CN102127134A - 一种利巴韦林化合物及其新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种利巴韦林化合物及其新制法,其通过酸碱成盐反应,活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化达到精制纯化的目的,最终产物纯度较现有产品有很大的提高,提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用,保证了临床用药的安全。

Description

一种利巴韦林化合物及其新方法
技术领域
本发明涉及一种利巴韦林化合物及其新方法,属于医学技术领域。
背景技术
利巴韦林(ribavirin,RBV),化学名为1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺,结构式为:
Figure BSA00000368995300011
是一种新型的合成核苷类广谱抗病毒药物,由美国Valeant公司研发,1986年首次在美国上市,现已在多国使用。
利巴韦林在细胞内磷酸化,其磷酸化产物与肌苷、鸟苷类似,进入体内后可以抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶,阻断肌苷酸变成鸟苷酸,从而抑制了病毒体核算的合成和多种DNA、RNA病毒的复制。临床上广泛用于病毒性疾病,特别是一些传染性疾病的治疗取得了较好的结果。
早期的利巴韦林的合成是以1H-1,2,4-三唑甲酯和四乙酰核糖为原料,在双(对硝基苯)磷酸酯的催化下,于160℃缩合,再经氨解得到,存在的问题有:(1)缩合时的高温易使原料分解,收率较低;(2)氨解时须高压反应长达几十个小时;(3)制备原料1H-1,2,4-三唑甲酯时须经重氮化反应,易爆炸,不易操作。
进一步改进的合成方法是:
Figure BSA00000368995300021
本合成方法相较于第一种方法,反应时间缩短了,工艺简单,原料也较易得,但得到的利巴韦林的纯度不高,依然存在大量的杂质,杂质种类在2-6个,对临床用药的安全性有一定的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利巴韦林的精制方法,其通过酸碱成盐反应,活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化达到精制纯化的目的,最终产物纯度较现有产品有很大的提高,提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用,保证了临床用药的安全。
本发明解决的技术方案如下:
一种如下所示结构的利巴韦林化合物的精制方法,
Figure BSA00000368995300022
先将利巴韦林和有机酸成盐,用活性炭吸附纯化,再用色谱柱分离纯化,最后和碱反应,得到精制的利巴韦林化合物。
作为本发明一优选实施方案,本发明利巴韦林化合物的制备步骤包括:
(1)将利巴韦林粗品溶于纯化水中,缓慢加入有机酸溶液,搅拌反应,产生沉淀,过滤得到利巴韦林有机酸盐固体;
(2)将利巴韦林有机酸盐溶于适量的有机溶剂中,加入溶液总体积0.1-0.4%(g/ml)的活性炭,60-70℃搅拌20-30min,过滤脱碳,收集滤液;
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化,以体积比为1∶2的异丙醇和乙腈为混合溶剂流动相,固定相填料为硅胶或氧化铝,流速为2.8-5.0ml/min,柱温25-40℃,收集滤液;
(4)向滤液中加入碱溶液中和有机酸,60-80℃减压搅拌,逐渐析出固体,再保温充分搅拌反应1.5-3h,过滤,水洗涤,60℃减压干燥,得到高纯度的利巴韦林。
上述方法中所述的有机酸选自门冬氨酸、酒石酸、苹果酸、苯磺酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸、乙酸、乙二酸中的一种,优选为苯甲酸。
上述方法中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种,优选为碳酸氢钠。
上述方法所述的色谱柱纯化条件为:以体积比为1∶2的异丙醇和乙腈混合溶剂为流动相,固定相填料为硅胶或氧化铝,流速为2.8-5.0ml/min,柱温25-40℃。
上述方法中所述的有机溶剂选自乙腈、三氯甲烷、异丙醇、环己烷、石油醚、二氯甲烷、乙醚、甲醇的一种或多种,优选为体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂。
本发明提供的利巴韦林化合物的精制方法,通过酸碱反应、活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化,大大提高了利巴韦林的纯度和含量,提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用,保证了临床用药的安全性,而且本方法工艺简单,成本低,收率高,适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容,但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1  利巴韦林的精制
(1)将100g利巴韦林粗品溶于1500ml纯化水中,缓慢加入5%苯甲酸溶液,搅拌反应,产生沉淀,过滤得到利巴韦林苯甲酸盐固体。
(2)将利巴韦林苯甲酸盐固体溶于2000ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中,加入2.5g活性炭,60℃搅拌30min,过滤脱碳,收集滤液;
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化,以体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂为流动相,固定相填料为氧化铝,流速2.8ml/min,柱温30℃,收集滤液;
(4)向滤液中加入10%碳酸氢钠溶液,60℃减压搅拌,逐渐析出固体,再保温充分搅拌反应1.5h,过滤,水洗涤,60℃减压干燥,得到利巴韦林90.3g,收率为90.3%,纯度为99.9%。
将实施例1的得到的利巴韦林进行核磁试验,结果确证得到的高纯度化合物为利巴韦林。
1H NMR(DMSO-d6)δ:3.58~3.69(m,2H,5’-CH2),3.84~3.85(m,1H,3’-H),3.96~3.98(m,1H,4’-H),4.64(t,J=4.8Hz,1H,2’-H),5.25(br s,1H,3’-OH),5.49(br s,1H,5’-OH)5.54(br s,1H,2’-OH),6.86(d,J=2.5Hz,1H,1’-H),8.11(s,1H,NCHN),10.30(br s,2H,NH2)
实施例2  利巴韦林的精制
(1)将100g利巴韦林粗品溶于2000ml纯化水中,缓慢加入10%苯甲酸溶液,搅拌反应,产生沉淀,过滤得到利巴韦林苯甲酸盐固体。
(2)将利巴韦林苯甲酸盐固体溶于2000ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中,加入3.0g活性炭,60℃搅拌20min,过滤脱碳,收集滤液;
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化,以体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂为流动相,固定相填料为硅胶,流速4.5ml/min,柱温30℃,收集滤液;
(4)向滤液中加入8%碳酸氢钠溶液,60℃减压搅拌,逐渐析出固体,再保温充分搅拌反应2h,过滤,水洗涤,60℃减压干燥,得到利巴韦林91.9g,收率为91.9%,纯度为99.9%。
将实施例2的得到的利巴韦林进行核磁试验,结果确证得到的高纯度化合物为利巴韦林。
1H NMR(DMSO-d6)δ:3.58~3.69(m,2H,5’-CH2),3.84~3.85(m,1H,3’-H),3.96~3.98(m,1H,4’-H),4.64(t,J=4.8Hz,1H,2’-H),5.25(br s,1H,3’-OH),5.49(br s,1H,5’-OH),5.54(br s,1H,2’-OH),6.86(d,J=2.5Hz,1H,1’-H),8.11(s,1H,NCHN),10.30(br s,2H,NH2)
实施例3  利巴韦林的精制
(1)将100g利巴韦林粗品溶于2000ml纯化水中,缓慢加入6%苯甲酸溶液,搅拌反应,产生沉淀,过滤得到利巴韦林苯甲酸盐固体。
(2)将利巴韦林苯甲酸盐固体溶于2000ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中,加入3.5g活性炭,70℃搅拌20min,过滤脱碳,收集滤液;
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化,以体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂为流动相,固定相填料为硅胶,流速5.0ml/min,柱温30℃,收集滤液;
(4)向滤液中加入5%碳酸氢钠溶液,60℃减压搅拌,逐渐析出固体,再保温充分搅拌反应2.5h,过滤,水洗涤,60℃减压干燥,得到利巴韦林90.8g,收率为90.8%,纯度为99.9%。
将实施例3的得到的利巴韦林进行核磁试验,结果确证得到的高纯度化合物为利巴韦林。
1H NMR(DMSO-d6)δ:3.58~3.69(m,2H,5’-CH2),3.84~3.85(m,1H,3’-H),3.96~3.98(m,1H,4’-H),4.64(t,J=4.8Hz,1H,2’-H),5.25(br s,1H,3’-OH),5.49(br s,1H,5’-OH),5.54(br s,1H,2’-OH),6.86(d,J=2.5Hz,1H,1’-H),8.11(s,1H,NCHN),10.30(br s,2H,NH2)

Claims (4)

1.一种如下所示结构的利巴韦林化合物,
Figure FSA00000368995200011
其特征在于制备步骤包括:
(1)将利巴韦林粗品溶于纯化水中,缓慢加入有机酸溶液,搅拌反应,产生沉淀,过滤得到利巴韦林有机酸盐固体;
(2)将利巴韦林有机酸盐溶于有机溶剂中,加入溶液总体积0.1-0.4%(g/ml)的活性炭,60-70℃搅拌20-30min,过滤脱碳,收集滤液;
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化,以体积比为1∶2的异丙醇和乙腈为混合溶剂流动相,固定相填料为硅胶或氧化铝,流速为2.5-4.2ml/min,柱温30-40℃,收集滤液;
(4)向滤液中加入碱溶液中和有机酸,60-80℃减压搅拌,逐渐析出固体,再保温充分搅拌反应1.5-3h,过滤,水洗涤,60℃减压干燥,得到高纯度的利巴韦林。
2.根据权利要求1所述的利巴韦林的精制方法,其特征在于所述的有机酸选自门冬氨酸、酒石酸、苹果酸、苯磺酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸、乙酸、乙二酸中的一种,优选苯甲酸。
3.根据权利要求1所述的利巴韦林的精制方法,其特征在于所述的有机溶剂选自乙腈、三氯甲烷、异丙醇、环己烷、石油醚、二氯甲烷、乙醚、甲醇的一种或多种,优选为体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的利巴韦林的精制方法,其特征在于,其特征在于所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种,优选为碳酸氢钠。
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