CN1156444C - 光学分割d1-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的方法 - Google Patents
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Abstract
提供一种利用酶促反应光学分割具改善记忆功能障碍、脑血管后遗症，增进学习记忆作用，用于治疗老年性痴呆症的化合物d1-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2(KMBZ-009)的方法。KMBZ-009在甲醛水溶液中，碳酸钾的作用下，室温搅拌反应，生成氮甲醛化物1；在醋酐/吡啶的作用下，氮甲醛化物1转化为乙酰化物2；中间体乙酰化物2经酶的催化作用后，形成具有光学活性的乙酰化物3和去乙酰基产物4，再经脱除辅助基处理后就得到相应的左旋和右旋单体化合物。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学合成领域，具体地属于利用酶促反应拆分dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2为左旋和右旋单体的方法。
背景技术：
吡咯烷酮-2类化合物被认为是唯一没有争议的一类具有促智活性的化合物，如成药上市的、主要用于改善脑功能，特别是用于治疗老年性痴呆、脑血管后遗症的行为和精神障碍的药物脑复康和阿尼西坦。申请人已设计、合成并筛选出了一个对神经细胞具有高选择性钙拮抗活性的化合物dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2(KMBZ-009)，并对其合成方法、路线、结构以及应用等相关内容已申请发明专利三项且均已获得证书(专利号ZL 94 1 04879.9、ZL 97 1 23417.5和ZL 971 23419.1)。为进一步开展该目标化合物的药理、药效及临床研究，将dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2拆分左旋和右旋单体是必须的。到目前为止，利用酶促反应来对吡咯烷酮-2类化合物进行光学分割是最有效的方法[Bruno Jouglet and Gerard Rousseau，TetrahedronLetters，34(14)，2307-2310，1993]，但是，按照现有技术的方法和路线，未得到预期的结果。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种将dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2拆分为左旋和右旋单体化合物的，与现有技术不同的途径、不同的催化酶以及不同的脱除辅助基的方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
光学拆分dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2化合物的方法，化合物dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2在甲醛水溶液中，碳酸钾的作用下，室温搅拌反应，生成氮甲醛化物1；在醋酐和吡啶的作用下，氮甲醛化物1转化为乙酰化物2；中间体乙酰化物2经三已酰甘油脂肪酶催化作用后，形成具有光学活性的乙酰化物3和去乙酰基产物4，乙酰化物3经脱除乙酰基处理后就得到(-)反式4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2，乙酰基产物4经处理后得到(+)反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2：
(+)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2 (-)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2
上述方法中，可用反式dl-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2，在1.5倍量碳酸钾的作用下，与20倍-40倍量的30-40％甲醛水溶液室温条件下搅拌反应4小时，得氮甲醛化物1。
上述方法中，乙酰化可采用氮甲醛化合物1在室温下、干燥吡啶溶剂和醋酐反应生成乙酰化产物2。
上述方法中，酶催化反应是在10-25℃，在甲醇或乙醇或正丁醇存在下，1∶1的异丙醚∶正己烷或1∶1的异丙醚∶叔丁基甲醚溶剂中，用三己酰甘油脂肪酶催化乙酰化产物发生水解反应，乙酰化产物与酶试剂重量比为1∶6，生成具有光学活性的如式3和式4所示的化合物。
上述方法中，酶催化反应时间为3-5天；反应进程由硅胶薄层层析来检测，展开系统为3∶1石油醚∶乙酸乙酯；权利要求4中反应产物3和4与硅胶的重量比为1∶50，用5∶1到1∶1石油醚∶乙酸乙酯梯度洗脱系统进行硅胶柱层析分离。
上述方法中，可用大于70％ee的化合物3进一步溶解于无水甲醇中，在0-5℃条件下，与3当量的KOH或NaOH反应，生成右旋光学活性体(+)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2，再经石油醚-乙酸乙酯重结晶处理后得100％ee右旋单体化合物(+)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2；权利要求4的100％ee化合物4可进一步经醋酐和吡啶乙酰化后，在0-5℃条件下，与3当量的KOH或NaOH反应，生成左旋光学活性体(-)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2，再经石油醚-乙酸乙酯重结晶处理后得100％ee的左旋单体化合物(-)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2。
(+)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2 (-)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2
上述方法中的化合物3和4或(+)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2和(-)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的％ee值的检测方法是用手性AD柱，洗脱剂为1∶9异丙醇∶正己烷，流速1ml/min.，检测波长230nm，内标为权利要求4中的化合物3和4的消旋体或权利要求6中的(+)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2和(-)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的HPLC来检测它们的光学纯度。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.采用了新的利用酶促反应拆分对映体为光学活性体的途径，即氮甲醛化物的乙酰化物为底物，在水解酶的作用下，达到拆分的目的，而不是现有文献[Bruno Jouglet and Gerard Rousseau，TetrahedronLetters，34(14)，2307-2310，1993]中报道的以氮甲醛化物为底物进行的光学分割。
2.使用的酶试剂Triacylglylcerol lipase(EC 3.1.1.3 fromporcine pancreas，type II Crude)是文献[Bruno Jouglet and GerardRousseau，Tetrahedron Letters，34(14)，2307-2310，1993]中没有采用的，且比文献中报道的酶试剂更有效于拆分dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2为左旋和右旋单体化合物。
3.采用了新的脱除氮原子上辅助基的方法，即在强碱(KOH或NaOH)-甲醇作用于氮甲醛化物的乙酰化物可一步转换成为吡咯烷酮-2化合物，比现有技术更方便、更有效。
附图说明：
图1为本发明的光学分割dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的方法流程图。
具体实施方式：
下面结合本发明的附图用本发明的实施例来进一步阐明本发明的技术方案，但本发明的内容并不局限于此。
实施例1：
氮甲醛化物1的制备：
0.84g dl-KMBZ-009(其制备方法见发明专利：专利号ZL 97 123419.1，国际专利主分类号：C07D207/26)室温下与K2CO3(1.5当量)及40当量甲醛水溶液反应4小时，过滤，水洗即可得消旋体化合物(2)0.88g(95％)。
无色柱状结晶(AcOEt)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.90-7.35(m，9H)，4.99(d，J＝11.0Hz，1H)，4.73(d，J＝11.0Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.71(w，1H)，3.38(dd，J＝5.0，13.8Hz，1H)，2.83-2.97(m，2H)，3.24(m，1H)，2.42(dd，J＝4.2，17.6Hz，1H).13C-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：175.3(s)，143.5(s)，134.8(s)，134.4(s)，131.4(d)，129.8(d)，128.82(d)，128.4(d)，127.0(d)，126.8(d)，126.4×2(d)，66.0(t)，65.2(d)，41.9(d)，38.4(t)，37.9(t).
dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的核磁共振波谱数据为：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.17-7.35(m，9H)，6.08(w，1H)，4.01(m，1H)，3.28(m，1H)，3.13(dd，J＝4，14Hz，1H)，2.83(dd，J＝9，14Hz，1H).2.76(dd，J＝9，17Hz，1H)，2.49(dd，J＝9，17Hz，1H).13C-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：176.0(s)，141.4(s)，135.1(s)，134.1(s)，131.1-127.1(7×d)，61.2(d)，46.8(d)，39.2(t)，38.9(t).
以上数据显示：原料dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2中的“NH”(6.08ppm)信号峰消失，产物分子结构中氮原子甲醛取代的“N-CH2-OH”基团(4.99和4.73ppm)和3.71ppm信号峰出现；产物的13CNMR比原料多出一个CH2基团的碳峰(66.0ppm)。由此推断，产物应为氮甲醛化物。
乙酰化物2的制备：
在室温下，化合物2(0.80g)与3当量Ac2O(0.7mL)和5当量吡啶(1mL)混合搅拌反应过夜，常法处理后，柱层析分离得0.90g乙酰化物2(100％)纯品。
无色油状物，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.26-6.86(m，9H)，5.49(d，J＝10.4Hz，1H)，5.27(d，J＝10.4Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.28(m，2H)，2.95(m，2H)，2.51(d，J＝4.0，17.6Hz，1H)，2.01(s，3H).13C-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：175.3(s)，170.6(s)，143.1(s)，134.3×2(s)，131.3(d)，129.8(d)，128.7×2(d)，128.5(d)，127.0(d)，126.9(d)，126.32(d)，65.3(t)，65.1(d)，41.6(d)，37.6(t)，37.4(t)，20.7(q).
以上的氢质子NMR显示：产物比中间体原料甲醛化物1在2.01ppm处多出一个单峰(CH3CO-)；在产物的碳NMR中，170.6ppm(单峰)和20.7ppm(四重峰)处也证明产物分子中的乙酰基存在。由此推断产物为乙酰化物。
酶催化反应：
0.88g乙酰化物2在固定化酶5.28g(Lipase，EC 3.1.1.3，Type II，Crude，from Porcine)(酶与样品质量比＝6∶1)作用下，isopropylether(100mL)/Hexane(100mL)/Methanol(100μl)中，室温下反应3～5天，滤去固定化酶后，回收溶剂，所得浸膏经柱层析分离后得化合物4(0.27g，75％ee)，化合物3(0.65g，22％ee)(AD column，10％isopropylether/Hexane，1ml/min.).化合物4重结晶(AcOEt/petroleum ether)后，可得100％ee的单体化合物4(150mg)，其1H-NMR和13C-NMR与甲醛化物1相同。化合物3再酶解两次后，可得0.33g油状化合物3(73％ee)，其1H-NMR和13C-NMR与乙酰化物2相同。
脱除辅助基反应：
0.33g酶解物3(73％ee)经三当量KOH/MeOH水解、经石油醚-7酸乙酯混合溶剂重结晶后可得200mg(+)-KMBZ-009(100％ee)，其1H-NMR和13C-NMR与dl-KMBZ-009相同；HPLC的保留时间是13.4min.(HPLC条件：手性AD柱，1ml/min，10％iso-propanol/Hexane)；[α]27 D＝+45.0(c＝1.0 in CHCl3)。酶解物4(79mg，100％ee)乙酰化后，经同样的操作，得64mg(-)-KMBZ-009(100％ee)，其1H-NMR和13C-NMR与dl-KMBZ-009相同；HPLC的保留时间是12.9min.(HPLC条件：手性AD柱，1ml/min，10％iso-propanol/Hexane)；[α]26 D＝-44.0(c＝1.0 inCHCl3)。
左旋KMBZ-009晶体结构分析：
实验采用MAC DIP2030K面探测仪、Moka辐射、石墨单色器分别收集样品Samp4004(左旋KMBZ-009)的衍射数据。用直接法(SHELX86)分别解析并获得它们的晶体结构。在分子结构中，含有1个氯离子，由于氯离子对于Mo靶有反常散射效应，即Δf’＝0.1，Δf’’＝0.2，故可以利用氯离子的反常散射效应，通过比较正反型的Rf值判断它们的绝对构型。对采用直接法解析得到的晶体结构，考虑反常散射对原子散射的影响，计算并修正p(r)和p(-r)值，最终分别得到它们正、反型
Rf值，如表1所示。从表1可知，Samp4004(左旋KMBZ-009)的Rf(+)大于Rf(-)，其差值为0.0001，初步可以判断它的绝对构型为提供构型的反型，即：4、5位碳原子的绝对构型最可能均为R构型。可能的绝对构型如下：
表1 左旋KMBZ-009晶体结构分析结果
| 实验条件 | 晶体与IP板的距离d＝100mm，管压50kv，管流90mA，ω扫描，最大2θ角为50.0°，扫描范围为0-180°，回摆角度为5°，间隔为5°，扫描速度为1.0°/min.，每个画面扫描三次 |
| 空间群 | P212121 |
| 晶胞参数(A 0) | a=5.716(1)，b=9.113(1)，c=28.248(5) |
| 晶胞体积(A 0.3) | 1473.3(5) |
| 晶体大小(mm) | 0.01×0.05×0.50(晶体尺寸太小，故衍射能力较差) |
| 独立衍射点/可观察点 | 1379/1218 |
| Rf(+)/RN/S | 0.0751/0.0703/2.6407 |
| Rf(-)/RN/S | 0.0750/0.0703/2.6395 |
Claims (7)
1、光学拆分dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2化合物的方法，其特征在于化合物dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2在甲醛水溶液中，碳酸钾的作用下，室温搅拌反应，生成氮甲醛化物1；在醋酐和吡啶的作用下，氮甲醛化物1转化为乙酰化物2；中间体乙酰化物2经三已酰甘油脂肪酶催化作用后，形成具有光学活性的乙酰化物3和去乙酰基产物4，乙酰化物3经脱除乙酰基处理后就得到(-)反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2，乙酰基产物4经处理后得到(+)反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2：
(+)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2 (-)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于用反式dl-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2，在1.5倍量碳酸钾的作用下，与20倍-40倍量的30-40％甲醛水溶液室温条件下搅拌反应4小时，得氮甲醛化物1。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于乙酰化采用权利要求2中的氮甲醛化合物1在室温下、干燥吡啶溶剂和醋酐反应生成乙酰化产物2。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于酶催化反应是在10-25℃，在甲醇或乙醇或正丁醇存在下，1∶1的异丙醚∶正己烷或1∶1的异丙醚∶叔丁基甲醚溶剂中，用三已酰甘油脂肪酶催化乙酰化产物发生水解反应，乙酰化产物与酶试剂重量比为1∶6，生成具有光学活性的如式3和式4所示的化合物。
5、根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于酶催化反应时间为3-5天；反应进程由硅胶薄层层析来检测，展开系统为3∶1石油醚∶乙酸乙酯；权利要求4中反应产物3和4与硅胶的重量比为1∶50，用5∶1到1∶1石油醚∶乙酸乙酯梯度洗脱系统进行硅胶柱层析分离。
6、根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于用权利要求4的大于70％ee的化合物3可进一步溶解于无水甲醇中，在0-5℃条件下，与3当量的KOH或NaOH反应，生成右旋光学活性体(+)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2，再经石油醚-乙酸乙酯重结晶处理后得100％ee右旋单体化合物(+)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2；权利要求4的100％ee化合物4可进一步经醋酐和吡啶乙酰化后，在0-5℃条件下，与3当量的KOH或NaOH反应，生成左旋光学活性体(-)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2，再经石油醚-乙酸乙酯重结晶处理后得100％ee的左旋单体化合物(-)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2。
(+)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2 (-)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2
7、根据权利要求1或4或6所述的方法，其特征在于权利要求4中的化合物3和4或权利要求6中的(+)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2和(-)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的％ee值的检测方法是用手性AD柱，洗脱剂为1∶9异丙醇∶正己烷，流速1ml/min.，检测波长230nm，内标为权利要求4中的化合物3和4的消旋体或权利要求6中的(+)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2和(-)-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的HPLC来检测它们的光学纯度。
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