KR940005012B1 - 신규한 아제티딘, 그 제조공정 및 살균성 조성물의 제조를 위한 중간물질로의 이용 - Google Patents

신규한 아제티딘, 그 제조공정 및 살균성 조성물의 제조를 위한 중간물질로의 이용 Download PDF

Info

Publication number
KR940005012B1
KR940005012B1 KR1019900009718A KR900009718A KR940005012B1 KR 940005012 B1 KR940005012 B1 KR 940005012B1 KR 1019900009718 A KR1019900009718 A KR 1019900009718A KR 900009718 A KR900009718 A KR 900009718A KR 940005012 B1 KR940005012 B1 KR 940005012B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
radical
diphenylmethyl
methylazetidine
formula
amino
Prior art date
Application number
KR1019900009718A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910000633A (ko
Inventor
아우구스또 꼴롬보 삐놀
호로디 후리골라 꼰스딴사
후안 빠레스 꼬로미나스
Original Assignee
라보라또리오스 델 독또르 에스떼버 쏘시에다 아노니마
마뇨사스 바레라, 엔리께
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보라또리오스 델 독또르 에스떼버 쏘시에다 아노니마, 마뇨사스 바레라, 엔리께 filed Critical 라보라또리오스 델 독또르 에스떼버 쏘시에다 아노니마
Publication of KR910000633A publication Critical patent/KR910000633A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR940005012B1 publication Critical patent/KR940005012B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 아제티딘, 그 제조공정 및 살균성 조성물의 제조를 위한 중간물질로의 이용
이 발명은 일반식(I)에 해당되는 신규한 화학적 중간물질, 그 제조공정 및 생물학적 활성물질의 제조를 위한 이용에 관한 것이다.
Figure kpo00001
일반식(II)의 화합물은 유럽 특허번호 제88/403352.3호, 프랑스공화국 특허번호 제89/03,459호 및 제89/105,129호에 개시되어 있다. 이 화합물들중 일부는 그의 우수한 살균 활성으로 인해 개발중에 있다.
Figure kpo00002
아제티디닐기(III)를 포함하는 일반식(II)의 화합물에 대한 합성공정 및 간단하고 효율적인 중간물질을 얻는 것은 매우 중요하다.
Figure kpo00003
R3가 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노메틸 또는 알킬아미노메틸 라디칼을 나타내는 일반식(I)는 몇몇 유도체가 과학문헌에 공지되어 있으나, R3가 상기의 의미를 지니며, 동시에 적어도 하나의 다른 치환체가 저급 알킬 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 그 예를 찾아볼 수 없다. 이제까지 과학문헌에 개시된 일반식(I)의 아미노 화합물은 하기의 화학 학술 논문 초록지(Chemical Abstracts)에 기재되어 있다.
108(13):1120223q 105(15):133737d
104(23):207074g 104(5):34013n
101(9):72740t 78(21):135969d
83(1):9760u 90(11):80717k 및 78(3):15930n.
이 발명의 발명자들은 이 발명에 따라, R3가 각 라디칼에서 아실 프래그먼트가 하나 이상의 할로켄 원자 특히 플루오르 원자로 치환가능한 아미노 라디칼, 알킬아미노 라디칼, 디알킬아미노 라디칼, 시클로알킬 아미노 라디칼, 아실아미노 라디칼, 알킬아실 아미노 라디칼, 아미노 메틸 라디칼, 알킬아미노메틸 라디칼, 아실아미노메틸 라디칼 또는 알킬아실아미노메틸 라디칼을 나타내며, R1,R2,R4,R5및 R6이 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내며, 단 이들 중 적어도 하나가 저급 알킬 라디칼 또는 그의 염을 나타내는 일반식(I)의 화합물이 치료학적인 활성물질, 즉 퀴놀론, 나프티리딘, 피리도벤조옥사진, 티아제토퀴놀론, 벤조퀴놀리진, 벤조티아졸로퀴놀론, 피리도벤조티아진, 벤조옥사졸로퀴놀론, 에폭시메타노티아졸로 퀴놀론 및 일반식(II)와 같은 이소티아졸로퀴놀린의 제조를 위한 중간체로 유용한 신규한 화합물이라는 것을 발견하였다.
일반식(I)의 신규한 아제티딘은 치환제의 수, 성질 및 상대적인 위치에 따라 "R" 또는 "S"배열을 가지는 세개까지의 키랄중심을 가질 수 있다.
R1,R2,R4,R5및 R6가 상기와 같은 의미를 가지는 일반식(I)의 화합물은 R3가 좋은 "이탈기"일 때 적당한 친핵체에 의한 R3의 치환에 의해 생성된 생성물이다. 이 치환반응은 수득률을 고려할 때, 1-위치에서 아제티딘을 보호하는 작용기로서 벤즈히드릴기가 존재하기 때문에 매우 유용하다. 더욱이, 벤즈히드릴기는 유럽 특허 제324,298호, 90/400684.8 및 90/401036.0에 개시된 바와같이 일반식(II)의 화합물 제조에 필요한 일반식(IV)의 아제티딘을 유도하는 비보호에 대한 수득률면에서도 매우 유용하다.
일반식(I)의 화합물에서 보호작용기로서의 벤즈히드릴 라디칼의 사용은 키랄탄소가 있는 경우, 상기의 치환반응이 수행될 때 배열의 보존이 관찰됨으로써, 입체이성질체 혼합물이 형성되지 않는다는 또다른 유용한 점이 있다. 더욱이, 일반식(I)의 화합물은 효소 또는 광학이성질체인 순수 유기산을 사용하여 라세미 혼합물을 분리하는데에 매우 적합하다.
이 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 제조방법에 관한 것이다.
이 발명의 주제가 되는 신규한 유도체는 여러 경로를 통해 일반식(XI)의 중간물질로 유도되며, 연속반응에 의해 일반식(I)의 화합물을 생성하는 도표 1에 따라 제조된다.
도표 1의 일반식(V) 내지 일반식(ⅩⅢ )의 화합물에 있어서, 라디칼 R1,R2,R4,R5및 R6가 상기의 의미를 가지며; X가 염소원자, 브롬원자, 히드록시 라디칼, 아세틸옥시 라디칼, 메틸설포닐옥시 라디칼, P-톨루엔설포닐옥시 라디칼,P-니트로벤조일옥시 라디칼, 2-나프탈렌설포닐옥시 라디칼, tert-페닐디메틸실리옥시 라디칼 또는 tert-부틸디메틸실릴옥시 라디칼을 나타내며, Y가 염소원자 또는 붕소원자를 나타내며, Z가 메틸설포닐옥시 라디칼, P-톨루엔설포닐옥시 라디칼 또는 시아노 라디칼을 나타낸다.
이 발명의 주제는 어느 한 방향에 따라서 하기 도표 1에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것이다.
Figure kpo00005
일반식(VI) 또는 일반식(IX)의 에폭시화물의 제조
a) 일반식(V)의 화합물과 과아세트산, m-클로로과벤조산, N-브로모숙신이미드 또는 tert-부틸 히드로과산화물과의 반응에 의하여 일반식(VI)의 에폭사이드가 생성된다.
N-브로모숙신이미드가 산화제로 사용될때, 반응은 공지의 방법(A.H. Yavronian, R.A. Sanchez, J.K. Pollard 및 E.K. Metzner, 합성(Synthesis), 1981, 791)에 의해 물에서 수행된다. 비대칭 에폭시화반응이 수행될 경우, 바람직한 시약은 티타늄 이소프로포산화물과 디에틸주석산염의 존재하에서tert-부틸히드로과산화물이며, 역학적 분리를 위해서는 이미 공지된 바와같이(Y. Gao, M. Hanson, J.M. Klunder, S.Y. Ko, H. Masamune 및 K.B. Sharpless, 미합중국 화학회 정기간행물(J. Am. Chem, Soc.), 1987, 109, 5765), 이소프로디에틸 주석산염, 디시클로헥실 주석산염 또는 디시클로도데실 주석산염이 사용될 수 있다.
d,e) X가 OH를 나타내는 일반식(V)의 화합물에 붕소 또는 염소를 첨가하고 이어서 수산화칼슘과 같은 염기로 처리함으로써, 이미 공지된 바와같이, (C.F. Hiskey, H.L. Slates 및 N.L. Wendler, 정기간행물 유기화학(J.Org Chem.), 1956,21, 429 ; R.H. Higgins 및 N.H. Cromwell, 정기간행물 복소환식화합물(J. Heterocyclic chem.), 1971, 8, 1059) 일반식(IX)의 에폭시화물이 생성된다. 반응은 일반식(VIII)의 중간 화합물이 분리되지 않고 수행된다.
아제티디놀(IX)의 합성
b,c) 또는 f,g) 일반식(XI)의 화합물이 디페닐메틸아민과의 반응에 의해 일반식(VI) 또는 일반식(IX)의 화합물로부터 중간 생성물(VII) 또는 (X)이 각각 분리되지 않고 생성된다.
반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매에서 2일 내기 10일동안 수행된다. 에폭시화물의 개시온도는 0℃ 내지 30℃이며, 고리화반응의 적합한 온도는 20℃ 내지 사용용매의 비점온도 사이이다.
j) 일반식(XIII)의 케톤은 알킬리튬(R4Li) 또는 알킬 마그네슘 할로겐화물(R4MgX)로 처리함으로써, 이미 공지된 바와같이(S.S. Catterjee 및 A. Shoeb, 합성(Synthesis) 1973, 153) 일반식(XI)의 3-알킬-3-아제티디놀이 된다.
일반식(XII)의 아제티딘의 합성
h1) Z가 메틸설포닐옥시 라디칼 또는 P-톨루엔설포닐옥시 라디칼을 나타내는 일반식(XII)의 화합물이 일반식(XI)의 화합물과 메탄설포닐염소화물 또는 P-톨루엔설포닐 염소화물과의 각 반응에 의해 합성된다. 반응은 메틸렌염소화물 또는 클로로포름과 같은 염소화된 용매, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 또는 이들 용매의 다른 혼합물에서 바람직하게 수행된다. 반응은 -30℃ 내지 40℃에서 1시간 내지 24시간동안 수행된다.
h2) Z가 시아노 라디칼을 나타내는 일반식(XII)의 화합물이 Z가 메틸설포닐옥시 라디칼 또는 P-톨루엔설포닐옥시 라디칼을 나타내는 일반식(XII)의 화합물과 시안화나트륨을 반응시킴으로써 합성된다. 반응은 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 적합한 용매를 사용하여 수행된다. 반응물을 50℃ 내지 100℃의 온도에서 3 내지 8시간동안 교반시킨다.
일반식(I)의 아제티딘 합성
i1) R3가 아미노 라디칼, 알킬아미노 라디칼, 디알킬아미노 라디칼 또는 시클로알킬아미노 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 Z가 메틸설포닐옥시 또는 P-톨루엔설포닐옥시 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물과 암모니아 용액, 알킬아민, 디알킬아민 또는 시클로알킬아민과 각각 반응시킴으로써 얻어진다. 반응은 적합한 용매내에서 40℃내지 120℃로 1시간 내지 48시간동안 대기압 또는 밀폐 용기에서 수행된다. 적합한 용매로는 물, 디메틸포름아마이드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 및 쌍극성 용매, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르 또는 상기의 두가지 용매 혼합물이 있다.
i2) R3가 아미노메틸 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 Z가 시아노 라디칼을 나타내는 일반식(XII)의 화합물의 환원에 의해 생성된다. 이 환원반응은 바람직하게는, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르에서 리튬 알루미늄 수화물과 같은 금속수화물을 첨가하여 일어난다. 니트릴을 첨가하는 동안의 온도는 25 내지 40℃로 유지하며, 반응물을 실온 (25℃)에서 12 내지 24시간동안 연속적으로 교반시킨다.
i3) R3가 아실아미노 라디칼, 알킬아실아미노 라디칼 또는 아실아미노메틸 라디칼을 나타낼때 일반식(I)의 화합물은 R3가 아미노 라디칼, 알킬 아미노 라디칼 또는 아미노메틸 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물과 각각 카르복실산 염화물 또는 카르복실산 무수물과 반응시킴으로써 생성된다. 이 반응은 바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 방향족 탄화수소 또는 이들 용매의 다른 혼합물에서 수행된다. 더욱이, 탄산나트륨과 같은 무기염기 또는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기가 존재하는 것이 바람직하다. 적합한 온도는 0℃ 내지 30℃이며, 반응시간은 1시간 내지 4시간이다.
i4) R3가 알킬아실아미노메틸 라디칼을 나타낼때, 일반식(I)의 화합물은 R3가 아실아미노메틸 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 알킬화제로서 알킬할로겐화물을 사용하여 알킬화시킴으로써 생성된다. 반응은 공지의(P.A. Harland, P. Hodge, W. Mayghan 및 E. Wildsmith, 합성(Synthesis), 1984, 941) 트리플루오로아세틸아미드의 알킬화 반응과 유사한 공정에 의하여 수행된다.
i5) R3가 알킬아미노메틸 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물이 R3가 알킬아실아미노메틸 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물의 가수분해반응에 의해 생성된다. 이 가수분해반응은 염기성 용매에서 수행되며, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼슘과 같은 알칼리 금속염기를 첨가하여 40℃ 내지 100℃에서 수행된다.
이 발명의 주제가 되는 일반식(I)의 화합물은, 일반식(II)의 살균활성을 가지는 화합물의 합성에 필요한 화합물인 일반식(IV)의 아제티딘으로 매우 안정하고 용이하게 전환될 수 있는 장점을 갖는다.
일반식(I)의 화합물이 일반식(IV)의 화합물로 전환되는 반응은 팔라듐 촉매, 바람직하게는 수산화팔라듐을 사용한 가수소분해 반응으로 이루어진다. 반응은 1.1 내지 20atm의 수소압 및 20℃ 내지 70℃의 적정 온도로, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올에서 수행된다.
하기 실시예에서 이 발명에 따른 신규한 유도체의 제조를 설명한다. 하기 실시예는 단순히 예증을 하기 위한 것이며, 어떤 방식으로든 발명의 범위를 국한시키는 것은 아니다.
[실시예 1]
3-아미노-1-디페틸메틸-3-메틸아제티딘의 제조
a) 1-클로로-2,3-에폭시-2-메틸프로판
N-브로모숙신아미드 534g(3.0몰)을 1.5ℓ 물에서의 메타알릴클로라이드 294ml(3.0몰)의 현탁액에 실온에서 강하게 교반시키면서 첨가한다. 혼합물을 16시간동안 교반시키고, 10℃로 냉각시키며, 50% 수산화나트륨 수용액(3몰)을 대략 25℃의 온도를 유지하면서 일정 비율로 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 교반시키고, 아래의 유기상을 분리하여 황산 마그네슘(20g)으로 건조시키고, 증발시켜 조생성물 266g(84%)을 얻는다.
클로로포름(250ml)으로 수성상을 추출하여 50g(12%)를 더 얻는다. 생성물은 직접 다음 단계로 진행될 수 있으나, 바람직하게는 숙신이미드(비점 65℃/40토르) 미소량을 제거하기 위하여 증류시킨다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR, δ, (CDCl3):1.47(s,3H), 2.72(d,J=5.0Hz,1H), 2.79(d,J=5.0Hz,1H), 3.52(s,2H)
b,c) 1-디페닐메틸-3-히드록시-3-메틸아제티딘
1-클로로-2,3-에폭시-2-메틸프로판 12.5g(117.3밀리몰)을 50ml의 메탄올에 용해된 디페닐메틸아민 21.5g(117.3밀리몰) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일동안 방치한 후 이어서 3일동안 환류시킨다. 감압하에서 메탄올을 증발시키고, 생성고체를 아세톤으로 세척하고 여과 제거하여 융점이 187-197℃인 1-디페닐메틸-3-히드록시-3-메틸아제티딘 히드로클로라이드 28.8g(85%)을 얻는다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR,δ, (DMSO-d6):1.49(m,3H), 3.95(m,4H), 6.06(m,2H), 7.1-7.9(m,10H), 12.2-12.7(b,1H)
IR(KBr):3322, 2587, 1455, 1242, 704cm-1
염기가 10% 수산화나트륨용액내에서 클로로포름으로의 추출에 의해 유리되고, 1-디페닐메틸-3-히드록시-3-메틸아제티딘이 98%의 수득율로 얻어진다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR, δ, (CDCl3):1.66(s,3H), 3.10(d,J=8Hz,2H), 3.33(d,J=8Hz,2H), 4.50(s,1H), 7.1-7.7(m,10H)
j) 1-디페닐메틸-3-히드록시-3-메틸아제티딘
140ml의 무수에테르내의 메틸리튬 1.41g(64밀리몰)을 0℃로 냉각된 61ml의 무수에테르내의 1-디페닐메틸-3-아제티디논 3.05g(12.8밀리몰) 용액에 적가한다. 반응은 0℃에서 2시간동안 수행된다. 그리고나서 물을 적가한다. 유기상을 물로 세척하고, 무수황산나트륨 및 증발로 건조시킨다. 생성된 고체를 메탄올에 용해시키고, 염산으로 포화된 메탄올을 첨가한후 ,혼합물을 건조상태로 증발시킨다. 생성된 고체를 아세톤으로 세척 및 여과하여, 융점이 187-197℃인 1-디페닐메틸-3-히드록시-3-메틸아제티딘 히드로클로라이드 3.12g(84%)을 얻는다.
h) 1-디페닐메틸-3-메틸-3-메틸설포닐옥시아제티딘
메탄설포닐 클로라이드 5.3g(46.8밀리몰)을 -20℃로 냉각된 70ml의 피리딘내의 1-디페닐메틸-3-히드록시-3-메틸 아제티딘의 7.9g(31.2밀리몰) 용액에 적가한다. 한시간 동안 온도를 -20℃로 유지하고, 혼합물을 12시간동안 4℃에서 방치한 후 물/얼음 혼합물에 붓고, 생성된 침전물을 여과한 후, 물로 세척한다. 고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 침전후, 잔여액을 분리한다. 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시킨다. 생성된 고체는 메틸렌 클로라이드/헵탄 혼합물로 재결정화되어, 융점이 113-115℃인 1-디페닐메틸-3-메틸-3-메틸설포닐옥시아제티딘 7.2g(70%)을 얻는다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR, δ, (CDCl3):1.90(s,3H), 3.00(s,3H), 3.32(s,4H), 4.43(s,1H), 7.1-7.7(m,10H)
IR(KBr):1337, 1165, 941, 703cm-1
i) 3-아미노-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘
1-디페닐메틸-3-메틸-3-메틸설포닐옥시아제티딘 14.4g(43.4밀리몰)을 암모니아로 포화된 디옥산 용액 100ml에 용해시키고, 혼합물을 75-80℃에서 20시간동안 교반시킨다. 이를 건조상태로 증발시키고, 물을 첨가한 후, 아세트산으로 산성화시키고, 무수황산나트륨을 추출하며, 용매를 증발제거하여, 융점이 84-86℃인 3-아미노-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘 8.0g(73%)을 얻는다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR, δ, (CDCl3):1.38(s,3H), 1.73(s,2H), 2.71(d,2H,J-8Hz), 3.10(d,2H,J=8Hz), 4.28(s,1H), 7.0-7.5(m,10H)
IR(KBr):3400, 1450, 1247, 626cm-1
3-아미노-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘 7.75g(31밀리몰)을 메탄올 80ml에 용해시키고, 염산으로 포화된 PH 5-6의 디에틸 에테르로 처리한다.
과량의 산을 제거하기 위하여 혼합물을 완전히 건조상태로 증발시켜, 융점이 128-130℃인 3-아미노-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘 디히드로클로라이드 10.0g(100%)을 얻는다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR,δ, (DMSO):1.70(s,3H), 3.96(m,2H), 4.36(m,2H), 6.63(m,1H), 7.38-7.69(m,10H), 9.05(b,3H), 13.17(b,1H)
IR(KBr):3400-2300, 1601, 830cm-1
[실시예 2]
트란스-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘의 제조
d,e) 트레오-3-브로모-1,2-에폭시부탄
60ml의 클로로포름내의 트란스-2-부텐-1-올 20.4g(0.284몰) 용액에, 용액이 약간의 색깔을 나타낼때 까지(이론상 Br2:45.4g, 0.284몰) Br2를 적가한다. 이후, 용액이 다시 투명해질때까지 크로틸 알코올 몇 방울을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 15분동안 유지되며, 용매가 제거되고, 어두운 색의 액체 잔여물이 얻어진다. 이 조생성물 2,3-디브로모-1-부탄올을 에틸 에테르에 용해시키고, 이 용액에 170ml의 물과 수산화칼륨 16g(0.284몰)의 수용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고, 두 층을 분리하여, 유기상을 물로 세척한다. 용매를 증발 제거하고, 진공하에서 잔여물을 증류하여, 25mmHg에서 비점이 55-60℃인 트레오-3-브로모-1,2-에폭시부탄 24g(56%)을 얻는다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR,δ, (CDCl3):1.68(d,3H,J=7Hz), 2.69(dd,1H,J=5Hz,J=2.5Hz), 2.88(dd,1H,J=5Hz,J=4Hz), 3.18(ddd,1H,J=7Hz,J=4Hz,J=2.5Hz), 3.86(q,1H,J=7Hz)
f,g) 트란스-1-디페닐메틸-3-히드록시-2-메틸아제티딘
70ml의 메탄올내의 트레오-3-브로모-1,2-에폭시부탄(9.8g,64.90밀리몰)과 아미노디페닐메탄(11.8g,64.5밀리몰) 용액을 실온에서 80시간동안 교반시킨후, 환류하에서 72시간동안 교반시킨다. 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 점성 잔여물을 에테르 및 물로 처리한다. 수성층을 탄산칼륨으로 알칼리화하고, 에틸에테르로 추출하여, 트란스-1-디페닐메틸-3-히드록시-2-메틸아제티딘 9.4g(61%)를 얻는다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR,δ, (CDCl3):0.75(d,J=6Hz), 2.40(b,1H), 2.56(t,1H,J=6Hz), 3.02(q,1H,J=6Hz), 3.64(t,1H,J=6Hz), 3.87(quint.,1H,J=6Hz), 4.34(s,1H), 7.27(m,10H)
IR(필름):3400, 1450, 1156, 749, 702cm-1
메탄올내에 용해된 트란스-1-디페닐메틸-3-히드록시-2-메틸아제티딘 샘플을 염산으로 포화된 디에틸 에테르로 PH 5-6까지 가열시킨다. 과량의 산을 제거하기 위하여 혼합물을 건조상태로 완전히 증발시켜, 융점이 100-103℃인 트란스-1-디페닐메틸-3-히드록시-2-메틸아제티딘 히드로클로라이드를 얻는다.
h) 트란스-디페틸메틸-2-메틸-3-메틸설포닐 옥시아제티딘
600ml의 디클로로메탄내의 트란스-1-디페닐메틸-3-히드록시-2-메틸아제티딘 77.33g(0.329몰) 용액에 트리에틸아민 50g(0.495몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시킨다. 이 온도를 유지하면서, 메실 클로라이드 50g(0.437몰)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간동안 방치한다. 생성 용액을 물로(300ml) 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 증발시키고, 원유 에테르로 결정화시켰을때, 융점이 68-71℃인 트란스-1-디페닐메틸-2-메틸-3-메틸설포닐옥시아제티딘 104.6g(96%)를 제공하는 오일이 얻어진다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR,δ, (CDCl3):0.63(d,3H,J=7Hz), 2.85(t,1H,J=6Hz), 2.96(s,3H), 3.62(t,2H,J=6Hz), 4.39(s,1H), 4.55(quint.,1H,J=6Hz), 7.23(m,10H)
IR(KBr):1361, 1339, 1178, 1152, 708cm-1
i) 트란스-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘
트란스-1-디페닐메틸-2-메틸-3-메틸설포닐옥시아제티딘 31g(93.65밀리몰)을 이소프로판올 150ml와 30% 암모니아 수용액 100ml와의 혼합물에 용해시킨다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 반응이 모니터되는 동안 생성용액을 2-3시간동안 70℃로 가열한다.
혼합물을 이소프로판올이 완전히 제거될때까지 증발시키고(부피의 약 1/3), 잔여물을 에틸에테르 및 물로 추출한다. 수성층을 알칼리화시키고, 디클로로메탄으로 추출하여 바람직한 디아민 10g을 얻는다. 제1추출물의 에테르층은 묽은 (5%)아세트산으로 산성화되고, 산성층이 수산화나트륨으로 알칼리화되며, 디클로로메탄으로 추출되고, 융점이 68-9℃인 트란스-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘 16.3g(70%)을 생성하는 디아민 6.3g이 얻어진다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR,δ, (CDCl3):0.64(d,3H,J=7Hz), 2.20(q,1H,J=7Hz), 2.63(t,1H,J=7Hz),2.90(quint.,1H,J=7Hz), 3.50(t,1H,J=7Hz), 4.20(s,1H), 7.20(m,10H)
IR(KBr):3270, 1450, 702cm-1
트란스-3-아미노-1-디페닐-메틸-2-메틸아제티딘 10.40g(41.27밀리몰)을 메탄올 100ml내에 용해시키고, 염산으로 포화된 PH 5-6의 에틸에테르로 처리한다. 과량의 산을 제거하기 위하여 완전히 건조시켜, 융점이 150-3℃인 트란스-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸-아제티딘 디히드로 클로라이드 13.3g(100%)을 얻는다.
[실시예 3]
1-디페닐메틸-3-에틸아미노-메틸-3-메틸아제티딘의 제조
h) 3-시아노-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘
1-디페닐메틸-3-메틸-3-메틸설포닐옥시아제티딘 33.1g(100밀리몰)을 디메틸포름아미드(90ml)내의 시안화나트륨(11g, 225밀리몰) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 6시간동안 65-70℃로 교반시킨다. 이를 냉각시키고, 물/얼음 혼합물에 붓고, 여과시킨후, 물로 세척하고 50℃에서 건조시켜, 융점이 86-88℃인 3-시아노-1-디페닐메틸-3--메틸아제티딘 21.75(83%)을 얻는다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR,δ, (CDCl3):1.60(s,3H), 3.00(d,2H,J=7.5Hz), 3.37(d,2H,J=7.5Hz), 4.30(s,1H), 7.15(m,10H)
IR(KBr):2843, 1492, 1452, 745, 706cm-1
i2) 3-아미노메틸-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘
리튬 알루미늄 수화물 6.1g(161밀리몰)을 테트라히드로퓨란 250ml에 현탁시키고, 150ml의 테트라히드로퓨란내의 3-시아노-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘 21.1g(80.5밀리몰) 용액을 1시간동안 적가한다. 첨가하는 동안의 온도는 30 내지 35℃를 유지한다. 과량의 리튬 알루미늄 수화물을 에탄올로 분쇄하고, 불용성 유기분류를 여과한후, 테트라하이드로퓨란을 제거하고, 잔여물을 클로로포름으로 용해시키고, 유기상을 물로 세척한 후, 무수황산 나트륨으로 건조시키고, 건조상태로 증발되어, 융점이 46-8℃인 3-아미노메틸-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘-16.1g(75%)를 얻는다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR, δ, (CDCl3):1.1(s,3H), 1.3(b,2H), 2.7-3.0(m,6H), 4.34(s,1H), 7.2(m,10H)
IR(KBr):1452, 744, 704cm-1
i3) 1-디페닐메틸-3-메틸-3-트리플루오로-아세틸아미노메틸아제티딘
50ml의 클로로포름내의 트리플루오로아세트산 무수물 14.8g(69 밀리몰) 용액을 100ml의 클로로포름내의 3-아미노 메틸-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘 14.72g(55.25 밀리몰) 용액을 적가한다. 첨가도중 온도는 20℃를 유지하며, 이후 25℃에서 2시간동안 교반시킨다. 이를 10% 중탄산나트륨 용액으로 세척한후, 물로 다시 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜, 융점이 127-8℃인 1-디페닐메틸-3-메틸-3-트리플루오로아세틸 아미노메틸 아제티딘을 얻는다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR, δ, (CDCl3):1.06(s,3H), 2.85(d,2H), 3.06(d,2H), 3.26(d,2H), 4.30(s,1H), 7.20(m,10H), 9.30(b,1H)
IR(KBr):2297, 1727, 1175, 1148cm-1
i4) 1-디페닐메틸-3-메틸-3-[N-(에틸)트리플루오로-아세틸아미노메틸]아제티딘
55% 수소화나트륨 0.16g(3.6 밀리몰)을 40ml의 디옥산 및 10ml의 디메틸포름아미드내의 1-디페닐-메틸-3-메틸-3-트리플루오로아세틸 아미노메틸 아제티딘 1.3g(3.6 밀리몰)용액에 가하고, 혼합물을 60-70℃에서 2시간동안 교반시킨다. 용액을 실온에서 냉각시키고, 에틸요오드화물 0.73g(4.6 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 4시간동안 교반시키고, 건조상태로 증발시킨후, 잔여물을 클로로포름으로 용해시킨다. 유기상을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켜, 1-디페닐메틸-3-메틸-3-[N-(에틸)트리플루오로 아세틸 아미노메틸]아제티딘 1.1g(79%)을 얻는다. 이 생성물을 에탄올에 용해시키고, 염산으로 포화된 에틸 에테르를 첨가한다. 생성물을 결정화하고 여과시켜, 융점이 191-4℃인 1-디페닐메틸-3-메틸-3-[N-(에틸)트리플루오로아세틸아미노메틸] 아제티딘 히드로클로라이드를 얻는다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR,δ, (DMSO-d6):1.15(m,3H), 1.36(s.3H), 3.37(s,2H), 3.72(m,3H), 4.0(m,4H), 6.0(d,1H), 7.6(m,10H)
IR(KBr):1686, 1214, 1149cm-1
i5) 1-디페닐메틸-3-에틸아미노메틸-3-메틸-아제티딘
5% 수산화나트륨 20ml와 에탄올 20ml내의 1-디페닐메틸-3-메틸-3-[N-(에틸)트리플루오로 아세틸 아미노메틸]아제티딘 3.9g(10 밀리몰)을 70℃에서 1시간동안 교반시킨다. 용액을 냉각시키고, 염산으로 PH가 8이 되게 한후, 아세트산으로 산성화하고, 증발시킨후, 잔여물을 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 무수황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 여과시킨후, 1-디페닐메틸-3-에틸아미노메틸-3-메틸아제티딘을 얻는다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR, δ, (CDCl3):1.05(t,3H), 1.20(s,3H), 2.4-3.1(m,9H), 4.31(s,1H), 7.0-7.6(m,10H)
IR(필름):2962, 2922, 1452, 753, 743, 703cm-1
실시예 4내지 17의 합성은 상기 실시예의 방법에 따라 수행된다. 실시예 1내지 17의 융점 및 적외선 스펙트럼 데이터를 표 1에 기재하였으며, 해당하는 수소 핵 자기공명값을 표 2에 기재하였다.
상기의 실험 계획안과 유사한 과정에 따라, 이 발명에 따른 화합물에 의해 하기의 유도체가 얻어진다.
-시스-3-아미노-1-디페닐메틸-2-에틸아제티딘;
-3-아미노-2,2-디메틸-1-디페닐메틸아제티딘;
-(2R, 3R)-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘;
-(2S, 3S)-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘;
-(2R, 3S)-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘;
-(2S, 3R)-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘;
[표 1]
Figure kpo00006
[표 2]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
[실시예 1A]
3-아미노-3-메틸아제티딘 디히드로클로라이드의 제조
3-아미노-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘 디히드로클로라이드 10g(31 밀리몰)을 120ml의 메탄올에 용해시키고, Pd(OH)22g 즉 20중량부를 첨가한다. 혼합물을 15atm 압력하에서 수소 분위기에서 12시간 유지한 후, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시킨후 반응 생성물인 디페닐아민을 제거하고, 생성물을 벤제 및 사염화탄소로 세척한다. 생성 잔여물을 메탄올로 재결정화시켜, 융점이 196-9℃인 3-아미노-3-메틸아제티딘 디히드로클로라이드 3.85g(78%)을 얻는다.
■ 분광학적 자료:
1H NMR, δ, (DMSO-d6):1.66(s,3H), 3.81(d,2H,J=10.5Hz), 4.31(d,2H,J=10.5Hz), 9.32(b,5H)
IR(KBr):3300-2300, 1575, 1515, 1232cm-1
실시예 2A 내지 16A의 합성이 실시예 1A의 방법에 따라 수행된다. 해당되는 융점, 적외선 스펙트럼 및 수소 핵 자기공명 결과가 표 3 및 4에 기재되어 있다.
[표 3]
Figure kpo00009
[표 4]
Figure kpo00010

Claims (7)

  1. 하기 일반식(I)에 해당하는 것을 특징으로 하는 신규한 아제티딘.
    Figure kpo00011
    [상기식에서, R3은 각 라디칼에서 각 아실 프래그먼트가 하나 이상의 할로겐 원자 특히 플루오르원자로 치환가능한, 아미노 라디칼, 알킬아미노 라디칼, 디알킬아미노 라디칼, 시클로알킬아미노 라디칼, 아실아미노 라디칼, 알킬아실아미노 라디칼, 아미노메틸 라디칼, 알킬아미노메틸 라디칼, 아실아미노메틸 라디칼 또는 알킬아실아미노메틸 라디칼을 나타내며; R1,R2,R4,R5및 R6은 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내며, 단 이들 중 적어도 하나가 저급 알킬 라디칼 또는 그의 염을 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, 하기의 화합물로부터 선택되어지는 일반식(I)에 따른 신규한 아제티딘.
    (1) 3-아미노-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘;
    (2) 트란스-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘;
    (3) 1-디페닐메틸-3-에틸아미노메틸-3-메틸아제티딘;
    (4) 1-디페닐메틸-3-[N-(에틸) 트리플루오로아세틸 아미노메틸]-3-메틸아제티딘;
    (5) 1-디페닐메틸-3-메틸-3-트리플루오로아세틸 아미노메틸-아제티딘;
    (6) 3-아미노메틸-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘;
    (7) 1-디페닐메틸-3-메틸-3-메틸아미노아제티딘;
    (8) 3-디메틸아미노-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘;
    (9) 트란스-1-디페닐메틸-2-메틸-3-메틸아미노아제티딘;
    (10) 트란스-3-디메틸아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘;
    (11) 트란스-3-아미노메틸-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘;
    (12) 트란스-1-디페닐메틸-2-메틸-3-트리플루오로아세틸아미노-메틸아제티딘;
    (13) 트란스-1-디페닐메틸-3-[N-(에틸) 트리플루오로아세틸아미노 메틸]-2-메틸아제티딘;
    (14) 시스-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘;
    (15) r-3-아미노-3, 트란스-2-디메틸-1-디페닐메틸아제티딘;
    (16) 1-디페닐메틸-3-메틸-3-트리플루오로 아세틸아미노아제티딘;
    (17) 3-아세틸아미노메틸-1-디페닐메틸-3-메틸아제티딘;
    (18) 시스-3-아미노-1-디페닐메틸-2-에틸아제티딘;
    (19) 3-아미노-2,2-디메틸-1-디페닐메틸아제티딘;
    (20) (2R,3R)-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘;
    (21) (2S,3S)-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘;
    (22) (2R,3S)-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘;
    (23) (2S,3R)-3-아미노-1-디페닐메틸-2-메틸아제티딘;
  3. 하기 반응들로부터 선택되는 조작이 수행되는 제1항 또는 제2항에 따른 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    (a) Z가 메틸설포닐옥시 또는 P-톨루엔설포닐옥시 라디칼을 나타낼때 하기 일반식(XII)의 화합물과 암모니아 용액, 알킬아민, 디알킬아민 또는 시클로알킬아민과의 치환반응.
    Figure kpo00012
    (b) Z가 시아노기를 나타낼때 상기 일반식(XII)의 화합물의 특히 금속수소화물에 의한 환원반응.
    (c) R3가 아미노, 알킬 아미노 또는 아미노메틸 라디칼을 나타낼때 상기 일반식(I)의 화합물과 카르복실산 염소화물 또는 카르복실산 무수물과의 아실화반응;
    (d) R3가 반응에 의한 아실아미노메틸 라디칼을 나타낼때 상기 일반식(I)의 화합물과 알킬할로겐화물과의 알킬화반응;
    (e) R3가 알킬 아실아미노메틸 라디칼을 나타낼때 바람직하게는 염기성 용매에서 상기 일반식(I)의 가수 분해반응.
  4. 제3항에 있어서, Z가 메틸설포닐옥시 라디칼 또는 P-톨루엔설포닐옥시 라디칼을 나타내는 상기 일반식(XII)의 화합물이 하기 일반식(XI)의 화합물과 메탄설포닐 크로라이드 또는 P-톨루엔설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 상기 일반식(I)의 화합물 제조방법.
    Figure kpo00013
  5. 제3항에 있어서, Z가 시아노 라디칼을 나타내는 상기 일반식(XII)의 화합물이 Z가 메틸설포닐옥시 라디칼 또는 P-톨루엔설포닐옥시 라디칼을 나타내는 상기 일반식(XII)의 화합물과 시안화나트륨과의 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 상기 일반식(I)의 화합물 제조방법.
  6. 제약학적으로 유용한 화합물의 제조를 위한 중간물질로서의 제1항 또는 2항에 따른 상기 일반식(I)의 화합물의 이용.
  7. 제6항에 있어서, 퀴놀론, 나프티리디논, 피리도벤조옥사진, 이소티아졸로퀴놀린, 티아제토퀴놀린, 벤조귀놀리진, 벤조티아졸로퀴놀론, 피리도벤조티아진, 벤즈옥사졸로퀴놀론 및 에폭시메타노티아졸로퀴놀론 유도체를 제조하기 위한 중간물질로서의 상기 일반식(I)의 화합물의 이용.
KR1019900009718A 1989-06-29 1990-06-29 신규한 아제티딘, 그 제조공정 및 살균성 조성물의 제조를 위한 중간물질로의 이용 KR940005012B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR898908696A FR2649100B1 (fr) 1989-06-29 1989-06-29 Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
FR89/08696 1989-06-29
FR8908696 1989-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910000633A KR910000633A (ko) 1991-01-29
KR940005012B1 true KR940005012B1 (ko) 1994-06-09

Family

ID=9383263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900009718A KR940005012B1 (ko) 1989-06-29 1990-06-29 신규한 아제티딘, 그 제조공정 및 살균성 조성물의 제조를 위한 중간물질로의 이용

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5073646A (ko)
EP (1) EP0406112B1 (ko)
JP (1) JPH0338565A (ko)
KR (1) KR940005012B1 (ko)
AT (1) ATE116293T1 (ko)
CA (1) CA2020097C (ko)
DD (1) DD298911A5 (ko)
DE (1) DE69015471T2 (ko)
DK (1) DK0406112T3 (ko)
ES (1) ES2029160A6 (ko)
FR (1) FR2649100B1 (ko)
GR (1) GR3015040T3 (ko)
HU (2) HU208808B (ko)
NO (1) NO175778C (ko)
PT (1) PT94535B (ko)
RU (1) RU2002739C1 (ko)
YU (1) YU48412B (ko)
ZA (1) ZA905044B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
WO1999019297A1 (en) * 1997-10-15 1999-04-22 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
WO2000063168A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6566356B2 (en) 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
FR2805810B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
US6479479B2 (en) * 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2805818B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2805817B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
KR100704768B1 (ko) * 2000-12-07 2007-04-09 한라공조주식회사 수액기 및 바이패스 유로를 갖는 응축기
EP1532417A4 (en) 2002-06-18 2008-07-30 Showa Denko Kk AS A UNIT OF TRAINED HEAT EXCHANGE
ES2244313B1 (es) * 2004-02-16 2007-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos de azetidina substituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
ES2244314B1 (es) * 2004-02-17 2007-02-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos azetidinicos sustituidos, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
WO2005077897A1 (en) 2004-02-17 2005-08-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Substituted azetidine compounds, their preparation and use as medicaments

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5614663B2 (ko) * 1971-08-21 1981-04-06
JPS49109369A (ko) * 1973-03-02 1974-10-17
US3929755A (en) * 1973-06-01 1975-12-30 Us Agriculture Pyrolyzed rosin products as synthetic rubber tackifiers
IL53351A0 (en) * 1976-11-12 1978-01-31 Scherico Ltd Antipsoriatic compositions comprising azetidine derivatives
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
GB8328253D0 (en) * 1983-10-21 1983-11-23 Shell Int Research Substituted azetidine derivatives
FR2560194B1 (fr) * 1984-02-27 1987-08-07 Midy Spa 3-aminoazetidine, ses sels, procede pour leur preparation et intermediaires de synthese
DE3627246A1 (de) * 1986-08-12 1988-02-18 Bayer Ag Neue azetidinaniline sowie ein verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
YU122890A (sh) 1992-12-21
NO902866D0 (no) 1990-06-27
ATE116293T1 (de) 1995-01-15
EP0406112A1 (fr) 1991-01-02
HUT54641A (en) 1991-03-28
HU904024D0 (en) 1990-12-28
CA2020097C (en) 1997-09-30
NO902866L (no) 1991-01-02
DD298911A5 (de) 1992-03-19
YU48412B (sh) 1998-07-10
US5073646A (en) 1991-12-17
HU208808B (en) 1994-01-28
EP0406112B1 (fr) 1994-12-28
NO175778C (no) 1994-12-07
ZA905044B (en) 1991-05-29
DE69015471D1 (de) 1995-02-09
DE69015471T2 (de) 1995-05-18
GR3015040T3 (en) 1995-05-31
RU2002739C1 (ru) 1993-11-15
CA2020097A1 (en) 1990-12-30
PT94535B (pt) 1997-02-28
NO175778B (no) 1994-08-29
KR910000633A (ko) 1991-01-29
DK0406112T3 (da) 1995-04-03
JPH0338565A (ja) 1991-02-19
PT94535A (pt) 1991-02-08
FR2649100B1 (fr) 1994-03-04
FR2649100A1 (fr) 1991-01-04
HU210068A9 (en) 1995-02-28
ES2029160A6 (es) 1992-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR940005012B1 (ko) 신규한 아제티딘, 그 제조공정 및 살균성 조성물의 제조를 위한 중간물질로의 이용
Melloni et al. Configurational studies on 2-[∝-(2-ethoxyphenoxy) benzyl] morpholine fce 20124
CN114031518B (zh) 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途
FI120259B (fi) Menetelmä epoksidin valmistamiseksi
HU205116B (en) Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane
CS271476B2 (en) Method of pyrimidine's new derivatives production
EP3004065B1 (en) Method for producing pyridazine compound
KR100369274B1 (ko) 4-히드록시-2-피롤리돈의개량제법
SU982541A3 (ru) Способ получени производных 15-оксиимино-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров и производных промежуточного 15-хлор-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров
JPS6355512B2 (ko)
HU191682B (en) Process for preparing 1-benzyl-azetidin-3-ol derivatives
JP2678758B2 (ja) 新規なプロパン誘導体
US4423225A (en) Process for the preparation of pyrazole
US4588824A (en) Preparation of epihalohydrin enantiomers
FI88292C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
US4677214A (en) Intermediates for preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
AU622332B2 (en) New azetidines, their preparation and their application as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity
US4540819A (en) Process for preparing secondary amines
GB2159157A (en) Process for preparing vinyl imidazole derivatives and intermediates
EP0916657B9 (en) 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity
US4459415A (en) Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid
KR910006126B1 (ko) N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드의 제조방법
DK157865B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin og ethyleniminoderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
JP2000007664A (ja) 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法
US4977274A (en) 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060609

Year of fee payment: 13

LAPS Lapse due to unpaid annual fee