JP6699979B2 - シロドシンおよびその中間体の合成方法ならびに結晶フォーム - Google Patents
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Description
工程1;インドリン3を得るために、塩化物2は、塩酸および酢酸により脱アセチル化される、
工程2;イミド4を得るために、インドリン3およびフタルイミドカリウムは、炭酸カリウムの存在下において、有機溶媒中でSN2置換反応が行われる、
工程3;安息香酸塩5を得るために、イミド4と3−クロロプロピル安息香酸との間のN−アルキル化反応は、有機溶媒中、特定の反応温度により、相間移動触媒、炭酸カリウム、およびヨウ化カリウムの存在下で行われる、
工程4;インドリン6を得るために、安息香酸塩5のカルボニルは、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸により還元される、
工程5;アルデヒド7を得るために、インドリン6は、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの作用下でビルスマイヤー反応が行われる、
工程6;ニトリル8を得るために、アルデヒド7は、オキシム化および脱水が行われる、
工程7;ニトリル8は、フタロイル基を除去するために不活性ガスの保護下でヒドラジン水和物と反応し、得られたアミン9は、シロドシンの中間体10を得るためにL−酒石酸に溶解される。
工程8;化合物11を与えるために、有機溶媒であるアセトニトリル中、炭酸カリウムの存在下でシロドシンの中間体10および2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチルメタンスルホン酸の縮合反応が行われる;好ましくは、化合物10、2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチルメタンスルホン酸、および炭酸カリウムのモル比は、1:(1.0〜1.5):(1.5〜2.5)であり、より好ましくは1:1.0:2.0である;
工程9;酢酸エチル/n−ヘキサンの混合溶媒中で、前記工程8で得られた化合物11およびL−リンゴ酸は、結晶化により塩12を形成する。好ましくは、化合物11およびL−リンゴ酸のモル比は、1:(1.0〜1.1)であり、より好ましくは1:1.05である。好ましくは、酢酸エチルおよびn−ヘキサンの体積比は1:1である;
工程10;塩基性条件下で、ニトリル13を与えるために化合物12のベンゾイル保護は除去される;
工程11;シロドシン1を得るために、有機溶媒であるDMSO中、炭酸カリウムにより供される塩基性条件下で、化合物12は過酸化水素により加水分解される、好ましくは、化合物13および過酸化水素のモル比は、1:(2.0〜5.0)であり、より好ましくは1:2.0である。
(1)本発明は変換工程を単純化し、各工程における反応の収量が高い。これらにより工業的な生産コストおよびリスクを効果的に低減することから、本発明は工業的な生産に適している。
Claims (12)
- 以下の合成工程により行われることを特徴とする、シロドシンの中間体10の合成方法:
その具体的な工程は、以下の通りである:
工程1;インドリン3を得るために、塩化物2は、塩酸および酢酸により脱アセチル化される、
工程2;イミド4を得るために、インドリン3およびフタルイミドカリウムは、炭酸カリウムの存在下において、有機溶媒中でSN2置換反応が行われる、
工程3;安息香酸塩5を得るために、イミド4と3−クロロプロピル安息香酸との間のN−アルキル化反応は、有機溶媒中、特定の反応温度により、相間移動触媒、炭酸カリウム、およびヨウ化カリウムの存在下で行われる、
工程4;インドリン6を得るために、安息香酸塩5のカルボニルは、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸により還元される、
工程5;アルデヒド7を得るために、インドリン6は、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの作用下でビルスマイヤー反応が行われる、
工程6;ニトリル8を得るために、アルデヒド7は、オキシム化および脱水が行われる、
工程7;ニトリル8は、フタロイル基を除去するために不活性ガスの保護下でヒドラジン水和物と反応し、得られたアミン9は、シロドシンの中間体10を得るためにL−酒石酸に溶解される。 - 前記工程2において、インドリン3、フタルイミドカリウム、および炭酸カリウムのモル比は、1:(1.0〜2.0):(1.0〜2.0)であることを特徴とする、請求項1に記載のシロドシンの中間体10の合成方法。
- 前記工程2において、インドリン3、フタルイミドカリウム、および炭酸カリウムのモル比は、1:1.05:1.1であることを特徴とする、請求項2に記載のシロドシンの中間体10の合成方法。
- 前記工程3において、前記相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムから選択されることを特徴とする、請求項1〜3の何れか1項に記載のシロドシンの中間体10の合成方法。
- 前記工程3において、イミド4と、3−クロロプロピル安息香酸、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、および相間移動触媒のモル比は、1:(1.0〜2.0):(2.0〜4.0):(1.0〜2.0):(0.05〜0.1)であることを特徴とする、請求項4に記載のシロドシンの中間体10の合成方法。
- 前記工程3において、イミド4と、3−クロロプロピル安息香酸、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、および相間移動触媒のモル比は、1:1.6:2.4:1.6:0.07であることを特徴とする、請求項5に記載のシロドシンの中間体10の合成方法。
- 前記工程3において、前記反応温度は90〜100℃であることを特徴とする、請求項1に記載のシロドシンの中間体10の合成方法。
- 前記工程3において、前記有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドンから選択されることを特徴とする、請求項5または6に記載のシロドシンの中間体10の合成方法。
- 請求項11に記載の塩12の結晶フォームIにおいて、塩12の結晶フォームIの粉末X線回折パターンはさらに、2θの角度により示される以下の特徴的なピークを有することを特徴とする、塩12の結晶フォームI:15.3°±0.2°,17.6°±0.2°,20.1°±0.2°,23.7°±0.2°,24.0°±0.2°,34.6°±0.2°,35.8°±0.2°。
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