TWI770120B - 有機碘化化合物、一鍋法製備有機碘化化合物之方法及有機碘化化合物之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種用於製備有機碘化化合物及其製備中間體之方法。更特別地，本發明涉及一種用於製備在碘化造影劑的合成中可以用作製備中間體的有機碘化化合物之方法。

Description

有機碘化化合物、一鍋法製備有機碘化化合物之方法及有機碘化化合物之用途
本發明涉及一種用於製備有機碘化化合物以及其製備中間體之方法。更確切地，本發明涉及一種用於製備在碘化造影劑的合成中用作製備中間體的有機碘化化合物之方法。
目前，用於合成碘化造影劑的大多數方法使用具有下式的5-胺基-2,4,6-三碘間苯二甲酸的二氯化物(又稱為DiCOCl)：
Figure 107105073-A0305-02-0002-2
這種化合物特別地在許多造影劑如碘帕醇(iopamidol)(Iopamiron®)、碘苯六醇(Omnipaque®)、碘佛醇(ioversol)(Optiray®)、碘美普爾(iomeprol)(Iomeron®)或碘比醇(iobitridol)(Xenetix®)的合成中被用作中間體產物。
在合成碘化造影劑期間，需要進行冗長的步驟以便分離並且純化，以獲得具有良好純度水平的合成中間體。該等步驟大大增加了進行合成的時間，並且因此增加了在使用那些方法來製備造影劑中所涉及的成本。
生產DiCOCl中的步驟之一係用氯化劑如也稱為亞硫醯二氯(SOCl2)的亞硫醯氯用於氯化(也稱為氯化物形成)5-胺基-2,4,6-三碘間苯二甲酸(AATI)的步驟。這種氯化係緩慢的步驟(超過7小時30分鐘的反應時間) 並且是耗能的，因為這在超過48℃的高溫下進行。相對於該AATI極過量的氯化劑意指該等動力學係更快的，但是使用這種過量係從工業和環境的觀點來看不可接受的。實際上，與水接觸的亞硫醯氯釋放氯化氫(HCl)和二氧化硫(SO2)，它們係腐蝕性並且刺激性的氣體。已經推薦使用催化劑用於這種氯化反應，以便能夠在獲得良好工業產率的同時減少所使用的SOCl2的量。
用於製備DiCOCl之方法也遭受產生大量流出液的缺點，因為在由氯化步驟獲得的DiCOCl的“沈澱”水解時使用大量的水。作為實例，在申請EP 0 794 937中，描述了每當量的AATI加入22.2至33當量的水(實例1至3)，或者在EP 0 773 925中，描述了加入120當量的水用於水解亞硫醯氯(參見實例1-E)。最後，該等方法需要進行藉由沈澱、過濾和乾燥的純化步驟，以確保反應性係最佳的並且在隨後步驟中的產率係競爭性的。還應注意，該乾燥步驟可能被證明係危險的，因為它具有放熱降解的工業危險，並且因此必須在高度受控並且限制的條件下進行。
在這個氯化步驟之後，醯化該DiCOCl。該步驟係非常冗長的，因為它可能持續幾十小時(有時最高達70小時)。它還涉及純化步驟以及藉由排水和乾燥的用於分離的步驟以獲得在碘化造影劑的合成中的中間體。該乾燥步驟顯示出以上強調的風險。此外，該步驟包括使用極過量的某些試劑，該等試劑在某些情況下在其購買方面以及還有在其合成方面二者上可以被證明是昂貴的。處理該等試劑(例如DiCOCl)中的某些還可能由於其粒度測量而引起問題。單獨對於這種醯化步驟而言，獲得了限制到約87.5%的產率。該氯化步驟的產率係約90.5%。氯化和醯化步驟的組合產率因此是約79.2%。
包括醯化然後氯化的製備方法也是已知的，該等方法也遭受如以上提及的那些的相同缺點。
特別地，申請案WO 2012/175903描述了獲得使用極過量的醯化劑獲得醯化的AATI。這種醯化的中間體化合物然後在被氯化之前被分離、過濾並且乾燥。
因此，需要一種用於製備碘化造影劑之改進方法。更特別地，需要一種用於製備碘化造影劑之方法，該方法係在工業規模上可應用的並且該方法係更廉價、快速並且安全的。
本發明的目的提供一種用於製備有機碘化產物、並且更特別地用於碘化造影劑的合成中間體之方法，該方法克服了以上提及的缺點。
本發明之目的還是提供一種在工業規模上可應用的用於製備有機碘化化合物的方法，特別是一種安全、快速並且經濟之方法，該方法從環境的觀點來看是可接受的。
本發明的目的係提供一種用於以良好產率、並且特別地與用已知方法相比更好的產率製備有機碘化化合物之方法。
因此，本發明涉及一種用於製備有機碘化化合物之方法，該方法包括以下步驟：
a)將具有下式(A)之2,4,6-三碘-5-胺基間苯二甲酸醯化：
Figure 107105073-A0305-02-0004-3
以獲得中間體化合物Y；然後
b)將在步驟a)中獲得的該中間體化合物Y氯化；進行步驟a)和b)而不分離該中間體化合物Y。
出人意料地，諸位發明人已經開發了一鍋法，該方法可以用來進行用於醯化的步驟a)以及用於在相同反應介質中氯化並且不需要分離在步驟a)中獲得的醯化反應中間體(中間體化合物Y)的步驟b)。因此，進行AATI的醯化，然後直接接著是所述醯化AATI的氯化，由此產生具有令人滿意的水平的純度的感興趣的有機碘化化合物，並且不分離該等醯化的AATI。
根據本發明的用於醯化的步驟a)和用於氯化的步驟b)的連續因此對應於一鍋法。
根據本發明的製備方法可以有利地用來避免用於分離和純化中間體合成化合物Y之步驟：避免了沈澱或洗滌溶劑、以及相應的母液的處理。根據本發明的製備方法因此是更經濟、更快速並且更環境友好的。
根據本發明的方法係在工業規模上可應用的，並且特別地對於步驟a)和b)的一鍋法串聯可以用來獲得至少80%的累積產率。
根據本發明的製備方法還具有產生可溶性中間體(術語“可溶性”意指該方法不產生晶體)的優點。
定義
根據本發明的方法包括步驟a)和b)的一鍋法串聯，其中在進行氯化(步驟b))之前不分離由醯化(步驟a))獲得的中間體化合物Y。
一鍋法反應的製備方法或串聯係其中合成中間體(例如AATI)在其反應介質中經歷幾個連續的和/或同時的反應、從而避免分離和純化該等中間體化合物(例如中間體化合物Y)的步驟的方法/串聯。
術語“有機碘化”化合物意指包含至少一個碳原子和至少一個碘原子(例如1、2、3、4或5個碘原子，較佳的是3個碘原子)的有機化合物。所述有機化合物視情況包含一個或多個氫、氧、氮、硫、磷、鹵素原子或該等原 子的組合。較佳的是，該有機碘化化合物包含一個或多個氫(碳氫化合物)、氧、氮和視情況氯原子。
術語“醯化”意指在其過程中藉由醯化劑的作用將醯基加到有機化合物如AATI上的化學反應。
術語“氯化”(又稱為“氯化物形成”)意指藉由氯化劑或氯化器(chlorinator)的作用用氯原子取代有機化合物中的原子和/或基團，較佳的是用氯原子(-Cl)取代羥基(-OH))，更較佳的是用氯原子(-Cl)雙取代存在於兩個羧酸官能團上的羥基(-OH)。
根據本發明，表述“反應介質”表示其中根據本發明的用於醯化的步驟a)和用於氯化的步驟b)發生的介質。根據一個實施方式，所述反應介質包含至少一種溶劑和至少一種試劑，如AATI和/或醯化劑和/或氯化劑。
術語“分離”表示根據本發明的有機碘化化合物、較佳的是該中間體化合物Y與該反應介質的分離，視情況隨後是其純化。熟習該項技術者已知用於分離和/或純化有機碘化化合物的方法。可以藉由舉例引用過濾、層析(例如，其可以或可以不在接枝的二氧化矽上)、離心、溶劑萃取、結晶、吸附(例如在炭上)和蒸餾。
術語“(C1-C20)烷基”意指含有1至20個碳原子的飽和的烴基，其可以是直鏈或支鏈的。術語“支鏈”意指一個或多個烷基基團附接到直鏈烷基上。較佳的是，該等烷基選自甲基、乙基、丙基和異丙基。
術語“(C1-C20)烯基”意指如以上定義的並且包含一個或多個碳-碳雙鍵(烯鍵式不飽和的)的烷基。當它們包含單個雙鍵時，它們可以典型地由式CnH2n表示，其中n表示碳原子的數目。可以引用的具體的烯基基團係烯丙基或乙烯基基團。
術語“(C1-C20)炔基”意指如以上定義的並且包含一個或多個碳-碳三鍵(炔屬不飽和的)的烷基。當它們包含單個三鍵時，它們可以典型地由式CnH2n-2表示，其中n表示碳原子的數目。可以引用的具體的炔基基團係乙炔、以及乙炔基或丙炔基基團。
術語“(C3-C10)環烷基”意指含有3至10個碳原子的飽和並且環狀的烴基，例如單環或二環。可以引用的環烷基包括環丙基、環戊基或環己基。
術語“(C6-C10)芳基”意指含有6至10個碳原子的環狀的芳香族基團(單環、二環或三環的)，例如苯基和萘基。較佳的是，該芳基基團係苯基。
術語“含有3至10個原子的雜環基”意指如以上定義的並且其中1個或多個碳原子已經被一個或多個雜原子如氧、硫或氮替代的環烷基。作為實例，該等雜環基包含1個或2個氮原子、1個或2個氧原子、1個或2個硫原子或其組合。可以引用的具體的雜環基包括環氧乙基、環氧乙烷基、吖丙烷基、四氫呋喃基、二側氧基戊環基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫噻吩基、二硫戊環基、噻唑啶基、四氫哌喃基、二
Figure 107105073-A0305-02-0007-55
基、
Figure 107105073-A0305-02-0007-56
啉基、哌啶基、哌
Figure 107105073-A0305-02-0007-57
基、四氫硫代哌喃基、二噻烷基(thianyl)、硫代
Figure 107105073-A0305-02-0007-58
啉基、四氫呋喃基、2-咪唑啉基、2,-3-吡咯啉基、吡唑啉基、二氫噻吩基(dihydrothiophenyl)、二氫哌喃基、哌喃基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫硫代哌喃基、以及由與苯環並且更特別地
Figure 107105073-A0305-02-0007-59
啉基、二氧雜環戊烷基(dioxalanyl)、苯并噻唑啶基(benzothiazolidinyl)、吡咯啶基和苯丙吡咯啶基的環稠合獲得的相應基團。較佳的是，雜環基係二
Figure 107105073-A0305-02-0007-60
基。
術語“包含6至10個原子的雜芳基”意指如以上定義的並且其中1個或多個碳原子已經被一個或多個雜原子如氧、硫或氮替代的芳基。作為實例，該等雜芳基包含1個或2個氮原子、1個或2個氧原子、1個或2個硫原子或其組合。可以引用的雜芳基基團包括吡
Figure 107105073-A0305-02-0007-61
基、噻吩基、
Figure 107105073-A0305-02-0007-62
唑基、呋吖基、吡咯基、1,2,4- 噻二唑基、
Figure 107105073-A0305-02-0008-42
啶基、嗒
Figure 107105073-A0305-02-0008-43
基、喹
Figure 107105073-A0305-02-0008-44
啉基、酞
Figure 107105073-A0305-02-0008-45
基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、
Figure 107105073-A0305-02-0008-54
啉基、三
Figure 107105073-A0305-02-0008-47
基、苯并呋吖基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮雜吲哚、1,2,4-三
Figure 107105073-A0305-02-0008-48
基、苯丙噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、吲
Figure 107105073-A0305-02-0008-49
基、異
Figure 107105073-A0305-02-0008-50
唑基、異喹啉基、異噻唑基、
Figure 107105073-A0305-02-0008-51
二唑基、嗒
Figure 107105073-A0305-02-0008-53
基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、咔唑基、以及由其稠合或由與苯環的稠合獲得的相應的基團。
術語“鹵素”係指來自元素週期表第17族的原子，並且特別包括氟、氯、溴和碘原子。較佳的是，該鹵素係氯原子。
本發明還包括較佳的是具有通式(I)的有機碘化化合物的立體異構物、水合物、溶劑化物、有機或無機鹽以及中間體化合物Y。還包括其互變異構的、鏡像異構物的、旋轉鏡像異構的、非鏡像異構的和差向立體異構的形式。
用於製備有機碘化化合物之方法
根據一個實施方式，進行根據本發明的方法的用於醯化的步驟a)和用於氯化的步驟b)，而無需在單一反應器內或在若干反應器內、較佳的是在單一反應器內分離該中間體化合物Y。
根據一個實施方式，具有下式(A)之2,4,6-三碘-5-胺基間苯二甲酸的醯化：
Figure 107105073-A0305-02-0008-75
使用醯氯進行。
根據一個具體的實施方式，根據本發明的方法包括以下步驟：
a)將具有下式(A)之2,4,6-三碘-5-胺基間苯二甲酸：
Figure 107105073-A0305-02-0009-5
藉由具有以下通式(II)之化合物進行醯化：R2-C(O)Cl (II)
以獲得中間體化合物Y；然後
b)將該中間體化合物Y氯化以獲得具有以下通式(I)之有機碘化化合物：
Figure 107105073-A0305-02-0009-6
R1係H或甲基，R1較佳的是H，並且R2選自由以下各項構成之群組：- 直鏈或支鏈的(C1-C20)烷基；- 直鏈或支鏈的(C1-C20)烯基；- 直鏈或支鏈的(C1-C20)炔基；- (C3-C10)環烷基；- (C6-C10)芳基；- 包含3至10個原子的雜環基；以及- 包含6至10個原子的雜芳基； 所述烷基、烯基和/或炔基視情況被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由鹵素、氧和氮原子構成；所述烷基、烯基和/或炔基視情況被一個或多個選自下組的基團中斷，該組由-O-、-C(O)-O-和-O-C(O)-構成；並且所述環烷基、雜環基、芳基和/或雜芳基基團視情況被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由可以是直鏈或支鏈的(C1-C20)烷基以及鹵素、氧和氮原子構成。
根據一個實施方式，為了獲得以上提及的具有式(I)之化合物(其中R1係甲基)，本發明的方法包括用於藉由具有式Me-C(O)Cl的化合物醯化2,4,6-三碘-5-胺基間苯二甲酸的補充步驟。
根據另一個實施方式，為了獲得以上提及的具有式(I)之化合物(其中R1係甲基)，本發明的方法包括用於藉由具有式Me-C(O)Cl的化合物醯化該中間體化合物Y的補充步驟。
如以上指出的，當R2係烷基、烯基或炔基基團時，這可以被至少一個氮原子取代；作為實例，該烷基、烯基或炔基基團可以被至少一個胺官能團(一級、二級或三級)取代，或者可以被-NH-或-N((C1-C6)烷基)基團中斷，或者確實，當R2係炔基基團時，可以被至少一個氮原子中斷。
根據一個實施方式，R2選自由以下各項構成之群組：- 直鏈或支鏈的(C1-C10)烷基；- 直鏈或支鏈的(C1-C10)烯基；- 直鏈或支鏈的(C1-C10)炔基；- (C3-C10)環烷基；- 包含3至10個原子的雜環基；並且 所述烷基、烯基和/或炔基視情況被一個或多個選自由鹵素原子構成的組的取代基取代；所述烷基、烯基和/或炔基視情況被一個或多個選自下組的基團中斷，該組由-O-、-C(O)-O-和-O-C(O)-構成；並且所述環烷基和/或雜環基基團視情況被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由可以是直鏈或支鏈的(C1-C10)烷基以及鹵素原子構成。
較佳的是，R2選自由以下各項構成之群組：- 直鏈或支鏈的(C1-C20)烷基；以及- 包含3至10個原子的雜環基；所述烷基基團視情況被一個或多個選自由鹵素原子構成的組的取代基取代；所述烷基基團視情況被一個或多個選自下組的基團中斷，該組由-O-、-C(O)-O或-O-C(O)-構成；並且所述雜環基基團視情況被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由可以是直鏈或支鏈的(C1-C20)烷基以及鹵素原子構成。
更特別地，R2選自由以下各項構成之群組：
Figure 107105073-A0305-02-0011-7
、CH3、CH2Cl、
Figure 107105073-A0305-02-0011-8
和
Figure 107105073-A0305-02-0011-9
。
當提及基團
Figure 107105073-A0305-02-0011-10
時，則這包括提及其(R)異構物和(S)異構物二者，或者實際上該基團的(R)和(S)異構物形式的外消旋混合物。
根據一個具體實施方式，R2選自由以下各項構成之群組：
Figure 107105073-A0305-02-0012-11
、
Figure 107105073-A0305-02-0012-12
和CH2Cl；較佳的是，R2係：
Figure 107105073-A0305-02-0012-13
特別地，所獲得的有機碘化化合物、較佳的是具有通式(I)之有機碘化化合物係以下那些，並且可以用於製備在下表1中指出的相應的造影劑。
Figure 107105073-A0305-02-0012-14
Figure 107105073-A0305-02-0013-15
該等碘化造影劑之化學式係如下：
Figure 107105073-A0305-02-0013-16
Figure 107105073-A0305-02-0014-17
根據一個實施方式，較佳的是具有根據本發明的通式(I)之所獲得的有機碘化化合物可以被用作以下造影劑合成的中間體：碘比醇、碘帕醇、碘苯六醇、碘克沙醇、碘美普爾和碘佛醇。
根據一個實施方式，步驟a)和b)在非質子並且極性溶劑存在下進行。
根據一個實施方式，步驟a)和b)在至少一種選自下組的溶劑的存在下進行，該組由二甲基乙醯胺、碳酸丙烯酯、乙腈和四氫呋喃及其混合物構成。較佳的是，該溶劑包含二甲基乙醯胺和碳酸丙烯酯的混合物。
因為步驟a)和b)在一鍋法設置中進行，步驟b)在自步驟a)產生的反應介質中進行：所使用的一種或多種溶劑以及其量因此較佳的是相同的。根據一個實施方式，在步驟b)過程中，可以將一種或多種溶劑加入用於步驟a)的那種或那些溶劑中。
根據另一個實施方式，溶劑的量(以升計)與2,4,6-三碘-5-胺基鄰苯二甲酸的量(以kg計)之間的以升/千克計的比率係在5比1至1比1的範圍內，較佳的是在3比1至2.5比1的範圍內。
用於醯化的步驟a)
根據一個實施方式，步驟a)的醯化在選自DHP-COCl、乙醯氯、2-乙醯氧基丙基氯、氯乙醯氯、和乙醯氧基乙醯氯的醯化劑存在下進行。
該等醯化劑具有以下化學式：
Figure 107105073-A0305-02-0015-18
根據一個實施方式，步驟a)的醯化在醯化劑、較佳的是醯氯的存在下進行，該醯化劑以相對於2,4,6-三碘-5-胺基間苯二甲酸的量在1至1.5莫耳當量範圍內的量存在；較佳的是相對於2,4,6-三碘-5-胺基間苯二甲酸的量在1.1至1.3、例如1.1或1.3莫耳當量的範圍內的量存在。
用於氯化之步驟b)
根據一個實施方式，步驟b)的氯化在選自下組的氯化劑的存在下進行，該組由亞硫醯氯、磷醯氯、三氯化磷、草醯氯、五氯化磷和甲醯二氯構成。根據一個實施方式，步驟b)的氯化在選自下組的試劑存在下進行，該組由亞硫醯氯、三氯化磷和五氯化磷構成。較佳的是，該氯化劑係亞硫醯氯。
根據一個具體實施方式，氯化劑的量係相對於2,4,6-三碘-5-胺基間苯二甲酸的量在2至6莫耳當量的範圍內，較佳的是在2.5至5當量範圍內，更較佳的是在3至5當量範圍內，例如3.5或5當量，更較佳的是相對於2,4,6-三碘-5-胺基間苯二甲酸的量在3.2至4當量範圍內。
醯化劑之製備
根據一個實施方式，用於製備醯化劑的步驟在步驟a)之前進行，較佳的是無需分離所獲得的醯化劑。根據一個實施方式，該方法包括一鍋法串聯，其包括以下步驟：- 醯化劑的製備；- 如以上定義的用於醯化的步驟a)；以及- 如以上定義的用於氯化的步驟b)。
特別地，醯化劑的合成在與其中將進行根據本發明的步驟a)和b)的反應器相同的反應器中進行。較佳的是，該醯化劑藉由其相應羧酸的氯化來製備。較佳的是，對應於根據本發明的製備方法中使用的醯化劑的羧酸選自2-(1-甲基乙基)-1,3-二
Figure 107105073-A0305-02-0016-74
-5-甲酸、乙酸、乙醯氧基丙酸、氯乙酸和乙醯氧乙酸。
根據一個實施方式，步驟a)進行2至70小時、較佳的是2至24小時的時間段；和/或步驟b)進行2至22小時、較佳的是4至12小時的時間段。
根據另一個實施方式，步驟a)在10℃至70℃、較佳的是15℃至60℃、更較佳的是15℃至30℃、例如在15℃至20℃的範圍內的溫度下進行。根據另一個實施方式，步驟b)在-15℃至30℃、較佳的是-10℃至10℃、還更較佳的是0℃至10℃的溫度下進行。
製備中間體化合物Y
本發明還涉及一種具有以下通式(Y1)之化合物：
Figure 107105073-A0305-02-0017-19
R1係H或甲基，R1較佳的是H，並且R2選自由以下各項構成之群組：- 直鏈或支鏈的(C1-C20)烷基；- 直鏈或支鏈的(C1-C20)烯基；- 直鏈或支鏈的(C1-C20)炔基；- (C3-C10)環烷基；- (C6-C10)芳基；- 包含3至10個原子的雜環基；以及- 包含6至10個原子的雜芳基；所述烷基、烯基和/或炔基視情況被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由鹵素、氧和氮原子構成；所述烷基、烯基和/或炔基視情況被一個或多個選自下組的基團中斷，該組由-O-、-C(O)-O-和-O-C(O)-構成；並且所述環烷基、雜環基、芳基和/或雜芳基基團視情況被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由可以是直鏈或支鏈的(C1-C20)烷基以及鹵素、氧和氮原子構成； 其條件係R2不同於基團
Figure 107105073-A0305-02-0017-20
。
根據一個實施方式，R2係如以上對於具有通式(I)之有機碘化化 合物定義的，其條件係R2不同於基團
Figure 107105073-A0305-02-0017-21
。
較佳的是，以上化合物具有下式之一：
Figure 107105073-A0305-02-0018-22
較佳的是，該等化合物係化合物(ay)、(by)和(cy)。具有通式(Y1)之化合物特別對應於如以上定義的中間體化合物Y。
本發明還涉及具有如以上定義的通式(Y1)之化合物用於製備較佳的是具有如以上定義的通式(I)有機碘化化合物的用途。
本發明還涉及具有如以上定義的通式(Y1)之化合物用於製備造影劑、較佳的是用於製備碘化造影劑並且還更較佳的是用於製備碘帕醇(Iopamiron®)、碘苯六醇(Omnipaque®)、碘佛醇(Optiray®)、碘美普爾(Iomeron®)或碘比醇(Xenetix®)的用途。
較佳的是，本發明涉及具有以下通式之化合物：
Figure 107105073-A0305-02-0018-23
用於製備碘比醇之用途，和/或具有以下通式
Figure 107105073-A0305-02-0019-24
和/或
Figure 107105073-A0305-02-0019-25
之化合物
用於製備碘佛醇之用途，和/或具有通式(ey)之化合物用於製備碘美普爾之用途。
以下給出的實例以說明的方式呈現，並且不是本發明之限制。
實例
所使用的分析方法
使用兩種核磁共振技術：處於400MHz的質子NMR和處於100MHz的碳-13NMR來分析合成化合物。將該等化合物溶解在DMSO-d6中。還藉由質譜法在負模式和正模式中分析該等化合物。NMR鑒定使用來自布魯克公司(Bruker)的400MHz NMR波譜儀進行。MS鑒定使用賽默飛世爾(Thermo Fischer)Q-Exactive Orbitrap類型的質譜儀進行。
術語“V”旨在表示體積比，即相對於1kg的AATI的試劑或溶劑的體積。
術語“eq”旨在表示莫耳當量的數目，即在試劑的莫耳數與AATI的莫耳數之間的比率。
實例1：5-[[[2-(1-甲基乙基)-1,3-二
Figure 107105073-A0305-02-0019-73
-5-基]羰基]胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲醯二氯(DICOA)之合成
用於合成之通用方案
Figure 107105073-A0305-02-0020-30
操作方法1：
醯化步驟：
將二甲基乙醯胺(33.7mL；1.35V)和2-(1-甲基乙基)-1,3-二
Figure 107105073-A0305-02-0020-68
Figure 107105073-A0305-02-0020-71
-5-甲酸(8.7g，1.125eq)在25℃下混合直至溶解該起始酸。將該反應介質冷卻至0℃，然後在0℃與15℃之間在1小時-1小時30分鐘內加入亞硫醯氯(6.31g，1.06eq/起始酸)。在15℃下攪拌該介質3小時以完成該反應。在15℃下將碳酸丙烯酯(3.7mL，0.15V)加入250mL反應器中。
接著，將5-胺基-2,4,6-三碘間苯二甲酸(25g；1eq)在30分鐘內引入。當完成引入時，將該介質加熱直到18℃的溫度，然後在24小時的時間段內在18℃至30℃的範圍內的溫度下進行該醯化反應。
然後形成中間體5-[[[2-(1-甲基乙基)-1,3-二
Figure 107105073-A0305-02-0021-66
-5-基]羰基]胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(化合物(ay))。
然後該介質用碳酸丙烯酯(25mL；1的體積比)流體化，然後冷卻至5℃的溫度。
氯化步驟：
一旦該介質達到5℃的溫度，加入亞硫醯氯(18g；3.5的當量莫耳比)。將該亞硫醯氯加入在5℃的溫度下持續2小時。當完成該試劑的引入時，在5℃的溫度下進行該氯化反應持續5小時的時間段。
由此獲得的轉化度係85%(s/s)的5-[[[2-(1-甲基乙基)-1,3-二
Figure 107105073-A0305-02-0021-67
-5-基]羰基]胺基]-2,4,6-三碘-1,3苯二甲醯二氯。
將該反應介質緩慢加入水/乙醇/乙酸鈉的混合物中。過濾，洗滌，乾燥然後分析由此獲得的固體。
所獲得的產率係82%。
分析結果：
核磁共振：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.4(s,1H),4.3(d,J=4.9Hz,1H),4.3(m,2H),3.9(t,J=11.4Hz,2H),3.0(ddt,J=11.1,6.9,4.6Hz,1H),1.7(dhept,J=6.9,4.8Hz,1H),0.9(d,J=6.8Hz,6H)。
13 C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：169.4-169.8,168.3,149.7-150.3,143.1-143.9,105.0,87.1-102.0,69.0,41.9,32.5,17.3。
質譜法：
[M-H] - =749.7321uma(精確質量=749.7310uma)
[M+H] + =751.7453uma(精確質量=751.7456uma)
操作方法2：
醯化步驟：
將二甲基乙醯胺(40mL；1.6V)和2-(1-甲基乙基)-1,3-二
Figure 107105073-A0305-02-0022-78
-5-甲酸(10.2g，1.3eq)引入具有250mL體積的反應器內。將該反應介質冷卻至0℃，然後在0℃與15℃之間下在1小時-1小時30分鐘內加入亞硫醯氯(5.4g，1.06eq/起始酸)。在15℃下攪拌該介質3小時以完成該反應。接著，將5-胺基-2,4,6-三碘間苯二甲酸(25g，1eq)在30分鐘內引入。
當完成引入時，將該介質加熱直到18℃的溫度，然後在70小時的時間段內在18℃的溫度下進行該醯化反應。
然後形成中間體5-[[[2-(1-甲基乙基)-1,3-二
Figure 107105073-A0305-02-0022-77
-5-基]羰基]胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(化合物(ay))。
氯化步驟：
然後將該反應介質冷卻至-10℃的溫度。一旦該介質達到-10℃的溫度，加入亞硫醯氯(26.6g，5eq)。將該亞硫醯氯加入在-10℃的溫度下持續2小時。當完成該試劑的引入時，在-10℃的溫度下進行該氯化反應持續12小時的時間段。
由此獲得的轉化度係86%(s/s)的5-[[[2-(1-甲基乙基)-1,3-二
Figure 107105073-A0305-02-0022-65
-5-基]羰基]胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲醯二氯。
然後將該反應介質緩慢加入水/乙醇/乙酸鈉的混合物中。過濾，洗滌，乾燥然後分析由此獲得的固體。
所獲得的產率係84.5%。
分析結果：
核磁共振：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.4(s,1H),4.3(d,J=4.9Hz,1H),4.3(m,2H),3.9(t,J=11.4Hz,2H),3.0(ddt,J=11.1,6.9,4.6Hz,1H),1.7(dhept,J=6.9,4.8Hz,1H),0.9(d,J=6.8Hz,6H)。
13 C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：169.4-169.8,168.3,149.7-150.3,143.1-143.9,105.0,87.1-102.0,69.0,41.9,32.5,17.3。
質譜法：
[M-H] - =749.7321uma(精確質量=749.7310uma)
[M+H] + =751.7453uma(精確質量=751.7456uma)
實例2：5-(乙醯胺基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲醯二氯(碘苯六醇/碘克沙醇合成中的中間體)的合成
用於合成之方案
Figure 107105073-A0305-02-0023-29
醯化步驟：
將二甲基乙醯胺(67.5mL；1.35V)和碳酸丙烯酯(7.5mL；0.15V)混合在具有250mL體積的反應器中。
然後將乙醯氯(7.7g；1.1eq)加入該混合物中。在冷卻至15℃的溫度後，將5-胺基-2,4,6-三碘間苯二甲酸(50g；1eq)在30分鐘內引入。當完成引入時，將該介質加熱直到18℃的溫度，然後在36小時的時間段內在18℃的溫度下進行該醯化反應。
然後形成中間體5-(乙醯胺基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酸(化合物(dy))。
然後將該介質用二甲基乙醯胺(50mL；1V)和碳酸丙烯酯(50mL；1V)流體化。接著，將該介質冷卻至5℃的溫度。
氯化步驟：
一旦該介質達到5℃的溫度，加入亞硫醯氯(52.8g；5eq)。將該亞硫醯氯加入在5℃的溫度下持續2小時。當完成該試劑的引入時，在5℃的溫度下進行該氯化反應持續5小時的時間段。
如此獲得的轉化度係85%(s/s)的5-(乙醯胺基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲醯二氯。
將該反應介質緩慢加入水/乙醇/乙酸鈉的混合物中。過濾，洗滌，乾燥然後分析由此獲得的固體。
所獲得的產率係60%。
分析結果：
核磁共振：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.1(s,1H),2.1(s,3H)。
13 C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：168.3,144.1-150.2,86.8-102.2,169.5-169.8,144.8,23.4。
質譜法：
[M-H] - =635.6634uma(精確質量=635.6630uma)
[M+Na] + =659.6593uma(精確質量=659.6594uma)
實例3：5-{[(2S)-2-(乙醯基氧基)-1-側氧基丙基}胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲醯二氯(碘帕醇合成中的中間體)的合成
用於合成之方案
Figure 107105073-A0305-02-0025-31
醯化步驟：
將二甲基乙醯胺(34mL；1.35V)和碳酸丙烯酯(3.75mL；0.15V)混合在具有250mL體積的反應器中。
然後將(2S)-1-氯-1-側氧基丙-2-基乙酸酯(7.5g；1.1eq)加入該混合物中。在冷卻至15℃的溫度後，將5-胺基-2,4,6-三碘間苯二甲酸(25克；1eq) 在30分鐘內引入。當完成引入時，將該介質加熱直到18℃的溫度，然後在66小時的時間段內在18℃的溫度下進行該醯化反應。
然後形成中間體5-{[(2S)-2-(乙醯基氧基)-1-氧丙基}胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(化合物(ey))。
然後用碳酸丙烯酯(25mL，1V)稀釋該介質。接著，將該介質冷卻至5℃的溫度。
氯化步驟：
一旦該介質達到5℃的溫度，加入亞硫醯氯(18.5g；3.5eq)。將該亞硫醯氯加入在5℃的溫度下持續1小時。當完成該試劑的引入時，在5℃的溫度下進行該氯化反應持續5小時的時間段。
由此獲得的轉化度係87%(s/s)的5-{[(2S)-2-(乙醯基氧基)-1-氧丙基}胺基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲醯二氯。
將該反應介質緩慢加入水/乙醇/乙酸鈉的混合物中。過濾，洗滌，乾燥然後分析由此獲得的固體。
所獲得的產率係70%。
分析結果：
核磁共振：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.3(s,1H),5.2(q,J=6.9Hz,1H),2.1(s,3H),1.5(d,J=6.9Hz,3H)。
13 C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：142.9-150.4,87.2-101.9,168.5-170.0,169.9,168.9,69.9,21.3,18.0。
質譜法：
[M-H] - =707.6847uma(精確質量=707.6841uma)
[M+Na] + =731.6806uma(精確質量=731.6806uma)
實例4：5-{[(乙醯基氧基)乙醯基]胺基}-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲醯二氯(碘佛醇合成中的中間體)的合成
用於合成之方案
Figure 107105073-A0305-02-0027-32
醯化步驟：
將二甲基乙醯胺(67.5mL，1.35V)和碳酸丙烯酯(7.5mL；0.15V)混合在具有250mL體積的反應器中。
然後將2-氯-2-側氧基乙基乙酸酯(13.3g；1.1eq)加入該混合物中。在冷卻至15℃的溫度後，將5-胺基-2,4,6-三碘間苯二甲酸(50g；1eq)在45分鐘內引入。當完成引入時，將該介質加熱直到18℃的溫度，然後在65小時的時間段內在18℃的溫度下進行該醯化反應。
然後形成中間體5-{[(乙醯基氧基)乙醯基]胺基}-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酸(化合物(cy))。
然後用碳酸丙烯酯(50mL；1V)稀釋該介質。接著，將該介質冷卻至5℃的溫度。
氯化步驟：
一旦該介質達到5℃的溫度，加入亞硫醯氯(37g；3.5eq)。將該亞硫醯氯加入在5℃的溫度下持續2小時。當完成該試劑的引入時，在5℃的溫度下進行該氯化反應持續4小時的時間段。
如此獲得的轉化度係90.5%(s/s)的5-{[(乙醯基氧基)乙醯基]胺基}-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲醯二氯。
將該反應介質緩慢加入水/乙醇/乙酸鈉的混合物中。過濾，洗滌，乾燥然後分析由此獲得的固體。所獲得的產率係87%。
分析結果：
核磁共振：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.4(s,1H),4.7(s,2H),2.2(s,3H)。
13 C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：143.0-150.3,87.3-102.0,169.4-169.8,170.1,166.1,62.6,21.0。
質譜法：
[M-H] - =693.6691uma(精確質量=693.6684uma)
[M+Na] + =717.6645uma(精確質量=717.6649uma)
實例5：5-[(氯乙醯基)胺基]-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲醯二氯(碘佛醇合成中的中間體)的合成
用於合成之方案
Figure 107105073-A0305-02-0029-33
醯化步驟：
將二甲基乙醯胺(67.5mL；1.35V)和碳酸丙烯酯(7.5mL；0.15V)混合在具有250mL體積的反應器中。
然後將氯乙醯氯(11g；1.1eq)加入該混合物中。在冷卻至15℃的溫度後，將5-胺基-2,4,6-三碘間苯二甲酸(50g；1eq)在30分鐘內分部分引入，即每兩分鐘約3.4g。當完成引入時，將該介質加熱直到18℃的溫度，然後在40小時的時間段內在18℃的溫度下進行該醯化反應。
然後形成中間體5-[(氯乙醯基)胺基]-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酸(化合物(by))。
然後將該介質用二甲基乙醯胺(50mL；1V)和碳酸丙烯酯(50mL；1V)流體化。接著，將該介質冷卻至5℃的溫度。
氯化步驟：
一旦該介質達到5℃的溫度，加入亞硫醯氯(52.9g；5eq)。在5℃的溫度下該亞硫醯氯加入持續3小時。當完成該試劑的引入時，在5℃的溫度下進行該氯化反應持續18小時的時間段。
如此獲得的轉化度係88%(s/s)的5-[(氯乙醯基)胺基]-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲醯二氯。
將該反應介質緩慢加入水/乙醇/乙酸鈉的混合物中。過濾，洗滌，乾燥然後分析由此獲得的固體。所獲得的產率係86%。
分析結果：
核磁共振
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.6(s,1H),4.4(s,2H)。
13 C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：142.9-150.3,87.5-101.8,169.4-169.8,164.8,98.4,43.3。
質譜法：
[M-H] - =669.6245uma(精確質量=669.6240uma)
[M+Na] + =693.6202uma(精確質量=693.6205uma)
Figure 107105073-A0305-02-0001-1

Claims (8)

  1. 一種用於製備有機碘化化合物之方法，該方法包括以下步驟：a)將具有下式(A)之2,4,6-三碘-5-胺基間苯二甲酸：
    Figure 107105073-A0305-02-0031-34
     藉由具有以下通式(II)之醯氯進行醯化：R2-C(O)Cl (II)，其中該醯氯相對於該2,4,6-三碘-5-胺基間苯二甲酸的量係以1.1至1.3莫耳當量的範圍內的量存在，以獲得式(Y1)之中間體化合物Y；
    Figure 107105073-A0305-02-0031-35
     然後b)將該中間體化合物Y氯化以獲得具有以下通式(I)之有機碘化化合物：
    Figure 107105073-A0305-02-0031-37
     R1係H，並且R2選自由以下各項構成之群組：- 直鏈或支鏈的(C1-C20)烷基； - 直鏈或支鏈的(C1-C20)烯基；- 直鏈或支鏈的(C1-C20)炔基；- (C3-C10)環烷基；- (C6-C10)芳基；- 包含3至10個原子的雜環基；以及- 包含6至10個原子的雜芳基；所述烷基、烯基和/或炔基視情況被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由鹵素、氧和氮原子構成；所述烷基、烯基和/或炔基視情況被一個或多個選自下組的基團中斷，該組由-O-、-C(O)-O-和-O-C(O)-構成；並且所述環烷基、雜環基、芳基和/或雜芳基基團視情況被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由可以是直鏈或支鏈的(C1-C20)烷基以及鹵素、氧和氮原子構成，其中進行該等步驟a)和b)而不分離該中間體化合物Y。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中該等步驟a)和b)在單一反應器中進行。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之製備方法，其中R2選自由以下各項構成之群組：
    Figure 107105073-A0305-02-0032-38
    、CH3、CH2Cl、
    Figure 107105073-A0305-02-0032-39
    和
    Figure 107105073-A0305-02-0032-40
    。
  4. 如申請專利範圍第1或2所述之製備方法，其中步驟a)和b)在至少一種選自下組的溶劑的存在下進行，該組由二甲基乙醯胺、碳酸丙烯酯、乙腈和四氫呋喃及其混合物構成。
  5. 如申請專利範圍第1或2所述之製備方法，其中步驟b)的該氯化在氯化劑的存在下進行，該氯化劑係亞硫醯氯。
  6. 一種化合物，其具有下式之一：
    Figure 107105073-A0305-02-0033-41
  7. 一種如申請專利範圍第6所述之化合物之用途，其係用於製備有機碘化化合物。
  8. 一種如申請專利範圍第6所述之化合物之用途，其係用於製備碘化造影劑。
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