量的氧化膦产生。下文重点介绍TPPO的去除方法。
TPPO副产物从反应产物中的分离通常是通过色谱法完成的，但这限制了其大规模的生产应用。对于反应产物足够稳定且沸点低的情况，一般采用蒸馏分离，但是液相-液相分液或液相-固相分离效率更高。如果反应产物可溶于非极性溶剂(如己烷、乙醚混合物)，则TPPO可能沉淀出来，产物沉淀或结晶的策略很大程度上取决于产物的特性。
有报道描述了将TPPO转化为更容易分离的物种的方法。例如，Lipshutz通过在树脂上进行烷基化捕集来去除TPPO，Gilheany使用草酰氯将TPPO转化为氯化三苯基鏻盐，很容易地将氯化三苯基鏻盐从环己烷中沉淀出来。
当不能使用直接沉淀并且不可能进行反应转化时，通常使用共结晶剂。 TPPO已被证明可与多种有机分子在非极性溶剂中与酸性质子共结晶。例如， Shin-Etsu ChemicalCo.的研究人员通过在产物和TPPO的正己烷混合物中加入乙酸来去除TPPO，通过分液，从产物溶液中分离出来不相溶的TPPO-AcOH液相。另一个例子是，Squibb化学家发现在甲苯中，可以以1：1的络合物的形式除去 TPPO和二异丙基脲。
路易斯酸-TPPO络合物已广泛用于金属盐的提取中，但很少用于去除TPPO。例如，ZnCl2(TPPO)2，使用ZnCl2从溶剂反应混合物中沉淀TPPO，有一篇专利(Triphenylphosphineoxide complexprocess.US Patent 6011181A,2000.)以及一篇文献报道。其他更多的是氯化镁方法应用的报道(必须使用小极性溶剂)。
物理分离策略均使用小极性溶剂，例如己烷、甲苯、环己烷、乙醚。只有一篇文献报道可以从更极性的溶剂(即乙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃等)中沉淀 TPPO。
上述的TPPO去除方法，均存在缺点：分离效率低，对溶剂要求严格，专一性强；由于甾体化合物本身的物理化学性质，均不能有效的去除TPPO，有可能在甾体药物中间体中引入新的杂质或加入的东西使甾体药物中间体降解，不适合甾体类大规模生产。
发明内容
本发明提供一种甾体化合物合成过程中三苯基氧膦的去除方法，包括如下步骤：
向式I化合物和异戊基三苯基溴化膦的反应混合物中加入水淬灭反应，向其中加入萃取剂搅拌，静置分层，对得到的有机相进行水洗；减压浓缩，甲醇置换至稠状，降温析晶，过滤，干燥滤饼，得到式II化合物；
所述式I化合物具有如下所示的结构：
Figure BDA0002778504020000021
所述式II化合物具有如下所示的结构：
Figure BDA0002778504020000031
进一步地，所述异戊基三苯基溴化膦和式I化合物的质量比为(1.5-5):1，例如3:1。
进一步地，所述式I化合物和异戊基三苯基溴化膦的反应混合物的制备过程包括：室温下将异戊基三苯基溴化膦和DMSO搅拌混合，氮气置换，加入叔丁醇钾，升温后反应；而后降温，氮气保护下加入式I化合物，保温反应，得到所述反应混合物。
其中，所述叔丁醇钾和式I化合物的质量比为1:(1-3)，例如1:1.25。
其中，所述DMSO与式I化合物的体积质量比为(2-7)ml:1g，例如5ml:1g。
其中，升温反应的温度为45-55℃，反应时间为2-3小时。
其中，降温至温度为28-35℃，保温反应的时间为1.8-2.5小时。
进一步地，加水淬灭反应时需要采用滴加方式。例如，水的用量与DMSO 的体积比为1:(2-4)，例如1:2.5。
进一步地，所述萃取剂可以选自甲苯、石油醚等中的至少一种，例如为甲苯。萃取剂的加入能够将三苯基氧膦留在水相中。
进一步地，所述甲苯的用量与式I化合物的体积质量比为(2-7)ml:1g，例如4ml:1g。
进一步地，加入萃取剂的搅拌时间为10-30min，例如20min。
本发明还提供另一种甾体化合物合成过程中三苯基氧膦的去除方法，包括如下步骤：
向式I化合物和异戊基三苯基溴化膦的反应混合物中加入水淬灭反应，析出固体，干燥析出的固体；室温下将干燥后的固体溶于丙酮中，而后降温，向其中加入水，待水加完后继续搅拌，过滤，用洗涤剂进行洗涤，干燥，得到式II 化合物；
所述式I化合物具有如下所示的结构：
Figure BDA0002778504020000041
所述式II化合物具有如下所示的结构：
Figure BDA0002778504020000042
进一步地，所述异戊基三苯基溴化膦和式I化合物的质量比为(1.5-5):1，例如3:1。
进一步地，所述式I化合物和异戊基三苯基溴化膦的反应混合物的制备过程与上文相同。
进一步地，加水淬灭反应时需要采用滴加方式。例如，水的用量与DMSO 的体积比为(1-2):1，例如1.2:1。
进一步地，所述丙酮的用量为3-7倍体积，例如为5倍体积。
进一步地，降温至的温度为2-6℃，例如5℃。
进一步地，降温后水的加入采用滴加方式，例如滴加时间为50-80分钟，例如1小时。
进一步地，降温后水的加入量为0.8-1.5倍体积，例如为1倍体积。
进一步地，待水加完后继续搅拌50-80分钟，例如搅拌1小时。
进一步地，所述洗涤剂为冰的丙酮和水的混合物，丙酮和水的体积比为5:1。
上述两种三苯基氧膦的去除方法中，所述异戊基三苯基溴化膦的制备过程包括：三苯基膦、溴代异戊烷和甲苯混合，无氧气氛下反应，制备得到异戊基三苯基溴化膦。
优选地，所述三苯基膦、溴代异戊烷和甲苯的质量体积比为(1.2-2)g:1g: (1.2-2)ml。
优选地，所述反应的温度为80-100℃，例如90℃。
优选地，所述反应的时间为8-12小时，例如10小时。
上述两种三苯基氧膦的去除方法中，所述式I化合物的制备过程包括：
(1)以植物甾醇为起始原料，对植物甾醇的3位羟基进行醚化保护，得到 GM-1；
(2)所述GM-1经生物发酵，得到GM-2；
(3)所述GM-2与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)发生氧化反应，得到式I化合物。
式I化合物的合成路线如下所示：
Figure BDA0002778504020000051
其中，所述植物甾醇具有如下式所示的结构：
Figure BDA0002778504020000052
即，所示植物甾醇可以选自菜籽甾醇、菜油甾醇、豆甾醇或β-谷甾醇。
进一步地，步骤(1)中，所述醚化保护的过程包括：将植物甾醇与二甲氧基甲烷混合，然后加入硅藻土、五氧化二磷，搅拌反应，待反应完全后升温，趁热过滤，洗涤，烘干，得到植物甾醇醚化物粗品；采用丙酮对所述植物甾醇醚化物粗品进行纯化，得到所述植物甾醇醚化物GM-1。
优选地，所述植物甾醇与二甲氧基甲烷的质量比为1:(10-20)，例如1:15。
优选地，所述植物甾醇、硅藻土和五氧化二磷的质量比为1:1:(0.2-1)，例如1:1:0.5。
优选地，所述五氧化二磷加入时需要缓慢加入，且控制体系温度不超过 30℃。
优选地，所述搅拌反应的温度为20-27℃，例如25℃；所述搅拌反应的时间为1-1.5小时。
优选地，所述升温为将温度升至30℃以上，例如为35℃。
优选地，所述洗涤为用少量水或盐溶液洗涤滤饼和反应瓶。
优选地，所述烘干的温度为40-50℃。
优选地，所述纯化过程包括：将所述植物甾醇醚化物粗品与丙酮混合，升温至50-60℃，搅拌回流，冷却至-12℃～-5℃(例如-10℃)，抽滤，滤饼用-12℃～-5℃ (例如-10℃)的丙酮淋洗，烘干滤饼，得到所述植物甾醇醚化物GM-1。
进一步地，步骤(2)中，所述生物发酵的过程包括：(a)种子培养；(b) 将步骤(a)培养得到的种子GM-1接种在含有GM-1的培养基中，进行发酵转化，经后处理，回收提取，得到GM-2。
优选地，步骤(a)中，所述种子培养包括一级种子培养和二级种子培养。其中，所述一级种子培养包括如下步骤：在冷却且灭菌的培养基的斜面上接种 Mycobacteriumsp.NRRL B-3805菌种进行培养，得到一级种子；所述培养基含有酵母膏粉10g/L、葡萄糖15g/L、硝酸钠0.54％、磷酸氢二氨0.06％，pH＝7.5。其中，所述培养包括：将100毫升所述培养基装入500毫升摇瓶，121℃灭菌30分钟，冷却后从斜面接种Mycobacterium sp.NRRL B-3805菌种，200rpm、30℃培养48 小时。
其中，所述二级种子培养包括如下步骤：在冷却且灭菌的培养基的斜面上接种一级种子进行培养，得到二级种子；所述培养基含有酵母膏粉10g/L、葡萄糖15g/L、硝酸钠0.54％、磷酸氢二氨0.06％，pH＝7.5。其中，所述培养包括：将 500毫升所述培养基装入2000毫升摇瓶，121℃灭菌30分钟，冷却后从一级摇瓶接种，一级种子的接种量为10％，200rpm、30℃培养48小时。
优选地，步骤(b)中，所述发酵转化包括如下过程：在发酵罐内装入含有 GM-1的培养基，灭菌，冷却，接种二级种子，进行发酵转化，转化结束后调节 pH值至5-6，加热搅拌(加热温度70-90℃，搅拌时间0.5-2小时)，静置，分层，得到油层。其中，含有GM-1的培养基含有GM-12％、大豆油16％、玉米浆6％、硝酸钠5.4％、磷酸氢二铵0.06％，培养基的pH＝8.0。其中，所述转化的条件包括：转速400rpm，空气流量0.2Nm3/h,罐压0.05MPa，转化时间110-130小时。
优选地，步骤(b)中，将转化得到的油层用甲醇提取，减压浓缩干溶剂，再加入乙酸乙酯回流打浆，冷却，过滤，滤液回收提取，得到GM-2。其中，所述甲醇的用量为2-4倍体积。其中，所述乙酸乙酯的用量为1.5-3倍体积。其中，所述回流打浆的温度为40-60℃，时间为1-3小时。
优选地，所述滤液回收提取的过程包括：所得滤液减压浓缩干，加入二氯甲烷(用量为2倍体积)溶解，减压浓缩，加入甲醇置换，再次浓缩(至2倍体积)，缓慢降温(至10℃左右)析晶，过滤，用少量甲醇淋洗固体，得到GM-2。
进一步地，步骤(3)中，所述GM-2与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO) 的质量比为(90-110):1。
优选地，所述氧化反应包括如下步骤：将GM-1和TEMPO在室温下溶解于二氯甲烷中，降温至0-5℃，加入溴化钠溶液，搅拌，保持温度0-5℃，而后滴加次氯酸钠溶液，滴加过程控温0-5℃，滴加完后保持0-5℃反应，TLC监测，原料反应完后，搅拌下滴加硫代硫酸钠溶液；滴加完后搅拌，静置分液，得到的有机层减压浓缩，甲醇置换浓缩至稠状，降温析晶，过滤，滤饼少量甲醇淋洗，干燥得GM-3。
其中，所述溴化钠溶液的浓度为10％。
其中，所述次氯酸钠溶液的浓度为10％。
其中，所述硫代硫酸钠溶液的浓度为20％。
其中，所述溴化钠溶液、次氯酸钠溶液、硫代硫酸钠溶液和二氯甲烷的体积比为1:(8-12):(3-6):(15-20)。
根据本发明的实施方案，所述式II化合物可以经氢化反应制备胆固醇。
本发明中提及的体积倍数为相对于原液的体积量比。
本发明的有益效果：
本发明提供的三苯基氧膦的去除方法，具有能耗低，简单便捷，分离效率高，绿色环保，无需添加其他试剂，不会引入新杂质或引起药物中间体降解，适合甾体类药物生产三苯基氧膦的去除。
附图说明
图1为三苯基氧膦的高效液相图谱；
图2为实施例1式II化合物粗品的高效液相图谱；
图3为实施例1式II化合物精品的高效液相图谱。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
下述实施例中式I化合物的制备过程如下：
1、菌种
Mycobacterium sp.NRRL B-3805。
2、转化工艺
2.1、底物醚化
Figure BDA0002778504020000091
物料配比：二甲氧基甲烷1500g，植物甾醇100g，硅藻土100g,五氧化二磷 50g，碳酸钠4g(配成1％水溶液使用)，水200g。
反应釜中按比例投入植物甾醇和二甲氧基甲烷，升温到25℃，搅拌至完全溶清，加入硅藻土，再缓慢加入五氧化二磷，加入过程中控制温度不超过30℃， 25℃左右搅拌1-1.5小时，薄层色谱检测反应完全，升温至30℃以上，趁热过滤，滤饼和反应瓶用1％碳酸钠溶液洗涤，50℃烘干。得淡黄色固体，在烘箱中于 40-50℃烘干至恒重，重量117.1g，即得到所述植物甾醇醚化物粗品。
将得到的醚化物粗品，2倍体积的丙酮，升温至50-60℃，搅拌回流30min，冷却至-10℃，抽滤，滤饼使用-10℃丙酮淋洗，滤饼40-50℃烘干至恒重，收白色粉末100.3g，即得到所述植物甾醇醚化物GM-1。
2.2、种子培养
Figure BDA0002778504020000092
一级种子：酵母膏粉10g/L，葡萄糖15g/L,硝酸钠0.54％，磷酸氢二氨 0.06％，pH＝7.5,100毫升培养基装入500毫升摇瓶，121℃灭菌30分钟。冷却后从斜面接种Mycobacterium sp.NRRLB-3805菌种，200rpm、30℃培养48小时。
二级种子：酵母膏粉10g/L，葡萄糖15g/L,硝酸钠0.54％，磷酸氢二氨 0.06％，pH＝7.5,500毫升培养基装入2000毫升摇瓶，121℃灭菌30分钟。冷却后从一级摇瓶接种，一级种子的接种量10％，200rpm、30℃培养48小时。
2.2、转化
10升发酵罐，装样7升，培养基：植物甾醇GM-12％，大豆油16％，玉米浆 6％，硝酸钠5.4％，磷酸氢二铵0.06％，调pH＝8.0,121℃，灭菌30分钟，冷却到 30℃，接种二级种子，接种量20％。
转化控制：转速400rpm，空气流量0.2Nm3/h，罐压0.05MPa。
转化约120小时，转化结束，用磷酸调pH至5.0～6.0，加热到80℃，搅拌1小时，静置2小时，分层。
2.3后处理(发酵副产物GM-2有3-5％左右)
分层得到的油层，加入甲醇提取三次，每次用油层3倍体积的甲醇，减压浓缩干溶剂，加入2V乙酸乙酯50℃回流打浆2小时，冷却到30℃，过滤得
Figure BDA0002778504020000101
2.4目标产物(发酵副产物)的回收提取：
上述滤液50℃减压浓缩干，加入2体积二氯甲烷溶解，减压浓缩，加入甲醇置换，浓缩至剩余2体积，缓慢降温至10℃析晶，过滤，固体用少量甲醇淋洗得GM-2
Figure BDA0002778504020000102
3、式I化合物合成
室温下，反应瓶中投入二氯甲烷350ml，GM-2100g，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)1.0g，搅拌溶清后降温至0-5℃，加入20ml 10％溴化钠溶液，搅拌10min，保持温度0-5℃，滴加10％次氯酸钠溶液200ml，滴加过程控温0-5℃，滴加完后保持0-5℃反应，TLC监测，原料反应完后，搅拌下滴加100ml 20％硫代硫酸钠溶液；滴加完后搅拌10min，静置分液，有机层减压浓缩，甲醇置换浓缩至稠状，降温析晶，过滤，滤饼少量甲醇淋洗，50℃干燥得式I化合物精品95g。
实施例1
室温下，反应瓶中投入三苯基膦190g，溴代异戊烷120g，甲苯200ml，搅拌 10min，氮气置换，升温至90℃反应，TLC监测，约10h反应完毕，过滤，固体用甲苯冲洗，滤饼50℃干燥得异戊基三苯基溴化膦300g。
室温下，反应瓶中加入异戊基三苯基溴化膦150g，DMSO 250ml，搅拌下氮气置换，加入40g叔丁醇钾，升温至50℃反应2-3h，而后降温至30℃左右，氮气保护下加入式I化合物50g，保持30度左右反应，TLC监测反应，约2h反应完毕；反应完后向反应瓶中滴加100ml水淬灭反应，加200ml甲苯(石油醚等非极性溶剂)搅拌20min，静置分层，有机相水洗。减压浓缩，甲醇置换至稠状，降温析晶，过滤，滤饼50℃干燥得式II化合物精品。
实施例2
室温下，反应瓶中投入三苯基膦190g，溴代异戊烷120g，甲苯200ml，搅拌 10min，氮气置换，升温至90℃反应，TLC监测，约10h反应完毕，过滤，固体用甲苯冲洗，滤饼50℃干燥得异戊基三苯基溴化膦300g。
室温下，反应瓶中加入异戊基三苯基溴化膦150g，DMSO 250ml，搅拌下氮气置换，加入40g叔丁醇钾，升温至50℃反应2-3h，而后降温至30℃左右，氮气保护下加入式I化合物50g，保持30度左右反应，TLC监测反应，约2h反应完毕；反应完后向反应瓶中滴加300ml水淬灭反应，同时析出大量固体，过滤，固体50℃干燥；室温下固体加入5v丙酮搅拌溶清，而后降温至5℃左右，向其中缓慢滴加 1v水(滴加1h)，会析出大量固体，滴加完后继续5℃左右继续搅拌1h，过滤，用少量冰(丙酮/水＝5/1，体积比)洗涤，50℃干燥得式II化合物精品。
图1-3分别为三苯基氧膦、实施例1式II化合物粗品、实施例1式II化合物精品高效液相图谱，由图可知式II化合物粗品中三苯基氧膦含量为7.68％，除三苯基氧膦后的式II精品中三苯基氧膦的含量为0.03％。
液相检测条件如下：
检测器：紫外检测器。
色谱柱：C18柱，4.6×250mm，粒径：5μm
检测波长：210nm
流动相：A相：水；B相：乙腈
溶剂：乙腈
流速：1mL/min
进样量：20μL。
柱温：28℃。
采集时间：60分钟
测试：称取供试品25mg，加50mL乙腈溶解完全，取适量过滤于样品瓶中，按下表运行梯度，待基线平稳后进样供试品溶液、空白溶液，记录色谱图。
时间(min) A相％(水) B相％(乙腈)
0.00 55.0 45.0
10.00 20.0 80.0
30.00 20.0 80.0
35.00 55.0 45.0
45.00 55.0 45.0
定量方法：面积归一法，删除供试图谱中空白溶剂峰。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种甾体化合物合成过程中三苯基氧膦的去除方法，其特征在于，包括如下步骤：
向式I化合物和异戊基三苯基溴化膦的反应混合物中加入水淬灭反应，向其中加入萃取剂搅拌，静置分层，对得到的有机相进行水洗；减压浓缩，甲醇置换至稠状，降温析晶，过滤，干燥滤饼，得到式II化合物；
所述式I化合物具有如下所示的结构：
Figure FDA0002778504010000011
所述式II化合物具有如下所示的结构：
Figure FDA0002778504010000012
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述异戊基三苯基溴化膦和式I化合物的质量比为(1.5-5):1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述式I化合物和异戊基三苯基溴化膦的反应混合物的制备过程包括：室温下将异戊基三苯基溴化膦和DMSO搅拌混合，氮气置换，加入叔丁醇钾，升温后反应；而后降温，氮气保护下加入式I化合物，保温反应，得到所述反应混合物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，加水淬灭反应时需要采用滴加方式；
所述萃取剂选自甲苯、石油醚中的至少一种；
所述萃取剂的用量与式I化合物的体积质量比为(2-7)ml:1g。
5.一种甾体化合物合成过程中三苯基氧膦的去除方法，其特征在于，包括如下步骤：
向式I化合物和异戊基三苯基溴化膦的反应混合物中加入水淬灭反应，析出固体，干燥析出的固体；室温下将干燥后的固体溶于丙酮中，而后降温，向其中加入水，待水加完后继续搅拌，过滤，用洗涤剂进行洗涤，干燥，得到式II化合物；
所述式I化合物具有如下所示的结构：
Figure FDA0002778504010000021
所述式II化合物具有如下所示的结构：
Figure FDA0002778504010000022
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述异戊基三苯基溴化膦和式I化合物的质量比为(1.5-5):1；
所述式I化合物和异戊基三苯基溴化膦的反应混合物的制备过程如权利要求3所述。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，加水淬灭反应时需要采用滴加方式；
所述丙酮的用量为3-7倍体积；
降温至的温度为2-6℃；
降温后水的加入采用滴加方式；
降温后水的加入量为0.8-1.5倍体积；
所述洗涤剂为冰的丙酮和水的混合物，丙酮和水的体积比为5:1。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述异戊基三苯基溴化膦的制备过程包括：三苯基膦、溴代异戊烷和甲苯混合，无氧气氛下反应，制备得到异戊基三苯基溴化膦。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述式I化合物的制备过程包括：
(1)以植物甾醇为起始原料，对植物甾醇的3位羟基进行醚化保护，得到GM-1；
(2)所述GM-1经生物发酵，得到GM-2；
(3)所述GM-2与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)发生氧化反应，得到式I化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述植物甾醇具有如下所示的结构：
Figure FDA0002778504010000031
即，所示植物甾醇选自菜籽甾醇、菜油甾醇、豆甾醇或β-谷甾醇。
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