RU2266961C2 - Способ получения дигидроксиэфиров и их производных - Google Patents

Способ получения дигидроксиэфиров и их производных Download PDF

Info

Publication number
RU2266961C2
RU2266961C2 RU2002132884/13A RU2002132884A RU2266961C2 RU 2266961 C2 RU2266961 C2 RU 2266961C2 RU 2002132884/13 A RU2002132884/13 A RU 2002132884/13A RU 2002132884 A RU2002132884 A RU 2002132884A RU 2266961 C2 RU2266961 C2 RU 2266961C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
optionally substituted
compound
group
compounds
Prior art date
Application number
RU2002132884/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002132884A (ru
Inventor
Роберт Энтони ХОЛТ (GB)
Роберт Энтони Холт
Эндрю Джон БЛЭКЕР (GB)
Эндрю Джон БЛЭКЕР
Кристофер Дэвид РИВ (GB)
Кристофер Дэвид РИВ
Original Assignee
Астразенека Юк Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Юк Лимитед filed Critical Астразенека Юк Лимитед
Publication of RU2002132884A publication Critical patent/RU2002132884A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2266961C2 publication Critical patent/RU2266961C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к стереоселективному способу получения дигидроксиэфиров и их производных. Разработан способ получения соединения формулы
Figure 00000001
в которой R и R' представляют необязательно замещенные углеводородные группы, а Х представляет углеводородную связующую группу. Данный способ включает либо стереоселективное восстановление кетогруппы в дигидроксикетопредшественнике с последующей селективной этерификацией первичного гидроксила, либо селективную этерификацию первичного гидроксила дигидироксикетопредшественника с последующим стереоселективным восстановлением кетогруппы. Заявленное изобретение применимо для получения фармацевтических соединений. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к стереоселективному способу получения дигидроксиэфиров и их производных.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения разработан способ получения соединения формулы (1)
Figure 00000003
включающий а) стереоселективное восстановление соединения формулы (2)
Figure 00000004
для получения соединения формулы (3), и
Figure 00000005
b) этерификацию соединения формулы (3) в присутствии соединения формулы R"-O-COR' и фермента липазы или гидролазы для получения соединения формулы (1); либо
c) этерификацию соединения формулы (2) в присутствии соединения формулы R"-O-COR' и фермента липазы или гидролазы для получения соединения формулы (4), и
Figure 00000006
d) стереоселективное восстановление соединения формулы (4) для получения соединения формулы (1),
где Х представляет необязательно замещенную углеводородную связующую группу,
каждый из R и R'' независимо представляет необязательно замещенную углеводородную группу, а
R' представляет необязательно замещенную углеводородную группу, предпочтительно, необязательно замещенную алкильную группу.
Углеводородные группы, представленные X, R, R' или R'', могут быть замещены одним или несколькими заместителями, а также могут быть пер-замещены, например пергалогенированы. Примеры заместителей включают галоген, особенно фтор и хлор, алкокси такой как C1-4 алкокси, и оксо.
Предпочтительно Х представляет группу формулы -(CH2)n-, в которой n равно от 1 до 4, а, наиболее предпочтительно, Х представляет группу -СН2-.
R" может представлять алкилгруппу, такую как C1-6 алкилгруппа, или алкилкарбонилгруппу, такую как C1-6 алкилкарбонилгруппа, например СН3(С=O)- или CF3(С=O)- группа. R'' наиболее предпочтительно представляет винил- или изопропенилгруппу.
R предпочтительно представляет C1-6 алкилгруппу, которая может быть линейной или разветвленной и замещена одним или несколькими заместителями. Наиболее предпочтительно, R представляет трет-бутилгруппу.
R' может представлять замещенный алкил, зачастую C1-6 алкилгруппу, такую как CF3- или CF3СН2- группу, однако он предпочтительно представляет незамещенную C1-6 алкилгруппу, особенно метилгруппу.
Стереоселективное восстановление соединений формул (2) или (4) предпочтительно включает способы химического или микробиологического восстановления, такие как гидрирование, гидрирование с переносом, восстановление гидрида металла или дегидрогеназы. Примеры подходящего способа гидрирования, например, описанного в Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986 (приведен здесь в качестве ссылки), включают применение от 0,01 до 10% (мас./мас.) катализаторов, таких как платина, палладий или родий на гетерогенных подложках, таких как углерод, окись алюминия, диоксид кремния, с применением молекулярного водорода под давлением от 1 до 10 бар, в растворителе, таком как метанол, этанол, трет-бутанол, диметилформамид, трет-бутилметилэфир, толуол или гексан. Альтернативно могут быть использованы гомогенные катализаторы гидрирования, например, описанные в ЕР 0583171 (приведен здесь в качестве ссылки).
Примеры подходящих химических способов гидрирования с переносом включают способы, описанные Zassinovich, Mestroni and Gladiali in Chem. Rev. 1992, 92, 1051 (приведен здесь в качестве ссылки) или Fuji et al. in J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996 (приведен здесь в качестве ссылки). Предпочтительные химические способы гидрирования с переносом включают хиральные лигированные комплексы переходных металлов, таких как рутений или родий, особенно хиральные, лигированные диамином, нейтральные, ароматические комплексы рутения. Такое химическое гидрирование с переносом предпочтительно включает кислоту, особенно формиат, такой как формиат триэтиламмония, в качестве источника водорода.
Могут быть использованы реагенты из гидрида металла, например, описанные в Tet. 1993, 1997, Tet. Asymm. 1990, 1, 307 (приведен здесь в качестве ссылки) или J. Am. Chem. Soc. 1998, 110. 3560 (приведен здесь в качестве ссылки).
Примеры подходящего микробиологического восстановления включают взаимодействие соединения формул (2) или (4) с организмом, имеющим свойства микроорганизма и выбранным из Beauveria, предпочтительно, Beauveria bassiana; Pichia, предпочтительно, Pichia angusta или Pichia pastoris, trehalophila, haplophila или membranefaciens; Candida, предпочтительно, Candida humicola, solani, guillermondii, diddenssiae или friedrichii; Kluyveromyces, предпочтительно, Kluyveromyces drosophilarum, или Torulaspora, предпочтительно, Torulaspora hansenii. Восстановление может быть осуществлено путем контакта соединений формул (2) или (4) с ферментом, экстрагированным из вышеперечисленных микроорганизмов. Наиболее предпочтительно, соединения формул (2) или (4) подвергают взаимодействию с микроорганизмом, выбранным из Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum и Torulospora hansenii, либо экстрактом из вышеперечисленных организмов.
Данное изобретение предпочтительно включает получение соединения формулы (3) путем селективного восстановления соединения формулы (2) с применением целых клеток или экстрактов из вышеперечисленных микроорганизмов, предпочтительно, Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum и Torulospora hansenii.
Данное изобретение наиболее предпочтительно осуществляют, применяя целые клетки организмов, поскольку это устраняет необходимость отделения нужного фермента и обеспечивает кофакторы для взаимодействия.
Возможно применение любых из вышеуказанных видов, однако было установлено, что во многих вариантах осуществления данного изобретения высокий уровень превращения и высокая селективность могут быть достигнуты в результате применения фермента или целых клеток Pichia angusta.
В целом, кофактор, обычно NAD(P)H (никотинамидадениндинуклеотид или никотинамидадениндинуклеотидфосфат) и систему для регенерации кофактора, например глюкозы и дегидрогеназы глюкозы, применяют с ферментами для направления реакции. Поскольку подходящие кофакторы и механизмы восстановления присутствуют в целых клетках, то предпочтительным является применение целых клеток в питательной среде, предпочтительно содержащей подходящий источник углерода, который может включать одно или несколько из следующих соединений: сахар, например мальтоза, сахароза или, предпочтительно, глюкоза; полиол, например глицерин или сорбит; лимонная кислота или низший спирт, например метанол или этанол.
Если во время реакции предполагается рост целых клеток, то в среде должны присутствовать источники фосфора и азота, а также микроэлементы. Это могут быть микроэлементы, обычно применяемые для культивирования организма.
Способ может быть осуществлен путем добавления соединения формул (2) или (4) к культуре растущего организма в среде, способной поддерживать рост, либо к суспензии живых клеток в среде, предпочтительно содержащей источник углерода, но не включающей одно или несколько питательных веществ, необходимых для роста. Также могут быть использованы неживые клетки при наличии необходимых ферментов и кофакторов; при необходимости, они могут быть добавлены к неживым клеткам.
При желании, клетки могут быть иммобилизованы на подложке, подвергаемой взаимодействию с соединением формулы (2) или (4), предпочтительно, в присутствии подходящего вышеописанного источника углерода.
Подходящая величина рН составляет от 3,5 до 9, например от 4 до 9, предпочтительно, максимум 6,5, и, более предпочтительно, максимум 5,5. Наиболее подходящей является величина рН, составляющая от 4 до 5. Целесообразно осуществление способа при температуре, составляющей от 10 до 50°С, предпочтительно, от 20 до 40°С, и, более предпочтительно, от 25 до 35°С. При наличии живых целых клеток вышеуказанных организмов предпочтительно осуществление способа в аэробных условиях. Целесообразно применение скорости аэрации, эквивалентное величине, составляющей от 0,01 до 1,0 объемов воздуха, измеряемого при обычной температуре и давлении, на объем культурной среды в минуту при вышеуказанных значениях рН и температуры, однако следует отметить, что возможны существенные отклонения. Указанные рН, температура и условия аэрации могут применяться во время роста организмов, осуществляемого отдельно от способа.
Очищенные ферменты могут быть выделены известными способами, такими как центрифугирование суспензии распавшихся клеток и отделение прозрачного раствора от дебриса, отделение нужных ферментов от раствора, например, путем ионообменной хроматографии, предпочтительно, с элюированием из колонки жидкостью с нарастающей ионной силой, и/или селективным осаждением в результате добавления ионного материала, например сульфата аммония. Такие действия могут быть повторены многократно при необходимости улучшения чистоты.
Особенно предпочтительным является микробное восстановление соединений формул (2) или (4), которое составляет второй аспект настоящего изобретения.
Этерификацию соединений формул (2) или (3) предпочтительно осуществляют, применяя другой сложный эфир, который присутствует по меньшей мере в молярно-эквивалентном количестве по отношению к спирту и, предпочтительно, представляет собой виниловый эфир (как побочный продукт, ацетальдегид не участвует в обратной реакции). Возможно альтернативное применение ангидрида, такого как уксусный или трифторуксусный ангидрид, либо сложного эфира, такого как этилацетат или фторированный эфир, такой как трифторэтилацетат. Предпочтительно осуществление участкоспецифичной этерификации в органическом растворителе, содержащем менее 1% (мас./мас.) воды, таком как ацетонитрил, этилацетат, тетрагидрофуран, трет-бутилметилэфир, толуол, бутанон, пентанон или гексанон, при температуре, составляющей предпочтительно от 20 до 75°С, более предпочтительно, от 25 до 50°С. Сложные эфиры предпочтительно представляют собой сложные эфиры низших алкановых кислот, имеющих от 2 до 8 атомов углерода, либо их замещенные производные. Может быть необязательно использована инертная атмосфера, например, через раствор может быть пропущен поток азота.
Ферменты могут присутствовать как таковые либо в виде включающих их целых клеток. Предпочтительна их иммобилизация таким образом, чтобы облегчить их отделение от продукта и, при желании, обеспечить их повторное использование.
Предпочтительные ферменты включают липазы, такие как липаза поджелудочной железы свиньи, липаза Candida cylindracea, липаза Pseudomonas fluorescens, Candida antarctica, фракция В, например, выпускаемая под товарным знаком '"Chirazyme L2", липаза из Humicola lanuginosa, например, продаваемая под товарным знаком "Lipolase", либо липаза из Pseudomonas, например липаза, продаваемая под торговым знаком "SAM II", и, более предпочтительно, липазы из Candida antarctica, например, продаваемые под торговым знаком "Chirazyme".
Соединения формулы (1), в которых R' представляет СН3, R представляет необязательно замещенный гидрокарбил, Х представляет -(CH3)n-, a n равно величине от 1 до 4, составляют третий аспект настоящего изобретения. R предпочтительно представляет трет-бутил, а Х наиболее предпочтительно представляет -СН2-.
Соединения формулы (1) представляют собой промежуточные соединения, применимые для получения фармацевтических соединений. Обычно их подвергают взаимодействию с защитной группой для остатков 1,3-дигидроксила, таких как 2,2-диметоксипропан, с целью получения ацетонида в соответствии с описанием, приведенным в Synthesis 1998, 1713. Затем группа R'-(C=O)- может быть селективно удалена обработкой слабоосновным спиртовым раствором, например К2СО3, в соответствии с описанием, приведенным в. патенте США 5278313, либо липазой в водном или органическом растворе, содержащем достаточное количество воды для поддержания гидролиза, с получением соединения формулы (5):
Figure 00000007
Данный способ получения соединений формулы (5) составляет четвертый аспект настоящего изобретения.
Пример 1
Получение (3R, 5S) трет-бутил 3,5,6-тригидроксигексаноата
В 250-мл круглодонную колбу при перемешивании помещают 20 мл ацетонитрила, 0,405 г (0,662 ммол) ди-mu-хлорбис[(n-цимол)хлоррутений (П)] и 0,492 г (1,34 ммол) ((1S,2S)-(+)-N-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина. Раствор обескислороживают, орошая его азотом, а затем поддерживая орошение. Обескислороженный раствор 26 г (0,119 мол) оптически чистого (5S) трет-бутил 3-кето-5,6-дигидроксигексаноата в 15 мл ацетонитрила помещают в реактор и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Затем в течение свыше 10 минут добавляют 65 мл 5:2 (мол/мол) смеси дистиллированной муравьиной кислоты и триэтиламина и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 часов. К полученному раствору медленно добавляют 80 мл дихлорметана и 120 мл насыщенного бикарбоната натрия. К водному слою добавляют 70 г хлорида аммония и органический слой отделяют. Водный слой промывают еще трижды 90 мл этилацетата, органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, а растворитель удаляют, получая 21,1 г сырого масла, в основном содержащего (3R, 5S) трет-бутил 3,5,6-тригидроксигеканоата. Результаты 13СЯМР показывают, что соотношение диастереомеров составляет 5,2:1 (3R, 5S):(3S:5S). При последующем взаимодействии материал используют в сыром виде, однако он может быть очищен колоночной хроматографией.
Получение (3R, 5S) трет-бутил 6-ацетокси-З,5-дигидроксигексаноата
В литровую круглодонную колбу при перемешивании помещают 700 мл тетрагидрофурана и 70,7 г (0,32 мол) (3R, 5S) трет-бутил 3,5,6-тригидроксигеканоата, 41 мл (0,46 мол) винилацетата и 6,3 г липазы на подложке Chirazyme L2TM. После 3-х часов перемешивания при температуре окружающей среды липазу удаляют скринингом, а летучие вещества удаляют дистилляцией в вакууме. Масса сырого масла составляет 78,7 г, а основным компонентом является (3R, 5S) трет-бутил 6-ацетокси-3,5-дигидроксигексаноат. Полученный материал применяют непосредственно на следующей стадии.
Получение (4R, 6S)-6-[(ацетилокси)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты, 1,1-диметилэтилэфир
В литровую круглодонную колбу при перемешивании помещают 78,7 г (3R, 5S) трет-бутил 6-ацетокси-3,5-дигидроксигексаноата, 800 мл 2,2-диметоксипропана и 5,7 г n-толуолсульфоновой кислоты. Через 35 минут реакционную массу концентрируют до половины ее объема и добавляют 300 мл дихлорметана и 300 мл 1М бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, а водный слой промывают еще трижды, применяя 150 мл этилацетата. Органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, а летучие вещества удаляют дистилляцией в вакууме. Получают 92 г сырого масла. Его очищают, вначале пропуская через невысокую колонку из флэш-окиси кремния и элюируя гексаном, а затем гексаном:этилацетатом 85:15 (об./об.), после чего кристаллизуют материал 3 раза из гексана, получая 22,17 г (4R, 6S)-6-[(ацетилокси)метил]-2,2-диметил-1,З-диоксан-4-уксусной кислоты, 1,1-диметилэтилэфир, имеющий, по результатам газовой хроматографии, 99,9%de.
Получение (4R, 6S)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты, 1,1-диметилэфир
В круглодонную колбу емкостью 500 мл при перемешивании помещают 22,17 г (4R, 6S)-6-[(ацетокси)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты, 1,1-диметилэтилэфир, 250 мл метанола и 5,05 г дробленого карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 35 минут до завершения гидролиза, затем карбонат калия удаляют скринингом, реакционную массу концентрируют и добавляют к ней 150 мл 5% (мас./мас.) солевого раствора и 150 мл толуола. Органический слой отделяют, а водный слой промывают еще дважды, применяя 250 мл толуола. Органические слои объединяют, промывают три раза 15% (мас./мас.) солевым раствором, а растворитель удаляют вакуумной дистилляцией, получая 17,78 г прозрачного масла, результаты анализа которого показывают, что оно содержит >99% (4R, 6S)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты, 1,1-диметилэтилэфир.
Пример 2
Получение (5S) трет-бутил 6-ацетокси-5-гидрокси-3-кетогексаноата
В 250-мл круглодонную колбу при перемешивании помещают 2,32 г (0,0106 мол) (5S) трет-бутил 5,6-дигидрокси-3-кетогексаноата, 40 мл тетрагидрофурана, 0,98 мл (0,0106 мол) винилацетата и 0,22 г липазы на подложке Chirazyme L2TM. Через 20 минут липазу удаляют скринингом, а летучие вещества удаляют дистилляцией в вакууме, получая 2,96 г сырого масла, определяемого при помощи ЯМР как (5S) трет-бутил 6-ацетоки-5-гидрокси-3-кетогексаноат.
Пример 3
Получение (3R, 5S) трет-бутил 3,5,6-тригидроксигексаноата
Pichia angusta NCYC R230 (размещена в соответствии с Будапештским договором 18 мая, 1995 года) выращивают в мультиферментерной системе Brown Biostat Q в следующей среде (на литр): глюкоза 40 г; MgSO4 1,2 г; K2SO4 0,21 г; КН2PO4 0,69 г; Н3PO4 (концентрированный) 1 мл; дрожжевой экстракт (Oxoid) 2 г; FeSO4·7H2O 0,05 г; пеногаситель (ЕЕА 142 Foammaster), раствор микроэлементов 1 мл (данный раствор содержит на литр CuSO4·5H2O 0,02 г; MnSO4·4Н2O 0,1 г; ZnSO4·7Н2O 0,1 г; СаСО3 1,8 г).
В каждый из 4-х ферментеров помещают по 250 мл среды и стерилизуют автоклавированием. рН Доводят до 4,5, применяя 7-молярный раствор гидроксида аммония, температуру устанавливают на уровне 28°С, скорость потока воздуха устанавливают на уровне 300 мл/мин, а скорость смесителя - 1200 об./мин. Ферментеры инокулируют клетками, взятыми из чашек с агаром (2% агара), содержащих такую же среду, как описано выше, за исключением того, что концентрация глюкозы составляет 20 г/л. Через 22 часа роста в ферментерах начинают реакцию биовосстановления, добавляя (53) трет-бутил 3-кето-5,6-дигидроксигексаноат; в два ферментера помещают по 3,75 мл, а в остальные два - по 5 мл.
Реакцию продолжают еще в течение 78 часов, до 100% конверсии субстрата. На протяжении данного периода времени к культуре добавляют 50%-ный раствор глюкозы со скоростью, составляющей 1-3 г глюкозы/литр культуры/час, для поддержания жизнеспособности клеток и обеспечения источника восстанавливающей силы. Реакции прекращают, удаляя клетки центрифугированием. К восстановленной, свободной от клеток надосадочной жидкости, добавляют хлорид натрия до конечной концентрации, составляющей 20% мас./об., и смесь экстрагируют три раза равными объемами ацетонитрила. Объединенные экстракты ацетонитрила сушат безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляют при пониженном давлении в роторном испарителе (температура водяной бани составляет 45°С), получая вязкое, бледно-желтое масло. Анализы подтверждают, что продуктом каждой реакции является (3R, 5S) трет-бутил 3,5,6-тригидроксигексаноат, а диастереомерный избыток каждого образца указан в нижеприведенной таблице.
Эксперимент Диастереомерный избыток (%)
1 99,6
2 99,6
3 99,4
4 99,6
Пример 4
Получение (3R, 5S) трет-бутил 3,5,6-тригидроксигексаноата
Pichia angusta NCYC R230 (размещена в соответствии с Будапештским договором 18 мая, 1995 года) выращивают в мультиферментерной системе Brown Biostat Q в следующей среде (содержащей на литр): глюкоза 20 г; сульфат аммония 10 г; дрожжевой экстракт (Oxoid) 2 г; MgSO4·7H2O 1,2 г; КН2PO4 0,69 г; К2SO4 0,21 г; FeSO4·7H2O 0,05 г; Н3PO4 (концентрированный) 1 мл; пеногаситель ЕЕА 142 "foammaster" 0,5 мл; раствор микроэлементов 1 мл (данный раствор содержит на литр Са(СН3CO2)2 2,85 г; ZnSO4·7H2O 0,1 г; MnSO4·H2O 0,075 г; CuSO4·5Н2O 0,02 г; серная кислота (концентрированная) 1 мл).
В один из ферментеров помещают 250 мл среды и стерилизуют автоклавированием. рН доводят до 5,0, применяя 2-молярный раствор гидроксида натрия. Температуру устанавливают на уровне 28°С, скорость потока воздуха устанавливают на уровне 250 мл мин-1, а скорость смесителя - 1200 об./мин. Ферментер инокулируют 2,5 мл суспензии клеток в стерильной деионизированной воде, полученной из чашки с агаром, содержащей Pichia angusta NCYC R320. Через 17 часов роста начинают биовосстановление, добавляя 6,36 г (53) трет-бутил 3-кето-5,6-дигидроксигексаноата в виде водного раствора. Одновременно начинают подачу глюкозы в ферментер со скоростью, составляющей 2 г глюкозы л-1 ч-1.
Реакцию продолжают еще в течение 78 часов, при этом конверсия субстрата достигает 96%. Исходный материал и продукт подвергают анализу при помощи ВЭЖХ (колонка 'Hichrom S5 CN-250A, температура 35°С, подвижная фаза: водная ТФУ (0,1%):ацетонитрил 95:5, скорость потока 1 мл мин-1, объем впрыскивания - 5 мл, детектор с показателем преломления). Реакцию прекращают, удаляя клетки центифугированием при 4000 × г в течение 20 минут. рН восстановленной, свободной от клеток надосадочной жидкости доводят до 7,5, применяя 2М NaOH·MgSO4·1,6H2O (15% мас./об. от безводного) растворяют в свободной от клеток надосадочной жидкости, а полученный раствор экстрагируют дважды равным объемом 2-пентанона. Фазы с растворителем собирают, а растворитель удаляют при пониженном давлении в роторном испарителе при 45°С, получая оранжевое вязкое масло. Его вновь растворяют в 50 мл сухого, дистиллированного 2-пентанона, а растворитель выпаривают роторным испарением, получая трет-бутил 3,5,6-тригидрокси-гексаноат (5,08 г, 80% выделенный выход). Диастереомерный избыток определяют следующим образом: образец трет-бутил 3,5,6-тригидроксигексаноата (30 мг) подвергают дериватизации взаимодействием в течение по меньшей мере 10 минут при комнатной температуре в избытке трифторуксусного ангидрида, избыточный ангидрид удаляют в потоке сухого азота, а оставшееся масло разбавляют дихлорметаном (1 мл). Образец анализируют, применяя колонну Chiralcel Dex CB (25 м) при температуре 140°С (изотермальная). Диастереомеры элюируют через 14,4 минут (3R, 5S диастереомер) и 15,7 минут (33,53 диастереомер). Данным способом установлено, что диастереомерный избыток образца составляет 99,7%.

Claims (19)

1. Способ получения соединения формулы (1)
Figure 00000008
включающий а) стереоселективное восстановление соединения формулы (2)
Figure 00000009
для получения соединения формулы (3) и
Figure 00000010
b) этерификацию соединения формулы (3) в присутствии соединения формулы R''-O-COR' и фермента липазы для получения соединения формулы (1); либо
с) этерификацию соединения формулы (2) в присутствии соединения формулы R''-O-COR' и фермента липазы для получения соединения формулы (4) и
Figure 00000011
d) стереоселективное восстановление соединения формулы (4) для получения соединения формулы (1),
где Х представляет необязательно замещенную углеводородную связующую группу;
каждый из R и R'' независимо представляет необязательно замещенную углеводородную группу, а
R' представляет необязательно замещенную углеводородную, предпочтительно необязательно замещенную алкилгруппу.
2. Способ по п.1, в котором Х представляет группу -СН2-.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором R'' представляет винил- или изопропенилгруппу.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором R' представляет замещенную или незамещенную C1-6 алкилгруппу.
5. Способ по п.4, в котором R' представляет метилгруппу.
6. Способ по п.1, в котором соединения формул (2) или (4) восстанавливают в результате контакта с организмом, выбранным из группы, включающей Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guilermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum и Torulospora hansenii либо экстрагированным из него ферментом.
7. Способ по п.6, в котором используют целые клетки микроорганизмов.
8. Способ по любому из пп.6 и 7, в котором соединения формул (2) или (4) восстанавливают при рН, составляющем от 4 до 5.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором соединения формул (2) или (3) этерифицируют в присутствии фермента, выбранного из группы, включающей липазу из поджелудочной железы свиньи, липазу Candida cylindracea, липазу Pseudomonas fluorescens, Candida antarctica, фракция В, а также липазу из Humicola lanuginosa.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором соединение формулы R''-O-COR' представляет собой винилацетат.
11. Способ получения соединения формулы (5)
Figure 00000012
включающий
a) получение соединения формулы (1) способом по любому из предшествующих пунктов;
b) взаимодействие соединения формулы (1) с 2,2-диметоксипропаном для получения ацетонида и
c) удаление группы R'-(C=O)-,
в которой Х представляет необязательно замещенную углеводородную связующую группу;
R представляет необязательно замещенную углеводородную группу, а
R' представляет необязательно замещенную углеводородную, предпочтительно необязательно замещенную алкилгруппу.
12. Способ по п.12, в котором R'-(C=O)- удаляют обработкой основным, спиртовым раствором.
13. Соединение формулы (I)
Figure 00000013
в которой R' представляет СН3, R представляет необязательно замещенный углеводород, Х представляет -(CH2)n-, a n равно от 1 до 4.
14. Соединение по п.13, в котором R представляет трет-бутил, а Х представляет -CH2-.
15. Способ получения соединения формулы (1)
Figure 00000013
включающий этерификацию соединения формулы (3)
Figure 00000014
в присутствии соединения формулы R''-O-COR' и фермента липазы для получения соединения формулы (1),
в которой Х представляет необязательно замещенную углеводородную связующую группу;
каждый из R и R'' независимо представляет необязательно замещенную углеводородную группу, а
R' представляет необязательно замещенную углеводородную, предпочтительно необязательно замещенную алкигруппу.
16. Способ получения соединения формулы (4)
Figure 00000011
включающий этерификацию соединения формулы (2)
Figure 00000009
в присутствии соединения формулы R''-O-COR' и фермента липазы для получения соединения формулы (4),
где Х представляет необязательно замещенную углеводородную связующую группу;
каждый из R и R'' независимо представляет необязательно замещенную углеводородную группу, а
R' представляет необязательно замещенную углеводородную, предпочтительно необязательно замещенную алкигруппу.
17. Способ по любому из пп.15 или 16, в котором R' представляет СНз, R представляет трет-бутил, а Х представляет -СН2-.
18. Способ по любому из пп.15, 16 или 17, в котором R'' представляет винил- или изопропенилгруппу.
19. Способ по любому из пп.15-18, в котором фермент выбран из группы, включающей липазу поджелудочной железы свиньи, липазу Candida cylindracea, липазу Pseudomonas fluorescens, Candida antarctica, фракция В, а также липазу из Humicola lanuginosa.
RU2002132884/13A 2000-05-09 2001-05-01 Способ получения дигидроксиэфиров и их производных RU2266961C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0011120.3 2000-05-09
GBGB0011120.3A GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-05-09 Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002132884A RU2002132884A (ru) 2004-07-20
RU2266961C2 true RU2266961C2 (ru) 2005-12-27

Family

ID=9891211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002132884/13A RU2266961C2 (ru) 2000-05-09 2001-05-01 Способ получения дигидроксиэфиров и их производных

Country Status (34)

Country Link
US (4) US7157255B2 (ru)
EP (3) EP1726658B1 (ru)
JP (1) JP4733901B2 (ru)
KR (2) KR100996977B1 (ru)
CN (1) CN1196793C (ru)
AR (2) AR028074A1 (ru)
AT (3) ATE330020T1 (ru)
AU (2) AU2001252383B2 (ru)
BR (1) BR0110667A (ru)
CA (2) CA2677945A1 (ru)
CY (3) CY1105376T1 (ru)
CZ (3) CZ302632B6 (ru)
DE (3) DE60129865T2 (ru)
DK (3) DK1657310T3 (ru)
EE (1) EE05062B1 (ru)
ES (3) ES2289722T3 (ru)
GB (1) GB0011120D0 (ru)
HK (3) HK1051708A1 (ru)
HU (1) HUP0302216A3 (ru)
IL (4) IL152608A0 (ru)
IS (1) IS2290B (ru)
MX (1) MXPA02010955A (ru)
MY (1) MY127751A (ru)
NO (1) NO20025377L (ru)
NZ (1) NZ522407A (ru)
PL (3) PL208377B1 (ru)
PT (3) PT1726658E (ru)
RU (1) RU2266961C2 (ru)
SI (3) SI1282719T1 (ru)
SK (2) SK286746B6 (ru)
TW (1) TWI240753B (ru)
UA (1) UA73774C2 (ru)
WO (1) WO2001085975A1 (ru)
ZA (1) ZA200208937B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2813713C1 (ru) * 2023-11-17 2024-02-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения полифторированного гидроксиэфира

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
KR20020068496A (ko) * 2000-06-05 2002-08-27 카네카 코포레이션 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
NZ531033A (en) 2001-07-13 2005-07-29 Astrazeneca Uk Ltd Preparation of a 2-(N-methyl-N-methanesulfonylamino)pyrimidine compound or analogous aminopyrimidine compounds
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
GB0211751D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Avecia Ltd Compound and process
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
EP1537068A1 (en) * 2002-07-19 2005-06-08 Aryx Therapeutics Materials and methods for treating hypercholesterolemia
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
US7524955B2 (en) 2002-12-16 2009-04-28 Astrazeneca Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
AT503017B1 (de) 2005-12-19 2007-07-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von hydroxyketoverbindungen
US7879585B2 (en) 2006-10-02 2011-02-01 Codexis, Inc. Ketoreductase enzymes and uses thereof
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CN101624609B (zh) * 2009-07-31 2013-04-17 浙江九洲药业股份有限公司 酶催化制备(s)-3-取代戊二酸单酯类化合物的方法
US8168686B2 (en) * 2010-12-22 2012-05-01 Rentech, Inc. Integrated biorefinery for production of liquid fuels
US8093306B2 (en) * 2010-12-22 2012-01-10 Rentech, Inc. Integrated biorefinery for production of liquid fuels
CN102373250B (zh) * 2011-11-08 2012-08-22 张家港市信谊化工有限公司 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法
CN102618596A (zh) * 2012-03-20 2012-08-01 中国药科大学 一种非水相体系中生物转化制备关附庚素的方法
WO2014203045A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Lupin Limited A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate
CN105503816B (zh) * 2016-02-17 2018-02-13 中节能万润股份有限公司 一种固体(4R‑cis)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法
CN108530416B (zh) * 2017-11-02 2020-05-12 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法
CN109574830B (zh) * 2019-01-04 2021-04-13 浙江宏元药业股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用
KR102384854B1 (ko) 2021-06-15 2022-04-11 한대성 풀빅산 및 일라이트를 이용한 침대

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB885516A (en) 1958-01-16 1961-12-28 Arthur Henry Clarkson Higher fatty acid esters of dextran
US3325466A (en) 1961-01-11 1967-06-13 American Cyanamid Co Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides
GB1078709A (en) * 1965-10-14 1967-08-09 Lockspike Ltd Fastening members for securing railway rails and railway rail and fastening arrangements employing the fastening members
US3992432A (en) 1967-04-05 1976-11-16 Continental Oil Company Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts
JPS5559140A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component
GB9005966D0 (en) 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
JP3097143B2 (ja) 1991-02-21 2000-10-10 チッソ株式会社 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物
WO1993006235A1 (en) 1991-09-20 1993-04-01 Zeneca Limited Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US5324662A (en) * 1992-05-15 1994-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters
JP3491296B2 (ja) * 1992-06-10 2004-01-26 チッソ株式会社 光学活性１、５−ジ置換−２、４−ｏ−イソプロピリデン−２、４−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法
EP0579370B1 (en) * 1992-06-10 2000-08-16 Chisso Corporation An optically active 1,5-disubstituted-2,4-0-isoproylidene-2,4-dihydroxypentane and a process for producing the same
JP3076154B2 (ja) 1992-08-13 2000-08-14 高砂香料工業株式会社 （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
JP3155107B2 (ja) * 1993-01-12 2001-04-09 ダイセル化学工業株式会社 光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法
US5795749A (en) 1995-04-05 1998-08-18 The Scripps Research Institution Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives
JPH08336393A (ja) * 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
GB9512837D0 (en) 1995-06-23 1995-08-23 Zeneca Ltd reduction of ketone groups
GB9523924D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Zeneca Ltd Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
US6278001B1 (en) * 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
DE19610984A1 (de) 1996-03-21 1997-09-25 Boehringer Mannheim Gmbh Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung zur enzymatischen Herstellung chiraler Hydroxyverbindungen
JPH11187869A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Daicel Chem Ind Ltd 新規な４−ハロアセト酢酸エステル還元酵素、該酵素の製造方法、及び該酵素を利用したアルコールの製造方法
CA2329893A1 (en) 1998-04-30 1999-11-11 Kaneka Corporation Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
ATE266656T1 (de) * 1998-08-05 2004-05-15 Kaneka Corp Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-(6- (hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl) -essigsäure- derivate
AU1683000A (en) 1998-12-10 2000-06-26 Kaneka Corporation Process for producing simvastatin
DE19857302C2 (de) * 1998-12-14 2000-10-26 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von 3,5-Dioxocarbonsäuren, deren Salze und Ester
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
HU227840B1 (en) 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
AU5104300A (en) 1999-06-04 2000-12-28 Kaneka Corporation Processes for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives
WO2001004336A1 (de) * 1999-07-09 2001-01-18 Forschungszentrum Jülich GmbH Verfahren zur reduktion von keto-carbonsäuren und deren estern
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
KR20020068496A (ko) * 2000-06-05 2002-08-27 카네카 코포레이션 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
NZ531033A (en) 2001-07-13 2005-07-29 Astrazeneca Uk Ltd Preparation of a 2-(N-methyl-N-methanesulfonylamino)pyrimidine compound or analogous aminopyrimidine compounds
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
DK1478650T3 (da) * 2002-02-25 2010-01-25 Biocon Ltd Nye boronatestere
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
US7524955B2 (en) 2002-12-16 2009-04-28 Astrazeneca Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004113314A1 (en) 2003-06-23 2004-12-29 Biocon Limited Novel boronate esters
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
JP4266879B2 (ja) 2004-05-12 2009-05-20 大阪瓦斯株式会社 ガス化炉及び複合リサイクル装置
US7161004B2 (en) * 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2813713C1 (ru) * 2023-11-17 2024-02-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения полифторированного гидроксиэфира

Also Published As

Publication number Publication date
CY1109991T1 (el) 2014-09-10
EE200200628A (et) 2004-04-15
UA73774C2 (en) 2005-09-15
IS6609A (is) 2002-11-07
WO2001085975A1 (en) 2001-11-15
HK1051708A1 (en) 2003-08-15
US7157255B2 (en) 2007-01-02
US7416865B2 (en) 2008-08-26
EE05062B1 (et) 2008-08-15
SK15892002A3 (sk) 2003-04-01
JP2003532427A (ja) 2003-11-05
CZ302675B6 (cs) 2011-08-24
MY127751A (en) 2006-12-29
EP1657310B1 (en) 2007-08-08
IL193404A0 (en) 2009-02-11
ES2289722T3 (es) 2008-02-01
IL193405A0 (en) 2009-02-11
CN1196793C (zh) 2005-04-13
PT1726658E (pt) 2010-04-15
PL208377B1 (pl) 2011-04-29
NZ522407A (en) 2004-06-25
PT1282719E (pt) 2006-09-29
HK1096998A1 (en) 2007-06-15
CZ20023675A3 (cs) 2003-02-12
DE60141424D1 (de) 2010-04-08
CZ302674B6 (cs) 2011-08-24
KR20080042129A (ko) 2008-05-14
GB0011120D0 (en) 2000-06-28
SK287524B6 (sk) 2011-01-04
ATE330020T1 (de) 2006-07-15
AU2001252383B2 (en) 2005-04-14
US20080280336A1 (en) 2008-11-13
TWI240753B (en) 2005-10-01
DK1726658T3 (da) 2010-05-17
PL208379B1 (pl) 2011-04-29
SI1282719T1 (sl) 2006-10-31
EP1657310A1 (en) 2006-05-17
PL208359B1 (pl) 2011-04-29
SK286746B6 (sk) 2009-04-06
CY1106910T1 (el) 2012-09-26
ATE458823T1 (de) 2010-03-15
NO20025377L (no) 2003-01-07
US20060194297A1 (en) 2006-08-31
AU5238301A (en) 2001-11-20
PL359336A1 (en) 2004-08-23
CY1105376T1 (el) 2010-04-28
DE60120685T2 (de) 2007-06-14
IL193404A (en) 2010-04-29
IL152608A0 (en) 2003-06-24
US20100209984A1 (en) 2010-08-19
US7732171B2 (en) 2010-06-08
KR100996977B1 (ko) 2010-11-26
KR100914675B1 (ko) 2009-08-28
AR028074A1 (es) 2003-04-23
US7888083B2 (en) 2011-02-15
AR070946A2 (es) 2010-05-19
DE60120685D1 (de) 2006-07-27
ES2264981T3 (es) 2007-02-01
ES2340190T3 (es) 2010-05-31
HUP0302216A3 (en) 2011-03-28
PT1657310E (pt) 2007-09-26
DE60129865D1 (de) 2007-09-20
ZA200208937B (en) 2003-08-28
IL152608A (en) 2009-05-04
ATE369437T1 (de) 2007-08-15
EP1282719B1 (en) 2006-06-14
DK1282719T3 (da) 2006-10-02
DK1657310T3 (da) 2007-10-29
DE60129865T2 (de) 2008-05-08
CZ302632B6 (cs) 2011-08-10
US20030134900A1 (en) 2003-07-17
HK1090090A1 (en) 2006-12-15
NO20025377D0 (no) 2002-11-08
CN1440461A (zh) 2003-09-03
CA2408004C (en) 2010-04-13
MXPA02010955A (es) 2003-05-27
JP4733901B2 (ja) 2011-07-27
EP1282719A1 (en) 2003-02-12
EP1726658A3 (en) 2008-12-24
KR20030032949A (ko) 2003-04-26
EP1726658B1 (en) 2010-02-24
IL193405A (en) 2010-04-29
BR0110667A (pt) 2003-03-25
CA2677945A1 (en) 2001-11-15
SI1657310T1 (sl) 2007-12-31
HUP0302216A2 (hu) 2003-10-28
EP1726658A2 (en) 2006-11-29
IS2290B (is) 2007-10-15
SI1726658T1 (sl) 2010-05-31
CA2408004A1 (en) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2266961C2 (ru) Способ получения дигидроксиэфиров и их производных
AU2001252383A1 (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130502