HU1800169A2 - Eljárás ozanimod előállítására - Google Patents
Eljárás ozanimod előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU1800169A2 HU1800169A2 HU1800169 HU1800169A2 HU 1800169 A2 HU1800169 A2 HU 1800169A2 HU 1800169 HU1800169 HU 1800169 HU 1800169 A2 HU1800169 A2 HU 1800169A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- butyldimethylsilyl
- process according
- Prior art date
Links
- XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 5-[3-[(1S)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 229950008141 Ozanimod Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 147
- -1 benzyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 99
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical group [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 20
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HWBIQJOWCBKZJW-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-silanyloxysilicon Chemical compound [Si]O[Si] HWBIQJOWCBKZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HAOOCAKHSFYDBU-BDQAORGHSA-N 5-[3-[(1S)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 HAOOCAKHSFYDBU-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BZLZKLMROPIZSR-UHFFFAOYSA-N triphenylsilicon Chemical group C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BZLZKLMROPIZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrobenzotriazol-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N Disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 5
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating Effects 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N ethyl (2Z)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N Bis(trimethylsilyl)amine Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 2
- SCTBWJINDJVNDM-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1C(=O)CC2 SCTBWJINDJVNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- KGMUITSJGKYWKJ-UHFFFAOYSA-O azanium;tetrabutylazanium Chemical compound [NH4+].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KGMUITSJGKYWKJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HYFLWBNQFMXCPA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C HYFLWBNQFMXCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBIJARKDOFDAN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1,4-dioxane Chemical compound CC1COC(C)CO1 AWBIJARKDOFDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FQGLEMDXDTZJMJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N FQGLEMDXDTZJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 229940030980 Inova Drugs 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- UAPHZZSLXHVRMT-DCFHFQCYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCN([S@@](=O)C(C)(C)C)[C@H]1CCC2=C(C=CC=C12)C#N Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCN([S@@](=O)C(C)(C)C)[C@H]1CCC2=C(C=CC=C12)C#N UAPHZZSLXHVRMT-DCFHFQCYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
Abstract
A találmány tárgya egy új eljárás az
Description
A szintézis során az l-oxo-2,3-dihidro-l//-indén-4-karbonitrilt (A) az optikailag aktív (S)-2metilpropán-2-szulfinamiddal reagáltatják, majd a képződött Schiff-bázis (B) C=N kötését nátrium-bórhidriddel redukálják és így (VI) képletű kulcsintermedierhez jutnak. A reakció során kialakuló új aszimmetrikus szénatom, a korábban bevitt királis csoport által kiváltott aszimmetrikus indukció következtében, túlnyomórészt 5 abszolút konfigurációjú. Ezután eltávolítják az (5)-2-metilpropán-2-szulfinil csoportot és a kapott primer aminra íbutoxikarbonil védőcsoportot (Boc) vezetnek be. Az így előállított (D) amidot (2-brómetoxi)Z-butildimetilszilánnal alkilezik. Ezután a nitrilcsoportra hidroxilamint addícionálnak, majd a megfelelő benzoesav származékkal kialakítják az 1,2,4-oxadiazol gyűrűt. Ez alatt a művelet alatt a Z-butildimetilszilil csoport már részben lehasad. Az így nyert keverékből a még meglévő Z-butildimetilszilil csoportot és a Boc védőcsoportot eltávolítva jutnak az ozanimodhoz.
• · · ·»· ·
Hasonló eljárást írnak le a WO 2016164180 közzétételi számú, deuterált származékok előállítását bemutató leírásban.
A WO 2011060392 és WO 2016164180 közzétételi számú szabadalmi bejelentésekben leírt eljárás során tehát már a szintézis kezdeti szakaszában kialakítják a kiralitáscentrumot. A nátrium-bórhidrides redukció során aszimmetrikus indukció lép fel, így nagy többségében (VI) vegyület keletkezik.
(VI)
Ugyanakkor a szelektivitás nem törvényszerűen teljes és várható a másik diasztereomer megjelenése is szennyezőként. Ezt úgy fogalmazzák meg a WO 2011060392 közzétételi számú szabadalmi bejelentés 263. bekezdésében, hogy a bemutatott eljárás a kívánt enantiomerben dúsított végterméket eredményez. Sem a WO 2011060392, sem a WO 2016164180 közzétételi számú szabadalmi bejelentésben nem szerepel olyan példa, amelyben a (VI) intermedier enantiomertisztaságát megadnák, vagy ennek tisztítására kitanítást adnának. A kiviteli példák során mindkét esetben a redukciót követően kapott olajos vagy szilárd terméket további tisztítás nélkül viszik tovább a szintézisben. A WO 2011060392 és a WO 2016164180 dokumentumok szerinti szintézisekben a következő lépésben eltávolítják a szulfmil csoportot és a kapott „enantiomer-dús” de nem tiszta enantiomer (C) képletű amin felhasználásával folytatják a szintézist.
A gyógyszeriparban a hatóanyagok engedélyezése során egyre szigorúbb követelményeknek kell megfelelniük a hatóanyagoknak minden fizikai és kémiai jellemzőjük szempontjából is. így kiemelt jelentősége van a királis hatóanyagok esetén az enantiomertisztaságnak is. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a szintézis ezt követő szakaszában az egyes fázistermékek enantiomerjei mint szennyezők csak királis kromatográfiával mutathatók ki, és ha az egyes köztitermékek vagy az ozanimod végtermék enatiomertisztasága nem megfelelő, akkor csak további tisztítási lépések beiktatásával, pl. királis kromatográfiás úton vagy • · diasztereomer sóképzésen alapuló eljárással tisztíthatok meg. A királis kromatográfia lényegében csak kisebb mennyiségek tisztítása esetén lehet gazdaságos, míg a diasztereomer sókon keresztül történő tisztítás drága rezolválószerek alkalmazását, illetve többszöri átkristályosítást is igényelhet, ami a vázolt eljárás hosszát további műveleti lépésekkel növelheti.
Találmányunk célkitűzése, hogy az ismert eljárások hátrányait kiküszöbölve, ipari méretekben egyszerűen, kevesebb szintézislépéssel, gazdaságosan megvalósítható eljárást dolgozzunk ki az (I) képletű ozanimod és sói előállítására.
Célunkat úgy értük el, hogy olyan szintézisutat dolgoztunk ki, amelyikben az intermedierek királis szénatomján lévő aminocsoporton a terc-butilszulfinil csoportot a szintézis zárólépéséig megőriztük, így egyrészt szükségtelenné tettük a Boc védőcsoport bevitelét és eltávolítását, másfelől a Zerobutilszulfinil csoportnak a borohidrides redukció során mutatott nem teljes királis indukciójának eredményeképpen keletkező rossz sztereokémiájú melléktermékek a szintézisút további lépésében nem enantiomer, hanem diasztereomer szennyezőként jelentkeznek, ezáltal könnyebben analizálhatók és könnyebb tőlük tisztítási műveletekkel megszabadulni.
A találmányunk lényege
Találmányunk lényege új eljárás az
(I) képletű ozanimod és savaddíciós sói előállítására úgy, hogy
a.)
(iv)
I · ··«· ···· • · · | · · · · · · (IV) általános képletű vegyületről vagy vegyületekről, amely vegyületekben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, vagy az
b.)
(V) képletű vegyületről, vagy
c.) a (IV) általános képletű és (V) képletű vegyületek bármilyen arányú keverékében lévő vegyületekről szerves oldószerben lehasítjuk a savas közegben eltávolítható védőcsoportot/védőcsoportokat, és az így kapott a kapott (I) képletű ozanimodot adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a védőcsoportok eltávolításával egy időben alakítjuk sóvá a kapott (I) képletű ozanimodot. Legelőnyösebben az ozanimodot az
(I/A) képletű hidroklorid sójává alakítjuk.
Találmányunk egyik előnyös kiviteli módja szerint a (IV) általános képletű vegyületben hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoportként szubsztituált metiléter típusú csoportokat, előnyösen metoximetil, benziloximetil, pmetoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoportot, tetrahidropiranil csoportot, vagy szubsztituált etiléter típusú csoportot, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoportot, szililéter típusú csoportot, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, tbutildimetilszilil vagy trifenilszilil csoportot alkalmazunk.
A találmányunk további előnyös kiviteli módja szerint a reakcióban a (IV) általános képletű vegyüiet és az (V) képletű vegyüiet keverékét alkalmazzuk.
··♦ · • · «
Szerves oldószerként előnyösen éter típusú oldószert, például dioxánt, 1-4 szénatomszámú alkoholt, előnyösen 2-propanolt, etanolt vagy metanolt, legelőnyösebben 2-propanolt, aromás oldószert, aromás oldószerként előnyösen toluolt vagy xilolt, előnyösebben toluolt alkalmazunk.
A találmányunk előnyös kiviteli módja szerint hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport lehasítására savat, előnyösen sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, hidrogén-fluoridot (HF), kénsavat, salétromsavat, vagy ezek sóit, tetrabutil-ammónium-fluoridot (TBAF), TBAF és ecetsav elegyét, vizes HF és THF elegyét, vagy THF-ban oldott 1 M vizes HICM alkalmazunk.
Meglepő módon azt találtuk ugyanis, hogy amennyiben nem távolítjuk el a (VI) képletü vegyületről a (5)-2-metilpropán-2-szulfinil csoportot, az a további reakciólépések során megfelelő védőcsoportként működik. így az egész szintézis folyamán a kívánt (S,S) diasztereomer származék mellett a nem kívánt (R) konfigurációjú 1//-ind én származék (S,R) diasztereomer formájában van jelen. A diasztereomerek különböző fizikai tulajdonságai pedig általában lehetővé teszik ezek kristályosítással történő elválasztását is. Az eltérő fizikai tulajdonságuk (oldhatóság, adszorpciós tulajdonságok) következtében királis kromatográfia nélkül is kimutathatók és elválaszthatóak egymástól. Nincs szükség tehát arra, hogy a (5)-2metilpropán-2-szulfinil csoportot eltávolítsuk, majd a helyére /-butoxikarbonil (boc) védőcsoportot vezessünk be. Ezáltal az ozanimodhoz vezető szintézisút jelentősen lerövidül.
A találmány részletes ismertetése
Találmányunk tehát egy eljárás az (I) képletü ozanimod és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a
(IV)
Ί ·«· · • · · *
• · · (IV) általános képletü vegyületről, amelyben R jelentése hidrogén vagy hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, vagy az
(V) képletű vegyületről, vagy ezek tetszőleges arányú keverékéről szerves oldószerben a savas közegben eltávolítható védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk és az így kapott (I) képletü ozanimodot adott szükség esetén savaddíciós sóvá alakítjuk. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a védőcsoportok eltávolításával egy időben alakítjuk sóvá a kapott (I) képletű ozanimodot. Legelőnyösebben az ozanimodot az
(IA) képletű hidroklorid sójává alakítjuk.
Találmányunk előnyös kiviteli formája szerint a (IV) általános képletű vegyületben a hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoportként szubsztituált metiléter típusú vegyületeket, előnyösen metoximetil, benziloximetil, pmetoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoportot, tetrahidropiranil csoportot, vagy szubsztituált etiléter típusú csoportot, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoportot, szilil éter típusú csoportot, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, tbutildimetilszilil vagy trifenilszilil csoportot alkalmazunk. A találmányunk egyik előnyös kiviteli formája szerint az eljáráshoz (IV) általános képletű vegyületek és az (V) képletü vegyület keverékét alkalmazzuk. Az eljáráshoz szerves oldószerként éter típusú oldószert, előnyösen dioxánt, 1-4 szénatomszámú alkoholt, előnyösen 2-propanolt, etanolt vagy metanolt, legelőnyösebben 2-propanolt, vagy aromás oldószert, előnyösen toluolt vagy xilolt, előnyösen toluolt alkalmazunk. Az eljárás kivitelezésére savként szervetlen savat pl. sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, hidrogén-fluoridot (HF), vagy ezek sóit: tetrabutilammónium-fluorid (TBAF), TBAF és ecetsav elegye, vizes HF és THF, 1 M vizes HIO4
V·· · · · · • « ·
THF-ban, stb. (lásd Peter G. M. Wuts; Theodora W. Greene, Greene’s protective groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley Interscience, 2007), előnyösen sósavat alkalmazunk. A találmányunk előnyös kiviteli formája szerint a savat koncentrált vizes oldatban, szerves oldószer és víz keverékében vagy szerves oldószerben oldva, oldószerként előnyösen dioxánt, 2-propanolt, etanolt vagy metanolt használva alkalmazzuk.
Meglepő módon azt találtuk, hogy amennyiben nem távolítjuk el a (VI) képletü vegyületről a (5)-2-metilpropán-2-szulfinil csoportot, az a további reakciólépések során megfelelő védőcsoportként működik. Nincs szükség tehát arra, hogy a (.S)-2-metilpropán-2-szulfinil csoportot eltávolítsuk, majd a helyére Boc védőcsoportot vezessünk be. Ezáltal az ozanimodhoz vezető szintézisút jelentősen lerövidül.
A találmányunk szerinti eljárásban a (IV) általános képletü vegyület, amely vegyületben R jelentése hidrogén vagy hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, és az (V) képletü vegyület vagy ezek keverékének előállítását, úgy végezzük el, hogy
a.) a
(Vili) (VIII) képletü 3-ciano-4-(/'-propiloxi)benzoesavat szerves oldószerben aktiváljuk, majd a
n^X-or °=s (ί») Λ (III) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, amely vegyületben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, pa ···· ···· « · · ··« ··· a · «a ·»<» « · · · · «· · * • · · · • · · · · · metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, t-butildimetilszilil, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben /-butildimetilszilil csoport, majd adott esetben a
b.) a kapott (IV) általános képletű vegyületet és az (V) képletű vegyületet elválasztjuk egymástól.
A keverékben a (IV) általános képletű és a (V) képletű vegyület mennyisége és részaránya változó. Ez a részarány a reakció hőmérsékletétől és a reakcióidőtől függ. Ugyanakkor, mivel a következő lépésben mindkét vegyület az (I) képletű ozanimoddá alakul, így a részaránynak nincs különösebb jelentősége találmányunk szempontjából. A keverék mindkét komponense, a védőcsoport/védőcsoportok lehasításával ozanimod savaddíciós sóvá alakul, az alkalmazott savtól függően.
A találmányunk előnyös kiviteli módja szerint az 1,2,4-oxadiazol gyűrű zárását úgy végezzük, hogy a (VIII) képletű 3-ciano-4-(z'-propiloxi)benzoesavat szerves oldószerben aktiváljuk, majd a (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. szerves oldószerként előnyösen amid, aromás, éter, észter, nitril vagy szulfoxid típusú oldószereket alkalmazunk, amid típusú oldószerként legelőnyösebben dimetilformamidot, aromás oldószerként előnyösen xilolt vagy toluolt, legelőnyösebben toluolt, éter típusú oldószerként legelőnyösebben tetrahidrofuránt vagy dioxánt, nitrilként acetonitrilt, szulfoxidként dimetilszulfoxidot, előnyösen toluolt vagy észter típusú oldószereket, legelőnyösebben etil-acetátot alkalmazunk. A találmányunk szerinti eljárásban a (VIII) képletű benzoesavat előnyösen szerves bázis, még előnyösebben DIPEA (diizopropil-etil-amin), TEA (trietilamin) jelenlétében diszubsztituált karbodiimiddel, előnyösen diciklohexilkarbodiimiddel, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimiddel, vagy karbonil-diimidazollal hidroxi-benztriazol jelenlétében vagy etil-cianoglioxilát-2-oximmal, vagy propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P). Legelőnyösebben propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P) aktiválhatjuk.
Az 1,2,4-oxadiazol gyűrű előállítása során alkalmazott körülmények között az R védőcsoport
- a kiválasztott védőcsoporttól és az alkalmazott körülményektől függően - akár részlegesen vagy teljesen lehasadhat. így a körülményektől függően a gyűrűzárást követően vagy olyan terméket kapunk, amelyben az R védőcsoport változatlanul marad (IV általános képletű vegyület), vagy a védőcsoport lehasad és az (V) képletű vegyület keletkezik. Ha a » « ίο ..............
védőcsoport csak részlegesen szakad le, akkor ezek keverékét kapjuk. Az így kapott termékről, illetve keveréket alkotó vegyületekről, amely keverék egyik komponense a (IV) általános képletü vegyület, másik komponense (V) vegyület, lehasítjuk a még rajtuk lévő védőcsoportokat és így közvetlenül az ozanimod savaddíciós sójához jutunk. Eljárhatunk tehát úgy is, hogy ha a gyűrűzárás során az R jelű védőcsoport részlegesen lehasad, akkor ennek figyelembe vétele nélkül a keveréket vetjük alá savas hidrolízisnek, de megtehetjük azt is, hogy ezeket a (IV) általános képletü vegyületet elválasztjuk az (V) képletü vegyülettől, és az elválasztás után külön-külön hasítjuk le a védőcsoportokat.
A találmányunk igen előnyös kiviteli módja szerint az ozanimod előállításához nincs szükség a (IV) vagy (V) képletü intermedierek, vagy ezek keverékének izolálására. Eljárhatunk tehát úgy is, hogy a (III) általános képletü vegyületet vízzel nem elegyedő oldószerben reagáltatjuk a (VIII) képletü vegyülettel bázis jelenlétében, majd amikor a gyürüzárás lejátszódott, és a reakcióelegyben a (IV) vagy (V) képletü vegyület, vagy ezek tetszőleges arányú keveréke és adott esetben lévő ozanimod bázis van jelen, akkor a reakcióelegyet vizes bázissal, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal mossuk, majd a kapott toluolos oldatot tömény sósav oldattal reagáltatjuk, aminek eredményeként a védőcsoportok lehasadnak és az ozanimod hidroklorid kristály formában leválik.
Az így kapott nyers ozanimod savaddíciós sót, pl. ozanimod hidrokloridot szükség esetén bázissá alakítuk és átkristályosítjuk. Ennek előnye, hogy a kapott kristályos bázis illetve az abból sósavval nyerhető só nagyobb kémiai tisztaságú, mint a nyers ozanimod hidroklorid. Ebben az esetben úgy járhatunk el, hogy a nyers ozanimod hidrokloridot szerves oldószerben, vagy szerves oldószer és víz keverékében előnyösen szervetlen bázis hozzáadásával bázissá alakítjuk, majd szerves fázisból az ozanimod bázist leválasztjuk. így kapott bázist szerves oldószerben oldjuk és sósavval, előnyösen 37% vizes sósavval választjuk le. Oldószerként halogénezett szénhidrogént, előnyösen diklórmetánt, aromás oldószert, előnyösen toluolt vagy nitril típusú oldószert, előnyösen acetonitrilt alkalmazunk. Bázisként alkálifém hidroxidokat, karbonátokat vagy hidrokarbonátokat, előnyösen kálium, vagy nátrium hidroxidokat, karbonátokat vagy hidrogénkarbonátokat alkalmazhatunk.
Tehát találmányunk igen előnyös kiviteli módja szerint a (III) általános képletü vegyületet, előnyösen a • · · ·
(ΙΙΙ/Α) (ΙΙ1/Α) képletű vegyületet aromás oldószerben, előnyösen toluolban vagy xilolban, legelőnyösebben toluolban (VIII) képletű vegyülettel reagáltatjuk úgy, hogy a (VIII) képletű vegyületet szerves bázis, előnyösen diizopropil-etilamin (DIPEA) vagy trietilamin (TEA) jelenlétében diszubsztituált karbodiimiddel, előnyösen diciklohexilkarbodiimiddel, l-etil-3(3-dimetilaminopropil)karbodiimiddel vagy karbonil-diimidazollal hidroxi-benztriazol vagy etil-cianoglioxilát-2-oxim jelenlétében vagy propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P), legelőnyösebben propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P) aktiváljuk, majd a reakció lejátszódása után a reakcióelegyet szükség esetén vizes bázissal és/vagy telített sóoldattal mossuk, majd a kapott aromás oldószeres, előnyösen toluolos oldathoz tömény vizes sósavat adunk és kiváló ozanimod hidrokloridot leválasztjuk, adott esetben tisztítjuk.
A (III) általános képletű, előnyösen (III/A) képletű vegyületet és (VIII) képletű vegyületet, a bázist és az aktiváló reagenseket 20-30 °C közötti, előnyösen 20-25 °C közötti hőmérsékleten mérjük össze, majd a reakcióelegy hőmérsékletét előnyösen 60 °C és az oldószer forrpontja közötti, előnyösen 65-100 °C közötti, legelőnyösebben 80-85 °C közötti hőmérsékletre emeljük és ott tartjuk, míg a reakció le nem játszódik, majd a reakcióelegyet lehűtjük és szükség esetén vizes alkáli, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidrogénkarbonát oldattal, és szükség esetén telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd a szerves fázist előnyösen 60 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 65-85 °C közötti, legelőnyösebben 70-75 °C közötti hőmérsékleten tömény vizes (37 %-os) sósav oldattal reagáltatjuk, majd ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűqük, szárítjuk, adott esetben bázissá alakítjuk. A találmányunk előnyös kiviteli módjában az ozanimodot sósavas só formájában választjuk le, és kristályos ozanimod bázissá alakítjuk.
A bázissá alakítás és a bázis átkristályosítása - ha ez szükséges - a hatóanyag tisztaságát jelentősen növeli. A sósavas só bázissá alakítása tehát igen előnyös módszer a hatóanyag tisztítására.
A találmányunk másik kiviteli formája szerint acetonitrilből átkristályosítva az ozanimod igen tiszta és stabil polimorf Form I formájához jutunk.
A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott (III) általános képletű vegyületet, amely képletben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, z-butildimetilszilil, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben t-butildimetilszilil csoport, úgy állítjuk elő, hogy a
NC„
o =s ,n'X-or (II) (Π) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a fentivel megegyezik, legelőnyösebben Z-butildimetilszilil csoport, szerves oldószerben bázis jelenlétében hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk. A reakcióban szerves oldószerként 1-4 szénatomszámú alkoholt, előnyösen etanolt alkalmazunk. Szerves bázisként tercier amint, előnyösen trietilamint vagy diizopropil-etilamint alkalmazunk.
A találmányunk szerinti eljárásban felhasznált (II) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) képletű vegyületet, szerves oldószerben egy bázissal, majd (VII)
(VII) képletü vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben R jelentése a fentiekkel megegyezik, X jelentése Cl, Br vagy I. (VII) vegyületként legelőnyösebben (2-brómetoxi)-íbutildimetilszilánt alkalmazunk. A (II) képletű vegyület és (VII) általános képletű vegyület reakciójánál oldószerként előnyösen amid típusú oldószert, előnyösebben dimetilformamidot, éter típusú oldószert, előnyösen tetrahidrofuránt, acetonitrilt vagy a felsorolt oldószerek elegyét, legelőnyösebben dimetilformamidot (DMF) alkalmazunk. A (II) képletű vegyület és (VII) általános képletű vegyület reakciójához bázisként nátrium-hidridet, kálium-tero butoxidot, cézium-karbonátot vagy hexametil-diszilazánt, előnyösen nátrium-hidridet alkalmazunk.
Találmányunk egy igen előnyös kiviteli formája szerint a (III) általános képletű származékot úgy is előállíthatjuk a (VI) képletű vegyületből, hogy a (II) általános képletű vegyületet nem izoláljuk.
Ebben az esetben előnyösen úgy járhatunk el, hogy a (II) általános képletű vegyület előállításakor, a reakció lejátszódását követően, amikor a (VI) képletű anyag elfogyott, a DMF-et és az alkilezőszer feleslegét tartalmazó reakciólegyet víz és egy észter típusú oldószer, előnyösen víz és etil-acetát keverékével extraháljuk és az etil-acetátos fázist besűrítve kapott olajat további tisztítás nélkül oldjuk egy alkohol típusú oldószerben előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoholban, legelőnyösebben etanolban és úgy reagáltatjuk bázis jelenlétében hidroxilaminnal. Az extrakcióhoz vízként víz és jég keverékét alkalmazzuk.
Legelőnyösebben úgy járhatunk el, hogy alkilezőszerként (2-brómetoxi)-/ercbutildimetilszilánt alkalmazunk. Az alkilezésnél bázisként nátrium-hidridet alkalmazunk. A kapott • · ·
(ΙΙ/Α) (ΙΙ/Α) képletű vegyületet pedig etanolban oldva trietilamin jelenlétében reagáltatjuk hidroxilamin hidrokloriddal.
A találmányunk szerinti eljárás igen előnyös kiviteli módja szerint tehát egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoportént Z-butildimetilszilil csoport, és az (V) képletű vegyület keverékét 1-4 szénatomszámú alkoholban, előnyösen 2-propanolban, vagy aromás oldószerben, előnyösen toluolban szervetlen savval, előnyösen sósavval reagáltatjuk és a kapott ozanimodot adott esetben sóvá, előnyösen sósavas sóvá alakítjuk.
Az eljárásban alkalmazott (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése /butildimetilszilil csoport, vagy az (V) képletű vegyületet vagy ezek keverékét úgy állítjuk elő, hogy
a.)
(VI) (VI) képletű vegyületet, szerves dimetilformamidban egy bázisként nátrium-hidridet alkalmazva x'^X^-or (VII) (VII) képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, f-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben Z-butildimetilszilil csoport, X jelentése Cl, Br vagy I.
b.) A kapott
(II) (II) képletű vegyületet, amelyben R hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, Z-butildimetilszilil, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben z-butildimetilszilil csoport, szerves oldószerben, előnyösen 1 -4 szénatomszámú alkoholban, legelőnyösebben etanolban bázis, előnyösen szerves bázis, legelőnyösebben trietilamin jelenlétében hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk, majd
c.) az így kapott
o-s.
(Hl) (III) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, szerves bázis, előnyösen diizopropiletilamin vagy trietilamin jelenlétében diszubsztituált karbodiimiddel pl. diciklohexilkarbodiimiddel, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid]-del vagy karbonildiimidazollal hidroxi-benztriazol vagy etil-cianoglioxilát-2-oxim jelenlétében, illetve propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P) aktiváljuk, majd az aktivált vegyületet (VIII) képletű 3ciano-4-(z-propiloxi)benzoesawal reagáltatjuk. Szerves oldószerként előnyösen amid, aromás, éter, észter, nitril vagy szulfoxid típusú oldószereket alkalmazunk, amid típusú oldószerként legelőnyösebben dimetilformamidot, aromás oldószerként legelőnyösebben toluolt, éter típusú • · · • · · oldószerként legelőnyösebben tetrahidrofuránt vagy dioxánt, nitrilként acetonitrilt, szulfoxidként dimetilszulfoxidot alkalmazunk, úgy, hogy a reakciót 0-100 °C közötti, előnyösen 50-100 °C közötti, legelőnyösebben 85-90 °C közötti hőmérsékleten végezzük, úgy, hogy a (VIII) képletű 3-ciano-4-(z'-propiloxi)benzoesavat előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C, előnyösen 50-100 °C közötti, legelőnyösebben 85-90 °C közötti hőmérsékleten aktiváljuk, legelőnyösebben etil-acetátban vagy toluolban propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P), trietilamin jelenlétében.
Találmányunk tárgyát képezi továbbá egy eljárás az (I) képletü ozanimod sóinak, előnyösen sósavas sójának tisztítására úgy, hogy az (I) képletű ozanimodot bázisként választjuk le a reakcióelegyből, vagy savaddíciós sóját, előnyösen hidroklorid sóját bázissá alakítjuk, a bázist szükség esetén átkristályosítjuk, majd a kapott tisztított bázist kristályosítjuk, és szükség esetén savaddíciós sóvá, előnyösen sósav alkalmazásával sósavas sóvá alakítjuk. Oldószerként halogénezett szénhidrogént, előnyösen diklórmetánt, aromás oldószert, legelőnyösebben toluolt, vagy nitril típusú oldószert, legelőnyösebben acetonitrilt alkalmazhatunk.
Acetonitrilt alkalmazva különösen előnyös módon az ozanimod új kristályos polimorf formája válik le. Az új kristályformának, az ozanimod bázis Form I kristályos polimorf módosulatának jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsainak helyzete [°2Θ ±0,20]: 5,77; 11,56; 15,36; 19,54; 27,00, előnyösen [°2θ±0,2θ]: 5,77; 11,56; 12,98; 13,38; 13,90; 15,36; 16,23;
19,54; 25,37; 27,00, még előnyösebben [°20±0,20]: 2,86; 5,77; 8,66; 10,77; 10,87; 11,14;
11,56; 12,20; 12,98; 13,38; 13,90; 14,59; 15,36; 16,23; 17,19; 17,43; 17,73; 18,44; 18,94;
19,54; 20,28; 20,41; 21,10; 21,65; 21,87; 22,10; 22,43; 22,79; 23,36; 23,75; 23,95; 24,62;
25,37; 26,16; 27,00; 27,90; 28,86; 29,20; 29,85; 31,00; 31,62; 32,85; 33,13; 34,33.
A jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsait az alábbi táblázat foglalja össze:
A jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsait az alábbi táblázat foglalja össze:
| Csúcs | 2Θ (·) | d(Á) | Relatív intenzitás (%) | Csúcs | 2Θ C) | d (A) | Relatív intenzitás (%) |
| 1 | 2,86 | 30,90 | 28 | 21 | 20,28 | 4,38 | 8 |
| 2 | 5,77 | 15,32 | 100 | 22 | 20,41 | 4,35 | 2 |
| 3 | 8,66 | 10,22 | 21 | 23 | 21,10 | 4,21 | 4 |
| 4 | 10,77 | 8,22 | 13 | 24 | 21,65 | 4,11 | 24 |
| 5 | 10,87 | 8,14 | 8 | 25 | 21,87 | 4,07 | 6 |
| 6 | 11,14 | 7,94 | 14 | 26 | 22,10 | 4,02 | 11 |
| 7 | 11,56 | 7,65 | 28 | 27 | 22,43 | 3,97 | 19 |
| 8 | 12,20 | 7,25 | 9 | 28 | 22,79 | 3,90 | 6 |
| 9 | 12,98 | 6,82 | 42 | 29 | 23,36 | 3,81 | 31 |
| 10 | 13,38 | 6,62 | 97 | 30 | 23,75 | 3,75 | 11 |
| 11 | 13,90 | 6,37 | 34 | 31 | 23,95 | 3,72 | 16 |
| 12 | 14,59 | 6,07 | 24 | 32 | 24,62 | 3,62 | 61 |
| 13 | 15,36 | 5,77 | 14 | 33 | 25,37 | 3,51 | 55 |
| 14 | 16,23 | 5,46 | 45 | 34 | 26,16 | 3,41 | 28 |
| 15 | 17,19 | 5,16 | 12 | 35 | 27,00 | 3,30 | 41 |
| 16 | 17,43 | 5,09 | 4 | 36 | 27,90 | 3,20 | 26 |
| 17 | 17,73 | 5,00 | 9 | 37 | 28,86 | 3,09 | 12 |
| 18 | 18,44 | 4,81 | 6 | 38 | 29,20 | 3,06 | 2 |
| 19 | 18,94 | 4,69 | 13 | 39 | 29,85 | 2,99 | 1 |
| 20 | 19,54 | 4,54 | 37 | 40 | 31,00 | 2,89 | 2 |
A találmányunk szerinti Form I polimorf formájú ozanimod bázis röntgen-pordiffrakciós felvételét mutatja a 3. ábra.
A találmányunk szerinti Form I polimorf formájú ozanimod bázis kellő stabilitással rendelkezik akár hosszú távú tárolásra, vagy gyógyszerkészítmény alapanyagaként. Vizsgálataink szerint a levegő nedvessége nem befolyásolja a kristályok stabilitását, a polimorfia állandó marad, így a termék hatóanyagként való alkalmazásakor a polimorfia megváltozása, és ezzel a kioldódási, felszívódási viszonyok, a biológiai hatékonyság megváltozása nem várható.
A találmányunk szerint a Form I polimorf formájú ozanimod bázis legelőnyösebben úgy állítható elő, hogy az ozanimodot acetonitrilben szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót melegítve feloldjuk az ozanimod bázist, adott esetben a szilárd szennyezőket kiszűrjük, az oldatot szükség esetén derítjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és a kivált kristályokat előnyösen visszamelegítve visszaoldjuk, majd ismét lehűtve a leváló ozanimod Form I polimorfot kiszűrjük, és adott esetben hideg acetonitrillel mossuk.
A találmányunkban ismertetett reakciók követése és a köztitermékek vizsgálata flash kromatográfiás módszerrel történik, Shimadzu LC-MS készüléken. A mintákat víz-acetonitril
80:20 elegyben oldottuk, semleges (ammónium-acetátos puffer oldatban), illetve savas (hangyasavas oldatban) módszerrel vizsgáljuk.
• · · • · « • · β
A találmányunk szerinti eljárást az alábbi ábrán foglaljuk össze:
ozanimod hidroklorid ©-oh (IA)
3. ábra
Találmányunk tehát legáltalánosabb kiviteli formája szerint a (VI) képletű vegyületet bázis jelenlétében a (II) vegyületté alakítjuk, amelyben R jelentése a fenti. Ezt követően a (II) általános képletű vegyületet hidroxilaminnal, előnyösen hidroxilamin hidrokloriddal reagáltatjuk bázis jelenlétében, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet a (VIII) képletű vegyülettel reagáltatjuk, és a reakció körülményei között keletkező (IV) és (V) általános képletű vegyületeket, vagy ezek keverékét a védőcsoportok lehasításával az (IA) képletű ozanimod hidrokloriddá alakítjuk.
• ««
Találmányunk tárgyát képezi tehát a 3. ábrán bemutatott eljárás összességében és lépésenként is, továbbá az alábbi új intermedierek:
- A (IV) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen R szubsztituált metiléter típusú vegyület, mint a metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, mint az etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, mint a trimetilszilil, triizopropilszilil, /-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben /-butildimetilszilil csoport.
- A (II) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, /-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben /-butildimetilszilil csoport.
képletű vegyület.
képletű vegyület. -A • ·· · • «
(III) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil vagy Z-butildimetilszilil, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben Z-butildimetilszilil csoport.
- A (IIIA) képletű vegyület
(INA)
(ív) amelyben R jelentése előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, Z-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben Zbutildimetilszilil csoport.
-A • · • · ·
(V) képletű vegyület és az (IV) és az (V) képletű vegyület tetszőleges arányú keveréke.
Találmányunk előnyei
A találmányunk szerinti szintézisút lényegesen hatékonyabb, ipari megvalósítás szempontjából előnyösebb az irodalomban ismert eljárásoknál az ozanimod hatóanyag előállítására. Eljárásunkkal feleslegessé vált a (S)-2-metilpropán-2-szulfinil csoport tbutoxikarbonil csoportra történő cseréje, így a szintézisút jelentősen lerövidül.
Továbbá a találmányunk szerinti eljárással jelentősen megnövekszik az eljárás termelése, csökken az energiaigény.
Találmányunk előnye továbbá, hogy a Schiff-bázis (B) redukciója során kialakuló nem kívánt diasztereomerből a további szintézislépések során is a megfelelő diasztereomer szennyezők keletkeznek, amelyek tisztítása és analitikai vizsgálata lényegesen egyszerűbb, mint az irodalomból ismert eljárásokból ismert enantiomer keverékeké.
Eljárásunk további előnye, ha az (I) és (IA) képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületből, előnyösen (III/A) képletű vegyületből és a (VIII) képletű vegyületből állítjuk elő, akkor meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy aromás oldószer, előnyösen toluol vagy • · · xilol, legelőnyösebben toluol alkalmazásával a gyűrüzárást és a védőcsoportok eltávolítását ugyanabban a reakcióelegyben elvégezhetjük oldószer csere nélkül, ami egyrészt a költségeket csökkenti, másrészt jelentősen csökken a környezeti terhelés is.
Találmányunk további előnye, hogy a találmányunk szerinti bázis, előnyösen Form I polimorf bázis alkalmazása lehetővé teszi a gyógyszerként történő felhasználásra megfelelő tisztaságú termék kinyerését további tisztítási lépések mellőzésével.
Rajzok:
1. és 2. rajz (1 és 2 ábra): A jelen eljárás intermediereinek és reagenseinek képletei
3. rajz: 3. ábra: Az ozanimod bázis Form I módosulatának röntgen-pordiffrakciós felvétele
4. rajz: 4. ábra: Az ozanimod bázis Form I módosulatának vízszorpciós izotermája 25 °C-on
5. rajz: 5. ábra: Az ozanimod bázis Form I módosulatának röntgen-pordiffrakciós felvétele két DVS ciklus után (ld. 6. példa).
Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy oltalmi körét a példákra korlátoznánk.
Példák
Az alkalmazott kromatográfiás tisztítási módszer: Az elegyekből az egyes komponensek kinyerése oszlopkromatográfiás módszerrel történt, Teledyne ISCO CombiFlash Rf kromatográf alkalmazásával, RediSep Rf oszlopokon hexán-etil-acetát eluenseleggyel, gradienst alkalmazva: 0-140 perc hexán: etil-acetát 100:0-34:66; 140-160 perc 34:66-0:100.
Az *H NMR spektrumokat Varian Gemini 200, Bruker Avance III, illetve Inova 500 spektrométeren vettük fel CDCI3 vagy DMSO-76 oldószerben, tetrametilszilán (TMS) belső standardét alkalmazva. A kémiai eltolódásokat (δ) parts per millión (ppm) egységben, míg a csatolási állandókat (J) hertz-ben (Hz) adtuk meg.
A diasztereomer szennyezőkből az ozanimod köztitermékeinek előállításához hasonló eljárásokkal legalább 95%-os tisztaságú standardeket állítottunk elő. A reakciók követése és a köztitermékek vizsgálata flash kromatográfiás módszerrel történt, Shimadzu LC-MS « · « készüléken. A mintákat víz-acetonitril 80:20 elegyben oldottuk, semleges (ammóniumacetátos puffer oldatban), illetve savas (hangyasavas oldatban) módszerrel vizsgáltuk.
A röntgen-pordiffrakciós méréseket az alábbiak szerint végeztük:
Röntgen-pordiffrakciós mérési körülmények
Készülék: PANalytical Empyrean röntgen-pordiffraktométer
Mérési elrendezés: Transzmissziós
Röntgencső
Típus:
Anód:
Hullámhossz:
Fókusz:
Empyrean hosszú finom fókuszú, nagyfelbontású cső Cu
Ka (1,541874 Á) vonal fókusz
Forrásoldali optikai elemek
Divergencia rés: Rögzített rés 1/2 °
Tükör:
Soller-rés: Szóródásgátló rés:
Fókuszáló elliptikus tükör 0,04 rád
Rögzített rés 1 /2 °
Diffraktált oldali optikai elemek
Szóródásgátló rés: Programozható rés rögzített módban: 1/2
Soller-rés: 0,04 rád
Mintaasztal
Típus:
Reflexiós-transzmissziós, forgatható mintatartókkal
Mintaforgatás sebessége: 1 fordulat/másodperc Direktsugárfogó („beam knife”):
Transzmissziós
Detektor
Típus:
Üzemmód:
PIXcel 3D 1 χ 1 area detektor Pásztázó vonaldetektor (ID) üzemmód • · • · · minták behelyezése két Mylar-fólia közé, porítás nélkül
Aktív detektorablak mérete: 3,3473°
Mintaelőkészítés:
Mérési körülmények
Hőmérséklet: Gyorsítófeszültség: Anód fütőáram: Pásztázás módja: Mérési tartomány: Lépésköz:
Egy lépés ideje:
Mérési ciklusok száma: Mérés ideje:
szobahőmérséklet 45 kV 40 mA folyamatos (Θ/Θ) pásztázás 2,0000-34,9964 °20 0,0131 °20 109,650 másodperc 1 ~20 perc
Dinamikus gőz szorpció (DVS)
Műszer:
Atmoszféra:
Öblítőgáz-térfogatáram:
Oldószer:
Mérlegház öblítés: Mérlegház termosztálás: Tégely típus:
TA Q5000SA dinamikus gőzszorpciós analizátor (DVS) Áramló nitrogén 200 mL/perc N2 Víz mL/perc N2 °C
Platina 100 pl, nyitott
Mérési módszer:
Egyéni
Előszárítás:
Mérés hőmérséklete:
Mérési tartomány:
Kezdeti relatív páratartalom: Mérési szakaszok:
Lépésköz:
Tömegállandósági kritérium: Maximális lépéshossz: Mintavételezési gyakoriság:
Nincs °C, izoterm
0% és 95% RH között
20% RH
Deszorpció - adszorpció - deszorpció
5% RH < 0.01% 5 percig
360 perc mp / pont • · ·
1. példa (ő)-jV-{2-[(terc-Butildimetilszilil)oxi]etil}-/V-[(15)-4-ciano-2,3-dihidro-l//-indén-l-il]-2metilpropán-2-szulfinamid (IIA)
Ciklusok száma:
(HA)
Egy 500 ml-es többnyakú, lombikba argon atmoszférában beméqük a nátrium-hidridet (4,85 g; 60%-os olajos szuszpenzió; 121,2 mmol), szobahőmérsékleten hozzáadjuk a dimetilformamidot (30 ml), 0 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetjük az (5)-jV-[(15)-4-ciano-2,3dihidro-l//-indén-l-il]-2-metilpropán-2-szulfinamid (VI (ld. WO 2011060392)); 7,96 g; 30,3 mmol) dimetilformamidos (30 ml) oldatát. Hozzácsepegtetjük a (2-brómetoxi)(fórcbutil)dimetilszilánt ((VIIA), 30,0 g 97%-os; 33,0 ml; 121,6 mmol). Hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és kevertetjük. Majd a reakcióelegyhez telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. Kevertetés közben vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk (2x150 ml), magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat tisztítás nélkül használjuk fel a következő szintézislépésben.
’H NMR (CDC13, 400 MHz) £7.58 (1H, d, 7=7.6 Hz), 7.54 (1H, d, 7=7.6 Hz), 7.32 (1H, t, 7=7.6 Hz), 5.15 (1H, t, 7=7.6 Hz), 3.58-3.72 (2H, m), 3.18-3.26 (1H, ddd, 7=12.3, 9.3, 3.9 Hz), 3.08-3.16 (1H, m), 3.05 (1H, t, 7=8.4 Hz), 2.92-3.02 (1H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 2.252.36 (1H, m), 1.23 (9H, s), 0.85 (9H, s), 0.05 (6H, s).
2. példa (15)-l-({2-[(/erc-Butildimetilszilil)oxi]etil}[(5)-2-metilpropán-2-szulfinil]amino)-jV-hidroxi2,3-dihidro-lZ/-indén-4-karboximidamid (IIIA) ♦ ···
(ΙΙΙΑ)
Egy 500 ml-es egynyakú lombikban argon alatt, 25 °C-on az előző lépésben kapott nyers (5)N- {2-[(/erc-butildimetilszilil)oxi]etil} -V-[( 15)-4-ciano-2,3-dihidro-1 //-indén-1 -il]-2metilpropán-2-szulfmamidhoz (HA) etanolt (128 ml), trietilamint (12,5 ml; 9,1 g; 91,0 mmol), majd a hidroxilamin hidrokloridot (6,32 g; 91,0 mmol) adunk, 50 °C-ig melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten kevertetjük kb. 6 órán keresztül. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékhoz vizet-és diklórmetánt adunk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel (200 ml), majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot diizopropiléterrel (60 ml) mossuk, a kristályos anyagot kiszűrjük, hideg diizopropiléterrel (10 ml) mossuk, így 14,7 g (a (VI) (5)-/V-[(15)-4-ciano-2,3-dihidro-l//indén-l-il]-2-metilpropán-2-szulfínamidra számított termelés 82 %) fehér kristályokat kapunk.
’H NMR (CDC13, 400 MHz) £7.43 (IH, d, 7=7.6 Hz), 7.41 (IH, d, 7=7.6 Hz), 7.27 (IH, m), 5.11 (IH, t, 7=7.6 Hz), 4.82 (2H, bs), 3.58-3.72 (2H, m), 3.20-3.30 (IH, ddd, 7=12.3, 9.3, 3.9 Hz), 3.10-3.20 (IH, m), 2.95-3.05 (2H, m), 2.38-2.48 (IH, m), 2.14-2.26 (IH, m), 1.25 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.01 (6H, s).
3. példa (5)-V-{2-[(Zerc-Butildimetilszilil)oxi]etil}-jV-[(15)-4-{5-[3-ciano-4-(propán-2-iloxi)fenil]l,2,4-oxadiazol-3-il}-2,3-dihidro-l//-indén-l-il]-2-metilpropán-2-szulfinamid (IVA) és ((5)A-[( 15)-4- {5- [3 -ciano-4-(propán-2-iloxi)fenil] -1,2,4-oxadiazol-3 -il} -2,3 -dihidro-1 //-indén-1 il]-/V-(2-hidroxietil)-2-metilpropán-2-szulfinamid (V) keverékének előállítása
(IVA)
(V) • · • · * • · ·
Egy többnyakú, argonnal átöblített 500 ml-es készülékbe 25 °C-on bemérjük az (S)-N-{2[(Zerc-butildimetilszilil)oxi]etil}-V-[(15)-4-{5-[3-ciano-4-(propán-2-iloxi)fenil]-l,2,4oxadiazol-3-il}-2,3-dihidro-l//-indén-l-il]-2-metilpropán-2-szulfinamidot ((IIIA); 12,25 g; 27,0 mmol), kevertetés közben toluolban (220 ml) feloldjuk, hozzáadjuk 3-ciano-4-(propán-2iloxi)benzoesavat ((VIII); 8,31 g; 40,5 mmol) és trietilamint (13,65 g; 18,7 ml; 135 mmol), majd hozzácsepegtetjük a T3P-t (17,16 g 50%-os oldat; 16,0 ml; 27,0 mmol). Az így kapott reakcióelegyet 85-90 °C-on kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az így kapott keveréket, amely tartalmazza az (£)N- {2-[(?erc-butildimetilszilil)oxi]etil }-/V-[( 15)-4- {5-[3-ci ano-4-(propán-2-iloxi)fenil]-1,2,4oxadiazol-3-il}-2,3-dihidro-l//-indén-l-il]-2-metilpropán-2-szulfinamidot (IVA) és a belőle képződő (S)-V-[(15)-4-{5-[3-ciano-4-(propán-2-iloxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-2,3-dihidro17/-indén-l-il]-V-(2-hidroxietil)-2-metilpropán-2-szulfinamidot (V), tisztítás nélkül használjuk fel a következő szintézislépésben.
Shimadzu LC-MS készüléken a leíró részben ismertetett savas módszert alkalmazva, IVA vegyület RT: 6,31 min, V vegyület RT: 4,24 retenciós időknél jönnek.
A keverék összetevőinek azonosítására oszlop-kromatográfiás elválasztást alkalmaztunk a leíró részben megadott módszer szerint (IVA) vegyület retenciós ideje: 56 min.
(IVA) (kromatográfiás eljárással tisztított minta):
lH NMR (CDC13, 400 MHz) £8.44 (1H, d, 7=2.1 Hz), 8.35 (1H, dd, 7=8.9, 2.2 Hz), 8.11 (1H d, 7=7.6 Hz), 7.53 (1H, d, 7=7.6 Hz), 7.39 (1H, t, 7=7.6 Hz), 7.17 (1H, d, 7=8.9 Hz), 5.18 (1H, t, 7=7.6 Hz), 4.80 (1H, quint, 7=6.0 Hz), 3.58-3.72 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, ddd, 7=12.3, 9.3, 3.9 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.25-2.38 (1H, m), 1.48 (6H, d, 7=6.0 Hz), 1.25 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.01 (6H, s).
(V) (kromatográfiás eljárással tisztított minta): a leíró részben megadott módszer szerint az V vegyület retenciós ideje: 145 min.
’H NMR (CDC13, 400 MHz) £8.43 (1H, d, 7=1.8 Hz), 8.33 (1H, dd, 7=8.8, 1.9 Hz), 8.13 (1H d, 7=7.5 Hz), 7.58 (1H, d, 7=7.1 Hz), 7.42 (1H, t, 7=7.5 Hz), 7.13 (1H, d, 7=8.8 Hz), 5.11 (1H, t, 7=7.6 Hz), 4.80 (1H, quint, 7=6.0 Hz), 3.46-3.50 (5H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 2.55-2.59 (1H,
m), 2.35-2.38 (1H, m), 1.53 (1H, s); 1.48 (5H, d, 7=6.0 Hz), 1.26 (9H, s).
• «· • ·« • fc »
4. példa
5-{3-[(15)-l-[(2-Hidroxietil)amino]-2,3-dihidro-l//-indén-4-il]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-2(propán-2-iloxi)benzonitril hidroklorid (ozanimod hidroklorid, (I) vegyület hidroklorid sója)
a) eljárás
A 3. példa szerint kapott keveréket (11,2 g) 2-propanollal (80 ml) kevertetjük, amíg homogén oldatot kapunk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2-propanolos hidrogén-klorid oldatot (20,25 ml; 6,35 mmol/ml; 128,6 mmol) 50 °C-on kevertetjük, majd reakcióelegyet lehűtjük, és 2 órát kevertetjük 0-5 °C-on. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2-propanollal mossuk, így 6,2 g (IIIA (5)-A-{2-[(Zerc-butildimetilszilil)oxi]etil}-A-[(15)-4-{5-[3-ciano-4(propán-2-iloxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-2,3-dihidro-l/7-indén-l-il]-2-metilpropán-2szulfinamidra számított termelés 52%) ozanimod hidrokloridot kapunk. A (B), (IIA), (IVA) és (V) köztitermékek kinyerése nélkül végzett szintézisnek az l-oxo-2,3-dihidro-l//-indén-4karbonitril (A) kiindulási anyagra számított bruttó termelése 26,6%.
*H NMR (DMSO-7ö, 400 MHz) <59.19 (2H, bs), 8.53 (IH, d, 7=2,3 Hz), 8.41 (IH, dd, 7=9.9, 2.3 Hz), 8.16 (IH, d, 7=7.2 Hz), 7.95 (IH, d, 7=7.5 Hz), 7,58 (2H, m), 5.28 (IH, t, 7=5.0 Hz), 4.99 (IH, quint, 7=6.0 Hz), 4.90 (IH, m), 3.71 (2H, q, 7=5.0 Hz), 3.47 (IH, m), 3.35 (2H, m), 3.05 (IH, m), 3.00 (IH, m), 2.32 (IH, m), 1.39 (6H, d, 7=6.0 Hz).
b) eljárás
Az (ő)-7V-{2-[(/erc-butildimetilszilil)oxi]etil}-jV-[(lS)-4-{5-[3-ciano-4-(propán-2-iloxi)fenil]l,2,4-oxadiazol-3-il}-2,3-dihidro-17/-indén-l-il]-2-metilpropán-2-szulfinamidot (IVA; 220 mg; 0,353 mmol) 2-propanollal (1,5 ml) kevertetjük, amíg homogén oldatot kapunk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk tömény sósavoldatot (37%-os; 0,1 ml), 50 °C-on kevertetjük, majd reakcióelegyet lehűtjük, és 2 órát kevertetjük 0-5 °C-on. A kivált • · « • ·· ·· · kristályokat kiszűrjük, 2-propanollal mossuk, így 120 mg (77%) ozanimod hidrokloridot kapunk.
c) eljárás
Az (ó)-/V-[(15)-4-{5-[3-ciano-4-(propán-2-iloxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-2,3-dihidro-l//indén-l-il]-7V-(2-hidroxietil)-2-metilpropán-2-szulfinamidot (V; 114 mg; 0,224 mmol) 2propanollal (1,0 ml) kevertetjük, amíg homogén oldatot kapunk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk tömény sósavoldatot (37%-os; 0,05 ml), szobahőmérsékleten kevertetjük, majd reakcióelegyet lehűtjük, és 2 órát kevertetjük 0-5 °C-on. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2-propanollal mossuk, így 89 mg (90%) ozanimod hidrokloridot kapunk.
5. példa
Ozanimod hidroklorid előállítása (one pót eljárás):
(V) n~\-oh .Reakció:
Kapcsolás és a nyers hidroklorid előállítása:
Egy gázbevezetővel, hűtővel, buborékoltatóval, csepegtetőtölcsérrel, hőmérővel felszerelt 500 ml-es többnyakú gömblombikba 25 °C-on bemérünk argon alatt 13,75 g (30,3 mmol) (III/A) képletü vegyületet 80,0 ml absz.toluolba, a kapott szuszpenzióhoz kevertetés közben hozzáadunk 6,22 g (30,3 mmol) (VIII) képletű vegyületet és 21,0 ml (15,33 g; 151,5 mmol) Et3N-t, majd hozzácsepegtetünk 9,0 ml (15,15 mmol) T3P 50% etil-acetátos oldatot. Az így kapott oldatot 90 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük, míg a reakcióelegyből LC-MS alapján nem mutatható ki az (III/A) képletű vegyület, valamint a (IV/A) vegyület prekurzora és a (V) képletű vegyület prekurzora.
A reakcióelegyet hagyjuk visszahűlni szobahőmérsékletre. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 2x70 ml telített NaCl oldattal mossuk. A toluolos fázist 85 °C-ra melegítjük, és intenzív • · · • · · • · kevertetés mellett hozzácsepegtetünk 10,0 ml (4 ekv, 121,2 mmol) 37%-os vizes sósav oldatot. A hőmérséklet 90 °C-ra emelkedik, rövid időn belül elkezdődik a kristálykiválás. Ezen a hőmérsékleten kevertetjük, amíg LC-MS alapján nem mutatható ki (IV/A) (M+H: 623) vegyület, a (V) képletű vegyület (M+H: 509), valamint az oxigénen szililezett ozanimod származék (M+H: 519). Ezután a reakcióelegyet kevertetés közben hagyjuk szobahőmérsékletre visszahűlni, majd a kevertetést folytatva még 1 órát 0-5 °C-ra hűtjük.
A kristályos terméket kiszűrjük, 3x10 ml hideg toluollal mossuk. így 8,5 g (63,6%) ozanimod hidrokloridot kapunk.
6. példa:
Ozanimod bázis Form I polimorfjának előállítása: 3,60 g nyers ozanimod hidrokloridot 58 ml diklórmetán és 35 ml víz elegyében szuszpendálunk, kevertetés közben hozzácsepegtetünk 9 ml 2M-os NaHCO3 oldatot. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szárazra pároljuk. Az így kapott 1,85 g nyers ozanimod bázist 36 ml acetonitrilben szuszpendáljuk. A keveréket addig forraljuk, amíg homogén oldat nem képződik. Az oldatot 0,2g faszénnel (aktív szénnel) 5 percig forraljuk, majd szűrjük. A szűrletből leváló kristálytömeget visszamelegítjük az oldószer forrpontjára, majd az így kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután 05 °C között tartva a keveréket további 1 órán keresztül kevertetjük. A keveréket ezután leszűrjük, a kristályokat 2x3 ml hideg acetonitrillel mossuk. így 1,5lg Form I polimorfiájú kristályos termékhez jutunk, amelynek röntgen pordiffrakciós vonalait az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
| Csúcs | 2Θ (°) | d(Á) | Relatív intenzitás (%) | Csúcs | 2Θ (°) | d(Á) | Relatív intenzitás (%) |
| 1 | 2,86 | 30,90 | 28 | 21 | 20,28 | 4,38 | 8 |
| 2 | 5,77 | 15,32 | 100 | 22 | 20,41 | 4,35 | 2 |
| 3 | 8,66 | 10,22 | 21 | 23 | 21,10 | 4,21 | 4 |
| 4 | 10,77 | 8,22 | 13 | 24 | 21,65 | 4,11 | 24 |
| 5 | 10,87 | 8,14 | 8 | 25 | 21,87 | 4,07 | 6 |
| 6 | 11,14 | 7,94 | 14 | 26 | 22,10 | 4,02 | 11 |
| 7 | 11,56 | 7,65 | 28 | 27 | 22,43 | 3,97 | 19 |
| 8 | 12,20 | 7,25 | 9 | 28 | 22,79 | 3,90 | 6 |
| 9 | 12,98 | 6,82 | 42 | 29 | 23,36 | 3,81 | 31 |
| 10 | 13,38 | 6,62 | 97 | 30 | 23,75 | 3,75 | 11 |
| 11 | 13,90 | 6,37 | 34 | 31 | 23,95 | 3,72 | 16 |
• · ·
| 12 | 14,59 | 6,07 | 24 | 32 | 24,62 | 3,62 | 61 |
| 13 | 15,36 | 5,77 | 14 | 33 | 25,37 | 3,51 | 55 |
| 14 | 16,23 | 5,46 | 45 | 34 | 26,16 | 3,41 | 28 |
| 15 | 17,19 | 5,16 | 12 | 35 | 27,00 | 3,30 | 41 |
| 16 | 17,43 | 5,09 | 4 | 36 | 27,90 | 3,20 | 26 |
| 17 | 17,73 | 5,00 | 9 | 37 | 28,86 | 3,09 | 12 |
| 18 | 18,44 | 4,81 | 6 | 38 | 29,20 | 3,06 | 2 |
| 19 | 18,94 | 4,69 | 13 | 39 | 29,85 | 2,99 | 1 |
| 20 | 19,54 | 4,54 | 37 | 40 | 31,00 | 2,89 | 2 |
Ennnek jellemző röntgen-pordiffrakciós felvétele az 3. ábrának felel meg.
7. példa
A 6. példa szerinti ozanimod bázis Form I polimorfjának dinamikus gőz abszorpciós (DVS) mérése
Az ozanimod bázis Form I polimorfja enyhén higroszkópos. A minta tömege 0,6%-al növekedett 95% relatív páratartalom mellett. Az első ciklus szorpciós izotermáját a 4. ábra mutatja be. A ciklust megismételve a szorpciós izoterma nem változott. Sőt a két ciklust követően a kristályszerkezet változatlanságát bizonyítja az 5. ábrán bemutatott röntgenpordifffaktogram, amely megegyezik a kiindulási kristályok 3. ábrán bemutatott diffraktogramjával. Ebből az látszik, hogy az ozanimod bázis Form I polimorf formája 25 °Con stabil, és nem érzékeny a nedvességre.
Claims (32)
- Igénypontok:képletű ozanimod vagy savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületről vagy vegyül etekről, amely vegyül etekben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, vagy az (V) képletű vegyületről, vagyc.) a (IV) általános képletű és (V) képletű vegyületek bármilyen arányú keverékében lévő vegyületekről szerves oldószerben lehasítjuk a savas közegben eltávolítható védőcsoportot/védőcsoportokat és az így kapott (I) képletű ozanimodot adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.• · · ·· ··· ·
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletü vegyületben hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoportként szubsztituált metiléter típusú vegyületeket, előnyösen metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoportot, tetrahidropiranil csoportot, vagy szubsztituált etiléter típusú csoportot, előnyösen etoxietil, 1[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoportot, szililéter típusú csoportot, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, Z-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoportot alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióban a (IV) általános képletű vegyület és az (V) képletű vegyület keverékét alkalmazzuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként éter típusú oldószert, előnyösen dioxánt, 1-4 szénatomszámú alkoholt, előnyösen 2-propanolt, etanolt vagy metanolt, legelőnyösebben 2-propanolt, aromás oldószert, aromás oldószerként előnyösen toluolt vagy xilolt, előnyösebben toluolt alkalmazunk.
- 5. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport lehasítására savat, előnyösen vizes sósavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, hidrogénfluoridot (HF), kénsavat, salétromsavat, vagy ezek sóit, tetrabutil-ammónium-fluoridot (TBAF), TBAF és ecetsav elegyét, vizes HF és THF elegyét, THF-ban oldott 1 M vizes HIO4t alkalmazunk.
- 6. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savas közegben eltávolítható védőcsoport lehasítását vizes oldatban, szerves oldószer és víz keverékében vagy oldószerben oldva hajtjuk végre, oldószerként előnyösen dioxánt, 2-propanolt, etanolt vagy metanolt, előnyösen 2-propanolt, etanolt vagy metanolt, legelőnyösebben 2-propanolt alkalmazunk.
- 7. Az 1-6. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a • · (IV) általános képletű vegyület, amely vegyületben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, Z-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben Z-butildimetilszilil csoport, vagy az (V) képletű vegyület, vagy az (IV) általános képletű vegyület és az (V) képletű vegyület keverékének előállítását, úgy végezzük el, hogya.) a (Vili) képletű 3-ciano-4-(z-propiloxi)benzoesavat szerves oldószerben aktiváljuk, majd a os (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely vegyületben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, pmetoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy • · • · « · · szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, /-butildimetilszilil, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben Z-butildimetilszilil csoport, majd adott esetben ab.) a kapott (IV) általános képletű vegyületet és az (V) képletű vegyületet elválasztjuk egymástól.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VIII) képletű 3-ciano-4-(zpropiloxi)benzoesavat szerves oldószerben aktiváljuk, majd a (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
- 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként előnyösen amid, aromás, éter, észter, nitril vagy szulfoxid típusú oldószereket alkalmazunk, amid típusú oldószerként legelőnyösebben dimetilformamidot, aromás oldószerként előnyösen xilolt vagy toluolt, legelőnyösebben toluolt, éter típusú oldószerként legelőnyösebben tetrahidrofuránt vagy dioxánt, nihilként acetonitrilt, szulfoxidként dimetilszulfoxidot, előnyösen toluolt vagy észter típusú oldószereket, legelőnyösebben etilacetátot alkalmazunk.
- 10. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VIII) képletű benzoesavat szerves bázis, előnyösen DIPEA, TEA jelenlétében diszubsztituált karbodiimiddel, előnyösen diciklohexilkarbodiimiddel, l-etil-3-(3dimetilaminopropil)karbodiimiddel, vagy karbonil-diimidazollal hidroxi-benztriazol vagy etilcianoglioxilát-2-oxim jelenlétében, illetve propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P), legelőnyösebben propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P) aktiváljuk.
- 11. A 7-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) vagy az (V) általános képletű vegyületeket, vagy ezek keverékét izolálás és további tisztítás nélkül alakítjuk ozanimoddá.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet, előnyösen a (III/A) képletű vegyületet aromás oldószerben, előnyösen toluolban vagy xilolban, legelőnyösebben toluolban (VIII) képletű vegyülettel reagáltatjuk úgy, hogy a (VIII) képletű vegyületet szerves bázis, előnyösen DIPEA, TEA jelenlétében diszubsztituált • · karbodiimiddel, előnyösen diciklohexilkarbodiimiddel, l-etil-3-(3dimetilaminopropiljkarbodiimiddel, vagy karbonil-diimidazollal hidroxi-benztriazol vagy etilcianoglioxilát-2-oxim jelenlétében, illetve propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P), legelőnyösebben propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P) aktiváljuk, majd a reakció lejátszódása után a reakcióelegyet szükség esetén vizes bázissal és/vagy telített sóoldattal mossuk, majd a kapott aromás oldószeres, előnyösen toluolos oldathoz tömény vizes sósavat adunk és kiváló ozanimod hidrokloridot leválasztjuk, adott esetben tisztítjuk.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű, előnyösen (III/A) képletü vegyületet és (VIII) képletü vegyületet, a bázist és az aktiváló reagenseket 2030°C közötti, előnyösen 20-25 °C közötti hőmérsékleten mérjük össze, majd a reakcióelegy hőmérsékletét előnyösen 60 °C és az oldószer forrpontja közötti, előnyösen 65-100 °C közötti, legelőnyösebben 80-85 °C közötti hőmérsékletre emeljük és ott tartjuk, míg a reakció le nem játszódik, majd a reakcióelegyet lehűtjük és szükség esetén vizes alkáli, előnyösen nátrium- vagy kálium hidrogénkarbonát oldattal, és szükség esetén telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd a szerves fázist előnyösen 60°C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 65-85 °C közötti, legelőnyösebben 70-75 °C közötti hőmérsékleten tömény vizes (37%-os) sósav oldattal reagáltatjuk, majd ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, szárítjuk, adott esetben bázissá alakítjuk.
- 14. Az 1-14. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az ozanimodot sósavas só formájában választjuk le, és kristályos ozanimod bázissá alakítjuk.
- 15. A 7-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott (III) általános képletü vegyületet amely képletben R jelentése a 7. igénypont szerinti, legelőnyösebben í-butildimetilszilil csoport, úgy állítjuk elő, hogy a (II) • · · általános képletű vegyület, amelyben R jelentése az 7. igénypont szerinti, legelőnyösebben tbutildimetilszilil csoport, szerves oldószerben bázis jelenlétében hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű származékot úgy állítjuk elő a (VI) képletű vegyületből, hogy a (II) általános képletű közbenső terméket nem izoláljuk.
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület előállításakor, a reakció lejátszódását követően a DMF-et és az alkilezőszer feleslegét tartalmazó reakciólegyet víz és egy észter típusú oldószer, előnyösen jeges víz és etil-acetát keverékével extraháljuk és az etil-acetátos fázist besűrítve kapott olajat további tisztítás nélkül oldjuk egy alkohol típusú oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoholban, legelőnyösebben etanolban és bázis, előnyösen trietilamin jelenlétében hidroxilaminnal reagáltatjuk.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkilezőszerként (2-brómetoxi)terc-butildimetilszilánt, bázisként nátrium-hidridet alkalmazunk és a kapott (H/A) képletű vegyületet egy alkohol típusú oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoholban, legelőnyösebben etanolban oldjuk és egy bázis, előnyösen trietilamin jelenlétében reagáltatjuk hidroxilamin hidrokloriddal.
- 19. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként 1-4 szénatomszámú alkoholt, előnyösen etanolt alkalmazunk.
- 20. A 15. vagy 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként tercier amint, előnyösen trietilamint vagy diizopropil-etilamint, alkalmazunk
- 21. A 15-16, vagy a 20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) képletű vegyületet, szerves oldószerben egy bázissal, majd x'7-or (VII) képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben R jelentése az 7. igénypont szerinti, legelőnyösebben t-butildimetilszilil csoport, X jelentése Cl, Br vagy I.
- 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként amid típusú oldószert, előnyösen dimetilformamidot, éter típusú oldószert, előnyösen tetrahidrofuránt, acetonitrilt vagy a felsorolt oldószerek elegyét, előnyösen dimetilformamidot alkalmazunk.
- 23. A 21. vagy 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nátrium-hidridet, káliumfórc-butoxidot, cézium-karbonátot vagy hexametil-diszilazánt, előnyösen nátrium-hidridet alkalmazunk.
- 24. A 21-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (VII) vegyületként (2-brómetoxi)-/-butildimetilszilánt alkalmazunk.
- 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy általános képletű vegyületet vagy vegyületeket, amelyben R jelentése /-butildimetilszilil csoport, vagyb.) (V) képletű vegyületet, vagyc.) a (IV) általános képletű (R jelentése Z-butildimetilszilil csoport) és (V) képletű vegyület bármilyen arányú keverékét 1-4 szénatomszámú alkoholban, előnyösen 2-propanolban szervetlen savval, előnyösen sósavval reagáltatjuk és a kapott ozanimodot adott esetben sóvá, előnyösen sósavas sóvá alakítjuk.
- 26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, t-butildimetilszilil, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben Z-butildimetilszilil csoport,, vagy az (V) képletű vegyületet, vagy ezeknek keverékét, úgy állítjuk elő, hogy a.) a (VI) képletű vegyületet, szerves dimetilformamidban egy bázisként nátrium-hidridet alkalmazva x'”\-or (VII) képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben R jelentése szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, • · előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, t-butildimetilszilíl, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben t-butildimetilszilil csoport, X jelentése Cl, Br vagy I, majd b.) az így kapott (H) képletű vegyületet, amelyben R jelentése szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, 1 -[2(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, t-butildimetilszilil, trifenilszilil csoport, legelőnyösebben /-butildimetilszilil csoport, 1-4 szénatomszámú alkoholban, előnyösen etanolban szerves bázisként trietilamin jelenlétében hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk, majdc.) az így kapott (III) általános képletű vegyületet etil-acetátban propánfoszfonsav-anhidriddel (T3P) aktivált (VIII) képletű 3-ciano-4-(/'-propiloxi)benzoesawal reagáltatjuk.(IV) • · · • · · · • · · általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen R szubsztituált metiléter típusú csoport, mint a metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, mint az etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, mint a trimetilszilil, triizopropilszilil, Z-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben Z-butildimetilszilil csoport.
- 28. A (H) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidroxilcsoport átmeneti megvédésére szolgáló, savas közegben eltávolítható védőcsoport, előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, Z-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben Z-butildimetilszilil csoport.(HA) képletű vegyület.
- 30. A • · ♦ ··· o-V (Hl) képletű vegyület, amelyben R jelentése előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, t-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben /-butildimetilszil csoport.
- 31. A (ΠΙΑ) képletű vegyület.(IV) képletű vegyület, amelyben R jelentése előnyösen szubsztituált metiléter típusú csoport, előnyösebben metoximetil, benziloximetil, p-metoxibenziloximetil, [(3,4dimetoxibenzil)oxi]metil csoport, tetrahidropiranil csoport, vagy szubsztituált etiléter típusú csoport, előnyösen etoxietil, l-[2-(trimetilszilil)etoxi]etil csoport, szililéter típusú csoport, ···«·· · ·· · • ·« · « «*····· • · · · · 4 » ··· · ► ··· · 4 ··« ··· előnyösen trimetilszilil, triizopropilszilil, Z-butildimetilszilil vagy trifenilszilil csoport, legelőnyösebben /-butildimetilszilil csoport.képletű vegyület.(V) képletű vegyület.
- 35. A (IV) általános képletű és az (V) képletű vegyületek, vagy a (IVA) és az (V) képletű vegyületek tetszőleges arányú keveréke.
- 36. Az (I) képletű ozanimod bázis Form I kristályos polimorf módosulata azzal jellemezve, hogy a jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsainak helyzete [°2θ ±0,20]: 5,77; 11,56; 15,36; 19,54; 27,00, előnyösen [°2θ±0,2θ]: 5,77; 11,56; 12,98; 13,38; 13,90; 15,36; 16,23; 19,54;25,37; 27,00, még előnyösebben [°2θ±0,2θ]: 2,86; 5,77; 8,66; 10,77; 10,87; 11,14; 11,56;12,20; 12,98; 13,38; 13,90; 14,59; 15,36; 16,23; 17,19; 17,43; 17,73; 18,44; 18,94; 19,54;20,28; 20,41; 21,10; 21,65; 21,87; 22,10; 22,43; 22,79; 23,36; 23,75; 23,95; 24,62; 25,37;26,16; 27,00; 27,90; 28,86; 29,20; 29,85; 31,00; 31,62; 32,85; 33,13; 34,33.
- 37. A 36. igénypont bármelyike szerinti (I) képletű ozanimod bázis Form I polimorfja, azzal jellemezve, hogy jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsait az alábbi táblázat foglalja össze:
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU1800169A2 true HU1800169A2 (hu) | 2018-11-28 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3630738B1 (en) | Process for the production of ozanimod | |
| RU2514935C2 (ru) | Способ получения стимулятора апоптоза авт-263 | |
| RU2682660C9 (ru) | Способ получения ингибитора PDE4 | |
| US11542245B2 (en) | Preparative process | |
| WO2008084383A2 (en) | Process for preparing vildagliptin | |
| US20020133004A1 (en) | Process for producing new oxazepine derivatives | |
| EP2937343A1 (en) | Process of preparing a thrombin specific inhibitor | |
| RU2510395C2 (ru) | Способ получения доцетаксела | |
| EA034309B1 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения аналога простациклина | |
| JP6262885B2 (ja) | オレキシン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体 | |
| EP3481200B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| WO2017086941A1 (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
| JP4667691B2 (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| JP6921863B2 (ja) | ５−ヒドロキシアルキル置換１−フェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体を生産する方法 | |
| Miyamoto et al. | Thiazole Synthesis by Cyclocondensation of 1-Alkynyl (phenyl)-Lambda^ 3-iodanes with Thioureas and Thioamides | |
| KR940005012B1 (ko) | 신규한 아제티딘, 그 제조공정 및 살균성 조성물의 제조를 위한 중간물질로의 이용 | |
| JP2015044856A (ja) | ビフェニルイミダゾール化合物の調製方法 | |
| HU1800169A2 (hu) | Eljárás ozanimod előállítására | |
| JP5137824B2 (ja) | 所望により放射性標識したイマチニブの製造のための方法および中間体 | |
| KR20180095507A (ko) | (5s,10s)-10-벤질-16-메틸-11,14,18-트리옥소-15,17,19-트리옥사-2,7,8-트리티아-12-아자헤니코산-5-아미늄 (e)-3-카르복시아크릴레이트 염의 제조용 산업 공정 | |
| HU231112B1 (hu) | Eljárás ozanimod előállítására | |
| EA040642B1 (ru) | Способ получения озанимода | |
| Patil et al. | Cesium fluoride and tetra-n-butylammonium fluoride mediated 1, 4-N→ O shift of disubstituted phenyl ring of a bicalutamide derivative | |
| CS271307B2 (en) | Method of tartaric acid's optically pure monoesters production with optically pure active alkanolamines | |
| JP2009526030A (ja) | カベルゴリンおよびその新規多形形態の製造方法 |