JP2022106045A - Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】工程数が短縮されたＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体を得る製造方法を提供する。【解決手段】酸存在下、下記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体とハロゲン化剤とを－１０℃以上３０℃以下の温度範囲で接触させて、対応するハロゲン化物を得ることを含む、Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法。JPEG2022106045000034.jpg38121式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、又はジアルキルアミノアルキル基であり、Ｒ２は、Ｈ又はアミノ基保護基である。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法に関する。

Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体は、例えば、イソインドリン誘導体等の医薬中間体として用いられる重要な化合物である。従来の製造方法として、例えば、原料となるベンジルアミン誘導体の窒素原子に保護基を結合し、次にハロゲン化し、その後にピコリンアミド化する方法が報告されている（非特許文献１参照）。

非特許文献１には、ベンジルアミン誘導体の１種としてのフェニルエチルアミンの窒素原子にトリフルオロアセチル基（－ＣＯＣＦ_３）が結合したＮ－トリフルオロアセチル－（Ｓ）－１－フェニルエチルアミンを臭素化する方法が開示されている。

ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ ＆ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＬＥＴＴＥＲＳ １２（２００２）７９５－７９８

しかしながら、非特許文献１に記載の方法のように、トリフルオロアセチル基を保護基として有するベンジルアミン誘導体をハロゲン化（臭素化）して、ピコリンアミド化する方法においては、以下の点で改善の余地があった。つまり、ハロゲン化した保護基を有するベンジルアミン誘導体を脱保護反応により保護基を脱離した後、ピコリンアミド化する必要があり、工程数が多いという問題があった。

以上のような事情に鑑み、本発明の目的は、工程数が短縮されたＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、ベンジルアミン誘導体を先にピコリンアミド化し、酸存在下で、得られたＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体とハロゲン化剤とを接触させることで、保護工程及び脱保護工程を経ずに目的物であるＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体が得られる製法を見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明の一実施の形態に係るＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法は、酸存在下、下記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、下記式（２）で表されるＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体を得ることを含む。

前記式（１）において、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、又はジアルキルアミノアルキル基である。また、Ｒ^２は、水素原子又はアミノ基保護基である。

前記式（２）において、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（１）のものと同義であり、Ｘは、前記ハロゲン化剤由来のハロゲン原子である。

前記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体と前記ハロゲン化剤とは、－１０℃以上３０℃以下の温度範囲で接触させることが好ましい。

前記酸は、三塩化アルミニウムであることが好ましく、ハロゲン化剤は、臭素及び１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインからなる群から選ばれる少なくとも１種の臭素化剤であることが好ましい。あるいは、前記酸は、硫酸であり、前記臭素化剤は、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインであることが好ましい。

塩基存在下、下記式（３）で表されるベンジルアミン誘導体と、ピコリン酸と、カルボン酸活性化剤と、を接触させることにより、前記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体を製造した後、得られた前記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体と前記ハロゲン化剤とを接触させることが好ましい。

前記式（３）において、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（１）のものと同義である。

本発明の他の実施の形態に係るＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体の製造方法は、塩基存在下、下記式（３）で表されるベンジルアミン誘導体と、ピコリン酸と、カルボジイミド化合物及びハロ炭酸エステル化合物からなる群から選ばれる少なくとも１つの活性化剤と、を接触させて、下記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体を得ることを含む。

前記式（３）において、Ｒ^１は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、又はジアルキルアミノアルキル基である。また、Ｒ^２は、水素原子又はアミノ基保護基である。

前記式（１）において、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（３）のものと同義である。

本発明によれば、工程数が短縮されたＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法を提供することができる。

以下、本発明の一実施の形態について詳細に説明する。本発明の一実施の形態に係るＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法は、下記の反応式に示すように、［１］下記式（３）で表されるベンジルアミン誘導体から下記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体を製造する方法（以下、単に「第１の製造方法」とする場合もある。）、及び［２］下記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体から下記式（２）で表されるＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体を製造する方法（以下、単に「第２の製造方法」とする場合もある。）を含む。以下、それぞれ順に詳細を説明する。

［１］第１の製造方法
まず、第１の製造方法について説明する。第１の製造方法は、ベンジルアミン誘導体をピコリンアミド化してＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体を製造する方法に関するものである。本実施形態に係るＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体の製造方法は、塩基存在下、ベンジルアミン誘導体とピコリン酸と活性化剤とを接触させることにより、上記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体を製造することを含む。

＜ベンジルアミン誘導体＞
ベンジルアミン誘導体は、本実施の形態に係る製造方法における基質である。ベンジルアミン誘導体は、下記式（３）で表される化合物である。

式（３）において、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、又はジアルキルアミノアルキル基である。また、Ｒ^２は、水素原子又はアミノ基保護基である。

Ｒ^１は、好ましくは、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子、又は炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基である。Ｒ^２は、好ましくは、水素原子である。

Ｒ^２がアミノ基保護基である場合、Ｒ^２は、好ましくは、置換基を有してもよいアルキル基である。アルキル基としては、炭素数１～４のものが好ましく、中でもメチル基が特に好ましい。置換基としては、アリール基が好ましく、中でもフェニル基が特に好ましい。置換基の数は、特に制限されず、１個でも、２個でも、３個でもよい。すなわち、Ｒ^２は、好ましくは、ベンジル基、ジフェニルメチル基、又はトリフェニルメチル基（トリチル基）である。

また、Ｒ^２がアミノ基保護基である場合において、特に、ベンジル基、ジフェニルメチル基、又はトリチル基である場合、以下の反応により式（３）で表されるベンジルアミン誘導体を合成することができる。

上記反応式において、Ｒ^１は、前記式（３）のものと同義である。Ｒ^２は、ベンジル基、ジフェニルメチル基、又はトリチル基である。Ｘ’は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子であり、塩素原子が特に好ましい。

＜ピコリン酸＞
ピコリン酸は、本製造方法において、基質であるベンジルアミン誘導体と反応してＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体を生成する化合物である。

ピコリン酸の使用量は、特に限定されるものではない。ベンジルアミン誘導体１モルに対して、ピコリン酸を、好ましくは、０．１モル以上３．０モル以下使用し、より好ましくは、０．５モル以上２．０モル以下使用する。

＜カルボン酸活性化剤＞
カルボン酸活性化剤は、ベンジルアミン誘導体とピコリン酸との反応を活性化させる化合物である。そのため、公知のカルボン酸活性化剤である塩化オキサリルを使用することもできる。ただし、塩化オキサリルを使用した場合には、得られる前記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体が着色する場合がある。そのため、本発明において、使用するカルボン酸活性化剤は、下記式（４Ａ）で表される、－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－構造を含むカルボジイミド化合物、及び下記式（４Ｂ）で表される、－Ｃ（＝Ｏ）－構造を含むハロ炭酸エステル化合物からなる群から選ばれる少なくとも１つの活性化剤であることが好ましい。

式（４Ａ）において、Ｒ^３及びＲ^４は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、アラルキル基、又はジアルキルアミノアルキル基である。ここで、Ｒ^３及びＲ^４は、同一の基であっても、異なる基であってもよい。式（４Ｂ）において、Ｘ’’は、ハロゲン原子である。Ｒ^５は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、又はジアルキルアミノアルキル基である。

（ｉ）カルボジイミド化合物
カルボジイミド化合物は、カルボジイミド（－Ｎ＝Ｃ＝Ｎ－）構造を含む化合物である。式（４Ａ）において、Ｒ^３及びＲ^４は、好ましくは、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数３～１０のシクロアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～３０のアラルキル基、又は炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基である。Ｒ^３及びＲ^４は、より好ましくは、イソプロピル基、又はシクロへキシル基である。

すなわち、カルボジイミド化合物は、より好ましくは、下記式（４Ａａ）に表されるジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、式（４Ａ）においてＲ^３及びＲ^４がともにシクロへキシル基である化合物）、又は下記式（４Ａｂ）に表されるジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、式（４Ａ）においてＲ^３及びＲ^４がともにイソプロピル基である化合物）である。中でも、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）は、不純物の生成を低減し、生成物への着色を抑制することができるため特に好ましい。

（ｉｉ）ハロ炭酸エステル化合物
ハロ炭酸エステル化合物は、ハロ炭酸エステル化合物（Ｘ’’－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－）を含む化合物である。式（４Ｂ）において、Ｒ^５は、好ましくは、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数３～１０のシクロアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～３０のアラルキル基、又は炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基である。

Ｒ^５は、より好ましくは、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、フェニル基である。また、Ｘ’’は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子であり、塩素原子が特に好ましい。

すなわち、ハロ炭酸エステル化合物は、より好ましくは、下記式（４Ｂａ）に表されるクロロ炭酸エチル、下記式（４Ｂｂ）に表されるクロロ炭酸イソプロピル、下記式（４Ｂｃ）に表されるクロロ炭酸イソブチル、又は下記式（４Ｂｄ）に表されるクロロ炭酸フェニルである。中でも、クロロ炭酸エチルは、不純物の生成を低減し、生成物への着色を抑制することができるため特に好ましい。

カルボン酸活性化剤の使用量は、特に制限されるものではない。ピコリン酸１モルに対して、カルボン酸活性化剤を、好ましくは、０．５モル以上３．０モル以下使用し、より好ましくは、０．７モル以上２．０モル以下使用する。

＜塩基＞
ベンジルアミン誘導体とピコリン酸と上記活性化剤との接触は、塩基存在下で実施される。塩基は、窒素原子を含むアミノ化合物であることが好ましい。かかる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン等のアミン系の化合物；ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等のピリジン系の化合物等を挙げることができる。

塩基の使用量は、特に制限されるものではない。ピコリン酸１モルに対して、塩基を、好ましくは、０．０１モル以上５．０モル以下使用し、より好ましくは、０．０５モル以上３．０モル以下使用する。

＜Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体の製造法＞
上述したように、本実施の形態に係る製造方法では、塩基存在下、ベンジルアミン誘導体とピコリン酸と活性化剤とを接触させて、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体を得る。本実施の形態においては、これらの成分を接触させる際は、溶媒中で実施することが好ましい。

＜溶媒＞
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－メチルＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングルコールジメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、クロロホルム等の炭素数１のハロゲン化炭化水素類；及び１，２－ジクロロエタン等の炭素数２のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；ジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類等を用いることができる。また、これらの溶媒は、単独で、又は混合溶媒として用いることができる。溶媒は、好ましくは、アセトニトリル、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエンである。

溶媒の使用量は、特に限定されるものではない。ピコリン酸１ｇに対して、溶媒を、好ましくは、１ｍＬ～１００ｍＬ使用し、より好ましくは、３ｍＬ～２０ｍＬ使用する。なお、溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すれば良い。

（各成分を接触させる（混合する）方法）
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、撹拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、塩基存在下、ベンジルアミン誘導体とピコリン酸と活性化剤とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されない。例えば、溶媒にピコリン酸を溶解させた後、この溶解液と、活性化剤及び塩基とを混合し、これらの混合物とベンジルアミン誘導体とを混合してもよい。

ピコリン酸の溶解液と、活性化剤及び塩基と混合した後、これらの混合物とベンジルアミン誘導体とを混合する前に、ピコリン酸の溶解液と活性化剤と塩基とを十分に混合するために、得られた混合物を攪拌混合しておくことが好ましい。このとき、ピコリン酸の溶解液と活性化剤と塩基とを混合する時間は、例えば、５分以上４０分以下としてよい。また、活性化剤を添加する際の溶解液の温度は、例えば、０℃以上５０℃以下としてよい。

（反応温度）
反応は、塩基存在下、任意成分である溶媒中、ピコリン酸と活性化剤とベンジルアミン誘導体とを混合（接触）させることにより実施できる。これら各成分を攪拌混合する際の反応温度は、－３０℃以上５０℃以下であることが好ましく、－１０℃以上４０℃以下であることがより好ましい。

（反応時間）
反応時間は、Ｎ－ベンジルピコリンアミド酸誘導体への転化率を確認し、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．１時間以上４８時間以下であればよく、好ましくは０．５時間以上２４時間以下である。

＜反応終了後の後処理工程＞
反応終了後は、以下の方法でＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体を精製することが好ましい。まず、得られた混合物を濾過して不純物を除去し、濾液を洗浄後、減圧濃縮する。洗浄には、例えば、塩酸水、水、及び重曹水を用いてよい。次に、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶媒としては、例えば、ｎ－ヘキサン（Ｈｅｘ）と酢酸エチル（ＥＡ）との混合溶媒を用いてよい。ｎ－ヘキサンと酢酸エチルとの比は、目的物の溶出に合わせて適宜調整してよい。前記には、シリカゲルカラムを使用する方法を例示したが、精製する場合には、再結晶等の公知の精製方法を採用することもできる。

Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体が合成されていることは、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析、赤外（ＩＲ）分光分析、及び融点測定により確認できる。また、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体の収率は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）用いて分析することにより求めることができる。

＜Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体＞
上述した方法でピコリン酸と活性化剤とベンジルアミン誘導体とを接触させると、下記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体が得られる。

式（１）において、Ｒ^１及びＲ^２は、式（３）のものと同義である。

（好適なＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体）
好適なＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体は、下記式（１Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドである。下記式（１Ａ）で表される化合物は、上記式（１）において、Ｒ^１がメチル基であり、Ｒ^２が水素原子である化合物である。

なお、上記式（１）及び（１Ａ）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体は、公知の化合物である。そのため、該Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体は、特に制限されるものではなく、その他の公知の方法でも製造することができる。例えば、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ_２）を用いてよい。塩化オキサリルを用いた場合、塩基を使用することが好ましく、具体的には、トリエチルアミンを用いてよい。

但し、塩化オキサリルを使用する従来の方法では、得られるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体が着色する場合がある。そのため、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体を製造する場合には、前記の第１の製造方法を採用することが好ましい。

［２］第２の製造方法
次に、第２の製造方法について説明する。第２の製造方法は、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体をハロゲン化してＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体を製造する方法に関するものである。本実施形態にかかるＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法は、酸存在下、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体を製造することを含む。

＜Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体＞
Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体は、本実施の形態に係る製造方法における基質である。Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体は、上記式（１）で表される化合物である。Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体の詳細は、第１の製造方法で説明したとおりである。ここでは、詳細な説明は、省略する。

＜ハロゲン化剤＞
ハロゲン化剤は、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体の芳香環内の水素原子の１つを、該ハロゲン化剤由来のハロゲン原子に置換（以下、「ハロゲン化」とも称する。）する反応剤である。ハロゲン化剤は、ハロゲン単体、Ｎ－ハロゲノスクシンイミド、Ｎ－ハロゲノフタルイミド、及び１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも１種を含む。

ここで、ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。すなわち、ハロゲン化剤は、塩素化剤、臭素化剤、又はヨウ素化剤が挙げられる。

塩素化剤は、塩素（Ｃｌ_２）単体（以下、単に「塩素」とも称する。）、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－クロロフタルイミド、及び１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む。臭素化剤は、臭素（Ｂｒ_２）単体（以下、単に「臭素」とも称する。）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ－ブロモフタルイミド、及び１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む。ヨウ素化剤は、ヨウ素（Ｉ_２）単体（以下、単に「ヨウ素」とも称する。）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ－ヨードフタルイミド、及び１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＩＤＭＨ）からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む。

ハロゲン化剤は、基質との反応性に優れている点で、臭素化剤又はヨウ素化剤を用いることが好ましい。また、ハロゲン化剤は、安価である点で、塩素化剤又は臭素化剤を用いることが好ましい。すなわち、ハロゲン化剤は、基質との反応性に優れ、かつ、安価である点で、臭素化剤を用いることがより好ましい。

ハロゲン化剤の使用量は、特に限定されるものではない。Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体１モルに対して、ハロゲン化剤をハロゲン原子基準で、好ましくは、０．１モル以上２．０モル以下使用し、より好ましくは、０．３モル上１．５モル以下使用する。

（臭素化剤）
ハロゲン化剤としては、前記の通り、臭素化剤を使用することが好ましい。好ましい臭素化剤を使用する場合について個別にさらに説明する。臭素化剤としては、上述したものの中でも、合成目的とするＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体を得るための反応の位置選択性を高める点で、臭素が好ましい。

臭素化剤の使用量は、特に限定されるものではい。臭素化剤として臭素を用いる場合、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体１モルに対して、臭素を、好ましくは、１．０モル以上２．０モル以下使用し、より好ましくは、１．０モル以上１．５モル以下使用する。また、臭素化剤としてＤＢＤＭＨを用いる場合、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体１モルに対して、ＤＢＤＭＨを、好ましくは、０．１モル以上１．０モル以下使用し、より好ましくは、０．３モル以上０．７モル以下使用する。

＜酸＞
Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体とハロゲン化剤との接触は、酸存在下で行われる。酸は、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体を酸化して芳香環中のパイ電子が酸素原子に奪われることを抑制し、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体とハロゲン化剤との求電子置換反応を促進する。

酸は、ルイス酸及びブレンステッド酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の酸である。ルイス酸は、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）、４塩化スズ、及び４塩化チタンを含む。ルイス酸は、好ましくは、三塩化アルミニウムである。ブレンステッド酸は、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びトリクロロ酢酸を含む。ブレンステッド酸は、好ましくは、硫酸である。

酸としては、位置選択性が高いことから、ルイス酸が好ましく、中でも、三塩化アルミニウムが特に好ましい。酸として三塩化アルミニウムを用いる場合、ハロゲン化剤としては、臭素を用いることが特に好ましい。三塩化アルミニウムと臭素との組み合わせによって、目的物であるＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の収率をより高めることができるとともに、目的物以外の異性体（後述する。式（２’）参照。）の生成を低減できる。

酸の量は、特に限定されるものではい。Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体１モルに対して、酸を、好ましくは、１．０モル以上５．０モル以下使用し、より好ましくは、２．０モル以上４．０モル以下使用することがより好ましい。なお、この酸の使用量は、酸そのものの量（モル数）である。例えば、三塩化アルミニウムを使用した場合には、三塩化アルミニウムそのものの使用量（モル数）であり、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）を使用した場合には、硫酸そのものの使用量（モル数）である。

＜Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造法＞
上述したように、本実施の形態に係る製造方法では、酸存在下、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体を得る。本発明においては、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体とハロゲン化剤とを接触させる際は、溶媒中で実施することが好ましい。

＜溶媒＞
溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングルコールジメチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン（ＤＣＭ）、クロロホルム等の炭素数１のハロゲン化炭化水素類、及び１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等の炭素数２以上のハロゲン化炭化水素類アセトン等のケトン類；酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等エーテル類；水等を用いることができる。また、これらの溶媒は、単独で、又は混合溶媒として用いることができる。

溶媒は、好ましくは、塩化メチレンである。塩化メチレンは、基質となるＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド酸誘導体の溶解力に優れるため、好ましい。

溶媒の使用量は、特に限定されるものではい。Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体１ｇに対して、溶媒を、好ましくは、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下使用し、より好ましくは、３ｍＬ以上２０ｍＬ以下使用する。

（各成分を接触させる（混合する）方法）
各成分を混合する方法は、特に制限されるものではない。例えば、撹拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、酸存在下、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体とハロゲン化剤とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されない。例えば、溶媒中にＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体を溶解させた後、この溶解液と酸とを混合する。さらにその後、得られた混合物と、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体を溶解したのと同一の溶媒に必要に応じて溶解したハロゲン化剤の溶液と、を混合してもよい。この場合、該溶液を該混合物に滴下してもよい。

なお、酸は、例えば、５分以上４０分以下の時間をかけて前記溶解液に加えてもよい。このときの溶解液の温度は、例えば、５℃以上２５℃以下としてよい。Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体の溶解液と酸との混合物は、この混合物とハロゲン化剤とを混合する前に、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体と酸とを十分に混合するため、攪拌混合してもよい。この時、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体の溶解液と酸とを混合する時間は、例えば、０．１時間以上１．０時間以下としてよい。

また、ハロゲン化剤は、反応に使用する全量を反応系（前記混合物）に１回で添加してもよい（以下、単に「一括添加」という場合もある。）。あるいは、例えば、０．１時間以上１．０時間以下の時間をかけて、前記混合物に滴下する方法で混合することもできる。このときの混合物の温度（反応温度）は、例えば、５℃以上２０℃以下としてよい。なお、以下、酸やハロゲン化剤等の特定の成分を、一定の時間をかけて反応系に加える場合における所要時間を「添加時間」とも称する。

（反応温度）
反応は、酸存在下、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体とハロゲン化剤とを混合（接触）させることにより実施できる。この時、これら各成分を攪拌混合する際の反応温度は、－２０℃以上５０℃以下であることが好ましく、－１０℃以上３０℃以下であることがより好ましい。低い温度で反応を行うことによって、反応の位置選択性を上げることができる。

反応温度は、反応開始（全ての成分を攪拌混合し始めたとき）から終了（攪拌混合を止めるとき）までの間において、必ずしも一定に保たなくてもよく、上述した温度範囲において段階的に変えてもよい。一例として、反応の途中で温度を切り替えて２段階で上がるようにしてもよい。具体的には、初めの一定時間（例えば、０．１時間以上６時間以下）、－２０℃以上１５℃未満とし、その後の一定時間（例えば、０．１時間以上４時間以下）、１５℃以上５０℃以下としてもよい。温度が低いことによって基質が溶解しない場合に、温度を上げることによって、基質を溶解させることができる。なお、温度の制御は、２段階に限定されるものではなく、３段階以上でもよい。

（反応時間）
反応時間は、Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体への転化率を確認し、反応が完結する時間に適宜決定すればよい。通常、０．１時間以上４８時間以下であればよく、好ましくは２．０時間以上１０時間以下である。

＜反応終了後の後処理工程＞
反応終了後は、以下の方法でＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体を精製することが好ましい。まず、反応液を氷水に注入し、水層から生成物を塩化メチレンで抽出する。次に、有機層（塩化メチレン層）を重曹水（例えば、濃度５％）で洗浄する。そして、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することによって、Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の粗体を得る。次に、該粗体をイソプロパノール（ＩＰＡ）で再結晶することにより、Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体を得る。

Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体が合成されていることは、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析、赤外（ＩＲ）分光分析、及び融点測定により確認できる。また、Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の収率は、例えば、ＨＰＬＣで分析することにより確認できる。

また、Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の粗体をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分析することにより、基質であるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体、目的物であるＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体、及び目的物の異性体であるＮ－（２－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体（式（２’）参照。）がそれぞれ占める割合（以下、「生成割合」とも称する。）を確認できる。

＜Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体＞
上述した方法で、酸存在下、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体とハロゲン化剤とを接触させると、下記式（２）で表されるＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体が得られる。

式（２）において、Ｒ^１及びＲ^２は、式（１）のものと同義、すなわち式（３）のものと同義である。また、Ｘは、ハロゲン化剤由来のハロゲン原子である。Ｘは、具体的には、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。中でも、反応性と安定性とを考慮すると、Ｘは、臭素元素であることが好ましい。また、Ｘは、４位の位置に存在する。

（異性体）
上述した方法によれば、下記式（２’）で表される異性体が生成される場合がある。この異性体は、ハロゲン原子であるＸが２位の位置に結合したＮ－（２－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体である。

式（２’）において、Ｒ^１及びＲ^２は、式（２）のものと同義、すなわち式（１）及び式（３）のものと同義である。

式（２’）に表される異性体の生成量は、少なければ少ないほど好ましい。本発明に従えば、式（２）に表されるＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体１モルに対して、好ましくは、０モル以上０．４１モル以下であり、より好ましくは、０モル以上０．１７モル以下であり、さらに好ましくは、０モル以上０．１４モル以下とすることができる。なお、前記のモル比は、ＨＰＬＣ分析でのピーク面積比から求めた値である。

以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、これらの実施例は、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。なお、実施例１～４、及び参考例１は、第１の製造方法に係る実施例（すなわち、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体の製造方法に係る実施例）であり、実施例５～３８は、第２の製造方法に係る例（すなわち、Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法に係る実施例）である。

＜実施例１；第１の製造方法＞
（Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体の合成）
以下の方法で、上記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体として、下記反応式（１Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドを合成した。この合成には、前記式（３）で表されるベンジルアミン誘導体として下記式（３Ａ）で表されるＲ－１－フェニルエチルアミンを使用した。

上記反応式（５）で表されるピコリン酸（２．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ、１２．２ｖ／ｗ）溶液にＤＣＣ（４．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、及びＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を２５℃で加えた後、同温で２０分攪拌した。この混合物に上記反応式（３Ａ）で表されるＲ－１－フェニルエチルアミン（２．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２５℃で加え、１７時間攪拌した。ここで、「ｅｑ」は、ピコリン酸１モルに対する物質量（単位は、モル）を示す。また、「ｖ／ｗ」は、ピコリン酸１ｇに対する溶媒の容量（ｍＬ）を示す。以下、同様の説明は、省略する場合がある。

得られた混合物を濾過後、濾液を、１Ｎ塩酸水、水、重曹水、及び水で順次洗浄後減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製することにより上記反応式（１Ａ）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体（Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド）を得た（２．２６ｇ、収率：５０％）。なお、生成物への着色は、ほとんど生じなかった。

［物性評価］
上記の反応により得られた上記反応式（１Ａ）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体（Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド）の^１Ｈ－ＮＭＲの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５４－８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２（ｄ， Ｊ ＝ ６．３， １Ｈ）， ８．２０－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３８ （ｍ，
３Ｈ）， ７．３６－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８－５．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２
（ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

＜実施例２＞
ピコリン酸（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ、２０．３ｖ／ｗ）溶液にＤＣＣ（２．１９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）、及びＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を１０℃で加えた後２５℃で３０分攪拌した。この混合物にＲ－１－フェニルエチルアミン（１．２８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）を２５℃で加え、１７時間攪拌した。得られた混合物を濾過後、濾液を、１Ｎ塩酸水、水、重曹水、及び水で順次洗浄後減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製することにより上記反応式（１Ａ）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体（Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド）を得た（１．７０ｇ、７５％）。なお、生成物への着色は、ほとんど生じなかった。

＜実施例３＞
ピコリン酸（５．００ｇ、４０．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ、１０ｖ／ｗ）の懸濁液に２５℃でトリエチルアミン（４．２８ｇ、４２．３０ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ）を２分で滴下した。８℃でクロロ炭酸エチル（４．５８ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ）を８分かけて滴下した（１４℃まで温度上昇）後、塩化メチレン（２５ｍＬ、５．０ｖ／ｗ）を追加した。この混合物を１０℃で１０分、２５℃で３０分攪拌した。この混合物にＲ－１－フェニエチルアミン（５．５１ｇ、４５．４７ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑ）を半量加えた（２８℃まで温度上昇）。残りの半分を６～８℃で加えた後、２５℃で６時間攪拌した。

この混合物を、１Ｎ塩酸水、水、重曹水、及び水で順次洗浄後減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製することにより上記反応式（１Ａ）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体（Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド）を得た（４．６０ｇ、５０％）。なお、生成物への着色は、ほとんど生じなかった。

＜実施例４＞
ピコリン酸（５．００ｇ、４０．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の塩化メチレン（５０ｍＬ、１０ｖ／ｗ）懸濁液にトリエチルアミン（４．２８ｇ、４２．３０ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ）を７～１０℃で５分かけて滴下した。この混合物にクロロ炭酸エチル（４．５８ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ）を２～４℃で１０分かけて滴下後０℃で６０分攪拌した。この混合物にＲ－１－フェニエチルアミン（５．５１ｇ、４５．４７ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑ）の塩化メチレン（５ｍＬ、１．０ｖ／ｗ）溶液を－２～３℃で滴下した。滴下終了後同温で２時間攪拌した。

反応液を氷水（５０ｍＬ）に希釈した後（ｐＨ：８．２）、２４％ＮａＯＨ水でｐＨ：１０．５に調整し分液した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層に水（５０ｍＬ）を加えた後、希塩酸にてｐＨ：１．３に調整した後、この混合物を振とう分液した。得られた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムで精製（ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）することにより上記反応式（１Ａ）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体（Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド）を得た（５．８ｇ、６３％）。なお、生成物への着色は、ほとんど生じなかった。

＜比較例１＞
ピコリン酸（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２．５ｍＬ、１０．２ｅｑ）溶液にＤＣＣ（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２５℃で加えた後同温で２０分攪拌した。この混合物にＲ－１－フェニルエチルアミン（１．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２５℃で加え、２時間攪拌した。得られた混合物を濾過後、濾液を、１Ｎ塩酸水、水、重曹水、及び水で順次洗浄後減圧濃縮した。析出した結晶を、ヘキサンを加えて濾取後、２５℃で減圧乾燥した。

上記の方法により、下記反応式で表される反応が起こったと考えられる。この反応では、上記反応式（１Ａ）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体は、製造されず（Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体の収率は、０％）、下記式（６）で表されるＮ－ピコリニルジシクロへキシル尿素が合成された（Ｎ－ピコリニルジシクロへキシル尿素の質量は、１．２２ｇ、収率は、３７％）。

[物性評価]
上記反応により得られた上記式（６）で表されるＮ－ピコリニルジシクロへキシル尿素の^１Ｈ－ＮＭＲの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７－８．５８（ｍ、１Ｈ）、７．７９－７．８０ （ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．３９ （ｍ、１Ｈ）、６．０２ （ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１４－４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．５０－３．５５（ｍ、１Ｈ）、１．９１－２．０４（ｍ、１４Ｈ）、０．９７－１．３１（ｍ，８Ｈ）。

＜参考例１＞
ピコリン酸（８８．１８ｇ、０．７１６ｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５Ｌ）溶液に塩化オキサリル（１００ｇ、０．７８８ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を１０℃以下で３０ｍｉｎかけて滴下した。この混合物を５℃で１０分攪拌したのちＤＭＦ（１４ｍｌ）を加えた。同温で１時間、室温で２時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（１４５ｇ、１．４３ｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を３～１３℃で３５分かけて滴下した。氷冷下１０℃で１時間攪拌した後、Ｒ－１－フェニルエチルアミン（９５．５ｇ、０．７８８ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を４～１２℃で３０分かけて滴下した。反応液を３℃で１時間、室温で４時間攪拌した後、氷水（１Ｌ）中に注入した。

得られた混合物の水層を塩化メチレン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わし、５％重曹水（５００ｍＬ）、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより上記反応式（１Ａ）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体（Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド）を得た（１４５ｇ、９０％）。なお、生成物は、着色（褐色）した。

実施例１～４、比較例１及び参考例１に係る主な製造条件及び測定結果を下記表１にまとめる。なお、実施例１～４、比較例１及び参考例１では、いずれも、ベンジルアミン誘導体として、Ｒ－１－フェニルエチルアミンを使用した。また、着色の有無は、目視により確認した。

表１から明らかなように、塩基存在下、ベンジルアミン誘導体と、ピコリン酸と、カルボジイミド化合物及びハロ炭酸エステル化合物からなる群から選ばれる少なくとも１つの活性化剤の一例であるＤＣＣ又はクロロ炭酸エチルと、を接触させた実施例１～４において、目的物への着色を抑制しつつ、一定の収率を得ることができた。

＜実施例５；第２の製造方法＞
（Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の合成）
以下の方法で、上記式（２）で表されるＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体として、下記反応式（２Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミドを合成した。この合成には、前記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体として下記式（１Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドを使用した。なお、この反応では、目的物である下記式（２Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミドの異性体である、下記反応式（２’Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－（２－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミドがさらに生成された。

上記式（１Ａ）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体（Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド、９．７０ｇ、４２．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍＬ、７．２ｖ／ｗ）溶液に三塩化アルミニウム（１７．１５ｇ、１２８．６２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を７～１９℃で２０分かけて加えた後、３０分攪拌した。臭素（８．２２ｇ、５１．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の塩化メチレン（ＤＣＭ、３０ｍＬ、３．１ｖ／ｗ）溶液を１０℃で３０分かけて滴下した。その後、同温で３時間、２５℃で２時間攪拌した。

反応液を氷水（２００ｍＬ）中に注入した。水層を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を５％重曹水（５０ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、上記式（２Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミドの粗体を得た（１２．８ｇ、９８％）。

［物性評価］
上記反応により得られた上記式（２Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミドの^１Ｈ－ＮＭＲの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．８５（ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｂｒ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。

［ＨＰＬＣ分析］
実施例５で得られた粗体の生成割合を、ＨＰＬＣを用いて分析した。ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりとした。
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
注入量：５μＬ
検出波長：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
移動相：５０～１００％ アセトニトリル（０～２０ｍｉｎ）
充填剤：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ （４．６ｘ１５０ｍｍ）。

ＨＰＬＣによる分析の結果、粗体には、原料であるＮ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド（以下、単に「原料」とも称する。）が１．５単面％（Ａｒｅａ％）、目的物であるＮ－［（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミド（以下、単に「目的物」とも称する。）が６８Ａｒｅａ％、異性体であるＮ－［（１Ｒ）－１－（２－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミド（以下、単に「異性体」とも称する。）が９．５Ａｒｅａ％それぞれ含まれていた。目的物：異性体の比は、７．２：１であった。ここで、単面％（Ａｒｅａ％）とは、ＨＰＬＣで得られるクロマトグラムにおいて、検出された測定対象に係るピーク面積の比率である。

なお、ＨＰＬＣ分析における保持時間は、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドが４．０６８分、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミドが５．４６９分、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミドが５．６６７分であった。

粗体１ｇにＩＰＡ（５ｍＬ）を加え５０℃に加熱、溶解した。この溶液を１５分かけて２５℃まで冷却し同温で３０ｍｉｎ攪拌後、５℃で４時間攪拌した。析出晶を濾過、冷ＩＰＡ（１ｍＬ）洗浄、４５℃で５時間、減圧乾燥することにより上記式（２Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミドを得た（０．４３ｇ、４３％）。なお、異性体は、検出されなかった。

＜実施例６＞
実施例５において、臭素の量を８．２２ｇから８．９１ｇ（５５．７３ｍｍоｌ、１．３ｅｑ）に変更したこと、及び三塩化アルミニウムの量を１７．１５ｇから１４．２９ｇ（１０７．１８ｍｍоｌ、２．５ｅｑに変更したこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で反応を行った。ＨＰＬＣで分析した結果、原料が２７Ａｒｅａ％、目的物が４５Ａｒｅａ％、異性体が７．５Ａｒｅａ％（目的物：異性体の比は、６．０：１）であった。

＜実施例７＞
実施例５において、臭素の量を８．２２ｇから１２．３３ｇ（７７．１６ｍｍоｌ、１．８ｅｑ）に変更したこと、三塩化アルミニウムの量を１７．１５ｇから１４．２９ｇ（１０７．１８ｍｍоｌ、２．５ｅｑ）に変更したこと、及び、反応時間を３時間（１０℃）＋２時間（２５℃）から、２時間（１０℃）＋１６時間（２５℃）へと変更したこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で反応を行った。ＨＰＬＣで分析した結果、原料が２７Ａｒｅａ％、目的物が６０Ａｒｅａ％、異性体が１０Ａｒｅａ％（目的物：異性体の比は、６．０：１）であった。

＜実施例８＞
実施例５において、臭素の量を８．２２ｇから８．９１ｇ（５５．７３ｍｍоｌ、１．３ｅｑ）に変更したこと、及び、反応時間を３時間（１０℃）＋２時間（２５℃）から、４時間（１０℃）＋１４時間（２５℃）へと変更したこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で反応を行った。ＨＰＬＣで分析した結果、原料が３Ａｒｅａ％、目的物が６６Ａｒｅａ％、異性体が１０．６Ａｒｅａ％（目的物：異性体の比は、６．２：１）であった。

＜実施例９＞
実施例５において、臭素の量を８．２２ｇから８．９１ｇ（５５．７３ｍｍоｌ、１．３ｅｑ）に変更したこと、三塩化アルミニウムの量を１７．１５ｇから２０．０１ｇ（１５０．０６ｍｍоｌ、３．５ｅｑ）に変更したこと、及び、反応時間を３時間（１０℃）＋２時間（２５℃）から、４時間（１０℃）＋１４時間（２５℃）へと変更したこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で反応を行った。ＨＰＬＣで分析した結果、原料が４Ａｒｅａ％、目的物が５７Ａｒｅａ％、異性体が７．８Ａｒｅａ％（目的物：異性体の比は、７．３：１）であった。

＜実施例１０＞
実施例５において、臭素の量を８．２２ｇから８．９１ｇ（５５．７３ｍｍоｌ、１．３ｅｑ）に変更したこと、及び、反応時間を３時間（１０℃）＋２時間（２５℃）から、４時間（１０℃）へと変更したこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で反応を行った。ＨＰＬＣで分析した結果、原料が２３Ａｒｅａ％、目的物が６２Ａｒｅａ％、異性体が９．３Ａｒｅａ％（目的物：異性体の比は、６．７：１）であった。

＜実施例１１＞
実施例５において、臭素の量を８．２２ｇから７．５４ｇ（４７．１５ｍｍоｌ、１．１ｅｑ）に変更したこと、及び、反応時間を３時間（１０℃）＋２時間（２５℃）から、４時間（１０℃）へと変更したこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で反応を行った。ＨＰＬＣで分析した結果、原料が２４Ａｒｅａ％、目的物が６３Ａｒｅａ％、異性体が９．４Ａｒｅａ％（目的物：異性体の比は、６．７：１）であった。

＜実施例１２＞
実施例５において、反応時間を３時間（１０℃）＋２時間（２５℃）から、４時間（１０℃）へと変更したこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で反応を行った。ＨＰＬＣで分析した結果、原料が１９Ａｒｅａ％、目的物が６５Ａｒｅａ％、異性体が１０．９Ａｒｅａ％（目的物：異性体の比は、６．０：１）であった。

＜実施例１３＞
実施例５において、臭素の量を８．２２ｇから８．９１ｇ（５５．７３ｍｍоｌ、１．３ｅｑ）に変更したこと、及び、反応時間を３時間（１０℃）＋２時間（２５℃）から、４時間（１０℃）＋３時間（２５℃）へと変更したこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で反応を行った。ＨＰＬＣで分析した結果、原料が４．８Ａｒｅａ％、目的物が６８Ａｒｅａ％、異性体が１１．３Ａｒｅａ％（目的物：異性体の比は、６．０：１）であった。

＜実施例１４＞
実施例１４は、ハロゲン化剤（臭素化剤）として臭素に代わりにＤＢＤＭＨを用いた点で、実施例５～１３と相違する。Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルメチル］ピコリンアミド（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液に８℃で三塩化アルミニウム（１．７６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え２０分攪拌した。次に、ＤＢＤＭＨ（０．６４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を５～９℃で１０分かけて添加した。

５℃で２時間、２５℃で３時間攪拌した後、水／酢酸エチル各３０ｍｌに希釈し有機層をＨＰＬＣで分析した結果、原料が１２Ａｒｅａ％、目的物が５７Ａｒｅａ％、異性体が１８Ａｒｅａ％それぞれ含まれていた（目的物：異性体の比は、３．２：１）。

実施例５～１４に係る製造条件及び測定結果を下記表２にまとめる。なお、表２には実施例５～１４において相違する条件を中心に記載する。表２に示した以外の実施例５～１４に共通する条件は、以下の通りである。

基質であるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体として、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドを使用した。Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドの量は、実施例５～１３では、９．７０ｇ、４２．８７ｍｍоｌとし、実施例１４では、１．００ｇ、４．４２ｍｍоｌとした。
溶媒として、塩化メチレンを使用した。塩化メチレンの量は、実施例５～１３では、７０ｍＬ（７．２ｖ／ｗ）とし、実施例１４では、７ｍＬ（７．０ｖ／ｗ）とした。

以下、実施例１５～３８において、Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体のハロゲン化に係る第２の製造方法の製造条件について詳細な検討を行った。具体的には、（Ｉ）酸の使用量（実施例１５～２０参照）、（ＩＩ）反応温度（実施例２１～２３参照）、（ＩＩＩ）ハロゲン化剤の添加時間（実施例２４及び２５参照）、（ＩＶ）ハロゲン化剤の種類（実施例２６及び２７参照）、（Ｖ）溶媒の種類（実施例２８～３３参照）、並びに、（ＶＩ）溶媒としてアセトニトリルを用いた場合の、反応時間、反応温度、及びハロゲン化剤の添加時間（実施例３４～３８参照）について検討した。以下、それぞれ詳細に説明する。

上記の検討を行った反応は、以下の反応式に示すとおりである。すなわち、下記実施例１５～３８では、下記反応式（１Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドから下記反応式（２Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミドを合成した。なお、式（１Ａ）で表される（Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドは、原料であり、式（２Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミドは、目的物であり、式（２’Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－（２－ブロモフェニル）エチル］ピコリンアミドは、異性体である。以下、同様の説明は、省略する場合がある。

（Ｉ）酸の使用量
実施例１５～２０において、酸の使用量について検討した。なお、酸としては、ブレンステッド酸（具体的には、硫酸）を用いた。

＜実施例１５＞
上記式（１Ａ）で表される（Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液へ硫酸（８．３ｅｑ）、及びＤＢＤＭＨ（０．０６５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．５１ｅｑ）を２５℃で一括添加した後、同温で１８時間攪拌した。

＜実施例１６＞
実施例１５において、硫酸の量を８．３ｅｑから０．２５ｅｑに変更したこと以外は、実施例１５に記載のものと同様の方法で反応を行った。

＜実施例１７＞
実施例１５において、硫酸の量を８．３ｅｑから０．５ｅｑに変更したこと以外は、実施例１５に記載のものと同様の方法で反応を行った。

＜実施例１８＞
実施例１５において、硫酸の量を８．３ｅｑから１．０ｅｑに変更したこと以外は、実施例１５に記載のものと同様の方法で反応を行った。

＜実施例１９＞
実施例１５において、硫酸の量を８．３ｅｑから２．０ｅｑに変更したこと以外は、実施例１５に記載のものと同様の方法で反応を行った。

＜実施例２０＞
実施例１５において、硫酸の量を８．３ｅｑから４．０ｅｑに変更したこと以外は、実施例１５に記載のものと同様の方法で反応を行った。

実施例１５～２０に係る製造条件及び測定結果を下記表３にまとめる。なお、表３には実施例１５～２０間において相違する条件を中心に記載する。表３に示した以外の実施例１５～２０に共通する条件は、以下の通りである。

基質として、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドを０．１ｇ、０．４４ｍｍоｌ使用した。
溶媒として、ＤＣＭを１ｍＬ使用した。
臭素化剤として、ＤＢＤＭＨを０．０６５ｇ、０．２３ｍｍоｌ、すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドに対して０．５１モル使用した。また、ＤＢＤＭＨは、２５℃で一括添加した。

反応温度は、２５℃とした。また、反応時間は、１８時間とした。

＜参考例２＞
実施例１５において、硫酸の量を８．３ｅｑから１６ｅｑに変更したこと以外は、実施例１５に記載のものと同様の方法で反応を行ったが、不明な反応物が多量に生成され、原料、目的物、異性体の生成割合は確認できなかった。

（ＩＩ）反応温度
以下、実施例２１～２３において、各成分の攪拌混合開始時の反応温度について検討した。以下、詳細を説明する。

＜実施例２１＞
上記式（１Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と硫酸（０．０８６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を－５℃まで冷却した後、ＤＢＤＭＨ（０．０６５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．５１ｅｑ）を一括添加した後、同温で３時間、２５℃で１８時間攪拌した。

＜実施例２２＞
実施例２１において、冷却の温度（ＤＢＤＭＨを添加するときの温度、すなわち、全ての成分の攪拌混合を開始するときの反応温度をいい、以下、「反応開始時の温度」とも称する。）を－５℃から５℃へと変更したこと以外は、実施例２１に記載と同様の方法で反応を行った。

＜実施例２３＞
実施例２１において、冷却の温度（反応開始時の温度）を－５℃から２５℃へと変更したこと以外は、実施例２１に記載と同様の方法で反応を行った。換言すれば、実施例２３では、２５℃で２１時間の攪拌を行った。

実施例２１～２３に係る製造条件及び測定結果を下記表４にまとめる。なお、表４には実施例２１～２３間において相違する条件を中心に記載する。表４に示した以外の実施例２１～２３に共通する条件は、以下の通りである。

基質として、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドを０．１ｇ、０．４４ｍｍоｌ使用した。
酸として、硫酸を０．０８６ｇ、０．８８ｍｍоｌ、すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドに対して２．０モル使用した。
溶媒として、ＤＣＭを１ｍＬ使用した。
臭素化剤として、ＤＢＤＭＨを０．０６５ｇ、０．２３ｍｍоｌ、すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドに対して０．５１モル使用した。また、ＤＢＤＭＨは、一括で添加した。

（ＩＩＩ）ハロゲン化剤の添加時間
以下、実施例２４及び２５において、ハロゲン化剤の添加時間（ハロゲン化剤を加える際に要する時間）について検討した。以下、詳細を説明する。

＜実施例２４＞
上記式（１Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と硫酸（０．４３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を５℃下記温度まで冷却し後、ＤＢＤＭＨ（０．３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．５１ｅｑ）を一括添加した後、１０℃以下で３時間、室温で１８時間攪拌した。

＜実施例２５＞
実施例２４において、ＤＢＤＭＨの添加時間を４時間へと変更したこと以外は、実施例２４に記載と同様の方法で反応を行った。なお、ＤＢＤＭＨは、１５分毎に１６回に亘って均等に添加した。

実施例２４及び２５に係る製造条件及び測定結果を下記表５にまとめる。なお、表５に示した以外の実施例２４及び２５に共通する条件は、以下の通りである。

基質として、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドを０．５ｇ、２．２１ｍｍоｌ使用した。
酸として、硫酸を０．４３ｇ、４．４２ｍｍоｌ、すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドに対して２．０モル使用した。
溶媒として、ＤＣＭを５ｍＬ使用した。
臭素化剤として、ＤＢＤＭＨを０．３２ｇ、１．１３ｍｍоｌ、すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドに対して０．５１モル使用した。
攪拌混合（すなわち、反応温度及び反応時間）は、０℃以上１０℃以下で３時間、及び２５℃で１８時間実施した。

（ＩＶ）ハロゲン化剤の種類
以下、実施例２６及び２７において、ハロゲン化剤（臭素化剤）の種類について検討した。以下、詳細を説明する。

＜実施例２６＞
上記式（１Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及び硫酸（０．０８６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を５℃まで冷却した後、ＤＢＤＭＨを一括添加し、５℃で３時間、２５℃で１８時間攪拌した。

＜実施例２７＞
実施例２６において、ＤＢＤＭＨの代わりにＮＢＳ（８２．２ｇ、０．４６２ｍｍоｌ、１．０５ｅｑ）を用いたこと以外は、実施例２６に記載と同様の方法で反応を行った。

実施例２６及び２７に係る製造条件及び測定結果を下記表６にまとめる。表６に示した以外の実施例２６及び２７に共通する条件は、以下の通りである。

基質として、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドを０．１ｇ、０．４４ｍｍоｌ使用した。
酸として、硫酸を０．０８６ｇ、０．８８ｍｍоｌ、すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドに対して２．０モル使用した。
溶媒として、ＤＣＭを１ｍＬ使用した。
攪拌混合（すなわち、反応温度及び反応時間）は、５℃で３時間、及び２５で１８時間実施した。

（Ｖ）溶媒の種類
以下、実施例２８～３３において、溶媒の種類について検討した。以下、詳細を説明する。

＜実施例２８＞
上記式（１Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及び硫酸（０．２１７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、７℃でＤＢＤＭＨ（０．３２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．５１ｅｑ）を一括添加した後、７℃で３時間、２５℃で１８時間攪拌した。

＜実施例２９＞
実施例２８において、ＤＣＭの代わりにクロロベンゼン（５ｍＬ）を用いたこと以外は、実施例２８に記載と同様の方法で反応を行った。

＜実施例３０＞
実施例２８において、ＤＣＭの代わりにアセトニトリル（５ｍＬ）を用いたこと以外は、実施例２８に記載と同様の方法で反応を行った。

＜実施例３１＞
実施例２８において、ＤＣＭの代わりに酢酸エチル（５ｍＬ）を用いたこと以外は、実施例２８に記載と同様の方法で反応を行った。

＜実施例３２＞
実施例２８において、ＤＣＭの代わりにアセトン及び水（５ｍＬ、アセトン：水の比は、６：１とした。）を用いたこと以外は、実施例２８に記載と同様の方法で反応を行った。

＜実施例３３＞
実施例２８において、ＤＣＭの代わりに酢酸（５ｍＬ）を用いたこと以外は、実施例２８に記載と同様の方法で反応を行った。

実施例２８～３３に係る製造条件及び測定結果を下記表７にまとめる。なお、表７には実施例２８～３３間において相違する条件を中心に記載する。表７に示した以外の実施例２８～３３に共通する条件は、以下の通りである。

基質として、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドを０．５ｇ、２．２１ｍｍоｌ使用した。
酸として、硫酸を０．２１７ｇ、２．２１ｍｍоｌ、すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドに対して１．０モル使用した。
臭素化剤として、ＤＢＤＭＨを０．３２ｇ、１．１２ｍｍоｌ、すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドに対して０．５１モル使用した。また、ＤＢＤＭＨは、７℃で一括添加した。
攪拌混合（すなわち、反応温度及び反応時間）は、７℃で３時間、及び２５で１８時間実施した。

（ＶＩ）溶媒としてアセトニトリルを用いた場合の、反応時間、反応温度、及びハロゲン化剤の添加時間
以下、実施例３４～３８において、溶媒としてアセトニトリルを用いた場合の、反応時間、反応温度、及びハロゲン化剤の添加時間について検討した。ハロゲン化剤としては、ＤＢＤＭＨを用いた。以下、詳細を説明する。

＜実施例３４＞
上記式（１Ａ）で表されるＮ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミド（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及び硫酸（０．２１７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）へ７℃でＤＢＤＭＨ（０．３２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．５１ｅｑ）を一括添加した後、７℃で３時間攪拌した。その後、２５℃、１８時間攪拌して反応させた後、反応液から少量サンプリングし、水と酢酸エチルで希釈後有機層についてＬＣ分析した。その後、反応液は引き続き５℃で８ｈｒ、２５℃で１８ｈｒ攪拌した。反応液を水と酢酸エチルに希釈後有機層についてＬＣ分析した。

＜実施例３５＞
実施例３４において、反応時間を１８時間から６６時間へと変更したこと以外は、実施例３４に記載と同様の方法で反応を行った。

＜実施例３６＞
実施例３４において、反応時間を１８時間から２３時間へと変更したこと、反応温度を２５℃から５℃へと変更したこと以外は、実施例３４に記載と同様の方法で反応を行った。

＜実施例３７＞
実施例３４において、反応温度及び反応時間を２５℃１８時間から、５℃（３１時間）＋２５℃（１８時間）へと変更したこと以外は、実施例３４に記載と同様の方法で反応を行った。

＜実施例３８＞
実施例３４において、添加時間を４時間へと変更したこと以外は、実施例３４に記載と同様の方法で反応を行った。

実施例３４～３８に係る製造条件及び測定結果を下記表８にまとめる。なお、表８には実施例３４～３８間において相違する条件を中心に記載する。表８に示した以外の実施例３４～３８に共通する条件は、以下の通りである。

基質として、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドを０．５ｇ、２．２１ｍｍоｌ使用した。
溶媒としては、アセトニトリルを５ｍＬ使用した。
酸として、硫酸を０．２１７ｇ、２．２１ｍｍоｌ、すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドに対して１．０モル使用した。
臭素化剤として、ＤＢＤＭＨを０．３２ｇ、１．１２ｍｍоｌ、すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピコリンアミドに対して０．５１モル使用した。また、ＤＢＤＭＨは、７℃で一括添加した。

Claims (6)

1. 酸存在下、
   下記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、下記式（２）で表されるＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体を得ることを含む、
   Ｎ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法：
   

   

   前記式（１）において、
   Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、又はジアルキルアミノアルキル基であり、
   Ｒ^２は、水素原子又はアミノ基保護基であり、
   

   

   前記式（２）において、
   Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（１）のものと同義であり、Ｘは、前記ハロゲン化剤由来のハロゲン原子である。
2. 前記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体と前記ハロゲン化剤とを－１０℃以上３０℃以下の温度範囲で接触させる、
   請求項１に記載のＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法。
3. 前記酸は、三塩化アルミニウムであり、
   前記ハロゲン化剤は、臭素及び１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインからなる群から選ばれる少なくとも１種の臭素化剤である、
   請求項１又は２に記載のＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法。
4. 前記酸は、硫酸であり、
   前記臭素化剤は、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインである、
   請求項１又は２に記載のＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法。
5. 塩基存在下、下記式（３）で表されるベンジルアミン誘導体と、ピコリン酸と、カルボン酸活性化剤と、を接触させることにより、前記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体を製造した後、
   得られた前記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体と前記ハロゲン化剤とを接触させる、
   請求項１～４のいずれか１項に記載のＮ－（４－ハロゲノベンジル）ピコリンアミド誘導体の製造方法：
   

   

   前記式（３）において、
   Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（１）のものと同義である。
6. 塩基存在下、下記式（３）で表されるベンジルアミン誘導体と、ピコリン酸と、カルボジイミド化合物及びハロ炭酸エステル化合物からなる群から選ばれる少なくとも１つの活性化剤と、を接触させて、下記式（１）で表されるＮ－ベンジルピコリンアミド誘導体を得ることを含む、
   Ｎ－ベンジルピコリンアミド誘導体の製造方法：
   

   

   前記式（３）において、
   Ｒ^１は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、又はジアルキルアミノアルキル基であり、
   Ｒ^２は、水素原子又はアミノ基保護基であり、
   

   

   前記式（１）において、
   Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（３）のものと同義である。