CN102127134A - 一种利巴韦林化合物及其新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种利巴韦林化合物及其新制法，其通过酸碱成盐反应，活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化达到精制纯化的目的，最终产物纯度较现有产品有很大的提高，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全。

Description

一种利巴韦林化合物及其新方法
技术领域
本发明涉及一种利巴韦林化合物及其新方法，属于医学技术领域。
背景技术
利巴韦林(ribavirin，RBV)，化学名为1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，结构式为：
Figure BSA00000368995300011
是一种新型的合成核苷类广谱抗病毒药物，由美国Valeant公司研发，1986年首次在美国上市，现已在多国使用。
利巴韦林在细胞内磷酸化，其磷酸化产物与肌苷、鸟苷类似，进入体内后可以抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸变成鸟苷酸，从而抑制了病毒体核算的合成和多种DNA、RNA病毒的复制。临床上广泛用于病毒性疾病，特别是一些传染性疾病的治疗取得了较好的结果。
早期的利巴韦林的合成是以1H-1，2，4-三唑甲酯和四乙酰核糖为原料，在双(对硝基苯)磷酸酯的催化下，于160℃缩合，再经氨解得到，存在的问题有：(1)缩合时的高温易使原料分解，收率较低；(2)氨解时须高压反应长达几十个小时；(3)制备原料1H-1，2，4-三唑甲酯时须经重氮化反应，易爆炸，不易操作。
进一步改进的合成方法是：
Figure BSA00000368995300021
本合成方法相较于第一种方法，反应时间缩短了，工艺简单，原料也较易得，但得到的利巴韦林的纯度不高，依然存在大量的杂质，杂质种类在2-6个，对临床用药的安全性有一定的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利巴韦林的精制方法，其通过酸碱成盐反应，活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化达到精制纯化的目的，最终产物纯度较现有产品有很大的提高，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全。
本发明解决的技术方案如下：
一种如下所示结构的利巴韦林化合物的精制方法，
Figure BSA00000368995300022
先将利巴韦林和有机酸成盐，用活性炭吸附纯化，再用色谱柱分离纯化，最后和碱反应，得到精制的利巴韦林化合物。
作为本发明一优选实施方案，本发明利巴韦林化合物的制备步骤包括：
(1)将利巴韦林粗品溶于纯化水中，缓慢加入有机酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到利巴韦林有机酸盐固体；
(2)将利巴韦林有机酸盐溶于适量的有机溶剂中，加入溶液总体积0.1-0.4％(g/ml)的活性炭，60-70℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶2的异丙醇和乙腈为混合溶剂流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8-5.0ml/min，柱温25-40℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入碱溶液中和有机酸，60-80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应1.5-3h，过滤，水洗涤，60℃减压干燥，得到高纯度的利巴韦林。
上述方法中所述的有机酸选自门冬氨酸、酒石酸、苹果酸、苯磺酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸、乙酸、乙二酸中的一种，优选为苯甲酸。
上述方法中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种，优选为碳酸氢钠。
上述方法所述的色谱柱纯化条件为：以体积比为1∶2的异丙醇和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8-5.0ml/min，柱温25-40℃。
上述方法中所述的有机溶剂选自乙腈、三氯甲烷、异丙醇、环己烷、石油醚、二氯甲烷、乙醚、甲醇的一种或多种，优选为体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂。
本发明提供的利巴韦林化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化，大大提高了利巴韦林的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全性，而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1  利巴韦林的精制
(1)将100g利巴韦林粗品溶于1500ml纯化水中，缓慢加入5％苯甲酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到利巴韦林苯甲酸盐固体。
(2)将利巴韦林苯甲酸盐固体溶于2000ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中，加入2.5g活性炭，60℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂为流动相，固定相填料为氧化铝，流速2.8ml/min，柱温30℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入10％碳酸氢钠溶液，60℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应1.5h，过滤，水洗涤，60℃减压干燥，得到利巴韦林90.3g，收率为90.3％，纯度为99.9％。
将实施例1的得到的利巴韦林进行核磁试验，结果确证得到的高纯度化合物为利巴韦林。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.58～3.69(m，2H，5’-CH2)，3.84～3.85(m，1H，3’-H)，3.96～3.98(m，1H，4’-H)，4.64(t，J＝4.8Hz，1H，2’-H)，5.25(br s，1H，3’-OH)，5.49(br s，1H，5’-OH)5.54(br s，1H，2’-OH)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H，1’-H)，8.11(s，1H，NCHN)，10.30(br s，2H，NH2)
实施例2  利巴韦林的精制
(1)将100g利巴韦林粗品溶于2000ml纯化水中，缓慢加入10％苯甲酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到利巴韦林苯甲酸盐固体。
(2)将利巴韦林苯甲酸盐固体溶于2000ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中，加入3.0g活性炭，60℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速4.5ml/min，柱温30℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入8％碳酸氢钠溶液，60℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2h，过滤，水洗涤，60℃减压干燥，得到利巴韦林91.9g，收率为91.9％，纯度为99.9％。
将实施例2的得到的利巴韦林进行核磁试验，结果确证得到的高纯度化合物为利巴韦林。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.58～3.69(m，2H，5’-CH2)，3.84～3.85(m，1H，3’-H)，3.96～3.98(m，1H，4’-H)，4.64(t，J＝4.8Hz，1H，2’-H)，5.25(br s，1H，3’-OH)，5.49(br s，1H，5’-OH)，5.54(br s，1H，2’-OH)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H，1’-H)，8.11(s，1H，NCHN)，10.30(br s，2H，NH2)
实施例3  利巴韦林的精制
(1)将100g利巴韦林粗品溶于2000ml纯化水中，缓慢加入6％苯甲酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到利巴韦林苯甲酸盐固体。
(2)将利巴韦林苯甲酸盐固体溶于2000ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中，加入3.5g活性炭，70℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速5.0ml/min，柱温30℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入5％碳酸氢钠溶液，60℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2.5h，过滤，水洗涤，60℃减压干燥，得到利巴韦林90.8g，收率为90.8％，纯度为99.9％。
将实施例3的得到的利巴韦林进行核磁试验，结果确证得到的高纯度化合物为利巴韦林。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.58～3.69(m，2H，5’-CH2)，3.84～3.85(m，1H，3’-H)，3.96～3.98(m，1H，4’-H)，4.64(t，J＝4.8Hz，1H，2’-H)，5.25(br s，1H，3’-OH)，5.49(br s，1H，5’-OH)，5.54(br s，1H，2’-OH)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H，1’-H)，8.11(s，1H，NCHN)，10.30(br s，2H，NH2)

Claims (4)

1.一种如下所示结构的利巴韦林化合物，
Figure FSA00000368995200011
其特征在于制备步骤包括：
(1)将利巴韦林粗品溶于纯化水中，缓慢加入有机酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到利巴韦林有机酸盐固体；
(2)将利巴韦林有机酸盐溶于有机溶剂中，加入溶液总体积0.1-0.4％(g/ml)的活性炭，60-70℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶2的异丙醇和乙腈为混合溶剂流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.5-4.2ml/min，柱温30-40℃，收集滤液；
(4)向滤液中加入碱溶液中和有机酸，60-80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应1.5-3h，过滤，水洗涤，60℃减压干燥，得到高纯度的利巴韦林。
2.根据权利要求1所述的利巴韦林的精制方法，其特征在于所述的有机酸选自门冬氨酸、酒石酸、苹果酸、苯磺酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸、乙酸、乙二酸中的一种，优选苯甲酸。
3.根据权利要求1所述的利巴韦林的精制方法，其特征在于所述的有机溶剂选自乙腈、三氯甲烷、异丙醇、环己烷、石油醚、二氯甲烷、乙醚、甲醇的一种或多种，优选为体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的利巴韦林的精制方法，其特征在于，其特征在于所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种，优选为碳酸氢钠。
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