CN105330585A - 一种米格列奈钙的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种米格列奈钙的制备新方法。以(S)-2-苄基丁二酸为原料，脱酸得(S)-2-苄基丁二酸酐；(S)-2-苄基丁二酸酐与顺式全氢异吲哚经酰胺化反应得到米格列奈酸及其异构体副产物；分离出异构体副产物并异构化为米格列奈酸。由所得米格列奈酸经酸碱成盐、盐交换得产品米格列奈钙。该方法与现有酸酐法工艺相比，产品纯度明显提高，与活性酯法和酰胺法相比，工艺简洁，收率高，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及降糖药物的制备方法，具体来说是一种以(S)-2-苄基丁二酸为原料制备米格列奈钙的方法。
背景技术
米格列奈钙(MitiglinideCalcium)，化学名为双(2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异吲哚啉-2-羰基)-丙酸一钙二水合物，是由日本橘生制药公司开发的一种Ⅱ型糖尿病治疗药物。相对于传统的糖尿病治疗药物，具有起效更快，半衰期短，疗效更强等优点，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，有“体外胰腺”之美称。其结构式如下：
文献报道的合成方法多以(S)-2-苄基丁二酸为原料，按照合成路线的不同主要可分为活性酯法、酰胺法和酸酐法。
活性酯法：1998年Yamaguchi等，2009年曹小辉等报道了活性酯法制备米格列奈钙的方法。
该方法以(S)-2-苄基丁二酸为原料，与羟基化合物反应生成二元活性酯，活性酯与顺式全氢异吲哚发生选择性酰胺化反应；再在碱性条件下水解、成盐得产品米格列奈钙。该方法具有较好的区域选择性，但反应步骤多，操作过程繁琐，产品收率低；再者，合成中要用到较多辅助原料，合成成本高。因而，此条路线不适合工业化生产。
酰胺法：专利CN1844096A报道了酰胺法制备米格列奈钙的方法。
该方法以(S)-2-苄基丁二酸为原料，与咪唑、顺式全氢异吲哚经“一锅法”反应得到米格列奈酸；再经成盐得产品米格列奈钙。“一锅法”避免了中间体的分离与提纯，简化了实验操作，但二元酰胺活性差，与顺式全氢异吲哚酰胺化反应收率较低。另外，该方法同样存在用到较多辅助原料而成本较高的问题，而且事实上所得产品中仍存在异构体副产物。
酸酐法：专利CN1680321A、CN102101838A报道了酸酐法合成米格列奈钙的方法。
该方法以(S)-2-苄基丁二酸为原料，在乙酸酐条件下脱水生成(S)-2-苄基丁二酸酐，酸酐与顺式全氢异吲哚发生酰胺化反应生成米格列奈酸；再经成盐得产品米格列奈钙。该方法工艺简洁，不足之处是酰胺化反应步骤区域选择性差，所得产品存在异构体副产物，产品纯化困难。这也是该法虽然路线简洁，成本低，但没有工业化的原因。所以，如果提高了该法酰胺化反应的区域选择性，或把酰胺化的副产物分离出来，提高产物纯度，最终得到合格产品，则该法无论从工艺简洁方面，还是原料成本方面都优于活性酯法与酰胺法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述已有米格列奈钙制备方法的不足，对现有酸酐法进行改进与优化，即对酰胺化产物米格列奈酸a及其异构体副产物b进行分离纯化，进一步将异构体副产物b转化为米格列奈酸a，由所得米格列奈酸a制备目标产物米格列奈酸钙。提供了一种工艺简洁，生产成本低，收率高，副产物异构体可控的米格列奈钙的制备新方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案包括如下步骤：
(1)以(S)-2-苄基丁二酸为原料，乙酸酐存在下，非质子溶剂中加热脱水生成(S)-2-苄基丁二酸酐；
(2)(S)-2-苄基丁二酸酐与顺式全氢异吲哚经酰胺化反应生成米格列奈酸a及其异构体副产物b；
(3)利用米格列奈酸a与其异构体副产物b在非质子溶剂中溶解度的差异，将米格列奈酸a与其异构体副产物b分离；
(4)在非质子溶剂中加热将米格列奈酸的异构体b部分转化为米格列奈酸a，冷却滤出未转化的米格列奈酸的异构体b；采用前述方法，再将滤出的未转化的米格列奈酸的异构体b部分转化为米格列奈酸a，分出b，如此转化、分离3～5次，合并滤液，脱溶剂得米格列奈酸a；
(5)所得米格列奈酸a，经酸碱成盐、盐交换得产品米格列奈钙。
所述步骤(1)中使用的非质子溶剂是指甲苯或异丙醚，优选甲苯。
所述步骤(2)中的反应温度优选-10～5℃；顺式全氢异吲哚与(S)-2-苄基丁二酸酐摩尔量比优选1.05～1.15。
所述步骤(3)中非质子溶剂是指苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯中的一种，或多种的混合溶液。优选乙酸乙酯。
所述步骤(4)中非质子溶剂是指苯、甲苯、二甲苯中的一种，或多种的混合溶液。优选甲苯。
所述步骤(4)中米格列奈酸的异构体b转化为米格列奈酸a反应是个平衡反应，每次只能部分转化，所以要多次转化，分离。
所述步骤(4)中米格列奈酸的异构体b转化为米格列奈酸a反应温度为50-180℃。优选在溶剂回流温度下进行。
所述步骤(5)中所得米格列奈酸a包括步骤(3)、步骤(4)得到的米格列奈酸a。
有益效果：该法与现有酸酐法工艺相比，产品纯度明显提高，与活性酯法和酰胺法相比，工艺简洁，收率高，生产成本低。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本申请进行示例性说明和进一步理解，但实施例仅作为例子给出，不视为本发明的全部技术方案，不是对本发明总的技术方案的限定。凡具有相同或相似技术特征，简单改变或替换的，均属本发明保护范围。
实施例1
(1)(S)-2-苄基丁二酸酐的制备
在100mL三口烧瓶中依次加入(S)-2-苄基丁二酸30.40g(0.16mol)，20mL乙酸酐，60mL甲苯，搅拌回流反应1h，反应完毕，冷却结晶、过滤、干燥得白色片状晶体25.39g。
(2)(S)-2-苄基丁二酸酐酰胺化
将(S)-2-苄基丁二酸酐25.39g(0.13mol)，300mL二氯甲烷依次加入500mL三口烧瓶中。在-10～5℃条件下，缓慢滴加顺式全氢异吲哚17.54g(0.14mol)的二氯甲烷溶液(20mL)，搅拌反应4h，反应结束。反应液用0.5mol/L的HCl溶液(100mL×2)洗涤，然后用100mL饱和食盐水洗涤。有机相用50g无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液脱溶剂得淡黄色油状粘稠物41.63g。
(3)米格列奈酸a及其副产物异构体b的分离
常温下，在步骤(2)所得油状粘稠物41.63g(0.13mol)中加入160mL乙酸乙酯，搅拌，有固体析出。过滤，得白色固体16.15g，为异构体副产物b，滤液脱溶剂得油状粘稠物25.03g，为米格列奈酸a。
(4)异构体副产物b异构化为米格列奈酸a
在步骤(3)所得16.15g(0.05mol)异构体副产物b中加入170mL甲苯，加热回流3h。冷却结晶，过滤，滤液保留，所得固体异构体副产物再加甲苯回流反应，重复上述步骤三个循环过程；合并每个过程所得滤液，滤液脱溶剂得油状粘稠物米格列奈酸a14.53g。
(5)米格列奈钙的制备
将步骤(3)、(4)得到的米格列奈酸a合并，总计39.56g(0.125mmol)，用30mL无水乙醇溶解。常温下，搅拌滴加20mL氢氧化钠(5.20g，0.13mol)的水溶液。搅拌反应0.5h，向反应体系中加入500mL水，再缓慢滴加30mL氯化钙(16.67g，0.15mol)的水溶液，剧烈搅拌反应2h。反应结束，过滤、干燥得米格列奈钙粗产品40.32g。以95％乙醇重结晶得米格列奈钙成品36.47g，产品总收率77.55％，产品纯度98.56％。
实施例2
(1)(S)-2-苄基丁二酸酐的制备
在100mL三口烧瓶中依次加入(S)-2-苄基丁二酸30.40g(0.16mol)，20mL乙酸酐，50mL甲苯，搅拌回流反应1h，反应结束，冷却结晶、过滤、干燥得白色片状晶体26.12g。
(2)(S)-2-苄基丁二酸酐酰胺化
将(S)-2-苄基丁二酸酐26.12g(0.14mol)，300mL二氯甲烷依次加入500mL三口烧瓶中。在-5～5℃条件下，缓慢滴加顺式全氢异吲哚(19.89g，0.16mol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应5h。反应结束，反应液用0.5mol/LHCl溶液(100mL×2)洗涤，然后用100mL饱和食盐水洗涤。有机相用50g无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液脱溶剂得淡黄色油状粘稠物40.33g。
(3)米格列奈酸a及其副产物异构体b的分离
常温下，在步骤(2)所得油状物粘稠物40.33g(0.13mol)中加入160mL乙酸乙酯。常温搅拌，有固体析出。过滤，得白色固体15.45g，为异构体副产物b，滤液脱溶剂得油状粘稠物24.13g，为米格列奈酸a。
(4)副产物b异构化为米格列奈酸a
在步骤(3)所得15.45g(0.05mol)异构体副产物b中加入160mL甲苯，加热回流3h。冷却结晶，过滤，滤液保留，所得固体异构体副产物再加甲苯回流反应，重复上述步骤三个循环过程。合并每个过程所得滤液，滤液脱溶剂得油状粘稠物米格列奈酸a14.23g。
(5)米格列奈钙的制备
将步骤(3)、(4)得到的米格列奈酸a合并，总计38.36g(0.122mmol)，用30mL无水乙醇溶解，常温下，搅拌滴加氢氧化钠(4.90g，0.12mol)的水溶液，搅拌反应0.5h。向反应体系中加入500mL水，再缓慢滴加氯化钙(15.67g，0.14mol)的水溶液，剧烈搅拌反应2h。反应结束，抽滤、干燥得米格列奈钙粗产品39.12g。以95％乙醇重结晶得米格列奈钙成品35.37g，产品总收率73.09％。产品纯度99.12％。
实施例3
(1)(S)-2-苄基丁二酸酐的制备
在100mL三口烧瓶中依次加入(S)-2-苄基丁二酸30.40g(0.16mol)，20mL乙酸酐，60mL甲苯，混合均匀，搅拌回流反应1h，冷却结晶，过滤，干燥得白色片状晶体25.19g。
(2)(S)-2-苄基丁二酸酐酰胺化
将(S)-2-苄基丁二酸酐25.19g(0.13mol)，300mL二氯甲烷依次加入500mL三口烧瓶中。在-10～0℃条件下，缓慢滴加顺式全氢异吲哚(18.54g，0.15mol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应3h。反应结束，反应液用0.5mol/LHCl溶液(100mL×2)洗涤，然后用100mL饱和食盐水洗涤。有机相用50g无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液脱溶剂得淡黄色油状粘稠物41.89g。
(3)米格列奈酸a及其副产物异构体b的分离
常温下，在步骤(2)所得油状物41.89g(0.13mol)中加入160mL乙酸乙酯。常温搅拌，有固体析出。过滤得白色固体16.17g，为异构体副产物b，滤液脱溶剂得油状粘稠物26.03g，为米格列奈酸a。
(4)副产物b异构化为米格列奈酸a
在步骤(3)所得16.17g(0.05mol)异构体副产物b中加入170mL甲苯，加热回流3h。冷却结晶，过滤，滤液保留，所得固体异构体副产物再加甲苯回流反应，重复上述步骤三个循环过程。合并每个过程所得滤液，滤液脱溶剂得油状粘稠物米格列奈酸a15.13g。
(5)米格列奈钙的制备
将步骤(3)、(4)得到的米格列奈酸a合并，总计41.16g(0.13mmol)，用30mL无水乙醇溶解。常温下，搅拌滴加氢氧化钠(5.20g，0.13mol)的水溶液，搅拌反应0.5h。向反应体系中加入500mL水，再缓慢滴加氯化钙(16.78g，0.15mol)的水溶液，剧烈搅拌反应2h。反应结束，抽滤、干燥得米格列奈钙粗产品41.12g。以95％乙醇重结晶得米格列奈钙成品37.47g，产品总收率80.29％。产品纯度98.78％。
Claims (9)
1.一种米格列奈钙的制备新方法，其特征在于该方法包括如下制备步骤：
(1)以(S)-2-苄基丁二酸为原料，乙酸酐存在下，非质子溶剂中加热脱水生成(S)-2-苄基丁二酸酐；
(2)(S)-2-苄基丁二酸酐与顺式全氢异吲哚经酰胺化反应生成米格列奈酸a及其异构体副产物b；
(3)利用米格列奈酸a与其异构体副产物b在非质子溶剂中溶解度的差异，将米格列奈酸a与其异构体副产物b分离；
(4)在非质子溶剂中加热将米格列奈酸的异构体b部分转化为米格列奈酸a，冷却结晶，滤出未转化的米格列奈酸的异构体b；采用前述方法，再将滤出的未转化的米格列奈酸的异构体b部分转化为米格列奈酸a，分出b，如此转化、分离3～5次，合并滤液，脱溶剂得米格列奈酸a；
(5)所得米格列奈酸a，经酸碱成盐、盐交换得产品米格列奈钙。
2.根据权利要求1所述的一种米格列奈钙的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中使用的非质子溶剂是指甲苯或异丙醚。
3.根据权利要求1所述的一种米格列奈钙的制备新方法，其特征是：所述步骤(2)的反应温度为-10～5℃；顺式全氢异吲哚与(S)-2-苄基丁二酸酐摩尔量比为1.05～1.15。
4.根据权利要求1所述的一种米格列奈钙的制备新方法，其特征是：所述步骤(3)中的非质子溶剂是指苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯中的一种，或多种的混合溶液。
5.根据权利要求1，4所述的一种米格列奈钙的制备新方法，其特征是：所述步骤(3)中的非质子溶剂是乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的一种米格列奈钙的制备新方法，其特征是：所述步骤步骤(4)中的非质子溶剂是指苯、甲苯、二甲苯中的一种，或多种的混合溶液。
7.根据权利要求1，6所述的一种米格列奈钙的制备新方法，其特征是：所述步骤步骤(4)中的非质子溶剂是甲苯。
8.根据权利要求1所述的一种米格列奈钙的制备新方法，其特征是：所述步骤步骤(4)中米格列奈酸的异构体b转化为米格列奈酸a反应温度为50-180℃，优选在溶剂回流温度下进行。
9.根据权利要求1所述的一种米格列奈钙的制备新方法，其特征是：所述步骤步骤(5)中所得米格列奈酸a包括步骤(3)、步骤(4)得到的米格列奈酸a。
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