JP3523921B2 - アザスピロ誘導体およびその製造法 - Google Patents

アザスピロ誘導体およびその製造法

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JP3523921B2 JP30530394A JP30530394A JP3523921B2 JP 3523921 B2 JP3523921 B2 JP 3523921B2 JP 30530394 A JP30530394 A JP 30530394A JP 30530394 A JP30530394 A JP 30530394A JP 3523921 B2 JP3523921 B2 JP 3523921B2
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敏文 秋葉
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第一製薬株式会社
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌化合物の合成原料
として有用な化合物およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（Ｖ）
【０００３】
【化１８】
【０００４】（式中、ｎは２から５までの整数を意味
し、Ｒ3 はフェニル基に置換基を有することもあるフェ
ニルアルキル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、水素
原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味す
る。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）と表し、
他の番号の式で表される化合物も同様とする。）は抗菌
性化合物の製造中間体として有用である（特開平５−２
２１９４７号公報参照）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、従来、この化
合物（Ｖ）の製造法は多くの工程を要する等の問題点が
あり、その工業的製造には未だ改良の余地があった。
【０００６】すなわち、本発明の目的は、化合物（Ｖ）
を安価に、かつより簡便に製造する方法を提供すること
にある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記実情に鑑み、本発明
者らは鋭意研究した結果、化合物（Ｉ）
【０００８】
【化１９】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ1 および
Ｒ2 は各々独立して水素原子または炭素数１から６まで
のアルキル基を意味し、Ｒ3 はフェニル基に置換基を有
することもあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベン
ズヒドリル基、水素原子または炭素数１から６までのア
ルキル基を意味する。）および化合物（ＩＩ）
【０００９】
【化２０】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ2 は水素
原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味し、
Ｒ3 はフェニル基に置換基を有することもあるフェニル
アルキル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、水素原子
または炭素数１から６までのアルキル基を意味する。）
を製造中間体として経由する方法を用いることによっ
て、化合物（Ｖ）をより簡便に得られることを見いだし
本発明を完成させた。
【００１０】すなわち、本発明は、化合物（Ｉ）
【００１１】
【化２１】 （式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ。）お
よび化合物（ＩＩ）
【００１２】
【化２２】 （式中、ｎ、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ。）に関す
る。
【００１３】また、本発明は、化合物（ＩＩＩ）
【００１４】
【化２３】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ1 は水素
原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味し、
Ｒ4 は水酸基またはハロゲン原子を意味する。）と化合
物（ＩＶ）
【００１５】
【化２４】 （式中、Ｒ2 は水素原子または炭素数１から６までのア
ルキル基を意味し、Ｒ3はフェニル基に置換基を有する
こともあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベンズヒ
ドリル基、水素原子または炭素数１から６までのアルキ
ル基を意味する。）を縮合剤または塩基の存在下に処理
することを特徴とする化合物（Ｉ）の製造法に関する。
【００１６】さらに、化合物（Ｉ）を塩基の存在下に処
理することを特徴とする化合物（ＩＩ）の製造法に関す
る。
【００１７】あるいは、化合物（ＩＩ）を酸の存在下に
処理することを特徴とする、化合物（Ｖ）
【００１８】
【化２５】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、R3 はフェ
ニル基に置換基を有することもあるフェニルアルキル
基、トリチル基、ベンズヒドリル基、水素原子または炭
素数１から６までのアルキル基を意味する。）の製造法
に関する。
【００１９】そして、化合物（ＶＩ）
【００２０】
【化２６】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ1 は水素
原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味す
る。）と化合物（ＩＶ）を塩基の存在下に処理すること
を特徴とする化合物（ＩＩ）の製造法に関する。
【００２１】本発明を以下に詳しく説明する。まず、化
合物（Ｉ）
【００２２】
【化２７】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ1 および
Ｒ2 は各々独立して水素原子または炭素数１から６まで
のアルキル基を意味し、Ｒ3 はフェニル基に置換基を有
することもあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベン
ズヒドリル基、水素原子または炭素数１から６までのア
ルキル基を意味する。）および化合物（ＩＩ）
【００２３】
【化２８】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ2 は水素
原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味し、
Ｒ3 はフェニル基に置換基を有することもあるフェニル
アルキル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、水素原子
または炭素数１から６までのアルキル基を意味する。）
の置換基について説明する。
【００２４】置換基Ｒ1 およびＲ2 としては、それぞれ
炭素数１から６までのアルキル基が好ましく、特に、エ
チル基が好ましい。
【００２５】置換基Ｒ3 としては、フェニル基に置換基
を有することもあるフェニルアルキル基が好ましい。
【００２６】ここで「フェニル基に置換基を有すること
もあるフェニルアルキル基」とは、フェニルアルキル基
の、フェニル基部分に置換基があってもよいことを意味
している。このフェニル基の置換基としては、炭素数１
から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基
またはニトロ基が挙げられ、これらのうちでは、メチル
基、メトキシ基およびニトロ基が好ましい。これらは同
時に複数個、複数種が存在してもよい。
【００２７】フェニルアルキル基としては、メチル基ま
たはエチル基にフェニル基が置換した構造の、フェニル
メチル基またはフェニルエチル基が好ましく、特にフェ
ニルメチル基（ベンジル基）が好ましい。
【００２８】置換基Ｒ3 としては、ベンジル基、ｐ−メ
チルベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基が好ましく、特にベンジル基が好ましい。
【００２９】置換基Ｒ4 としては、ハロゲン原子が好ま
しく、特に塩素原子が好ましい。
【００３０】ｎとしては、２が好ましい。
【００３１】本発明の製造工程は化２９に示した通りで
あるが、次にこれらの各工程について説明する。
【００３２】
【化２９】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ１および
Ｒ２は各々独立して水素原子または炭素数１から６まで
のアルキル基を意味し、Ｒ３はフェニル基に置換基を有
することもあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベン
ズヒドリル基、水素原子または炭素数１から６までのア
ルキル基を意味し、Ｒ４は水酸基またはハロゲン原子を
意味する。）
【００３３】工程（ａ） 工程（ａ）は、化合物（Ｉ）を得る工程である。化合物
（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）のうちの置換基Ｒ4 が水酸
基である化合物と化合物（ＩＶ）を溶媒中、縮合剤存在
下で処理することによって得ることができる。また、化
合物（ＩＩＩ）のうちの置換基Ｒ4 がハロゲン原子であ
る化合物と化合物（ＩＶ）を溶媒中、塩基存在下で処理
することによっても得ることができる。
【００３４】溶媒としては、反応に不活性なものであれ
ば特に制限はないが、芳香族炭化水素系、エ−テル系、
ハロゲン化炭化水素系、その他、水、アセトン等を用い
ることができ、用いる縮合剤または塩基に応じて、好ま
しいものを選択すればよい。
【００３５】縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）等を用いることができる。
【００３６】塩基としては、有機または無機のいずれで
あっても良く、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、
例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウ
ム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩
等、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウ
ム等の金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン等の三級アミン類、その他、
１，８−ジアザビシクロ［５. ４. ０］ウンデセ−７−
エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４.３.
０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルフォリン等の複素環化合物を用いることが
できる。
【００３７】塩基の使用量は通常、化合物（ＩＩＩ）に
対し１から１０当量の範囲でよく、好ましくは１から３
当量程度である。なお、過剰の塩基を使用すると化合物
（Ｉ）が閉環し、化合物（ＩＩ）を生成することもあ
る。
【００３８】置換基Ｒ4 が水酸基である化合物（ＩＩ
Ｉ）は、文献(Bull. Soc. Chim. Fr.,1965, 2118)記載
の方法等によって得ることができる。
【００３９】置換基Ｒ4 がハロゲン原子である化合物
は、置換基Ｒ4 が水酸基である化合物（ＩＩＩ）を、チ
オニルクロリド、スルフリルクロリド、オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロリド等の
ハロゲン化試薬で処理することによって得ることができ
る。
【００４０】さらに、置換基Ｒ4 が水酸基である化合物
（ＩＩＩ）の場合はこの化合物を酸無水物へと変換した
後、化合物（ＩＶ）と反応させても化合物（Ｉ）を得る
ことができる。
【００４１】この反応で使用する溶媒としては、反応に
不活性なものであれば特に制限はないが、炭化水素類、
ケトン類、エ−テル類、ハロゲン化炭化水素類が挙げら
れる。
【００４２】酸無水物としては通常、混合酸無水物がよ
く、より脱離し易いアシル部分を化合物（ＩＩＩ）のカ
ルボン酸部分（−ＣＯＲ4 のＲ4 が水酸基。）と結合し
たものを用いる。酸無水物としては炭酸モノエステルと
の酸無水物を用いるのが最も一般的である。
【００４３】工程（ｂ）および工程（ｃ）は、化合物
（ＩＩＩ）を得る工程である。
【００４４】工程（ｂ） 化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒中、塩基
の存在下に処理することによって得ることができる。
【００４５】溶媒としては、芳香族炭化水素系、アルコ
−ル系、エ−テル系、アミド系、ハロゲン化炭化水素
系、その他、アセトニトリル、アセトン、酢酸エステ
ル、水等を用いることができ、用いる塩基に応じて、好
ましいものを選択すればよい。また、これらを混合溶媒
として使用することもできる。
【００４６】溶媒の使用量は通常、化合物（Ｉ）に対し
１から２０倍量（体積／重量、すなわち、化合物（Ｉ）
１ｇに対し１ｍｌから２０ｍｌの範囲で使用することを
意味する。以下同じ。）の範囲でよく、好ましくは３〜
１０倍量程度である。
【００４７】処理温度は溶媒の沸点までの範囲でよく、
好ましくは０℃から２５℃の範囲で、必要に応じて加温
しても良い。
【００４８】塩基としては、アルコキサイド、金属水素
化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化
物、三級アルキルアミン、四級アンモニウム塩、有機リ
チウム，リチウムアミド、その他、リチウムヘキサメチ
ルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カ
リウムヘキサメチルジシラジド、１，８−ジアザビシク
ロ［５. ４. ０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，
５−ジアザビシクロ［４. ３. ０］ノン−５−エン（Ｄ
ＢＮ）、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルフォリン等
の複素環化合物を用いることができる。
【００４９】塩基の使用量は通常、化合物（Ｉ）に対し
１から１０当量の範囲でよく、好ましくは１から３当量
程度である。
【００５０】工程（ｃ） 化合物（ＩＩ）は化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）を溶
媒中、塩基の存在下に処理することによって得ることが
できる。
【００５１】溶媒としては、芳香族炭化水素系、アルコ
−ル系、エ−テル系、アミド系、ハロゲン化炭化水素
系、その他、アセトニトリル、アセトン、酢酸エステ
ル、水等を用いることができ、用いる塩基に応じて、好
ましいものを選択すればよい。また、これらを混合溶媒
として使用することもできる。
【００５２】これらの溶媒のうち、エ−テル系溶媒が好
ましく、特に、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等
が好ましい。
【００５３】溶媒の使用量は通常、化合物（ＶＩ）に対
し１倍量から３０倍量の範囲でよく、好ましくは５から
２０倍量程度である。
【００５４】処理温度は、室温から溶媒の沸点の範囲で
よく、好ましくは溶媒の沸点程度である。
【００５５】塩基としては、アルコキサイド、金属水素
化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化
物、四級アンモニウム塩、有機リチウム，リチウムアミ
ド、その他、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリ
ウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジ
シラジド等を用いることができる。
【００５６】これらの塩基のうち、水素化ナトリウム、
水素化カリウム等の金属水素化物が好ましい。
【００５７】塩基の使用量は通常、化合物（ＶＩ）に対
し１から１０当量の範囲でよく、好ましくは１から３当
量程度である。
【００５８】工程（ｄ）、工程（ｅ）および工程（ｆ）
は化合物（Ｖ）を得る工程である。
【００５９】工程（ｄ） 化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＩ）を溶媒中あるいは無溶
媒で、酸の存在下に処理し、脱炭酸することによって得
ることができる。Ｒ２がアルキル基の場合は、酸処理に
よって、当該エステル部分が加水分解された後、脱炭酸
される。
【００６０】溶媒としては、水または水と混和するもの
が好ましく、アルコ−ル系、エ−テル系、アミド系、そ
の他、アセトニトリル、アセトン、酢酸等を用いること
ができ、用いる酸に応じて、好ましいものを選択すれば
よい。また、これらを混合溶媒として使用することもで
きる。
【００６１】溶媒の使用量は通常、化合物（ＩＩ）に対
し１から２０倍量の範囲でよく、好ましくは１から１０
倍量程度である。
【００６２】酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の
無機酸類が使用できるが、これらの中では塩酸が好まし
く、特に濃塩酸が好ましい。
【００６３】酸の使用量は通常、化合物（ＩＩ）に対し
１から２０倍量を使用すればよく、好ましくは３から１
０倍量程度である。
【００６４】反応温度は、室温から溶媒の沸点の範囲内
でよく、好ましくは溶媒の沸点程度である。
【００６５】工程（ｅ） 化合物（Ｖ）は化合物（Ｉ）を溶媒中、塩基の存在下に
処理して閉環させた後、酸で処理し、脱炭酸することに
よって得ることができる。Ｒ２がアルキル基の場合は、
酸処理によって当該エステル部分が加水分解された後、
脱炭酸される。
【００６６】溶媒としては、水または水と混和するもの
が好ましく、アルコ−ル系、エ−テル系、アミド系、そ
の他、アセトニトリル、アセトン、酢酸等を用いること
ができ、用いる塩基および酸に応じて、好ましいものを
選択すればよい。また、これらを混合溶媒として使用す
ることもできる。
【００６７】溶媒の使用量は通常、化合物（Ｉ）に対し
１から２０倍量の範囲でよく、好ましくは３から１０倍
量程度である。
【００６８】処理には、工程（ｂ）で挙げた塩基および
工程（ｄ）で挙げた酸を用いることができ、使用量等も
同じで良い。
【００６９】処理温度は、室温から溶媒の沸点の範囲で
よく、好ましくは溶媒の沸点程度である。
【００７０】工程（ｆ） 化合物（Ｖ）は化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）を塩基
の存在下に処理して閉環させた後、酸で処理し、脱炭酸
することによって得ることができる。Ｒ２がアルキル基
の場合は、酸処理によって当該エステル部分が加水分解
された後、脱炭酸される。
【００７１】溶媒としては、水または水と混和するもの
が好ましく、アルコ−ル系、エ−テル系、アミド系、そ
の他、アセトニトリル、アセトン、酢酸等を挙げること
ができ、用いる塩基および酸に応じて、好ましいものを
選択すればよい。また、これらを混合溶媒として使用す
ることもできる。
【００７２】これらの溶媒のうち、ジエチルエ−テル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、
１，４−ジオキサン等のエ−テル系溶媒が好ましい。
【００７３】溶媒の使用量は通常、化合物（ＶＩ）に対
し１から３０倍量の範囲でよく、好ましくは５から２０
倍量程度である。
【００７４】処理には、工程（ｃ）で挙げた塩基および
工程（ｄ）で挙げた酸を用いることができ、使用量等も
同じで良い。
【００７５】処理温度は、室温から溶媒の沸点の範囲で
よく、好ましくは溶媒の沸点程度である。
【００７６】本発明の各工程で用いられる溶媒につい
て、以下に説明する。
【００７７】芳香族炭化水素系としては、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等が挙げられる。アルコ−ル系として
は、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロ
パノ−ル（ＩＰＡ）、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル等が
挙げられる。エ−テル系としては、ジエチルエ−テル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、
１，４−ジオキサン等が挙げられる。アミド系としては
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミ
ド（ＤＭＡＣ）等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素系
としては、クロロホルム、メチレンクロリド、１，２−
ジクロルエタン（ＥＤＣ）等が挙げられる。
【００７８】次に、本発明の各工程で用いられる塩基に
ついて、説明する。
【００７９】アルコキサイドとしては、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキ
シド、ｔ−ブトキシカリウム、マグネシウムエトキシド
等が挙げられる。金属水素化物としては水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水素化リチウム等が挙げられる。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等が挙げら
れる。三級アルキルアミンとしてはトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
四級アンモニウム塩としてはベンジルトリメチルアンモ
ニウムハイドロキサイド、テトラブチルアンモニウムヒ
ドロキサイド等が挙げられる。有機リチウム，リチウム
アミドとしては、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソ
プロピルアミド等が挙げられる。
【００８０】ここで得られた化合物（Ｖ）は、特開平３
−９５１７６号公報、特開平４−１４９１７４号公報記
載の方法で抗菌剤の合成中間体に導くことができる。
【００８１】次に、実施例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
【００８２】
【実施例】
実施例１：Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ
−ベンジル−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパ
ンカルボキサミド Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル２２．８７ｇおよ
びトリエチルアミン２３．５６ｍｌをトルエン２００ｍ
ｌに溶解した。氷冷下撹拌しながら、１−（クロロカル
ボニル）−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン
２０．０１ｇをトルエン１００ｍｌに溶解したものを20
分かけて滴下した。このとき内温を１０℃以下に保っ
た。氷冷下で３０分撹拌した後、室温で３時間撹拌し
た。反応液に１規定塩酸２５０ｍｌを加え、トルエン層
を分液し、水層をトルエン１５０ｍｌで再抽出した。ト
ルエン層を合わせ、水３００ｍｌで洗浄し、トルエン層
を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：４）流分より油状の標題化合物３４．９１ｇ
を得た。
【００８３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．３９〜１．５６（４Ｈ，ｍ），３．９８
（１Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，
ｓ），７．２２ 〜７．３９（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９８８，１７４６，１７２
８，１６６０，１４３６，１３０６，１２００，１０２
６ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４，２８８，２６０，１９２，１
４１，９１
【００８４】実施例２：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−６−（エトキシカルボニル）−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジル
−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキ
サミド９．９１ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）９９
ｍｌに溶解した。氷冷下撹拌しながらｔ−ブトキシカリ
ウム４．０ｇを加えた。このとき内温を１５℃以下に保
った。氷冷下で３０分撹拌した後、室温で１時間撹拌し
た。反応液に氷冷下、２規定塩酸７０ｍｌを加え、溶媒
を減圧留去した後、クロロホルム１５０ｍｌで抽出し
た。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ノルマルヘキ
サン（１：４）流分より油状の標題化合物７．６９ｇを
得た。
【００８５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６４ 〜１．６９、
１．７９〜１．８４（ 各２Ｈ，ｍ），４．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ） ４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），７．２２〜７．３８（５Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９８８，２９４４，１７７
０，１７４０，１７１２，１４１４，１２００，１１７
２，１１０４，１０２２，７０２ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７，２１４，９１
【００８６】実施例３：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−６−（エトキシカルボニル）−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジル
−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキ
サミド５．５５ｇをエタノール５０ｍｌに溶解した。氷
冷下、撹拌しながらソジウムエトキサイド１．３６ｇを
加え、氷冷下で３０分撹拌した後、室温で２時間撹拌し
た。反応液に氷冷下、２規定塩酸４０ｍｌを加え、溶媒
を減圧留去した後、クロロホルム１００ｍｌで抽出し
た。有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ノルマルヘキ
サン（１：４）流分より油状の標題化合物４．０７ｇを
得た。ＮＭＲスペクトルは実施例２で得たものと一致し
た。
【００８７】実施例４：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−６−（エトキシカルボニル）−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジル
−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキ
サミド５．５５ｇをエタノール５０ｍｌに溶解した。室
温下、撹拌しながら水酸化ナトリウム０．８ｇを加え、
室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下、２規定塩酸４
０ｍｌを加え、溶媒を減圧留去した後、クロロホルム１
００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ノルマルヘキサン（１：４）流分より油状の標題化
合物３．５９ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは実施例２で
得たものと一致した。
【００８８】実施例５：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン ５−ベンジル−４，７−ジオキソ−６−（エトキシカル
ボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン２．００
ｇをエタノール２０ｍｌに溶解した。反応液に濃塩酸２
０ｍｌを加え、３時間加熱還流した後、エタノールを留
去した。反応液を２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和
した後、クロロホルム２００ｍｌで抽出した。有機層を
水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−トルエン（１：４）流分より標
題化合物１．２７ｇを得た。
【００８９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５１
〜１．８２（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．
６８（２Ｈ，ｓ），７．１９〜７．４１（５Ｈ，ｍ）
【００９０】実施例６：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジル
−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキ
サミド５．５５ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０
ｍｌに溶解した。氷冷下、撹拌しながらソジウムｔ−ブ
トキシド１．９２ｇを加え、氷冷下で３０分撹拌した
後、室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、濃塩酸５
０ｍｌを加え、３時間加熱還流した後、ＴＨＦを留去し
た。反応液を２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和した
後、クロロホルム４００ｍｌで抽出した。有機層を水２
００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−トルエン（１：４）流分より標題化
合物２．５１ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは実施例５で
得たものと一致した。
【００９１】実施例７：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジル
−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキ
サミド５．５５ｇをエタノール５０ｍｌに溶解した。氷
冷下、撹拌しながらｔ−ブトキシカリウム２．２４ｇを
加え、氷冷下で３０分撹拌した後、室温で３０分撹拌し
た。反応液に氷冷下、濃塩酸５０ｍｌを加え、５時間加
熱還流した後エタノールを留去した。反応液を２５％水
酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム４０
０ｍｌで抽出した。有機層を水２００ｍｌで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ト
ルエン（１：４）流分より標題化合物２．２９ｇを得
た。ＮＭＲスペクトルは実施例５で得たものと一致し
た。
【００９２】実施例８：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジル
−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキ
サミド５．５５ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０
ｍｌに溶解した。氷冷下、撹拌しながら水素化ナトリウ
ム（６０％）０．８ｇを加えた後、氷冷下で３０分撹拌
した。さらに、室温で２時間撹拌した後、氷冷下、濃塩
酸５０ｍｌを加え、３時間加熱還流し、ＴＨＦを留去し
た。反応液を２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和した
後、クロロホルム４００ｍｌで抽出した。有機層を水２
００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−トルエン（１：４）流分より標題化
合物２．４０ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは実施例５で
得たものと一致した。
【００９３】実施例９：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン 水素化ナトリウム（６０％）１．２９ｇをテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）２０ｍｌに懸濁した。氷冷下撹拌しな
がらＮ−ベンジルグリシンエチルエステル６．２３ｇの
ＴＨＦ３０ｍｌ溶液を滴下した。氷冷下で１５分撹拌し
た後、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解した１，１−シクロプロパ
ンジカルボン酸ジエチルエステル５．００ｇを加え、室
温で４０分撹拌した後、１時間加熱還流した。反応液に
濃塩酸５０ｍｌを加え５時間加熱還流した後、ＴＨＦを
留去した。反応液を２５％水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、クロロホルム３００ｍｌで抽出した。有機層を水
１５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−トルエン（１：４）流分より標題
化合物１．６４ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは実施例５
で得たものと一致した。
【００９４】実施例１０：５−ベンジル−４，７−ジオ
キソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン 水素化カリウム（３５％）３．６９ｇをテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）３０ｍｌに懸濁した。氷冷下、撹拌しな
がらＴＨＦ３０ｍｌに溶解したＮ−ベンジルグリシンエ
チルエステル６．２３ｇを滴下した。氷冷下で１５分撹
拌した後、ＴＨＦ４０ｍｌに溶解した１，１−シクロプ
ロパンジカルボン酸ジエチルエステル５．００ｇを加
え、室温で４０分撹拌した。反応液を２時間加熱還流し
た後、氷冷下、濃塩酸５０ｍｌに加え、終夜加熱還流
し、ＴＨＦを留去した。反応液を２５％水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和した後、クロロホルム３００ｍｌで抽出
した。有機層を水１５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−トルエン（１：
４）流分より標題化合物０．６２ｇを得た。ＮＭＲスペ
クトルは実施例５で得たものと一致した。
【００９５】実施例１１：５−ベンジル−４，７−ジオ
キソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン 水素化ナトリウム（６０％）３．２２ｇおよび１，１−
シクロプロパンジカルボン酸ジエチルエステル５．００
ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３５ｍｌに懸濁し
た。加熱還流下、ＴＨＦ１５ｍｌに溶解したＮ−ベンジ
ルグリシンエチルエステル１５．５７ｇ溶液を滴下し、
１時間３０分加熱還流した。反応液に濃塩酸５０ｍｌを
加え、更に７時間加熱還流し、ＴＨＦを留去した。反応
液を２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロ
ロホルム３００ｍｌで抽出した。有機層を水１５０ｍｌ
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−トルエン（１：４）流分より標題化合物１．
９４ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは実施例５で得たもの
と一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 江幡 勉 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社 東京研究開発センタ ー内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/54 C07C 233/63 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ1 および
    Ｒ2 は各々独立して水素原子または炭素数１から６まで
    のアルキル基を意味し、Ｒ3 はフェニル基に置換基を有
    することもあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベン
    ズヒドリル基、水素原子または炭素数１から６までのア
    ルキル基を意味する。）で表される化合物
  2. 【請求項２】 Ｒ1 およびＲ2 がエチル基、Ｒ3 がベン
    ジル基、ｎが２である請求項１に記載の化合物
  3. 【請求項３】 式（ＩＩ） 【化２】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ2 は水素
    原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味し、
    Ｒ3 はフェニル基に置換基を有することもあるフェニル
    アルキル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、水素原子
    または炭素数１から６までのアルキル基を意味する。）
    で表される化合物
  4. 【請求項４】 Ｒ2 がエチル基、Ｒ3 がベンジル基、ｎ
    が２である請求項３に記載の化合物
  5. 【請求項５】 式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ1 は水素
    原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味し、
    Ｒ4 は水酸基またはハロゲン原子を意味する。）で表さ
    れる化合物と式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ2 は水素原子または炭素数１から６までのア
    ルキル基を意味し、Ｒ3はフェニル基に置換基を有する
    こともあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベンズヒ
    ドリル基、水素原子または炭素数１から６までのアルキ
    ル基を意味する。）で表される化合物を縮合剤または塩
    基の存在下に処理することを特徴とする式（Ｉ） 【化５】 （式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ。）で
    表される化合物の製造法
  6. 【請求項６】 Ｒ4 が水酸基である式（ＩＩＩ）で表さ
    れる化合物を縮合剤の存在下に処理することを特徴とす
    る、請求項５に記載の製造法
  7. 【請求項７】 Ｒ4 が塩素原子である式（ＩＩＩ）で表
    される化合物を塩基の存在下に処理することを特徴とす
    る請求項５に記載の製造法
  8. 【請求項８】 Ｒ1 およびＲ2 がエチル基、Ｒ3 がベン
    ジル基、ｎが２である請求項５、請求項６または請求項
    ７に記載の製造法
  9. 【請求項９】 式（Ｉ） 【化６】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ1 および
    Ｒ2 は各々独立して水素原子または炭素数１から６まで
    のアルキル基を意味し、Ｒ3 はフェニル基に置換基を有
    することもあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベン
    ズヒドリル基、水素原子または炭素数１から６までのア
    ルキル基を意味する。）で表される化合物を塩基の存在
    下に処理することを特徴とする式（ＩＩ） 【化７】 （式中、ｎ、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ。）で表され
    る化合物の製造法
  10. 【請求項１０】 Ｒ1 およびＲ2 がエチル基、Ｒ3 がベ
    ンジル基、ｎが２である請求項９に記載の製造法
  11. 【請求項１１】 式（ＩＩ） 【化８】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ2 は水素
    原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味し、
    Ｒ3 はフェニル基に置換基を有することもあるフェニル
    アルキル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、水素原子
    または炭素数１から６までのアルキル基を意味する。）
    で表される化合物を酸の存在下に処理することを特徴と
    する式（Ｖ） 【化９】 （式中、ｎ、Ｒ3 は前記と同じ。）で表される化合物の
    製造法
  12. 【請求項１２】 Ｒ2 がエチル基、Ｒ3 がベンジル基、
    ｎが２である請求項１１に記載の製造法
  13. 【請求項１３】 式（Ｉ） 【化１０】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ1 および
    Ｒ2 は各々独立して水素原子または炭素数１から６まで
    のアルキル基を意味し、Ｒ3 はフェニル基に置換基を有
    することもあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベン
    ズヒドリル基、水素原子または炭素数１から６までのア
    ルキル基を意味する。）で表される化合物を塩基の存在
    下に処理した後、続いて酸で処理することを特徴とする
    式（Ｖ） 【化１１】 （式中、ｎおよびＲ3 は前記と同じ。）で表される化合
    物の製造法
  14. 【請求項１４】 Ｒ１およびＲ２がエチル基、Ｒ３がベ
    ンジル基、ｎが２である請求項１３に記載の製造法
  15. 【請求項１５】 式（ＶＩ） 【化１２】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ1 は水素
    原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味す
    る。）で表される化合物と式（ＩＶ） 【化１３】 （式中、Ｒ2 は水素原子または炭素数１から６までのア
    ルキル基を意味し、Ｒ3はフェニル基に置換基を有する
    こともあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベンズヒ
    ドリル基、水素原子または炭素数１から６までのアルキ
    ル基を意味する。）で表される化合物を塩基の存在下に
    処理することを特徴する式（ＩＩ） 【化１４】 （式中、ｎ、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ。）で表され
    る化合物の製造法
  16. 【請求項１６】 式（ＶＩ） 【化１５】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ1 は水素
    原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味す
    る。）で表される化合物と式（ＩＶ） 【化１６】 （式中、Ｒ2 は水素原子または炭素数１から６までのア
    ルキル基を意味し、Ｒ3はフェニル基に置換基を有する
    こともあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベンズヒ
    ドリル基、水素原子または炭素数１から６までのアルキ
    ル基を意味する。）で表される化合物を塩基の存在下に
    処理した後、続いて酸で処理することを特徴とする式
    （Ｖ） 【化１７】 （式中、ｎ、Ｒ3 は前記と同じ。）で表される化合物の
    製造法
  17. 【請求項１７】 Ｒ1 およびＲ2 がエチル基、Ｒ3 がベ
    ンジル基、ｎが２である請求項１５または請求項１６に
    記載の製造法
  18. 【請求項１８】 塩基が水素化ナトリウムまたは水素化
    カリウムである請求項１５、請求項１６または請求項１
    ７に記載の製造法
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