HU231112B1 - Eljárás ozanimod előállítására - Google Patents
Eljárás ozanimod előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU231112B1 HU231112B1 HU1800169A HUP1800169A HU231112B1 HU 231112 B1 HU231112 B1 HU 231112B1 HU 1800169 A HU1800169 A HU 1800169A HU P1800169 A HUP1800169 A HU P1800169A HU 231112 B1 HU231112 B1 HU 231112B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- process according
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 62
- XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 5-[3-[(1s)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims description 53
- 229950008141 ozanimod Drugs 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 135
- -1 methylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 106
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 49
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 20
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 16
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- HAOOCAKHSFYDBU-BDQAORGHSA-N 5-[3-[(1s)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 HAOOCAKHSFYDBU-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 14
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 12
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTCVLCCTDCZTLE-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N RTCVLCCTDCZTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N ethyl (2e)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZFBWHHKTGCZCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C#N GZFBWHHKTGCZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FQGLEMDXDTZJMJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N FQGLEMDXDTZJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTJKCOSGJFHZPW-SLQAJWMNSA-N (1S)-1-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl-[(S)-tert-butylsulfinyl]amino]-N'-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-4-carboximidamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCN([C@H]1CCC=2C(=CC=CC1=2)C(NO)=N)[S@@](=O)C(C)(C)C DTJKCOSGJFHZPW-SLQAJWMNSA-N 0.000 description 1
- UAPHZZSLXHVRMT-DCFHFQCYSA-N (S)-N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-N-[(1S)-4-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCN([S@@](=O)C(C)(C)C)[C@H]1CCC2=C(C=CC=C12)C#N UAPHZZSLXHVRMT-DCFHFQCYSA-N 0.000 description 1
- HQDYNFWTFJFEPR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydropyrene Chemical compound C1=C2CCCC(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 HQDYNFWTFJFEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- SCTBWJINDJVNDM-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1C(=O)CC2 SCTBWJINDJVNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- QNAKSJBDWHPQCY-UHFFFAOYSA-N C(C)C(CCCCC)(N=C=N)CC Chemical compound C(C)C(CCCCC)(N=C=N)CC QNAKSJBDWHPQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- HXLVDKGPVGFXTH-UHFFFAOYSA-N butyl(dimethyl)silane Chemical compound CCCC[SiH](C)C HXLVDKGPVGFXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BOSBAKAXZNVXMR-UGSOOPFHSA-N n-[(1s)-4-cyano-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1[C@@H](N[S@@](=O)C(C)(C)C)CC2 BOSBAKAXZNVXMR-UGSOOPFHSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- LBHMMDUJKBJVQI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-cyano-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)carbamate Chemical class C1=CC=C(C#N)C2=C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC2 LBHMMDUJKBJVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ELJÁRÁS OZANIMOD ELŐÁLLÍTÁSÁRA
Találmányunk az
(I ) képletü ozanimod és sóinak előállításra és az eljárás során használt új gyógyszeripari közbenső termékeire vonatkozik.
Λζ ozanimod második generációs szfmgozin-1 -foszfát (SÍP) receptor modulátor, melyet sclerosis- multiplex, colitis ulcerosa és Crohn-betegség kezelésére fejlesztenek. Az ozanimod optikailag aktív hatóanyag, aszimmetrikus szénatomjának abszolút konfigurációja: S.
A technika állása
A WO 2009151529 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az ozanimodnak megfelelő racém vegyület előállítását ismerteti (1. ábra). Minthogy az ozanimod hatóanyag optikailag aktív vegyiilet, előállításához a racemátját rezolválni kellene. Erre a WO 2009151529 számú szabadalmi bejelentés nem ad megoldást.
1. SOC!,
2. DÍPEA
1. ábra a példa más benzoesam van megadva
A WO 2011060392 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az ozanimod királis szintézissel történő előállítását, ismerteti (2. ábra):
SZTNH-100256^76
HO), diókért
2. ábra
A szintézis során az l-oxo-2,3-dihidro-l#-indén-4-kaj^ (A) az optikailag aktív (S)-2nmtílpropán-2-szuhmamiddal reagáltatják, majd a képződött Schiff-bázis (B) ON kötését nátrium-bórhidriddel redukálják és így (VI) képiéin kulcsintermedierhez jutnak. A reakció során kialakuló új aszimmetrikus szénatom, a korábban bevitt királis csoport által kiváltott aszimmetrikus indukció következtében, túlnyomórészt ó abszolút konfigurációjú. Ezután eltávolítják az (S)-2-metilpropán~2-szulfinil csoportot és a kapott primer aminra t~ butoxikarbonil védőcsoportot (Boc) vezetnek be. Az így előállított (D) amidet (2-brómetoxi)Abutildimeülszilánnal alkilezik. Ezután a nitrilcsoportra hídroxilamint addícionálnak, majd a megfelelő benzoesav származékkal kialakítják az 1,2,4-oxadiazol gyűrűt Ez alatt a művelet alatt a AbutildimetilszilÜ csoport már részben lehasad. Az így nyert keverékből a még meglévő ^utildimelilszilü csoportot és a Boc védőcsoportot eltávolítva jutnak, az ozauimodhoz.
Hasonló eljárást imák le a WO 2016164180 közzétételi számú. deuterált származékok előállítását bemutató leírásban.
A WO 2011060392 és WO 2016164180 közzétételi számú szabadalmi bejelentésekben leírt eljárás során tehát már a szintézis kezdeti szakaszában kialakítják a kiralitáseentmmot. A. nátrmm-bórhídrides redukció során aszimmetrikus indukció lép fel, így nagy többségében (VI) vegyület keletkezik.
(VI)
Ugyanakkor a szelektivitás nem törvény szénién teljes és várható a másik diasztereomer megjelenése is szennyezőként. Ezt úgy fogalmazzák meg a WO 2011060392 közzétételi számú szabadalmi bejelentés 263. bekezdésében, hogy a bemutatott eljárás a kívánt enantiomerben dúsított végterméket eredményez. Sem a WO 2011060392, sem a WO 2016164180 közzétételi számú szabadalmi bejelentésben nem szerepel olyan példa, amelyben a (VI) intermedier enantiomertisztaságát megadnák, vagy ennek tisztítására kitanítást adnának. A kiviteli példák során mindkét esetben a redukciót követően kapott olajos vagy szilárd terméket további tisztítás nélkül viszik tovább a szintézisben. A WO 2011060392 és a WO 2016164180 dokumentumok szerinti szintézisekben a következő lépésben eltávolítják a szulfmil csoportot és a kapott „enantiomer-dús” de nem tiszta enantiomer (C) képletü amin felhasználásával foly tatják a szintézist.
A gyógyszeriparban a hatóanyagok engedélyezése sorait egyre szigorúbb követelményeknek kell megfelelniük a hatóanyagoknak minden fizikai és kémiai jellemzőjük szempontjából is. így kiemelt jelentősége van a királis hatóanyagok esetén az enantiomertisztaságnak is. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a szintézis ezt követő szakaszában az egyes fázistermékek enantiomerjei mint szennyezők csak királis kromatográfiával mutathatók ki, és ha az egyes köztítermékek vagy az ozanimod végtermék enatiomertisztasága nem megfelelő, akkor csak további tisztítási lépések beiktatásával, pl. királis kromatográfiás úton vagy diasztereomer sóképzésen alapuló eljárással tisztíthatok meg. A királis kromatográfia lényegében csak kisebb mennyiségek tisztítása esetén lehet gazdaságos, míg a diasztereomer sókon keresztül történő tisztítás drága rezolválószerek alkalmazását, illetve többszöri átkristályosítást is igényelhet, ami a vázolt eljárás hosszát további műveleti lépésekkel növelheti.
Találmányunk célkitűzése, hogy az ismert eljárások hátrányait kiküszöbölve, ipari, méretekben egyszerűen, kevesebb szintézislépéssel, gazdaságosan megvalósítható eljárást dolgozzunk ki az (I) képletű ozanimod és sói előállítására.
Célunkat úgy értük el, hogy olyan szintézisutat dolgoztunk ki, amelyikben az intermedierek királis szénatomján lévő aminocsoporton a terc-butilszulfinil csoportot a szintézis zárólépéséig megőriztük, így egyrészt szükségtelenné tettük a Boc védőcsoport bevitelét és eltávolítását, másfelől a íerc-butilszulfinil csoportnak a borohidrides redukció során mutatott nem teljes királis indukciójának eredményeképpen keletkező rossz sztereokémiájú melléktermékek a szintézisút további lépésében nem enantiomer, hanem diasztereomer szennyezőként jelentkeznek, ezáltal könnyebben analizálhatók és könnyebb tőlük tisztítási műveletekkel megszabadulni ,
A találmányunk lényege
Találmányunk lényege új eljárás az
(I) képletű ozanimod és savaddíciós sói előállítására úgy, hogy a-)
(IV) általános képletű vegyületről vagy vegyületekről, amely vegyületekben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, vagy az
b.)
(V) képletű vegyületről, vagy c.) a (IV) általános képletű és (V) képletű vegyületek bármilyen arányú keverékében lévő vegyületekről szerves oldószerben lehasítjuk a savas közegben eltávolítható védőcsoportot/védőcsoportokat, és az így kapott a kapott (I) képletű ozanimodot adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a védőcsoportok eltávolításával egy időben alakítjuk sóvá a kapott (I) képletű ozanimodot. Legelőnyösebben az ozanimodot az
(1/A) képletű hidroklorid sójává alakítjuk.
T alálmányunk egyik előnyös kiviteli módja szerint a (IV) általános képletű vegyületben hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoportként szubsztituált metiléter típusú csoportokat, előnyösen metoximetil, benziloximetil, pmetoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoportot, tetrahidropiranil csoportot, vagy szubsztituált etiléter típusú csoportot, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoportot, szililéter típusú csoportot, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, tbutildimetilszilil vagy trifenilszilil csoportot alkalmazunk.
A találmányunk további előnyös kiviteli módja szerint a reakcióban a (IV) általános képletű vegyület és az (V) képletű vegyület keverékét alkalmazzuk.
Szerves oldószerként előnyösen éter típusú oldószert, például díoxánt, 1-4 szénatomszámú alkoholt, előnyösen 2-propanolt, elánok vagy metanolt, legelőnyösebben 2-propanolt, aromás oldószert, aromás oldószerként előnyösen toluolt vagy xilolt, előnyösebben toluolt alkalmazunk.
A találmányunk előnyös kiviteli módja szerint hidroxilcsoport. átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport lehasítására savat, előnyösen sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, hidrogén-fluorldot (HF), kénsavat, salétromsavat, vagy ezek sóit, tetrabutíl-ammónium-fluorídot (TBAF), TBAF és ecetsav elegyét, vizes HF és THF elegyét, vagy THF-bau oldott 1 M vizes HI04-t alkalmazunk.
Meglepő módon azt találtuk ugyanis, hogy amennyiben nem távolítsuk el a (VI) képletű vegyületről a (S)-2-metilpropán-2-szulfmil csoportot, az a további reakciólépésék során megfelelő védőcsoportként működik, így az egész szintézis folyamán a kívánt (5,5) diasztereomer származék mellett a nem kívánt (8) konfigurációjú IH-indén származék (£/?) diasztereomer formájában van jelen. A diasztereomerek különböző fizikai tulajdonságai pedig általában lehetővé teszik ezek kristályosítással történő elválasztását is. Az eltérő fizikai tulajdonságuk (oldhatóság, adszorpció» tulajdonságok) következtében királis kromatográfia nélkül is kimutathatók és elvál aszthatóak egymástól. Nincs szükség tehát arra, hogy a (S)-2metilpropán-2-szulfiniI csoportot eltávolítsuk, majd a helyére Mmioxikarbonil (boc) védőcsoportot vezessünk be. Ezáltal az ozanimodhcz vezető szintézisülJelentősen lerövidül.
A találmány részletes ismertetése
Találmányunk tehát egy eljárás az (I) képletű ozanimod és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a
(IV) általános képletű vegyületrÖl, amelyben R jelentése hidrogén vagy hidroxílcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védöcsoport, vagy az
(V) képletű vegyületről, vagy ezek tetszőleges arányú keverékéről szerves oldószerben a savas közegben eltávolítható védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk és az így kapott (I) képletű ozanimodot adott szükség esetén savaddíciós sóvá alakítjuk. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a védőcsoportok eltávolításával egy időben alakítjuk sóvá a kapott (I) képletű ozanimodot Legelőnyösebben az ozanimodot az
(IA) képletű hidroklorid sójává alakítjuk.
Találmányunk előnyös kiviteli formája szerint a (IV) általános képletű vegyületben a hidroxílcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoportként szubsztituált metíléter típusú vegyületeket, előnyösen metoximetil, benziloximetil, pmetoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoportot, tetrahidropiranil csoportot, vagy szubsztituált etiléter típusú csoportot, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoportot, szilil éter típusú csoportot, előnyösen trimetilszílil, tríizopropilszilil, tbutildimetilszilil vagy trifenilszilil csoportot alkalmazunk. A találmányunk egyik előnyös kiviteli formája szerint az eljáráshoz (IV) általános képletű vegyületek és az (V) képletű vegyület keverékét alkalmazzuk. Az eljáráshoz szerves oldószerként éter típusú oldószert, előnyösen dioxánt, 1-4 szénatomszámú alkoholt, előnyösen 2-propanolt, etanolt vagy metanolt^ legelőnyösebben 2-propanolt, vagy aromás oldószert, előnyösen toluolt vagy xilolt, előnyösen toluolt alkalmazunk. Az eljárás kivitelezésére savként szervetlen savat pl. sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, hidrogén-fluoridot (HF), vagy ezek sóit: tetrabutilammónium-fluorid (TBAF), TBAF és ecetsav elegye, vizes HF és THF, 1 M vizes HIO4
ΊΙ-IF-ban, stb. (lásd Peter G. M. Wuts; Theodora W. Greene, Greene’s protective groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley Interscience, 2007), előnyösen sósavat alkalmazunk. A találmányunk előnyös kiviteli formája szerint a savat koncentrált vizes oldatban, szerves oldószer és víz keverékében vagy szerves oldószerben oldva, oldószerként előnyösen dioxánt, 2-propanolt, etanolt vagy metanolt használva alkalmazzuk.
Meglepő módon azt találtuk, hogy amennyiben nem távolítjuk el a (VI) képletü vegyületről a (5)-2-metilpropán-2-szulfinil csoportot, az a további reakciólépések során megfelelő védőcsoportként működik. Nincs szükség tehát arra, hogy a (5)-2-metilpropán-2-szulfinil csoportot eltávolítsuk, majd a helyére Boc védőcsoportot vezessünk be. Ezáltal az ozanimodhoz vezető szintézisül jelentősen lerövidül.
A találmányunk szerinti eljárásban a (IV) általános képletü vegyület, amely vegyületben R jelentése hidrogén vagy hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, és az (V) képletü vegyület vagy ezek keverékének előállítását, úgy végezzük el, hogy a.) a
(Vili) (VIII) képletü 3-ciano-4-(í-propiloxi)benzoesavat szerves oldószerben aktiváljuk, majd a
(III) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, amely vegyületben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, pló metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, 1-[2-(trimetilszilíl)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, /-butildimetilszilíl, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben í-butildimetilszilil csoport, majd adott esetben a b.) a kapott (IV) általános képletü vegyül etet és az (V) képletü vegyületet elválasztjuk egymástól.
A keverékben a (IV) általános képletü és a (V) képletü vegyület mennyisége és részaránya változó. Ez a részarány a reakció hőmérsékletétől és a reakcióidőtől függ. Ugyanakkor, mivel a következő lépésben mindkét vegyület az (I) képletü ozanimoddá alakul, így a részaránynak nincs különösebb jelentősége találmányunk szempontjából. A keverék mindkét komponense, a védőcsoport/védőcsoportok lehasításával ozanimod savaddíciós sóvá alakul, az alkalmazott savtól függően.
A találmányunk előnyös kiviteli módja szerint az 1,2,4-oxadiazol gyűrű zárását úgy végezzük, hogy a (VIII) képletü 3-ciano-4-(Lpropiloxi)benzoesavat szerves oldószerben aktiváljuk, majd a (III) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk. szerves oldószerként előnyösen amid, aromás, éter, észter, nitril vagy szulfoxid típusú oldószereket alkalmazunk, amid típusú oldószerként legelőnyösebben dímetilformamidot, aromás oldószerként előnyösen xilolt vagy toluolt, legelőnyösebben toluolt, éter típusú oldószerként legelőnyösebben tetrahidrofuránt vagy dioxánt, nihilként acetonitrilt, szulfoxidként dimetilszulfoxidot, előnyösen toluolt vagy észter típusú oldószereket, legelőnyösebben etil-acetátot alkalmazunk. A találmányunk szerinti eljárásban a (VIII) képletü benzoesavat előnyösen szerves bázis, még előnyösebben D1PEA (diizopropil-etil-amin), TEA (trietilamin) jelenlétében diszubsztituált karbodiimiddel, előnyösen diciklohexilkarbodiimiddel, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimiddel, vagy karbonil-diimidazollal hidroxi-benztriazol jelenlétében vagy etil-cianoglioxilát-2~oximmal, vagy propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P). Legelőnyösebben propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P) aktiválhatjuk.
Az 1,2,4-oxadiazol gyűrű előállítása során alkalmazott körülmények között az R védőcsoport - a kiválasztott védőcsoporttól és az alkalmazott körülményektől függően - akár részlegesen vagy teljesen lehasadhat. így a körülményektől függően a gyürűzárást követően vagy olyan terméket kapunk, amelyben az R védőcsoport változatlanul marad (IV általános képletü ...
te vegyület), vagy a védőcsoport lehasad és az (V) képletü vegyület keletkezik. Ha a í'.= te te te te
ΙΟ védőcsoport csak részlegesen szakad le, akkor ezek keverékét kapjuk. Az így kapott termékről, illetve keveréket alkotó vegyületekröl, amely keverék egyik komponense a (IV) általános képletű vegyület, másik komponense (V) vegyület, lehasítjuk a még rajtuk lévő védőcsoportokat és így közvetlenül az ozanimod savaddícíós sójához jutunk. Eljárhatunk tehát úgy is, hogy ha a gyürőzárás során az R jelű védőcsoport részlegesen lehasad, akkor ennek figyelembe vétele nélkül a keveréket, vetjük alá savas hidrolízisnek, de meglehetjük azt is, hogy ezeket a (IV) általános képletű vegyületet elválasztjuk az (V) képletű vegyülettöl, és az elválasztás után külön-külön hasítjuk le a védöcsoportokat.
A találmányunk igen előnyös kiviteli módja szerint az ozanimod előállításához nincs szükség a (IV) vagy (V) képletű intermedierek, vagy ezek keverékének izolálására. Eljárhatunk tehát ügy is, hogy a (III) általános képletű vegyületet vízzel nem elegyedő oldószerben reagáltatok a (VIII) képletű vegyülettel bázis jelenlétében, majd amikor a gyűrűzárás lejátszódott, és a reakciöelegyben a (IV) vagy (V) képletű vegyület, vagy ezek tetszőleges arányú keveréke és adott esetben lévő ozanimod bázis van jelen, akkor a reakcióelegyet vizes bázissal, előnyösen nátrium” vagy kálium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal mossuk, majd a kapott toluolos oldatot tömény sósav oldattal reagáltatjuk, aminek eredményeként a védőcsoportok lehasadnak és az ozanimod hídrokloríd kristály formában leválik.
Az így kapott nyers ozanimod savaddícíós sót, pl. ozanimod hidrokloridot szükség esetén bázissá alakítok és átkristályosítjuk. Ennek előnye, hogy a kapott kristályos bázis illetve az abból sósavval nyerhető só nagyobb kémiai tisztaságú, mint a nyers ozanimod hidrokloríd. Ebben az esetben úgy járhatunk el, hogy a nyers ozanimod hidrokloridot szerves oldószerben, vagy szerves oldószer és víz keverékében előnyösen szervetlen bázis hozzáadásával bázissá alakítjuk, majd szerves fázisból az ozanimod bázist leválasztjuk. így kapott bázist szerves oldószerben oldjuk és sósavval, előnyösen 37% vizes sósavval választjuk le. Oldószerként halogénezett szénhidrogént, előnyösen díklórmetánt, aromás oldószert, előnyösen toluolt vagy nitril típusú oldószert, előnyösen acetomtrílt alkalmazunk. Bázisként alkálifém hidroxidokat, karbonátokat vagy hidrokarbonátokat, előnyösen kálium, vagy nátrium hidroxidokat, karbonátokat vagy hidrogénkarbonátokat alkalmazhatunk.
Tehát találmányunk igen előnyös kiviteli mórija szerint a (III) általános képletű vegyületet, előnyösen a
αιι/Α) (Πϊ/Α) képletü vegyületet aromás oldószerben, előnyösen toluolban vagy xilolban, legelőnyösebben toluolban (VIII) képletü vegyülettel reagáltatjuk úgy, hogy a (VIII) képletü vegyületet szerves bázis, előnyösen díizopropil-etilamin (DIPEA) vagy üietilamin (TEA) jelenlétében diszubsztituált karbodiimiddel, előnyösen dieiklohexilkarbodiimiddel, l-etÜ-3(3~dimetilaminopropil)karbodiimiddel vagy karbond-dümidazollal hídroxi-benzttiazol vagy etil-ciauoglioxiIát-2-oxim jelenlétében vagy propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P), legelőnyösebben propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P) aktiváljuk, majd a reakció lejátszódása után a reakcióelegyét szükség esetén vizes bázissal és/vagy telített sóoldattal mossuk, majd a kapott aromás oldószeres, előnyösen toluolos oldathoz, tömény vizes sósavat adunk és kiváló ozanimod hidrokloridot leválasztjuk, adott esetben tisztítjuk.
A (Ili) általános képletü, előnyösen (ΙΠ/Α) képletü vegyületet és (VIII) képletü vegyületet, a bázist és az aktiváló reagenseket 20-30 °C közötti, előnyösen 20-25 eC közötti hőmérsékleten mérjük össze, majd a reakcióelegy hőmérsékletét előnyösen 60 CC és az oldószer forrpontja közötti, előnyösen 65-100 °C közötti, legelőnyösebben 80-85 °C közötti hőmérsékletre emeljük és ott. tartjuk, míg a reakció le nem játszódik, majd a reakcióelegyet lehűtjük és szükség esetén vizes alkáli, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidrogénkarbonát oldattal, és szükség esetén telített náöium-klorid oldattal mossuk, majd a szerves fázist előnyösen 60 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 65-85 °C közötti, legelőnyösebben 70-75 °C közötti hőmérsékleten tömény vizes (37 %-os) sósav oldattal reagáltatjuk, majd ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, szárítjuk, adott esetben bázissá alakítjuk. A találmányunk előnyös kiviteli módjában az ozanimodot sósavas só formájában választjuk le, és kristályos ozanimod bázissá alakítjuk.
A bázissá alakítás és a bázis átkristályosítása - ha ez szükséges - a hatóanyag tisztaságát jelentősen növeli. A sósavas só bázissá alakítása tehát igen előnyös módszer a hatóanyag tisztítására.
A találmányunk másik kiviteli formája szerint aeetonitrilből átkristályosítva az ozanimod igen tiszta és stabil polimorf Form I formájához jutunk.
A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott (ΙΠ) általános képletü vegyületet, amely képletben R jelentése hidroxilcsoporí átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált meüléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloxímetil, [(3,4-dímetoxibenzil)oxi^ csoport, tetráhídropiraníl csoport, vagy szubsztituált etiiéter típusú csoport; előnyösen etoxietíl, I-[2(trimetilszilíl)etoxi]etil csoport; szíliléter típusú csoport, előnyösen írimeülszilil, triizopropüszilil, ributildimetilszilil, trífenilszilil csoport, legelőnyösebben í-butildimetilszilil csoport, úgy állítjuk. elő, hogy a
(Π) általános képletü vegyületet, amelyben R jelentése a fentivel megegyezik; legelőnyösebben rtbutildimetilszihl csoport; szerves oldószerben bázis jelenlétében hídroxilamin-hidrokloriddal reagáltatok. A reakcióban szerves oldószerként 1-4 szénatomszámú alkoholt, előnyösen etanolt alkalmazunk. Szerves bázisként tercier amint, előnyösen tríetilamint vagy diízopropil-etilamint alkalmazunk.
A találmányunk szerinti eljárásban felhasznált (Π) képletü vegyületet úgy állítjuk· elő, hogy a
(VI) (VI) képletü vegyületet, szerves oldószerben egy bázissal, majd X'^\-0R (VII) (VII) képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben. R jelentése a fentiekkel megegyezik, X jelentése Cl, Br vagy I. (VII) vegyületként legelőnyösebben (2-brómetoxi)-L butildímetilszilánt alkalmazunk. A (II) képletű vegyület és (VII) általános képletű vegyület reakciójánál oldószerként előnyösen amid típusú oldószert, előnyösebben dimetilformamidot, éter típusú oldószert, előnyösen tetrahidrofúránt, acetonitrilt vagy a felsorolt oldószerek elegyét, legelőnyösebben dimetilformamidot (DMF) alkalmazunk. A (II) képletű vegyület és (VII) általános képletű vegyület reakciójához bázisként nátrium-hidridet, kálium-tero butoxidot, cézium-karbonátot vagy hexametil-diszilazánt, előnyösen nátrium-hidridet alkalmazunk.
Találmányunk egy igen előnyös kiviteli formája szerint a (III) általános képletű származékot úgy is előállíthatjuk a (VI) képletű vegyületből, hogy a (II) általános képletű vegyületet nem izoláljuk.
Ebben az esetben előnyösen úgy járhatunk el, hogy a (II) általános képletű vegyület előállításakor, a reakció lejátszódását követően, amikor a (VI) képletű anyag elfogyott, a DMF-et és az alkilezőszer feleslegét tartalmazó reakciólegyet víz és egy észter típusú oldószer, előnyösen víz és etil-acetát keverékével extraháljuk és az etil-acetátos fázist besűrítve kapott olajat további tisztítás nélkül oldjuk egy alkohol típusú oldószerben előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoholban, legelőnyösebben etanolban és úgy reagáltatjuk bázis jelenlétében hidroxilaminnal. .Az extrakcióhoz vízként víz és jég keverékét alkalmazzuk.
Legelőnyösebben úgy járhatunk el, hogy alkilezöszerként (2-brómetoxi)-fórcbutíldimetilszilánt alkalmazunk. Az alkilezésnél bázisként nátrium-hidridet alkalmazunk. A kapott it o
(II/A) képletü vegyületet pedig etanolban oldva trietilamin jelenlétében reagáltatjuk hidroxilamin hidrokloriddal.
A találmányunk szerinti eljárás igen előnyös kiviteli módja szerint tehát egy (IV) általános képletü vegyületet, amelyben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoportént Abutildimetilszilil csoport, és az (V) képletü vegyület keverékét 1-4 szénatomszámú alkoholban, előnyösen 2-propanolban, vagy aromás oldószerben, előnyösen toluolban szervetlen savval, előnyösen sósavval reagáltatjuk és a kapott ozanimodot adott esetben sóvá, előnyösen sósavas sóvá alakítjuk.
Az eljárásban alkalmazott (IV) általános képletü vegyületet, amelyben R jelentése t~ butildimetilszilil csoport, vagy az (V) képletü vegyületet vagy ezek keverékét úgy állítjuk elő, hogy
(VI) képletü vegyületet, szerves dimetilformamidban egy bázisként nátrium-hidridet alkalmazva (VII) (VII) képletü vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, v
tő i
te.
[(3,4~dímetoxibcnzíl)oxi]metíl csoport, tetrahidropiran.il csoport, vagy szubsztítuált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietíl, 1 -(2-(trhnetiIszilil)etoxi]etH csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, 6bmildimetilszílil vagy tri.fenilszil.il csoport, legelőnyösebben t-butildimetilszilil csoport, X jelentése Cl, Br vagy L b.) Λ kapott (II) (Π) képletű vegyületet, amelyben R lúdroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáld, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztítuált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4di.ntetoxibenzil)oxí]m csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztítuált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietíl, l-[2-(íri.meti1sziIil)etoxi]etiI csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, t-butildimetilszilil, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben í-butildimetilszilil csoport, szerves oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoholban, legelőnyösebben etanolban bázis, előnyösen szerves bázis, legelőnyösebben trietilamin jelenlétében hidroxilarain-hidrokloriddal reagáltatok, majd c.) az így kapott
(III) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, szerves bázis, előnyösen díízopropiletilamin vagy trietilamin jelenlétében diszubsztituált karbodiimiddel pl. diciklohexilkarbodiimiddel, 1 -etíl-3-(3~dimetiIamínopropil)karbodiimíd]-del vagy karbonildiímidazoliál hidroxi-benztriazol vagy etíl-cianoglíoxíIát-2-oxim jelenlétében, illetve propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P) aktiváljuk, majd az aktivált vegyületet (VIII) képletű 3cianoM-(í-propiloxi)benzoesavvai reagáltatjuk. Szerves oldószerként előnyösen amid, aromás, éter, észter, nitril vagy szulfoxid típusú oldószereket alkalmazunk, amid típusú oldószerként legelőnyösebben dimetilformamidot, aromás oldószerként legelőnyösebben toluolt, éter típusú oldószerként legelőnyösebben tefrahidrofuránt vagy dioxánt, nitrilként acetonitrilt, szulfoxidként dimetilszulfoxidot alkalmazunk, úgy, hogy a reakciót 0-100 °C közötti, előnyösen 50-100 °C közötti, legelőnyösebben 85-90 °C közötti hőmérsékleten végezzük, úgy, hogy a (VIII) képletü 3-ciano-4-(i-propiloxi)benzoesavat előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C, előnyösen 50-100 °C közötti, legelőnyösebben 85-90 °C közötti hőmérsékleten aktiváljuk, legelőnyösebben etil-acetátban vagy toluolban propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P), trietilamin jelenlétében.
Találmányunk tárgyát képezi továbbá egy eljárás az (I) képletü ozanimod sóinak, előnyösen sósavas sójának tisztítására úgy, hogy az (I) képletü ozanimodot bázisként választjuk le a reakcióelegyből, vagy savaddíciós sóját, előnyösen hidroklorid sóját bázissá alakítjuk, a bázist szükség esetén átkristályosítjuk, majd a kapott tisztított bázist kristályosítjuk, és szükség esetén savaddíciós sóvá, előnyösen sósav alkalmazásával sósavas sóvá alakítjuk. Oldószerként halogénezett szénhidrogént, előnyösen diklórmetánt, aromás oldószert, legelőnyösebben toluolt, vagy nitril típusú oldószert, legelőnyösebben acetonitrilt alkalmazhatunk.
Acetonitrilt alkalmazva különösen előnyös módon az ozanimod kristályos polimorf formája válik le. A kristály formának, az ozanimod bázis Form I kristályos polimorf módosulatának jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsainak helyzete [°2Θ ±0,20]: 5,77; 11,56; 15,36; 19,54;
27,00, előnyösen [Ο2θ+0,2θ]: 5,77; 11,56; 12,98; 13,38; 13,90; 15,36; 16,23; 19,54; 25,37;
27,00, még előnyösebben [Ο2θ±0,2θ]: 2,86; 5,77; 8,66; 10,77; 10,87; 11,14; 11,56; 12,20;
12,98; 13,38; 13,90; 14,59; 15,36; 16,23; 17,19; 17,43; 17,73; 18,44; 18,94; 19,54; 20,28;
20,41; 21,10; 21,65; 21,87; 22,10; 22,43; 22,79; 23,36; 23,75; 23,95; 24,62; 25,37; 26,16;
27,00; 27,90; 28,86; 29,20; 29,85; 31,00; 31,62; 32,85; 33,13; 34,33.
A jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsait az alábbi táblázat foglalja össze:
A jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsait az alábbi táblázat foglalja össze:
Csúcs | 2θ Π | d (Á) | Relatív intenzitás (%) | Csúcs | 2Θ Γ) | d (A) | Relatív intenzitás (%) |
1 | 2,86 | 30,90 | 28 | 21 | 20,28 | 4,38 | 8 |
2 | 5,77 | 15,32 | 100 | 22 | 20,41 | 4,35 | 2 |
3 | 8,66 | 10,22 | 21 | 23 | 21,10 | 4,21 | 4 |
4 | 10,77 | 8,22 | 13 | 24 | 21,65 | 4,11 | 24 |
S | 10,87 | 8,14 | 8 | 25 | 21,87 | 4,07 | 6 |
6 | 11,14 | 7,94 | 14 | 26 | 22,10 | 4,02 | 11 |
7 | 11,56 | 7,65 | 28 | 27 | 22,43 | 3,97 | 19 |
8 | 12,20 | 7,25 | 9 | 28 | 22,79 | 3,90 | 6 |
9 | 12,98 | 6,82 | 42 | 29 | 23,36 | 3,81 | 31 |
10 | 13,38 | 6,62 | 97 | 30 | 23,75 | 3,75 | 11 |
11 | 13,90 | 6,37 | 34 | 31 | 23,95 | 3,72 | 16 |
12 | 14,59 | 6,07 | 24 | 32 | 24,62 | 3,62 | 61 |
13 | 15,36 | 5,77 | 14 | 33 | 25,37 | 3,51 | 55 |
14 | 16,23 | 5,46 | 45 | 34 | 26,16 | 3,41 | 28 |
15 | 17,19 | 5,16 | 12 | 35 | 27,00 | 3,30 | 41 |
16 | 17,43 | 5,09 | 4 | 36 | 27,90 | 3,20 | 26 |
17 | 17,73 | 5,00 | 9 | 37 | 28,86 | 3,09 | 12 |
18 | 18,44 | 4,81 | 6 | 38 | 29,20 | 3,06 | 2 |
19 | 18,94 | 4,69 | 13 | 39 | 29,85 | 2,99 | 1 |
20 | 19,54 | 4,54 | 37 | 40 | 31,00 | 2,89 | 2 |
A Form I polimorf formájú ozanimod bázis röntgen-pordiffrakciós felvételét, mutatja a 3. ábra.
A Form I polimorf formájú ozanimod bázis kellő stabilitással rendelkezik akár hosszú távú tárolásra, vagy gyógyszerkészítmény alapanyagaként. Vizsgálataink szerint a levegő nedvessége nem befolyásolja a kristályok stabilitását, a polimorfia állandó marad, így a termék hatóanyagként való alkalmazásakor a polimorfia megváltozása, és ezzel a kioldódási, felszívódási viszonyok, a biológiai hatékonyság megváltozása nem várható.
A Form I polimorf formájú ozanimod bázis legelőnyösebben úgy állítható elő, hogy az ozanimodot acetonítrilben szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót melegítve feloldjuk az ozanimod bázist, adott esetben a szilárd szennyezőket kiszűrjük, az oldatot szükség esetén derítjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és a kivált kristályokat előnyösen visszamelegítve visszaoldjuk, majd ismét lehűtve a leváló ozanimod Form I polimorfot kiszűrjük, és adott esetben hideg acetonitrillel mossuk.
A találmányunkban ismertetett reakciók követése és a köztitermékek vizsgálata flash kromatográfiás módszerrel történik, Shimadzu LC-MS készüléken. A mintákat víz-acetonitril 80:20 elegyben oldottuk, semleges (ammónium-acetátos puffer oldatban), illetve savas (hangyasavas oldatban) módszerrel vizsgáljuk.
A találmányunk szerinti eljárást az alábbi ábrán foglaljuk össze:
(V)
(IA)
3. ábra
Találmányunk tehát legáltalánosabb kiviteli formája szerint a (VI) képletű vegyületet bázis jelenlétében a (II) vegyületté alakítjuk, amelyben R jelentése a fenti. Ezt követően a (II) általános képletű vegyületet hidroxilaminnal, előnyösen hidroxilamin hidrokloriddal reagáltatjuk bázis jelenlétében, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet a (VIII) képletű vegyülettel reagáltatjuk, és a reakció körülményei között keletkező (IV) és (V) általános képletű vegyületeket, vagy ezek keverékét a védöcsoportok lehasításával az (IA) képletű ozanimod hidrokloriddá alakítjuk.
Találmányunk tárgyát képezi tehát a 3. ábrán bemutatott eljárás összességében és lépésenként is, továbbá az alábbi új intermedierek:
- A (IV) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidroxílcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védöcsoport, előnyösen R szubsztituált metiléter típusú vegyület, mint a metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloxímetil, [(3,4dimetoxíbenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, mint az etoxietil, l-[2-(trimetiIszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, mint a trinietilszilil, triizopropilszilil, t-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben tbutildimetilszilil csoport.
A (II) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidroxílcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metíl csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, r-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben f-butildimetilszilil csoport.
képletű vegyület.
- A
sr (HA) képletű vegyület
-A
(III) általános képletü vegyület, amelyben R jelentése előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenzíloximetil, [(3,4dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietll, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil vagy í-butildimetilszilil, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben í-butildimetilszilil csoport.
- A (III A) képletü vegyület
(IHA)
- A (IV) képletü vegyület:
φΛ
NC
o A (ív) amelyben R jelentése előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, í-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben íbutildimeti I s zilil csoport.
-A
(IVA) képletű vegyület.
- Az
(V) képletű vegyület és az (IV) és az (V) képletű vegyület tetszőleges arányú keveréke.
Találmányunk előnyei
A találmányunk szerinti szintézisül lényegesen hatékonyabb, ipari megvalósítás szempontjából előnyösebb az irodalomban ismert eljárásoknál az ozanimod hatóanyag előállítására. Eljárásunkkal feleslegessé vált a (5>2-metüpropán-2-szulfinil csoport a butoxikarbonil csoportra történő cseréje, így a szintézisül jelentősen lerövidül .
Továbbá a találmányunk szerinti eljárással jelentősen megnövekszik az eljárás termelése, csökken az energiaigény.
Találmányunk előnye továbbá, hogy a Schiff-házis (B) redukciója során kialakuló nem kívánt diasztereomerböl a további szintézislépések során is a megfelelő diasztereomer szennyezők keletkeznek, amelyek tisztítása és analitikai vizsgálata lényegesen egyszerűbb, mint az irodalomból ismert eljárásokból ismert enantiomer keverékeké.
Eljárásunk további előnye, ha az (I) és (IA) képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületből, előnyösen (ΙΠ/Α) képletű vegyületből és a (VHI) képletű vegyületből állítjuk elő, akkor meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy aromás oldószer, előnyösen toluol vagy xilol, legelőnyösebben toluol alkalmazásával a gyűrözárást és a védőcsoportok eltávolítását ugyanabban a reakcíóelegyben elvégezhetjük oldószer csere nélkül, ami egyrészt a költségeket csökkenti, másrészt jelentősen csökken a környezeti terhelés is.
Találmányunk további előnye, hogy a találmányunk szerinti bázis, előnyösen Form I polimorf bázis alkalmazása lehetővé teszi a gyógyszerként történő félhasználásra megfelelő tisztaságú termék kinyerését további tisztítási lépések mellőzésével.
Rajzok:
1. és 2. rajz (1 és 2 ábra): A jelen eljárás intermediereinek és reagenseinek képletei
3. rajz: 3. ábra: Az ozanimod bázis Form I módosulatának röntgen-pordiffrakciós felvétele
4. rajz: 4. ábra: Az ozanimod bázis Form I módosulatának vízszorpciós izotermája 25 °C-oa
5. rajz: 5. ábra: Az ozanimod bázis Form I módosulatának röntgen-pordiffrakciós felvétele két DVS ciklus után (1d. 6. példa).
Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy oltalmi körét a példákra korlátoznánk.
Példák
Az alkalmazott kromatográfiás tisztítási módszer: Az elegyekből az egyes komponensek kinyerése oszlopkromatográfiás módszerrel történt. Teledyne ISCO CombiFiash Rf kromatográf alkalmazásával, RediSep Rf oszlopokon hexán-etil-acetát eluen&eleggyel, gradienst alkalmazva: 0-140 perc hexán: etil-acetát 100:0-34:66; 140-160 perc 34:66-0:100.
Az % NMR spektrumokat Varian Gemini 200, Broker Avance III, illetve Inova 500 spektrométeren vettük fel CDCh vagy DMSO-ds oldószerben, tetrametüszílán (TMS) belső standardét alkalmazva. A kémiai eltolódásokat (Ő) parts per million (ppm) egységben, míg a csatolási állandókat (J) hertz-ben (Hz) adtuk meg.
A diasztereomer szennyezőkből az ozanimod köztítermékemek előállításához hasonló eljárásokkal legalább 95%-os tisztaságú standardeket állítottunk elő. A reakciók követése és a köztííermékek vizsgálata flash kromatográfiás módszerrel történt, Shimadzu LC-MS készüléken. A mintákat víz-acetonitril 80:20 elegyben oldottuk, semleges (ammónium-acetátos puffer oldatban), illetve savas (hangyasavas oldatban) módszerrel vizsgáltuk.
A röntgen-pordiffrakciós méréseket az alábbiak szerint végeztük: | |
Röntgen-pordiffrakciós mérési körülmények | |
Készülék: | PANalytical Empyrean röntgen-pordiffraktométer |
Mérési elrendezés: | Transzmissziós |
Röntgencső | |
Típus: | Empyrean hosszú finom fókuszú, nagyfelbontású cső |
Anód: | Cu |
Hullámhossz: | Ka (1,541874 Á) |
Fókusz: | vonalfókusz |
Forrásoldali optikai elemek
Divergencia rés: | Rögzített rés 1/2 ° |
Tükör: | Fókuszáló elliptikus tükör |
Soller-rés: | 0,04 rád |
Szóródásgátló rés: | Rögzített rés 1/2 ° |
Diffraktált oldali optikai elemek
Szóródásgátló rés: | Programozható rés rögzített módban: 1/2 ° |
Soller-rés: | 0,04 rád |
Mintaasztal |
Típus: Reflexiós-transzmissziós, forgatható mintatartókkal
Mintaforgatás sebessége: 1 fordulat/másodperc
Direktsugárfogó („beam knife”): Transzmissziós
Detektor
Típus: PIXcel 3D 1x1 area detektor
Üzemmód: Pásztázó vonaldetektor (1D) üzemmód
Aktív detektorablak mérete: 3,3473°
Mintaelőkészítés: | minták behelyezése két Mylar-fólia közé, porítás nélkül |
Mérési körülmények | |
Hőmérséklet: | szobahőmérséklet |
Gyorsítófeszültség: | 45 kV |
Anód fűtőáram: | 40 mA |
Pásztázás módja: | folyamatos (0/0) pásztázás |
Mérési tartomány: | 2,0000 - 34,9964 °20 |
Lépésköz: | 0,0131 °20 |
Egy lépés ideje: | 109,650 másodperc |
Mérési ciklusok száma: | 1 |
Mérés ideje: | ~20 perc |
Dinamikus gőz szorpció (DVS) | |
Műszer: | TA Q5000SA dinamikus gőzszorpciós analizátor (DVS) |
Atmoszféra: | Áramló nitrogén |
Öblítőgáz-térfogatáram: | 200 mL/perc N2 |
Oldószer: | Víz |
Mérlegház öblítés: | 10 mL/perc N2 |
Mérlegház termosztálás: | 35 °C |
Tégely típus: | Platina 100 μΐ, nyitott |
Ui tó tó’ tó
Mérési módszer:
Előszón tás:
Mérés hőmérséklete:
Mérési tartomány:
Kezdeti relatív páratartalom:
Mérési szakaszok:
Lépésköz:
Tömegállandósági kritérium:
Maximális lépéshossz:
Mintavételezési gyakoriság:
Egyéni
Nincs °C, izoterm
0% és 95% RH között
20% RH
Deszorpció - adszorpció - deszorpció 5% RH < 0.01% 5 percig
360 perc mp / pont
Ciklusok száma:
1. példa (S)-N-{2-[(terc-ButildimetiIszilil)oxi]etil}-N-[(lS)-4-ciano-2,3-dihidro-l^ metilpropán-2-szulfinamid (HA)
(HA)
Egy 500 ml-es többnyakü, lombikba argon atmoszférában bemérjük a nátrium-hidridet (4,85 g; 60%-os olajos szuszpenzió; 121,2 mmol), szobahőmérsékleten hozzáadjuk a dimetilformamidot (30 ml), 0 °C-ra hütjük, és hozzácsepegtetjük az (S)-V-[(lS)-4-ciano-2,3dÍhidro-lH-indén-l-il]-2-metilpropán-2-szulfinamid (VI (Id. WO 2011060392)); 7,96 g; 30,3 mmol) dimetilformamidos (30 ml) oldatát. Hozzácsepegtetjük a (2-brómetoxi)(tercbutiljdimetilszilánt ((VIIA), 30,0 g 97%-os; 33,0 ml; 121,6 mmol). Hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és kevertetjük. Majd a reakcióelegyhez telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. Kevertetés közben vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk (2x150 ml), magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat tisztítás nélkül használjuk fel a következő szintézislépésben.
JH NMR (CDCh, 400 MHz) £7.58 (1H, d, /=7.6 Hz), 7.54 (1H, d, /=7.6 Hz), 7.32 (1H, t, /=7.6 Hz), 5.15 (1H, t, /=7.6 Hz), 3.58-3.72 (2H, m), 3.18-3.26 (1H, ddd, /=12.3, 9.3, 3.9 Hz), 3.08-3.16 (1H, m), 3.05 (1H, í, /=8.4 Hz), 2.92-3.02 (1H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 2.252.36 (1H, m). 1.23 (9H, s), 0.85 (9H, s), 0.05 (6H, s).
2. példa (IS)-l-({ 2-[(terc-Butildimetilszilil)oxi]etil} [(S)-2-metiIpropán-2-szulfinil]amino)-7V-hidroxi2,3-dihidro- lH-indén-4-karboximidamid (Π1 A)
(IHA)
Egy 500 ml-es egynyakú lombikban argon alatt, 25 °C-on az előző lépésben kapott nyers (S)~ N- {2- [(ten>butíldimetilszilil)oxi]etil} -N- [(1 S)-4-ciano-2,3-dihidro-1 H-indén-1 -il]~2 metilpropán-2-szulfinamidhoz (ΠΑ) etanolt (128 ml), trietilamint (12,5 ml; 9,1 g; 91,0 mrnol), majd a hidroxilamin hidrokloridot (6,32 g; 91,0 mmol) adunk, 50 °C-ig melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten kevertetjük kb. 6 órán keresztül. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékhoz vizet-és diklórmetánt adunk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel (200 ml), majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot diizopropiléterrel (60 ml) mossuk, a kristályos anyagot kiszűrjük, hideg diizopropiléterrel (10 ml) mossuk, így 14,7 g (a (VI) (S)-7V[(iy)-4-ciano-2,3-dihidro-177indén-l-il]-2-metilpropán-2-szulfínamidra számított termelés 82 %) fehér kristályokat kapunk. !H NMR (CDCh, 400 MHz) £7.43 (1H, d, 7=7.6 Hz), 7.41 (1H, d, 7=7.6 Hz), 7.27 (1H, m), 5.11 (1H, t, 7=7.6 Hz), 4.82 (2H, bs), 3.58-3.72 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, ddd, 7=12.3, 9.3, 3.9 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 1.25 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.01 (6H, s).
3. példa (Sj-V- {2- [(terc-Butildimetilszilil)oxi]etil} -N- [(15)-4- {5-[3-ciano-4-(propán-2-iloxi)fenil]1,2,4-oxadiazol-3-il}-2,3-dihidro-lH-indén-l-iI]-2-metilpropán-2-szulfmamid (IVA) és ((£)V-[(l5)-4-{5-[3-ciano-4-(propán-2-iloxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-2,3-dihidro-1l/-indén-lil]-Ar-(2-hidroxietil)-2-metiIpropán-2-szulfinamid (V) keverékének előállítása
{IVA) (V)
Egy többnyakú, argonnal átöblített 500 ml-es készülékbe 25 °C-on bemérjük az (S)-V-{2[(tórc-butildimetilszilíl)oxi]etiI}-V-[(15)-4-{5-[3-ciano-4-(propán-2-iloxi)fenil]-l,2,4oxadiazol-3-ilj-2,3-dihidro-lW-indén-l-il]-2-metilpropán-2-szulfinamidot ((ΙΠΑ); 12,25 g; 27,0 mmol), kevertetés közben toluolban (220 ml) feloldjuk, hozzáadjuk 3-cÍano-4-(propán-2iloxi)benzoesavat ((VIII); 8,31 g; 40,5 mmol) és trietilamint (13,65 g; 18,7 ml; 135 mmol), majd hozzácsepegtetjük a T3P-t (17,16 g 50%-os oldat; 16,0 ml; 27,0 mmol). Az így kapott reakcióelegyet 85-90 °C-on kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vizet, adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az így kapott keveréket, amely tartalmazza az (£)Ar-{2-[(terc-butildimetilszilil)oxi]etil}-AÍ-[(15)-4-{5-[3-ciano-4-(propán-2-iloxi)fenil]-I,2,4oxadiazol-3-il}-2,3-dihidro-177-indén-l-il]-2-metilpropán-2-szulfínamidot (IVA) és a belőle képződő (5)-AH(lS)-4-{5-[3-ciano-4-(propán-2-iloxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-2,3-dihidrol/7-indén-l-il]-V-(2-hidroxietil)-2-metilpropán-2-szulfinamidot (V), tisztítás nélkül használjuk fel a következő szintézislépésben.
Shimadzu LC-MS készüléken a leíró részben ismertetett savas módszert alkalmazva, IVA vegyület RT: 6,31 min, V vegyület RT: 4,24 retenciós időknél jönnek.
A keverék összetevőinek azonosítására oszlop-kromatográfiás elválasztást alkalmaztunk a leíró részben megadott módszer szerint (IVA) vegyület retenciós ideje: 56 min.
(IVA) (kromatográfiás eljárással tisztított minta):
NMR (CDCh, 400 MHz) £8.44 (1H, d, 7=2.1 Hz), 8.35 (1H, dd, 7=8.9, 2.2 Hz), 8.11 (1H d, 7=7.6 Hz), 7.53 (1H, d, 7=7.6 Hz), 7.39 (1H, t, 7=7.6 Hz), 7.17 (1H, d, 7=8.9 Hz), 5.18 (1H, t, 7=7.6 Hz), 4.80 (1H, quint, 7=6.0 Hz), 3.58-3.72 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, ddd, 7=12.3, 9.3, 3.9 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 2.50-2.60 (IH, m), 2.25-2.38 (1H, m), 1.48 (6H, d, 7=6.0 Hz), 1.25 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.01 (6H, s).
(V) (kromatográfiás eljárással tisztított minta): a leíró részben megadott módszer szerint az V vegyület retenciós ideje: 145 min.
lH NMR (CDCh, 400 MHz) £8.43 (1H, d, 7=1.8 Hz), 8.33 (1H, dd, 7=8.8, 1.9 Hz), 8.13 (1H d, 7=7.5 Hz), 7.58 (1H, d, 7=7.1 Hz), 7.42 (1H, t, 7=7.5 Hz), 7.13 (1H, d, 7=8.8 Hz), 5.11 (1H, t, 7=7.6 Hz), 4.80 (IH, quint, 7=6.0 Hz), 3.46-3.50 (5H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 2.55-2.59 (1H, m), 2.35-2.38 (1H, m), 1.53 (1H, s); 1.48 (5H, d, 7=6.0 Hz), 1.26 (9H, s).
4. példa
5-{3-[(lS)-l-[(2-Hidroxietil)amino]-2,3-dÍhidro-177-indén-4-il]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-2(propán-2-iloxi)benzonitril hidroklorid (ozanimod hidroklorid, (I) vegyület hidroklorid sója)
a) eljárás
A 3. példa szerint kapott keveréket (11,2 g) 2-propanollal (80 ml) kevertetjük, amíg homogén oldatot kapunk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2-propanolos hidrogén-klorid oldatot (20,25 ml; 6,35 mmol/ml; 128,6 mmol) 50 °C-on kevertetjük, majd reakcióelegyet lehűtjük, és 2 órát kevertetjük 0-5 °C-on. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2-propanollal mossuk, így 6,2 g (IIIA (5)-V-{2-[(fórc-butildimetilszilil)oxi]etil}-7V-[(15,)-4-{5-[3-ciano-4(propán-2-iloxi)fenilJ-1,2,4-oxadiazol-3-il} -2,3-dihidro-1 H-indén-1 -il]-2-metilpropán-2szulfinamidra számított termelés 52%) ozanimod hidrokloridot kapunk. A (B), (HA), (IVA) és (V) köztitermékek kinyerése nélkül végzett szintézisnek az l-oxo-2,3-dihidro-lH-indén-4karbonitril (A) kiindulási anyagra számított bruttó termelése 26,6%.
NMR (DMSO-űfo 400 MHz) Ú9.19 (2H, bs), 8.53 (1H, d, /=2,3 Hz), 8.41 (1H, dd, /=9.9, 2.3 Hz), 8.16 (1H, d, /=7.2 Hz), 7.95 (1H, d, /=7.5 Hz), 7,58 (2H, m), 5.28 (1H, t, 7=5.0 Hz), 4.99 (IH, quint, /=6.0 Hz), 4.90 (1H, m), 3.71 (2H, q, 7=5.0 Hz), 3.47 (1H, m), 3.35 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.00 (1H, m). 2.32 (1H, m), 1.39 (6H, d, 7=6.0 Hz).
b) eljárás
Az (S)-A-{2-[(ferc-butildimetilszilil)oxi]etil}-A-[(lS)-4-{5-[3-ciano-4-(propán-2-iloxi)fenilll,2,4-oxadiazol-3~il}-2,3-dihidro-lH-indén-l-il]-2-metilpropán-2-szulfinamidot (IVA; 220 mg; 0,353 mmol) 2-propanollal (1,5 ml) kevertetjük, amíg homogén oldatot kapunk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk tömény sósavoldatot (37%-os; 0,1 ml), 50 °C-on kevertetjük, majd reakcióelegyet lehűtjük, és 2 órát kevertetjük 0-5 °C-on. A kivált te te te 'yw'· tel kristályokat kiszűrjük, 2-propanollal mossuk, így 120 mg (77%) ozanimod hidrokloridot kapunk.
ej eljárás
Az (5)-V-[( 15)-4-{5-[3-ciano-4-(propán-2-iloxi)fenil]-l ,2,4-oxadiazol-3~il} -2,3-dihidro-177mdén-l-il]-A-(2-hidroxietÍI)-2-metilpropán-2-szulfmamidot (V; 114 mg; 0,224 mmol) 2propanollal (1,0 ml) kevertetjük, amíg homogén oldatot kapunk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk tömény sósavoldatot (37%-os; 0,05 ml), szobahőmérsékleten kevertetjük, majd reakcióelegyet lehűtjük, és 2 órát kevertetjük 0-5 °C-on. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2-propanollal mossuk, így 89 mg (90%) ozanimod hidrokloridot kapunk.
5. példa
Ozanimod hidroklorid előállítása (one pot eljárás):
(líí/A)
.Reakció:
Kapcsolás és a nyers hidroklorid előállítása:
Egy gázbevezetovel, hűtővel, buborékoltatóval, csepegtetőtölcsérrel, hőmérővel felszerelt 500 ml-es többnyakú gömblombikba 25 °C-on bemérünk argon alatt 13,75 g (30,3 mmol) (ΠΙ/Α) képletű vegyületet 80,0 ml absz.toluolba, a kapott szuszpenzióhoz kevertetés közben hozzáadunk 6,22 g (30,3 mmol) (Vili) képletű vegyületet és 21,0 ml (15,33 g; 151,5 mmol) EtíN-t, majd hozzácsepegtetünk 9,0 ml (15,15 mmol) T3P 50% etil-acetátos oldatot. Az így kapott oldatot 90 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük, míg a reakcióelegyből LC-MS alapján nem mutatható ki az (III/A) képletű vegyület, valamint a (IV/A) vegyület prekurzora és a (V) képletű vegyület prekurzora.
A reakcióelegyet hagyjuk visszahűlni szobahőmérsékletre, A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 2x70 ml telített NaCl oldattal mossuk. A toluolos fázist 85 °C-ra melegítjük, és intenzív kevertetés mellett hozzácsepegtetünk 10,0 ml (4 ekv, 121,2 mmol) 37%-os vizes sósav oldatot. A hőmérséklet 90 °C-ra emelkedik, rövid időn belül elkezdődik a kristálykiválás. Ezen a hőmérsékleten kevertetjük, amíg LC-MS alapján nem mutatható ki (IV/A) (M+H: 623) vegyület, a (V) képletű vegyület (M+H: 509), valamint az oxigénen szililezett ozanimod származék (M+H: 519). Ezután a reakcióelegyet kevertetés közben hagyjuk szobahőmérsékletre visszahűlni, majd akevertetést folytatva még 1 órát 0-5 °C-ra hűtjük.
A kristályos terméket kiszűrjük, 3x10 ml hideg toluollal mossuk. így 8,5 g (63,6%) ozanimod hidrokloridot kapunk.
6. példa:
Ozanimod bázis Form I polimorfjának előállítása: 3,60 g nyers ozanimod hidrokloridot 58 ml diklórmetán és 35 ml víz el egyében szuszpendálunk, kevertetés közben hozzácsepegtetünk 9 ml 2M-os NaHCOs oldatot. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szárazra pároljuk. Az így kapott 1,85 g nyers ozanimod bázist 36 ml acetonitrilben szuszpendáljuk. A keveréket addig forraljuk, amíg homogén oldat nem képződik. Az oldatot 0,2g faszénnel (aktív szénnel) 5 percig forraljuk, majd szűrjük. A szűrletből leváló kristálytömeget visszamelegítjük az oldószer forrpontjára, majd az így kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután 05 ÖC között tartva a keveréket további 1 órán keresztül kevertetjük. A keveréket ezután leszűrjük, a kristályokat 2x3 ml hideg acetonitrillel mossuk. így 1,5 lg Form I polimorf! ájú kristályos termékhez jutunk, amelynek röntgen pordiffrakciós vonalait az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
Csúcs | 2Θ (°) | d (Á) | Relatív intenzitás (%) | Csúcs | 20 (°) | d(Á) | Relatív intenzitás (%) |
1 | 2,86 | 30,90 | 28 | 21 | 20,28 | 4,38 | 8 |
2 | 5,77 | 15,32 | 100 | 22 | 20,41 | 4,35 | 2 |
3 | 8,66 | 10,22 | 21 | 23 | 21,10 | 4,21 | 4 |
4 | 10,77 | 8,22 | 13 | 24 | 21,65 | 4,11 | 24 |
5 | 10,87 | 8,14 | 8 | 25 | 21,87 | 4,07 | 6 |
6 | 11,14 | 7,94 | 14 | 26 | 22,10 | 4,02 | 11 |
7 | 11,56 | 7,65 | 28 | 27 | 22,43 | 3,97 | 19 |
8 | 12,20 | 7,25 | 9 | 28 | 22,79 | 3,90 | 6 |
9 | 12,98 | 6,82 | 42 | 29 | 23,36 | 3,81 | 31 |
10 | 13,38 | 6,62 | 97 | 30 | 23,75 | 3,75 | 11 |
11 | 13,90 | 6,37 | 34 | 31 | 23,95 | 3,72 | 16 |
12 | 14,59 | 6,07 | 24 | 32 | 24,62 | 3,62 | 61 |
13 | 15,36 | 5,77 | 14 | 33 | 25,37 | 3,51 | 55 |
14 | 16,23 | 5,46 | 45 | 34 | 26,16 | 3,41 | 28 |
15 | 17,19 | 5,16 | 12 | 35 | 27,00 | 3,30 | 41 |
16 | 17,43 | 5,09 | 4 | 36 | 27,90 | 3,20 | 26 |
17 | 17,73 | 5,00 | 9 | 37 | 28,86 | 3,09 | 12 |
18 | 18,44 | 4,81 | 6 | 38 | 29,20 | 3,06 | 2 |
19 | 18,94 | 4,69 | 13 | 39 | 29,85 | 2 99 | 1 |
20 | 19,54 | 4,54 | 37 | 40 | 31,00 | 2,89 | 2 |
Ennnek jellemző röntgen -pordiffrakciós felvétele az 3. ábrának felel meg.
7. példa
A 6. példa szerinti ozanimod bázis Form I polimorfjának dinamikus gőz abszorpciós (DVS) mérése
Az ozanimod bázis Form I polimorfja enyhén higroszkópos. A minta tömege 0,6%-al növekedett 95% relatív páratartalom mellett. Az első ciklus szorpciós izotermáját a 4. ábra mutatja be. A ciklust megismételve a szorpciós izoterma nem változott. Sőt a két ciklust követően a kristályszerkezet változatlanságát bizonyítja az 5. ábrán bemutatott röntgenpordiffraktogram, amely megegyezik a kiindulási kristályok 3. ábrán bemutatott diffraktogramjával. Ebből az látszik, hogy az ozanimod bázis Form I polimorf formája 25 °Con stabil, és nem érzékeny a nedvességre.
Claims (30)
- Igénypontok:(I) képletü ozanimod vagy savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy(IV) általános képletü vegyülettel vagy vegyületekröl, amely vegyületekben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható szubsztituált metiléter típusú csoportokat, előnyösen metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenzíloximetil, [(3,4dimetoxibenzil)oxi]metil csoportot, tetrahidropiranil csoportot, vagy szubsztituált etiléter típusú csoportot, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoportot, szililéter típusú csoportot, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, í-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoportot vagy azképletü vegyülettel, vagyIlin· MII· SZTNH-100263843 a (IV) általános képletü és (V) képletü vegyületek bármilyen arányú keverékében lévő vegyületekről szerves oldószerben lehasitjuk a savas közegben eltávolítható szubsztituált metiléter típusú vegyületeket előnyösen metoximetík benziloxímetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxí]metil csoportot, tetrahidropiranil csoportot, vagy szubsztituálí éti í éter típusú csoportot, előnyösen etoxietil, l-{2-(trimetilszílil)etoxi]etíl csoportot, szilüéter típusú csoportot, előnyösen trhnetüszilil, triizopropilszUil, t-butildimetilszilil vagy trifenilszílil csoportot és az így kapott (Ϊ) képletü ozanimodot adott esetben savaddídós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióban a (IV) általános képletü vegyület és az (V) képletü vegyület keverékét alkalmazzuk.
- 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként éter típusú oldószert, előnyösen dioxánt, 1-4 szénatomszámú alkoholt, előnyösen 2-propanolt, etanolt vagy metanolt, legelőnyösebben 2-propanolt, aromás oldószert, aromás oldószerként előnyösen toluoh vagy xilolt. előnyösebben toluolt alkalmazunk.
- 4. Az 1-3. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hídroxílcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport lehasításám savat, előnyösen vizes sósavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bronüdot, hidrogén-jodidot» hidrogénfluoridot (HF), kénsavat, salétromsavat, vagy ezek sóit, tetrabutil-ammónium-flüorídot (TBAF), TBAF és ecetsav elegyét, vizes HF és THF elegyét, THF-ban oldott 1 M vizes ΗΙΟλt alkalmazunk.
- 5. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savas közegben eltávolítható védőcsoport lehasítását vizes oldatban, szerves oldószer és víz keverékében vagy szerves oldószerben oldva hajtjuk végre, oldószerként előnyösen dioxánt, 2-propanolt, etanolt vagy metanolt, előnyösen 2-propanolt, etanolt vagy metanolt, legelőnyösebben 2-propanolt alkalmazunk.
- 6. Az 1 -5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a(IV) általános képletű vegyület, amely vegyületben R jelentése hidroxílcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxíbenziloxímetil, [(3,4~dimetüXíbenzil)oxijmetil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, 1~[2~(trimeűlszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, Gbutildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben Gbutildimetilszilil csoport, vagy az (V) képletű vegyület, vagy az (IV) általános képletű vegyület és az (V) képletű vegyület keverékének előállítását, úgy végezzük el, hogy a.) aNC (VIII) képletű 3-ciano-4~(í~propiloxi)benzoesavat szerves oldószerben aktiváljuk, majd a(III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely vegyületben R jelentése hidroxílcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p~ metoxibenziioximetil, |(3,4~dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietíl, 142-(trimetilszilil)eto^^ csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, ébutiklimcttlszilil, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben hbutildimetilszilil csoport majd adott esetben ab.) a kapott (IV) általános képletü vegyületet és az (V) képletü vegyületet elválasztjuk egymástól.
- 7. Λ 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VIII) képletü 3-cíano-4~(ipropiloxi)benzoesavat szerves oldószerben aktiváljuk, majd a (III) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk.
- 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként előnyösen amid, aromás, éter, észter, nitril vagy szulfoxid típusú oldószereket alkalmazunk, amid típusú oldószerként legelőnyösebben dimetilformamidot, aromás oldószerként előnyösen xilolt vagy toluolt, legelőnyösebben toluolt, éter típusú oldószerként legelőnyösebben tetrahídrofurám vagy díoxánt, nitrilkéní acetonitrilt, szulfoxidként dimetilszulfoxidot, előnyösen toluolt vagy észter típusú oldószereket, legelőnyösebben etil-acélától alkalmazunk.
- 9. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VIII) képletü benzoesavat szerves bázis, előnyösen DIPEA, TEA jelenlétében diszubsztituált karbodiimiddel, előnyösen dleiklohexilkarbodiimiddel, l-etiI-3~(3-dimetilaminopropü)karl.>odíimiddel, vagy karbonil-diimidazollal hídroxi-benztriazol vagy eti1~cianoglioxilát-2-oxim jelenlétében, illetve propánfoszfonsav-anhldriddel (T3P), legelőnyösebben propánfoszfonsav-anhldriddel (T3P) aktiváljuk.
- 10. A 6-9 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) vagy az (V) általános képletü vegyületeket, vagy ezek keverékét izolálás és további tisztítás nélkül alakítjuk ozammoddá.1L A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve., hogy a (ΙΠ) általános képletü vegyületet, előnyösen a (ΙΠ/Α) képletü vegyületet aromás oldószerben, előnyösen tóluolban vagy xüolban, legelőnyösebben toluolban (Vili) képletü vegyülettel reagáltatjuk úgy, hogy a ( VIII) képletü vegyületet szerves bázis, előnyösen DIPEA, TEA jelenlétében diszubsztituált karbodiimiddel, előnyösen diciklohexilkarbodiimiddel, l~eíi.l~3-(3-dimetiIaminopropil)karbadiímiddel, vagy karbonil-dümidazollal hidroxi-benztriazol vagy etil-cianoglioxilát-2-oxim jelenlétében, illetve propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P), legelőnyösebben propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P) aktiváljak, majd a reakció lejátszódása után a reakcióelegyet szükség esetén vizes bázissal és/vagy telített sóoldattal mossuk, majd a kapott aromás oldószeres, előnyösen toiuolos oldathoz tömény vizes sósavat adunk és kiváló ozanimod hidroklortdot leválasztjuk, adott esetben tisztítjuk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletü, előnyösen (Π1/Α) képletü vegyületet és (Vili) képletü vegyületet, a bázist és az aktiváló reagenseket 2030C közötti, előnyösen 20-25 °C közötti hőmérsékleten mérjük össze, majd a reakcióelegy hőmérsékletét előnyösen 60 °C és az oldószer forrpontja közötti, előnyösen 65-100 *C közötti, legelőnyösebben 80-85 °C közötti hőmérsékletre emeljük és ott tartjuk, míg a reakció le nem játszódik, majd a reakcióelegyet lehűtjük és szükség esetén vizes alkáli, előnyösen nátriumvagy kálium hidrogénkarbonát oldattal, és szükség esetén telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd a szerves fázist előnyösen 60°C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 65-85 C közötti, legelőnyösebben 70-75 °C közötti hőmérsékleten tömény vizes (37%-os) sósav oldattal reagáltatjuk, majd ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, szárítjuk, adott esetben bázissá alakítjuk.13, Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az ozanimodot sósavas só formájában választjuk le, és kristályos ozanimod bázissá alakítjuk.
- 14. A 6-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott (III) általános képletü vegyületet amely képletben R. jelentése a 7. igénypont szerinti, legelőnyösebben r-butildimetilszilll csoport., úgy állítjuk elő, hogy a(Π) általános képletü vegyidet, amelyben R jelentése az. 7. igénypont, szerinti, legelőnyösebben rbutildimetilszilil csoport, szerves oldószerben bázis jelenlétében hidroxilamm-lűdrokloriddal reagáltatjuk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Hl) általános képletű származékot úgy állítjuk elÖ a (VI) képletű vegyületből, hogy a (II) általános képletű közbenső terméket nem izoláljuk.16, A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület előállításakor, a reakció lejátszódását követően a DMF~et és az alkilezőszer feleslegét tartalmazó reakciólegyet víz és egy észter típusú oldószer, előnyösen jeges víz és etil-acetát keverékével extraháljuk és az etil-aeetátos fázist besűrítve kapott olajat további tisztítás nélkül oldjuk egy alkohol típusú oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoholban, legelőnyösebben etanolban és bázis, előnyösen trieíilamin jelenlétében hídroxilaminnal reagáltatjuk.
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkilezöszerként (2-brómetoxi)ftw-butíldimeíilszilánt, bázisként nátrium-hidridet alkalmazunk és a kapott (H/A) képletű vegyúletet egy alkohol típusú oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoholban, legelőnyösebben etanolban oldjuk és egy bázis, előnyösen trietilamin jelenlétében reagáltatjuk hidmxilamin hidrokloriddal.
- 18. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként 1-4 szénatomszámú alkoholt, előnyösen etanolt alkalmazunk.
- 19. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként tercier amint, előnyösen trietilamint vagy diizopropil-etilamint, alkalmazunk.
- 20. A 14-15 vagy a 19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyúletet úgy állítjuk elő, hogy aképletű vegyúletet, szerves oldószerben egy bázissal, majd (VI) x\xb (VII) képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben R jelentése az 7. igénypont szerinti, legelőnyösebben í-butildimetilszili! csoport, X jelentése Cl, Brvagy I.2L A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként, amid típusú oldószert, előnyösen dimetilformamidot, éter típusú oldószert, előnyösen tetrahidrofurání, acetomtrllt vagy a felsorolt oldószerek elegyét, előnyösen dimetilformamidot alkalmazunk.
- 22. A 20. vagy 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátrium-hidridet, káliumíerc-butoxidot, cézium-karbonátot vagy hexametil-diszilazánt, előnyösen nátrium-hidridet alkalmazunk.
- 23. A 20-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (VII) vegyületként (2-brómetoxi)-rtbutíldimetilszilántalkalmazunk.
- 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a.)(IV) általános képletű vegyületet vagy vegyületeket, amelyben R jelentése í-butildimetilszílil csoport, vagyb.)(V) képletű vegyületet, vagyc.) a (IV) általános képletű (R jelentése t-butildimetilszilil csoport) és (V) képletű vegyület bármilyen arányú keverékét 1-4 szénatomszámü alkoholban, előnyösen 2-propanolban szervetlen savval, előnyösen sósavval reagáltatjuk és a kapott ozanimodot adott esetben sóvá, előnyösen sósavas sóvá alakítjuk.
- 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, pmetoxibenziloximetil, ((3,4-dimetoxibenzil.w csoport, tetrahidropiraml csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietii, l-[2(trimeíilszilil)etoxi]etíl csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, t-butildimetilszilil, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben ^butildimetilszilil csoport,, vagy az (V) képletű vegyületet, vagy ezeknek keverékét, úgy állítjuk elő, hogy a.) aNH o-s, _ (VI) képletű vegyületet, szerves dimetilformamidban egy bázisként nátrium-hidridet alkalmazva ^V-OR (VII) képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben R jelentése szubsztituált metíléter típusú csoport, előnyösebben meíoximetil benziloximetil. p-metoxibenziloximetíl, [(3,4dimetoxíbenziljoxijmetil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietii, l-[2-(tómetilszílil)etoxí]etíI csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, t-butildimetilszilil, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben t-butildimetilszilil csoport, X jelentése Cl, Br vagy I, majd b.) az így kapott(Π) képletű vegyületet, amelyben R jelentése szubsztítuált metiléter tfpusű csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4~dimetoxibenzíi)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztítuált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietíl, 1-(2(trímetilszíliljetoxijetil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, t-butildímetílszíül. trifenílszilil csoport, legelőnyösebben 6bntildimetilszil.il csoport, 1-4 szénatomszámú alkoholban, előnyösen etanolban szerves bázisként trietilamin jelenlétében hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk, majd c.) az így kapottHM(ΙΠ) általános képletű vegyületet etil-acetátban propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P) aktivált (Vili) képletű 3-ciano-4-(t-propíloxi)benzoesawa1 reagáltatjuk.
- 26. A(IV) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hídroxiksoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen R szubsztítuált metiléter típusú csoport, mint a metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4dímetoxibcuzíOoxi]metíl csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztítuált etíléter típusú csoport, mint az etoxietil, 1 -{2-(trimetilszilil)etoxi]etiI csoport, szililéter típusú csoport, mint a trimetilszilil, triizopropilszilil, ^butildhnetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben rbutildimetilszilil csoport.
- 27. A(II) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidroxílcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l~[2-(trimetilszílil)etoxijetil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, t-butildimetilszilil vagy trifenilszilil. csoport, legelőnyösebben z-butildímetilszilil csoport.
- 28. A.(HA) képletű vegyület.
- 29. A(ΠΙ) képletü vegyület, amelyben R jelentése előnyösen szubsztítnált metíléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetíl, [(3,4dimetoxibenziljoxijmetil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietíl, H2-(trimetilszilil)etoxí]etíl csoport, szilileter típusú csoport, előnyösen trimetilszilíl, triizopropilszilil, Abutildímetílszilil vagy trifenüszilil csoport, legelőnyösebben rbutildimetílszil csoport.
- 30. Λ(ΠΙΑ) képletü vegyület.
- 31. A(IV) képletü vegyület, amelyben R jelentése előnyösen szubsztituált metíléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetiL [(3,4dimetoxibenzil)oxi[metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietíl, l-[2-(trimetílszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilíl, tnizopropilszilíl, Abutíldimetilszilil vagy trifenilszilll csoport, legelőnyösebben Abulildimetüszilil csoport.
- 32. A(IVA) képletü vegyület
- 33. Αχ(V) képletü vegyület
- 34. A (IV) általános képletü és az (V) képletü vegyületek, vagy a (IVA) és az (V) képletü vegyületek tetszőleges arányú keveréke.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU1800169A HU231112B1 (hu) | 2018-05-17 | 2018-05-17 | Eljárás ozanimod előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU1800169A HU231112B1 (hu) | 2018-05-17 | 2018-05-17 | Eljárás ozanimod előállítására |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP1800169A1 HUP1800169A1 (hu) | 2018-11-28 |
HU231112B1 true HU231112B1 (hu) | 2020-10-28 |
Family
ID=89992691
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU1800169A HU231112B1 (hu) | 2018-05-17 | 2018-05-17 | Eljárás ozanimod előállítására |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU231112B1 (hu) |
-
2018
- 2018-05-17 HU HU1800169A patent/HU231112B1/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP1800169A1 (hu) | 2018-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3630738B1 (en) | Process for the production of ozanimod | |
EA016518B1 (ru) | 4-замещенные пирролидин-2-оны и их применение | |
EP3376870B1 (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
JP6262885B2 (ja) | オレキシン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体 | |
EP2118056A2 (en) | Process for preparing vildagliptin | |
JP2021507888A (ja) | 化合物及び癌の治療におけるそれらの使用 | |
BR112020018562A2 (pt) | Processo preparativo | |
EA034309B1 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения аналога простациклина | |
AU2015315687A1 (en) | P2X7 modulators | |
WO2015118019A9 (en) | Substituted thiazole or oxazole p2x7 receptor antagonists | |
WO2019084070A1 (en) | ENAMINES AND DIASSEOSOLECTIVE REDUCTION OF ÉNAMINES | |
HU231112B1 (hu) | Eljárás ozanimod előállítására | |
JP5017101B2 (ja) | 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法 | |
JP2020045306A (ja) | ヘテロシクロアルキル環を含むアミド誘導体 | |
HU1800169A2 (hu) | Eljárás ozanimod előállítására | |
WO2017211733A1 (en) | Chiral resolution of an intermediate of suvorexant and cocrystals thereof | |
CA3196035A1 (en) | Fused tricyclic derivative and pharmaceutical application thereof | |
EA040642B1 (ru) | Способ получения озанимода | |
TWI711612B (zh) | 氮雜雙環基取代的三唑類衍生物的可藥用鹽、晶型及製備方法 | |
CA3222502A1 (en) | Benzoxazinone derivatives | |
CN117677616A (zh) | 制备血红蛋白调节剂的方法 | |
RU2040526C1 (ru) | Бициклические 1-аза-циклоалканы, смесь их изомеров или индивидуальные изомеры, или их фармакологически переносимые кислотно-аддитивные соли | |
JP2024520896A (ja) | ヘモグロビンのモジュレーターを作製する方法 | |
Pomikalová et al. | Stereocontrolled preparation of substituted oxazolidin-2-one scaffold as the chiral building block for the synthesis of FTY720 analogues. | |
JP2019524762A (ja) | 3−ピロリジンカルボン酸誘導体の簡便な調製方法 |