JP3523921B2 - アザスピロ誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌化合物の合成原料
として有用な化合物およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】式（Ｖ）

【０００３】

【化１８】

【０００４】（式中、ｎは２から５までの整数を意味
し、Ｒ³ はフェニル基に置換基を有することもあるフェ
ニルアルキル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、水素
原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味す
る。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）と表し、
他の番号の式で表される化合物も同様とする。）は抗菌
性化合物の製造中間体として有用である（特開平５−２
２１９４７号公報参照）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、従来、この化
合物（Ｖ）の製造法は多くの工程を要する等の問題点が
あり、その工業的製造には未だ改良の余地があった。

【０００６】すなわち、本発明の目的は、化合物（Ｖ）
を安価に、かつより簡便に製造する方法を提供すること
にある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記実情に鑑み、本発明
者らは鋭意研究した結果、化合物（Ｉ）

【０００８】

【化１９】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ¹ および
Ｒ² は各々独立して水素原子または炭素数１から６まで
のアルキル基を意味し、Ｒ³ はフェニル基に置換基を有
することもあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベン
ズヒドリル基、水素原子または炭素数１から６までのア
ルキル基を意味する。）および化合物（ＩＩ）

【０００９】

【化２０】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ² は水素
原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味し、
Ｒ³ はフェニル基に置換基を有することもあるフェニル
アルキル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、水素原子
または炭素数１から６までのアルキル基を意味する。）
を製造中間体として経由する方法を用いることによっ
て、化合物（Ｖ）をより簡便に得られることを見いだし
本発明を完成させた。

【００１０】すなわち、本発明は、化合物（Ｉ）

【００１１】

【化２１】 （式中、ｎ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ。）お
よび化合物（ＩＩ）

【００１２】

【化２２】 （式中、ｎ、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ。）に関す
る。

【００１３】また、本発明は、化合物（ＩＩＩ）

【００１４】

【化２３】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ¹ は水素
原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味し、
Ｒ⁴ は水酸基またはハロゲン原子を意味する。）と化合
物（ＩＶ）

【００１５】

【化２４】 （式中、Ｒ² は水素原子または炭素数１から６までのア
ルキル基を意味し、Ｒ³はフェニル基に置換基を有する
こともあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベンズヒ
ドリル基、水素原子または炭素数１から６までのアルキ
ル基を意味する。）を縮合剤または塩基の存在下に処理
することを特徴とする化合物（Ｉ）の製造法に関する。

【００１６】さらに、化合物（Ｉ）を塩基の存在下に処
理することを特徴とする化合物（ＩＩ）の製造法に関す
る。

【００１７】あるいは、化合物（ＩＩ）を酸の存在下に
処理することを特徴とする、化合物（Ｖ）

【００１８】

【化２５】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、R³ はフェ
ニル基に置換基を有することもあるフェニルアルキル
基、トリチル基、ベンズヒドリル基、水素原子または炭
素数１から６までのアルキル基を意味する。）の製造法
に関する。

【００１９】そして、化合物（ＶＩ）

【００２０】

【化２６】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ¹ は水素
原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味す
る。）と化合物（ＩＶ）を塩基の存在下に処理すること
を特徴とする化合物（ＩＩ）の製造法に関する。

【００２１】本発明を以下に詳しく説明する。まず、化
合物（Ｉ）

【００２２】

【化２７】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ¹ および
Ｒ² は各々独立して水素原子または炭素数１から６まで
のアルキル基を意味し、Ｒ³ はフェニル基に置換基を有
することもあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベン
ズヒドリル基、水素原子または炭素数１から６までのア
ルキル基を意味する。）および化合物（ＩＩ）

【００２３】

【化２８】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ² は水素
原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味し、
Ｒ³ はフェニル基に置換基を有することもあるフェニル
アルキル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、水素原子
または炭素数１から６までのアルキル基を意味する。）
の置換基について説明する。

【００２４】置換基Ｒ¹ およびＲ² としては、それぞれ
炭素数１から６までのアルキル基が好ましく、特に、エ
チル基が好ましい。

【００２５】置換基Ｒ³ としては、フェニル基に置換基
を有することもあるフェニルアルキル基が好ましい。

【００２６】ここで「フェニル基に置換基を有すること
もあるフェニルアルキル基」とは、フェニルアルキル基
の、フェニル基部分に置換基があってもよいことを意味
している。このフェニル基の置換基としては、炭素数１
から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基
またはニトロ基が挙げられ、これらのうちでは、メチル
基、メトキシ基およびニトロ基が好ましい。これらは同
時に複数個、複数種が存在してもよい。

【００２７】フェニルアルキル基としては、メチル基ま
たはエチル基にフェニル基が置換した構造の、フェニル
メチル基またはフェニルエチル基が好ましく、特にフェ
ニルメチル基（ベンジル基）が好ましい。

【００２８】置換基Ｒ³ としては、ベンジル基、ｐ−メ
チルベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基が好ましく、特にベンジル基が好ましい。

【００２９】置換基Ｒ⁴ としては、ハロゲン原子が好ま
しく、特に塩素原子が好ましい。

【００３０】ｎとしては、２が好ましい。

【００３１】本発明の製造工程は化２９に示した通りで
あるが、次にこれらの各工程について説明する。

【００３２】

【化２９】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ^１および
Ｒ^２は各々独立して水素原子または炭素数１から６まで
のアルキル基を意味し、Ｒ^３はフェニル基に置換基を有
することもあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベン
ズヒドリル基、水素原子または炭素数１から６までのア
ルキル基を意味し、Ｒ^４は水酸基またはハロゲン原子を
意味する。）

【００３３】工程（ａ） 工程（ａ）は、化合物（Ｉ）を得る工程である。化合物
（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）のうちの置換基Ｒ⁴ が水酸
基である化合物と化合物（ＩＶ）を溶媒中、縮合剤存在
下で処理することによって得ることができる。また、化
合物（ＩＩＩ）のうちの置換基Ｒ⁴ がハロゲン原子であ
る化合物と化合物（ＩＶ）を溶媒中、塩基存在下で処理
することによっても得ることができる。

【００３４】溶媒としては、反応に不活性なものであれ
ば特に制限はないが、芳香族炭化水素系、エ−テル系、
ハロゲン化炭化水素系、その他、水、アセトン等を用い
ることができ、用いる縮合剤または塩基に応じて、好ま
しいものを選択すればよい。

【００３５】縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）等を用いることができる。

【００３６】塩基としては、有機または無機のいずれで
あっても良く、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、
例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウ
ム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩
等、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウ
ム等の金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン等の三級アミン類、その他、
１，８−ジアザビシクロ［５. ４. ０］ウンデセ−７−
エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４.３.
０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルフォリン等の複素環化合物を用いることが
できる。

【００３７】塩基の使用量は通常、化合物（ＩＩＩ）に
対し１から１０当量の範囲でよく、好ましくは１から３
当量程度である。なお、過剰の塩基を使用すると化合物
（Ｉ）が閉環し、化合物（ＩＩ）を生成することもあ
る。

【００３８】置換基Ｒ⁴ が水酸基である化合物（ＩＩ
Ｉ）は、文献(Bull. Soc. Chim. Fr.,1965, 2118)記載
の方法等によって得ることができる。

【００３９】置換基Ｒ⁴ がハロゲン原子である化合物
は、置換基Ｒ⁴ が水酸基である化合物（ＩＩＩ）を、チ
オニルクロリド、スルフリルクロリド、オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロリド等の
ハロゲン化試薬で処理することによって得ることができ
る。

【００４０】さらに、置換基Ｒ⁴ が水酸基である化合物
（ＩＩＩ）の場合はこの化合物を酸無水物へと変換した
後、化合物（ＩＶ）と反応させても化合物（Ｉ）を得る
ことができる。

【００４１】この反応で使用する溶媒としては、反応に
不活性なものであれば特に制限はないが、炭化水素類、
ケトン類、エ−テル類、ハロゲン化炭化水素類が挙げら
れる。

【００４２】酸無水物としては通常、混合酸無水物がよ
く、より脱離し易いアシル部分を化合物（ＩＩＩ）のカ
ルボン酸部分（−ＣＯＲ⁴ のＲ⁴ が水酸基。）と結合し
たものを用いる。酸無水物としては炭酸モノエステルと
の酸無水物を用いるのが最も一般的である。

【００４３】工程（ｂ）および工程（ｃ）は、化合物
（ＩＩＩ）を得る工程である。

【００４４】工程（ｂ） 化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒中、塩基
の存在下に処理することによって得ることができる。

【００４５】溶媒としては、芳香族炭化水素系、アルコ
−ル系、エ−テル系、アミド系、ハロゲン化炭化水素
系、その他、アセトニトリル、アセトン、酢酸エステ
ル、水等を用いることができ、用いる塩基に応じて、好
ましいものを選択すればよい。また、これらを混合溶媒
として使用することもできる。

【００４６】溶媒の使用量は通常、化合物（Ｉ）に対し
１から２０倍量（体積／重量、すなわち、化合物（Ｉ）
１ｇに対し１ｍｌから２０ｍｌの範囲で使用することを
意味する。以下同じ。）の範囲でよく、好ましくは３〜
１０倍量程度である。

【００４７】処理温度は溶媒の沸点までの範囲でよく、
好ましくは０℃から２５℃の範囲で、必要に応じて加温
しても良い。

【００４８】塩基としては、アルコキサイド、金属水素
化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化
物、三級アルキルアミン、四級アンモニウム塩、有機リ
チウム，リチウムアミド、その他、リチウムヘキサメチ
ルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カ
リウムヘキサメチルジシラジド、１，８−ジアザビシク
ロ［５. ４. ０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，
５−ジアザビシクロ［４. ３. ０］ノン−５−エン（Ｄ
ＢＮ）、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルフォリン等
の複素環化合物を用いることができる。

【００４９】塩基の使用量は通常、化合物（Ｉ）に対し
１から１０当量の範囲でよく、好ましくは１から３当量
程度である。

【００５０】工程（ｃ） 化合物（ＩＩ）は化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）を溶
媒中、塩基の存在下に処理することによって得ることが
できる。

【００５１】溶媒としては、芳香族炭化水素系、アルコ
−ル系、エ−テル系、アミド系、ハロゲン化炭化水素
系、その他、アセトニトリル、アセトン、酢酸エステ
ル、水等を用いることができ、用いる塩基に応じて、好
ましいものを選択すればよい。また、これらを混合溶媒
として使用することもできる。

【００５２】これらの溶媒のうち、エ−テル系溶媒が好
ましく、特に、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等
が好ましい。

【００５３】溶媒の使用量は通常、化合物（ＶＩ）に対
し１倍量から３０倍量の範囲でよく、好ましくは５から
２０倍量程度である。

【００５４】処理温度は、室温から溶媒の沸点の範囲で
よく、好ましくは溶媒の沸点程度である。

【００５５】塩基としては、アルコキサイド、金属水素
化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化
物、四級アンモニウム塩、有機リチウム，リチウムアミ
ド、その他、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリ
ウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジ
シラジド等を用いることができる。

【００５６】これらの塩基のうち、水素化ナトリウム、
水素化カリウム等の金属水素化物が好ましい。

【００５７】塩基の使用量は通常、化合物（ＶＩ）に対
し１から１０当量の範囲でよく、好ましくは１から３当
量程度である。

【００５８】工程（ｄ）、工程（ｅ）および工程（ｆ）
は化合物（Ｖ）を得る工程である。

【００５９】工程（ｄ） 化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＩ）を溶媒中あるいは無溶
媒で、酸の存在下に処理し、脱炭酸することによって得
ることができる。Ｒ^２がアルキル基の場合は、酸処理に
よって、当該エステル部分が加水分解された後、脱炭酸
される。

【００６０】溶媒としては、水または水と混和するもの
が好ましく、アルコ−ル系、エ−テル系、アミド系、そ
の他、アセトニトリル、アセトン、酢酸等を用いること
ができ、用いる酸に応じて、好ましいものを選択すれば
よい。また、これらを混合溶媒として使用することもで
きる。

【００６１】溶媒の使用量は通常、化合物（ＩＩ）に対
し１から２０倍量の範囲でよく、好ましくは１から１０
倍量程度である。

【００６２】酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の
無機酸類が使用できるが、これらの中では塩酸が好まし
く、特に濃塩酸が好ましい。

【００６３】酸の使用量は通常、化合物（ＩＩ）に対し
１から２０倍量を使用すればよく、好ましくは３から１
０倍量程度である。

【００６４】反応温度は、室温から溶媒の沸点の範囲内
でよく、好ましくは溶媒の沸点程度である。

【００６５】工程（ｅ） 化合物（Ｖ）は化合物（Ｉ）を溶媒中、塩基の存在下に
処理して閉環させた後、酸で処理し、脱炭酸することに
よって得ることができる。Ｒ^２がアルキル基の場合は、
酸処理によって当該エステル部分が加水分解された後、
脱炭酸される。

【００６６】溶媒としては、水または水と混和するもの
が好ましく、アルコ−ル系、エ−テル系、アミド系、そ
の他、アセトニトリル、アセトン、酢酸等を用いること
ができ、用いる塩基および酸に応じて、好ましいものを
選択すればよい。また、これらを混合溶媒として使用す
ることもできる。

【００６７】溶媒の使用量は通常、化合物（Ｉ）に対し
１から２０倍量の範囲でよく、好ましくは３から１０倍
量程度である。

【００６８】処理には、工程（ｂ）で挙げた塩基および
工程（ｄ）で挙げた酸を用いることができ、使用量等も
同じで良い。

【００６９】処理温度は、室温から溶媒の沸点の範囲で
よく、好ましくは溶媒の沸点程度である。

【００７０】工程（ｆ） 化合物（Ｖ）は化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）を塩基
の存在下に処理して閉環させた後、酸で処理し、脱炭酸
することによって得ることができる。Ｒ^２がアルキル基
の場合は、酸処理によって当該エステル部分が加水分解
された後、脱炭酸される。

【００７１】溶媒としては、水または水と混和するもの
が好ましく、アルコ−ル系、エ−テル系、アミド系、そ
の他、アセトニトリル、アセトン、酢酸等を挙げること
ができ、用いる塩基および酸に応じて、好ましいものを
選択すればよい。また、これらを混合溶媒として使用す
ることもできる。

【００７２】これらの溶媒のうち、ジエチルエ−テル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、
１，４−ジオキサン等のエ−テル系溶媒が好ましい。

【００７３】溶媒の使用量は通常、化合物（ＶＩ）に対
し１から３０倍量の範囲でよく、好ましくは５から２０
倍量程度である。

【００７４】処理には、工程（ｃ）で挙げた塩基および
工程（ｄ）で挙げた酸を用いることができ、使用量等も
同じで良い。

【００７５】処理温度は、室温から溶媒の沸点の範囲で
よく、好ましくは溶媒の沸点程度である。

【００７６】本発明の各工程で用いられる溶媒につい
て、以下に説明する。

【００７７】芳香族炭化水素系としては、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等が挙げられる。アルコ−ル系として
は、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロ
パノ−ル（ＩＰＡ）、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル等が
挙げられる。エ−テル系としては、ジエチルエ−テル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、
１，４−ジオキサン等が挙げられる。アミド系としては
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミ
ド（ＤＭＡＣ）等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素系
としては、クロロホルム、メチレンクロリド、１，２−
ジクロルエタン（ＥＤＣ）等が挙げられる。

【００７８】次に、本発明の各工程で用いられる塩基に
ついて、説明する。

【００７９】アルコキサイドとしては、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキ
シド、ｔ−ブトキシカリウム、マグネシウムエトキシド
等が挙げられる。金属水素化物としては水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水素化リチウム等が挙げられる。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等が挙げら
れる。三級アルキルアミンとしてはトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
四級アンモニウム塩としてはベンジルトリメチルアンモ
ニウムハイドロキサイド、テトラブチルアンモニウムヒ
ドロキサイド等が挙げられる。有機リチウム，リチウム
アミドとしては、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソ
プロピルアミド等が挙げられる。

【００８０】ここで得られた化合物（Ｖ）は、特開平３
−９５１７６号公報、特開平４−１４９１７４号公報記
載の方法で抗菌剤の合成中間体に導くことができる。

【００８１】次に、実施例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

【００８２】

【実施例】

実施例１：Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ
−ベンジル−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパ
ンカルボキサミド Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル２２．８７ｇおよ
びトリエチルアミン２３．５６ｍｌをトルエン２００ｍ
ｌに溶解した。氷冷下撹拌しながら、１−（クロロカル
ボニル）−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン
２０．０１ｇをトルエン１００ｍｌに溶解したものを20
分かけて滴下した。このとき内温を１０℃以下に保っ
た。氷冷下で３０分撹拌した後、室温で３時間撹拌し
た。反応液に１規定塩酸２５０ｍｌを加え、トルエン層
を分液し、水層をトルエン１５０ｍｌで再抽出した。ト
ルエン層を合わせ、水３００ｍｌで洗浄し、トルエン層
を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：４）流分より油状の標題化合物３４．９１ｇ
を得た。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．３９〜１．５６（４Ｈ，ｍ），３．９８
（１Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，
ｓ），７．２２ 〜７．３９（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：２９８８，１７４６，１７２
８，１６６０，１４３６，１３０６，１２００，１０２
６ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４，２８８，２６０，１９２，１
４１，９１

【００８４】実施例２：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−６−（エトキシカルボニル）−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジル
−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキ
サミド９．９１ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）９９
ｍｌに溶解した。氷冷下撹拌しながらｔ−ブトキシカリ
ウム４．０ｇを加えた。このとき内温を１５℃以下に保
った。氷冷下で３０分撹拌した後、室温で１時間撹拌し
た。反応液に氷冷下、２規定塩酸７０ｍｌを加え、溶媒
を減圧留去した後、クロロホルム１５０ｍｌで抽出し
た。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ノルマルヘキ
サン（１：４）流分より油状の標題化合物７．６９ｇを
得た。

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６４ 〜１．６９、
１．７９〜１．８４（ 各２Ｈ，ｍ），４．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ） ４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），７．２２〜７．３８（５Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：２９８８，２９４４，１７７
０，１７４０，１７１２，１４１４，１２００，１１７
２，１１０４，１０２２，７０２ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７，２１４，９１

【００８６】実施例３：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−６−（エトキシカルボニル）−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジル
−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキ
サミド５．５５ｇをエタノール５０ｍｌに溶解した。氷
冷下、撹拌しながらソジウムエトキサイド１．３６ｇを
加え、氷冷下で３０分撹拌した後、室温で２時間撹拌し
た。反応液に氷冷下、２規定塩酸４０ｍｌを加え、溶媒
を減圧留去した後、クロロホルム１００ｍｌで抽出し
た。有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ノルマルヘキ
サン（１：４）流分より油状の標題化合物４．０７ｇを
得た。ＮＭＲスペクトルは実施例２で得たものと一致し
た。

【００８７】実施例４：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−６−（エトキシカルボニル）−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジル
−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキ
サミド５．５５ｇをエタノール５０ｍｌに溶解した。室
温下、撹拌しながら水酸化ナトリウム０．８ｇを加え、
室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下、２規定塩酸４
０ｍｌを加え、溶媒を減圧留去した後、クロロホルム１
００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ノルマルヘキサン（１：４）流分より油状の標題化
合物３．５９ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは実施例２で
得たものと一致した。

【００８８】実施例５：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン ５−ベンジル−４，７−ジオキソ−６−（エトキシカル
ボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン２．００
ｇをエタノール２０ｍｌに溶解した。反応液に濃塩酸２
０ｍｌを加え、３時間加熱還流した後、エタノールを留
去した。反応液を２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和
した後、クロロホルム２００ｍｌで抽出した。有機層を
水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−トルエン（１：４）流分より標
題化合物１．２７ｇを得た。

【００８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５１
〜１．８２（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．
６８（２Ｈ，ｓ），７．１９〜７．４１（５Ｈ，ｍ）

【００９０】実施例６：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジル
−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキ
サミド５．５５ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０
ｍｌに溶解した。氷冷下、撹拌しながらソジウムｔ−ブ
トキシド１．９２ｇを加え、氷冷下で３０分撹拌した
後、室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、濃塩酸５
０ｍｌを加え、３時間加熱還流した後、ＴＨＦを留去し
た。反応液を２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和した
後、クロロホルム４００ｍｌで抽出した。有機層を水２
００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−トルエン（１：４）流分より標題化
合物２．５１ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは実施例５で
得たものと一致した。

【００９１】実施例７：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジル
−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキ
サミド５．５５ｇをエタノール５０ｍｌに溶解した。氷
冷下、撹拌しながらｔ−ブトキシカリウム２．２４ｇを
加え、氷冷下で３０分撹拌した後、室温で３０分撹拌し
た。反応液に氷冷下、濃塩酸５０ｍｌを加え、５時間加
熱還流した後エタノールを留去した。反応液を２５％水
酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム４０
０ｍｌで抽出した。有機層を水２００ｍｌで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ト
ルエン（１：４）流分より標題化合物２．２９ｇを得
た。ＮＭＲスペクトルは実施例５で得たものと一致し
た。

【００９２】実施例８：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジル
−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボキ
サミド５．５５ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０
ｍｌに溶解した。氷冷下、撹拌しながら水素化ナトリウ
ム（６０％）０．８ｇを加えた後、氷冷下で３０分撹拌
した。さらに、室温で２時間撹拌した後、氷冷下、濃塩
酸５０ｍｌを加え、３時間加熱還流し、ＴＨＦを留去し
た。反応液を２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和した
後、クロロホルム４００ｍｌで抽出した。有機層を水２
００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−トルエン（１：４）流分より標題化
合物２．４０ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは実施例５で
得たものと一致した。

【００９３】実施例９：５−ベンジル−４，７−ジオキ
ソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン 水素化ナトリウム（６０％）１．２９ｇをテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）２０ｍｌに懸濁した。氷冷下撹拌しな
がらＮ−ベンジルグリシンエチルエステル６．２３ｇの
ＴＨＦ３０ｍｌ溶液を滴下した。氷冷下で１５分撹拌し
た後、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解した１，１−シクロプロパ
ンジカルボン酸ジエチルエステル５．００ｇを加え、室
温で４０分撹拌した後、１時間加熱還流した。反応液に
濃塩酸５０ｍｌを加え５時間加熱還流した後、ＴＨＦを
留去した。反応液を２５％水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、クロロホルム３００ｍｌで抽出した。有機層を水
１５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−トルエン（１：４）流分より標題
化合物１．６４ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは実施例５
で得たものと一致した。

【００９４】実施例１０：５−ベンジル−４，７−ジオ
キソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン 水素化カリウム（３５％）３．６９ｇをテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）３０ｍｌに懸濁した。氷冷下、撹拌しな
がらＴＨＦ３０ｍｌに溶解したＮ−ベンジルグリシンエ
チルエステル６．２３ｇを滴下した。氷冷下で１５分撹
拌した後、ＴＨＦ４０ｍｌに溶解した１，１−シクロプ
ロパンジカルボン酸ジエチルエステル５．００ｇを加
え、室温で４０分撹拌した。反応液を２時間加熱還流し
た後、氷冷下、濃塩酸５０ｍｌに加え、終夜加熱還流
し、ＴＨＦを留去した。反応液を２５％水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和した後、クロロホルム３００ｍｌで抽出
した。有機層を水１５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−トルエン（１：
４）流分より標題化合物０．６２ｇを得た。ＮＭＲスペ
クトルは実施例５で得たものと一致した。

【００９５】実施例１１：５−ベンジル−４，７−ジオ
キソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン 水素化ナトリウム（６０％）３．２２ｇおよび１，１−
シクロプロパンジカルボン酸ジエチルエステル５．００
ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３５ｍｌに懸濁し
た。加熱還流下、ＴＨＦ１５ｍｌに溶解したＮ−ベンジ
ルグリシンエチルエステル１５．５７ｇ溶液を滴下し、
１時間３０分加熱還流した。反応液に濃塩酸５０ｍｌを
加え、更に７時間加熱還流し、ＴＨＦを留去した。反応
液を２５％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロ
ロホルム３００ｍｌで抽出した。有機層を水１５０ｍｌ
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−トルエン（１：４）流分より標題化合物１．
９４ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは実施例５で得たもの
と一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 江幡 勉 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社 東京研究開発センタ ー内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/54 C07C 233/63 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ¹ および
   Ｒ² は各々独立して水素原子または炭素数１から６まで
   のアルキル基を意味し、Ｒ³ はフェニル基に置換基を有
   することもあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベン
   ズヒドリル基、水素原子または炭素数１から６までのア
   ルキル基を意味する。）で表される化合物
2. 【請求項２】 Ｒ¹ およびＲ² がエチル基、Ｒ³ がベン
   ジル基、ｎが２である請求項１に記載の化合物
3. 【請求項３】 式（ＩＩ） 【化２】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ² は水素
   原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味し、
   Ｒ³ はフェニル基に置換基を有することもあるフェニル
   アルキル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、水素原子
   または炭素数１から６までのアルキル基を意味する。）
   で表される化合物
4. 【請求項４】 Ｒ² がエチル基、Ｒ³ がベンジル基、ｎ
   が２である請求項３に記載の化合物
5. 【請求項５】 式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ¹ は水素
   原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味し、
   Ｒ⁴ は水酸基またはハロゲン原子を意味する。）で表さ
   れる化合物と式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ² は水素原子または炭素数１から６までのア
   ルキル基を意味し、Ｒ³はフェニル基に置換基を有する
   こともあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベンズヒ
   ドリル基、水素原子または炭素数１から６までのアルキ
   ル基を意味する。）で表される化合物を縮合剤または塩
   基の存在下に処理することを特徴とする式（Ｉ） 【化５】 （式中、ｎ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ。）で
   表される化合物の製造法
6. 【請求項６】 Ｒ⁴ が水酸基である式（ＩＩＩ）で表さ
   れる化合物を縮合剤の存在下に処理することを特徴とす
   る、請求項５に記載の製造法
7. 【請求項７】 Ｒ⁴ が塩素原子である式（ＩＩＩ）で表
   される化合物を塩基の存在下に処理することを特徴とす
   る請求項５に記載の製造法
8. 【請求項８】 Ｒ¹ およびＲ² がエチル基、Ｒ³ がベン
   ジル基、ｎが２である請求項５、請求項６または請求項
   ７に記載の製造法
9. 【請求項９】 式（Ｉ） 【化６】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ¹ および
   Ｒ² は各々独立して水素原子または炭素数１から６まで
   のアルキル基を意味し、Ｒ³ はフェニル基に置換基を有
   することもあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベン
   ズヒドリル基、水素原子または炭素数１から６までのア
   ルキル基を意味する。）で表される化合物を塩基の存在
   下に処理することを特徴とする式（ＩＩ） 【化７】 （式中、ｎ、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ。）で表され
   る化合物の製造法
10. 【請求項１０】 Ｒ¹ およびＲ² がエチル基、Ｒ³ がベ
    ンジル基、ｎが２である請求項９に記載の製造法
11. 【請求項１１】 式（ＩＩ） 【化８】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ² は水素
    原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味し、
    Ｒ³ はフェニル基に置換基を有することもあるフェニル
    アルキル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、水素原子
    または炭素数１から６までのアルキル基を意味する。）
    で表される化合物を酸の存在下に処理することを特徴と
    する式（Ｖ） 【化９】 （式中、ｎ、Ｒ³ は前記と同じ。）で表される化合物の
    製造法
12. 【請求項１２】 Ｒ² がエチル基、Ｒ³ がベンジル基、
    ｎが２である請求項１１に記載の製造法
13. 【請求項１３】 式（Ｉ） 【化１０】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ¹ および
    Ｒ² は各々独立して水素原子または炭素数１から６まで
    のアルキル基を意味し、Ｒ³ はフェニル基に置換基を有
    することもあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベン
    ズヒドリル基、水素原子または炭素数１から６までのア
    ルキル基を意味する。）で表される化合物を塩基の存在
    下に処理した後、続いて酸で処理することを特徴とする
    式（Ｖ） 【化１１】 （式中、ｎおよびＲ³ は前記と同じ。）で表される化合
    物の製造法
14. 【請求項１４】 Ｒ^１およびＲ^２がエチル基、Ｒ^３がベ
    ンジル基、ｎが２である請求項１３に記載の製造法
15. 【請求項１５】 式（ＶＩ） 【化１２】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ¹ は水素
    原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味す
    る。）で表される化合物と式（ＩＶ） 【化１３】 （式中、Ｒ² は水素原子または炭素数１から６までのア
    ルキル基を意味し、Ｒ³はフェニル基に置換基を有する
    こともあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベンズヒ
    ドリル基、水素原子または炭素数１から６までのアルキ
    ル基を意味する。）で表される化合物を塩基の存在下に
    処理することを特徴する式（ＩＩ） 【化１４】 （式中、ｎ、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ。）で表され
    る化合物の製造法
16. 【請求項１６】 式（ＶＩ） 【化１５】 （式中、ｎは２から５までの整数を意味し、Ｒ¹ は水素
    原子または炭素数１から６までのアルキル基を意味す
    る。）で表される化合物と式（ＩＶ） 【化１６】 （式中、Ｒ² は水素原子または炭素数１から６までのア
    ルキル基を意味し、Ｒ³はフェニル基に置換基を有する
    こともあるフェニルアルキル基、トリチル基、ベンズヒ
    ドリル基、水素原子または炭素数１から６までのアルキ
    ル基を意味する。）で表される化合物を塩基の存在下に
    処理した後、続いて酸で処理することを特徴とする式
    （Ｖ） 【化１７】 （式中、ｎ、Ｒ³ は前記と同じ。）で表される化合物の
    製造法
17. 【請求項１７】 Ｒ¹ およびＲ² がエチル基、Ｒ³ がベ
    ンジル基、ｎが２である請求項１５または請求項１６に
    記載の製造法
18. 【請求項１８】 塩基が水素化ナトリウムまたは水素化
    カリウムである請求項１５、請求項１６または請求項１
    ７に記載の製造法