HU210068A9 - Substituted 1-diphenylmethyl azetidines - Google Patents
Substituted 1-diphenylmethyl azetidines Download PDFInfo
- Publication number
- HU210068A9 HU210068A9 HU94P/P00012P HU9400012P HU210068A9 HU 210068 A9 HU210068 A9 HU 210068A9 HU 9400012 P HU9400012 P HU 9400012P HU 210068 A9 HU210068 A9 HU 210068A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- diphenylmethyl
- azetidine
- methyl
- amino
- formula
- Prior art date
Links
- AZHWVHNIAGJINK-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidine Chemical class C1CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AZHWVHNIAGJINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 alkylamino radical Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 5
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HLYCKHOZSJZTKH-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-yl) methanesulfonate Chemical compound C1C(C)(OS(C)(=O)=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HLYCKHOZSJZTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJCQBRZYAQTEOO-XJKSGUPXSA-N (2s,3r)-1-benzhydryl-2-methylazetidin-3-amine Chemical compound C[C@H]1[C@H](N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CJCQBRZYAQTEOO-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 4
- RVJIUWJMJDLQIP-XJKSGUPXSA-N (2s,3r)-1-benzhydryl-2-methylazetidin-3-ol Chemical compound C[C@H]1[C@H](O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RVJIUWJMJDLQIP-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 4
- BCVZHHLJPZIBCC-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(C)(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCVZHHLJPZIBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KTWVMLPQUBNZIM-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-yl)methanamine Chemical compound C1C(C)(CN)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KTWVMLPQUBNZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OILLHIQWPYRWOI-WMLDXEAASA-N [(2s,3r)-1-benzhydryl-2-methylazetidin-3-yl] methanesulfonate Chemical compound C[C@H]1[C@H](OS(C)(=O)=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OILLHIQWPYRWOI-WMLDXEAASA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROTIUHJGTLOMGJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(C)(N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ROTIUHJGTLOMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASMPVJOSECQRDB-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ASMPVJOSECQRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSWNPSGUBRKOGU-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-methylazetidine-3-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C#N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NSWNPSGUBRKOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEUIUSSYDUIFRI-UHFFFAOYSA-N 3-methylazetidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1(N)CNC1 XEUIUSSYDUIFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BUJHASNQUFZOPA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-yl)methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1C(C)(CNC(=O)C(F)(F)F)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BUJHASNQUFZOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKBRBSKYPSNUOT-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-yl)methyl]-n-ethyl-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1C(CN(CC)C(=O)C(F)(F)F)(C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LKBRBSKYPSNUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNLRGZNZNTVXQQ-ZXUPVQBISA-N (2s,3r)-1-benzhydryl-2-methylazetidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1[C@H](N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SNLRGZNZNTVXQQ-ZXUPVQBISA-N 0.000 description 1
- ZCOWIIPLBMORGM-MELYUZJYSA-N (2s,3r)-1-benzhydryl-2-methylazetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1[C@H](O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZCOWIIPLBMORGM-MELYUZJYSA-N 0.000 description 1
- FFUOJTXKVPVKGT-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-amine Chemical compound C1C(C)(N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FFUOJTXKVPVKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHNSEFSQDHDGE-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-methylazetidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1C(C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GEHNSEFSQDHDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical class ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical class NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZUXIYDMQGCCDD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutan-1-ol Chemical compound CC(Br)C(Br)CO RZUXIYDMQGCCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZYZSRPAKZEIB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-oxo-4-propan-2-yloxybutanoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O SSZYZSRPAKZEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVHFXJOCUKBZFS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-2-methyloxirane Chemical compound ClCC1(C)CO1 VVHFXJOCUKBZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzothiazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNS2 SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNO2 QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSSYOIPHXANRMO-UHFFFAOYSA-N 4h-benzo[a]quinolizine Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CCN3C=CC2=C1 SSSYOIPHXANRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- SDHCCLDWHLVLMU-UHFFFAOYSA-N dicyclododecyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC1CCCCCCCCCCC1 SDHCCLDWHLVLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXHUJQMSTNOTRT-ZIAGYGMSSA-N dicyclohexyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OC1CCCCC1)OC1CCCCC1 UXHUJQMSTNOTRT-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHSVGWRHIPQCNW-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-yl)methyl]-n-ethyl-2,2,2-trifluoroacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CN(CC)C(=O)C(F)(F)F)(C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JHSVGWRHIPQCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEHSCAYYXGAPKO-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-yl)methyl]ethanamine Chemical compound C1C(CNCC)(C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PEHSCAYYXGAPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNYXTBROIXBEMG-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzhydrylazetidin-3-yl)methyl]ethanamine Chemical compound C1C(CNCC)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GNYXTBROIXBEMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány új (I) általános képletű kémiai köztitermékekre, ezek előállítási eljárására, továbbá köztitermékekként biológiailag aktív anyagok előállításában való felhasználásukra vonatkozik.
A (II) általános képletű vegyületeket az EP 88/403 352.3 számú európai, az FR 89/03 459 és az FR 89/05 129 számú francia szabadalmi leírások már ismertették. Ezen vegyületek közül néhány - kiváló baktériumellenes aktvitásuk következtében - kifejlesztés alatt áll gyógyászati célokra.
Igen fontos olyan köztitermékek előállítása, melyek egyszerűek, hatékonyak és alkalmasak a (III) általános képletű 1-azetidinil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek szintetikus előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek közül néhány származék, melyekben R3 jelentése amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, amino-metil- vagy alkil-aminometil-csoport, már ismert a szakirodalomból, de nem ismertek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R3 jelentése a fent említett és más szubsztituensei közül legalább egy egyidejűleg kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent. Az amino-helyettesített (I) általános képletű vegyületeket a szakirodalomban már leírták, melyek megtalálhatók a Chemical Abstractban, 108 (13):1 120 223q, 705(15):133 737d, 104 (TijAffl 074q, 704 (5):34 013n, 707 (9):72 740t, 78 (21):135 969d, 83 (l):9760u, 90 (11):80 717k és a 78 (3):15 930n.
Mint azt a jelen találmány is mutatja, felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R3 jelentése aminocsoport, alkil-aminocsöpört, dialkilaminocsoport, cikloalkil-aminocsoport, acil-aminocsoport, alkil-acil-aminocsoport,- amino-metilcsoport, alkil-amino-metilcsöpört, acil-amino-metilcsoport vagy alkil-acil-amino-metilcsoport, mely csoportokban az acil-rész helyettesítve lehet egy, kettő vagy három halogénatommal, különösen fluoratommal, és
Rb R2, R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy közülük legalább egynek a jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport új vegyületek és köztitermékként használhatók fel a (II) általános képletű gyógyászatilag aktív vegyületek, azaz kinolonok, naftiridinek, piridobenzoxazinok, tiazetokinolonok, benzokinolizinek, benzotiazolokinolonok, piridobenzotiazinok, benzoxazolokinolonok, epoxi-metano-tiazolokinoIonok és izotiazolokinolinók előállítására.
Az (I) általános képletű új azetidinek közül bármelyik rendelkezhet a szubsztituensek számától, jellegétől és relatív helyzetétől függően 1-3 királis centrummal, amelyek mindegyike „R” vagy „S” konfigurációjú lehet.
Az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R]; R2, R3, R4, R5 és R6 a fent említett jelentéssel bírnak, mint termékeket R3 - ha jelentése könnyen kilépő csoport - egy megfelelő nukleofillel való szubsztitúciójával állítjuk elő. Ez a szubsztitúció igen előnyös a kitermelés szempontjából a benzhidrilcsoportnak az azetidin 1-es helyzetében védőcsoportként való felhasználása miatt. Továbbá a benzhidrilcsoport nagyon előnyös a védőcsoport-eltávolítás kitermelése szempontjából is, mely védőcsoport eltávolításával a (IV) általános képletű azetidineket kapjuk. Ezek a (IV) általános képletű vegyületek szükségesek a (II) általános képletű vegyületeknek az EP 324 298, EP 90/400 684 8 és az EP 90/401 036 0 számú európai szabadalmi leírásokban ismertetett módon való előállítására.
A benzhidrilcsoportnak az (I) általános képletű vegyületekben védőcsoportként való alkalmazása azzal a további előnnyel jár, hogy a fent említett szubsztitúciós reakció végrehajtásakor a konfiguráció nem változik, ezáltal a sztereoizomerek keverékeinek képződése elkerülhető. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek nagyon alkalmasak racém keverékek szétválasztására enzimek vagy tiszta enantiomer szerves savak alkalmazásával.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az
1. reakcióvázlat alapján, amelyben a reakciólépések során a (XI) általános képletű intermedierek keletkeznek, melyek (I) általános képletű vegyületté alakíthatók. Az 1. reakcióvázlatban az (V) általános képletű vegyületektól a (XIII) általános képletű vegyületekig az Rj, R2, R4, R5 és R6 csoportok a fent említett jelentésekkel bírnak, X jelentése klóratom, brómatom, hidroxilcsoport, acetil-oxicsoport, metil-szulfonil-oxicsoport, para-toluol-szulfonil-oxicsoport, para-nitrobenzoil-oxicsoport, 2-naftil-szulfonil-oxicsoport, tercbutil-difenil-szilil-oxicsoport vagy terc-butil-dimetilszilil-oxicsoport, Y jelentése klóratom vagy brómatom és Z jelentése metil-szulfonil-oxicsoport, para-toluolszulfonil-oxicsoport vagy cianocsoport.
(VI) vagy (IX) általános képletű epoxidok szintézisei a) A (VI) általános képletű epoxidokat az (V) általános képletű vegyületek oxidálószerrel történő reakciójával, például perecetsavval, meta-klór-perbenzoesavval, N-bróm-szukcinimiddel vagy terc-butil-hidroperoxiddal állítjuk elő.
Ha N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk oxidálószerként, a reakciót vizes közegben hajtjuk végre egy korábban leírt módszer szerint (A. H. Yavronian, R. A. Sanchez, J. K. Pollard és E. K. Metzner: Synthesis, 1981. 791). Abban az esetben, amikor aszimmetrikus epoxidálást végzünk, előnyben részesítjük a terc-butilhidroperoxidot titán-izopropilát és dietil-tartarát jelenlétében. A kinetikus rezolválásra izopropil-tartarátot, diciklohexil-tartarátot vagy diciklododecil-tartarátot használunk, miként ez korábban ismertetésre került (Y. Gao, M. Hanson, J. M. Klunder, S. Y. Ko, H. Masamune és K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc., 1987, 709, 5765).
d, e) A (IX) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyülethez bróm vagy klór addíciójával és ezt követően bázissal, például kálium-hidroxiddal való kezeléssel állítjuk elő. E szintézist már néhány vegyületre korábban leírták /(. F. Hiskey, H. L. Slates és N. L. Wendler, J. Org. Chem., 1956, 27, 429; R. H. Higgins és N. H. Cromwell, J. Heterocyclic
HU 210 068 A9
Chem., 1971, 8, 1059). A reakciót (VIII) általános képletű intermedier vegyületek izolálása nélkül hajtjuk végre.
A (XI) általános képletű azetidinolok előállítása b, c) vagy f, g) A (XI) általános képletű vegyületek szintetizálhatok a (VI) vagy a (IX) általános képletű vegyületek difenil-metil-aminnal való reakciójával a (VII) vagy a (X) általános képletű intermedier termékek izolálása nélkül.
A reakciót poláris oldószerben, például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre, a reakcióidőt tekintve 2-10 nap alatt. Az epoxid gyűrű felnyitásának végrehajtására alkalmas hőmérséklet 0 °C és 30 °C között változik, a ciklizációra alkalmas hó'mérséklet pedig 20 °C és az oldószer forráspontja közötti lehet.
j) A (XI) általános képletű 3-alkil-3-azetidinolok eló'állíthatók az S. S. Chatterjee és A. Shoeb által a Synthesis, 1973, 153 szakirodalmi helyen ismertetett módon a (XIII) általános képletű ketonok alkil-lítiummal (R4Li) vagy alkil-magnézium-halogeniddel (R4MgX) való reagáltatása útján.
A (XII) általános képletű azetidinek előállítása hl) A (XII) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése metil-szulfonil-oxicsoport vagy para-toluolszulfonil-oxi-csoport, előállíthatjuk a (XI) általános képletű vegyületeknek metil-szulfonil-kloriddal vagy para-toluol-szulfonil-kloriddal való reagáltatása útján. A reakciót előnyösen klórozott oldószerekben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, tercier aminokban, például piridinben vagy trietil-aminban vagy ezen oldószerek elegyében végezzük. A reakció végrehajtható -30 °C és 40 °C közötti hó'mérsékleten, 1-24 óra közötti időtartam alatt.
h2) A (XII) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése cianocsoport, a megfelelő' (XII) általános képletű vegyületeknek - ahol Z jelentése metil-szulfonil-oxicsoport vagy para-toluol-szulfonil-oxicsoport - nátrium-cianiddal való reakciójával állítjuk elő. A reakció végrehajtásakor egy alkalmas oldószert, például dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A reakcióelegyet keverjük 3 és 8 óra közötti időtartam alatt, a reakcióhőmérséklet pedig 50 °C és 100 °C közötti lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
i) Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése aminocsoport, alkil-aminocsoport, díalkilaminocsoport vagy cikloalkil-aminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet ahol Z jelentése metil-szulfonil-oxi- vagy para-toluolszulfonil-oxicsoport - ammónia-oldattal, alkil-aminnal, dialkil-aminnal vagy cikloalkil-aminnal reagáltatunk. A reakciót egy alkalmas oldószerben hajtjuk végre, 40-120 °C közötti hőmérsékleten, 1—48 óra közötti idó'tartam alatt, atmoszferikus nyomáson vagy egy zárt reakcióedényben. Alkalmas oldószerek a víz, aprotikus és dipoláris oldószerek, például a dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid; alkoholok, például az etanol vagy izopropanol; éterek, például a tetrahidrofurán vagy dioxán; vagy az említett oldószerek közül bármely kettő elegye.
ii) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése amino-metilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése cianocsoport, redukálunk. Ezt a reakciót eló'nyösen egy fém-hidrid, például lítium-alumíniumhidrid segítségével hajtjuk végre éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban. A reakcióhőmérsékletet 25—40 °C között tartjuk a nitril adagolása alatt és a reackióelegyet azt követően kevertetjük 12-24 óra közötti időtartam alatt szobahőmérsékleten (25 °C).
iii) Azon (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése egy acil-aminocsoport, egy alkilacil-aminocsoport vagy egy acil-amino-metilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése aminocsoport, alkil-aminocsoport vagy amino-metilcsoport, karbonsav-kloriddal vagy karbonsav-anhidriddel reagáltatunk. Ezt a reakciót előnyösen aromás szénhidrogénekben, például benzolban vagy toluolban, klórozott vegyületekben, például metilén-kloridban vagy kloroformban vagy ezen oldószerek elegyeiben hajtjuk végre. A reakcióban igen előnyös szervetlen bázis, például nátrium-karbonát, vagy szerves bázis, például piridin vagy trietilamin jelenléte. Az alkalmas hómérséklet változhat 0 °C-30 °C között, a reakcióidő pedig 1—1 órás időtartam között.
iv) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése alkil-acil-amino-metilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése acil-amino-metilcsoport, alkilezünk alkil-halogenid mint alkilező ágens alkalmazásával. A reakciót végrehajthatjuk annak a hasonló eljárásnak az alapján, amely más trifluor-acetil-amidok alkilezésére ismert (P. A. Harland, P. Hodge, W. Maughan és E. Wildsmith, Sysnthesis 1984, 941).
v) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése alkil-amino-metilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése alkil-acil-amino-metilcsoport, hidrolizálunk. Ezt a hidrolízist bázikus közegben, előnyösen alkálihidroxidok, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid alkalmazásával végezzük 40-100 °C-on.
A jelen találmány tárgyát képező' (I) általános képletű vegyületek előnye a nagy stabilitás, és az, hogy könnyen átalakíthatok (IV) általános képletű azetidinekké, mely vegyületek szükségesek a (II) általános képletű, baktérium ellenes aktivitású vegyületek szintéziséhez.
Az (I) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű vegyületekké való átalakítása hidrogenolízis útján lehetséges palládium katalizátor, előnyösen palládium-hidroxid alkalmazása mellett. A reakciót alkoholban, például metanolban vagy etanolban végezzük el 1,120 atm közötti hidrogén-nyomáson, 20 °C és 70 °C között változó hómérsékleten. A következő' példákban az új származékok előállítását a találmány szerint ismertetjük. Az alábbi példák, amelyeket csak egyszerűen illusztráció céljából közöltünk, semmiféle módon nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
HU 210 068 A9
1. példa
3-Amino-Tdifeml-metil-3-metil-azetidin előállítása
a) l-Klór-2, 3-epoxi-2-metil-propán
534 g (3,0 mól) N-bróm-szukcinimidet adagolunk
294 ml (3,0 mól) metallil-kloridnak 1,51 vízzel alkotott szuszpenziójához eró's keveréssel szobahó'mérsékleten. A reakcióelegyet keverjük 16 órán keresztül, majd lehűtjük 10 °C-ra, és 50%-os koncentrációjú vizes nátrium-hidroxidot (3 mól) adunk a reakcióelegyhez olyan sebességgel, hogy a hó'mérsékletet közelító'en 25 °C-on tartsuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, az alsó szerves fázist ezután elválasztjuk magnézium-szulfáttal (20 g) szárítjuk és bepároljuk. így 266 g (84%) nyers terméket kapunk.
A vizes fázis 250 ml kloroformmal való extrahálásával még további 50 g (12%) termék nyerhető'. A terméket közvetlenül felhasználhatjuk a következő' reakciólépésre, de eló'nyös ledesztillálni abból a célból, hogy a szukcinimid visszamaradó elenyésző' mennyiségét eltávolítsuk (forráspont 65 °C/40 torr).
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (CDC13): 1,47 (s, 3H), 2,72 (d, J = 5,0 Hz,
1H), 2,79 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H).
b, c) l-Difenil-metil-3-hidroxi-3-metil-azetidin
12,5 g (117,3 mmól) l-klór-2,3-epoxi-2-metil-propánt adagolunk 21,5 g (117,3 mmól) difenil-metil-amin 50 ml metanolban oldott oldatához és a reakcióelegyet állni hagyjuk 3 napig szobahó'mérsékleten, majd azt követó'en 3 napig refluxoltatjuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó szilárd anyagot acetonnal mossuk, majd leszűrjük, így 28,8 g (85%) l-difenil-metil-3-hidroxi-3-metilazetidin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 187-197 °C.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (DMSO-d6): 1,49 (m, 3H), 3,95 (m, 4H),
6,06 (m, 2H), 7,1-7,9 (m, 10H), 12,2-12,7 (b, 1H).
IR (KBr): 3322, 2587, 1455, 1242, 704 cm-'.
A bázist kloroformmal végzett extrahálással nyerjük a 10%-os koncentrációjú nátriumhidroxid oldatból és 98%-os kitermeléssel l-difenil-metil-3-hidroxi-3metil-azetidint nyerünk.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (CDC13): 1,66 (s, 3H), 3,10 (d, J = 8 Hz,
2H), 3,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,50 (s, 1H), 7,1-7,7 (m, 10H).
j) l-Difenil-metil-3-hidroxi-3-metil-azetidin
1,41 g (64 mmól) metil-lítium 140 ml vízmentes éteres oldatát csepegtetve adagoljuk 0 °C-ra való hűtés közben 3,05 g (12,8 mmól) l-difenil-metil-3-azetidinont tartalmazó 61 ml vízmentes éteres oldathoz és a reakciót folytatjuk 2 órán át 0 °C-on. Ezután vizet csepegtetünk a reakcióelegyhez. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk vízmentes nátrium-szulfáttal, majd szárazra bepároljuk. A desztillációs maradékot feloldjuk metanolban, mely metanol sósavval telített. Az elegyet ezután szárazra pároljuk. A desztillációs szilárd maradékot mossuk acetonnal és leszűrjük, így 3,12 g (84%) l-difenil-metil-3-hidroxi-3-metil-azetidin-hidrokloridot nyerünk, amelynek olvadáspontja 187197 °C.
h) l-Difenil-metil-3-metil-3-metil-szulfonil-oxi-azetidin
5,3 g (46,8 mmól) metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk -20 °C-on 7,9 g (31,2 mmól) l-difenil-metil-3hidroxi-3-metil-azetidin 70 ml piridines oldatához. A reakcióelegy hó'mérsékletét 1 órán keresztül -20 °C-on tartjuk, majd az elegyet állni hagyjuk 12 órán át 4 °Con. Ezután a reakcióelegyet ráöntjük víz/jég keverékre és a kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot feloldjuk metilén-kloridban, a visszamaradó vizet elválasztjuk a leülepedés után. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot átkristályosítjuk metilén-klorid/heptán elegyével és 7,2 g (70%) l-difenil-metil-3-metil-3-metil-szulfonil-oxiazetidint nyerünk, melynek olvadáspontja 113-115 °C.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (CDC13): 1,90 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,32 (s, 4H), 4,43 (s, 1H), 7,1-7,7 (m, 10H). IR (KBr):
1337, 1165,941,703 cm-'.
i) 3-Amino-Tdifenil-metil-3-metil-azetidin
14,4 g (43,4 mmól) l-difenil-metil-3-metil-3-metilszulfonil-oxi-azetidint feloldunk 100 ml ammóniával telített dioxán oldatban és az elegyet keverjük 7580 °C-on 20 órán keresztül. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá, az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk így 8,0 g (73%) 3-aminol-difenil-metil-3-metil-azetidint kapunk, melynek olvadáspontja 84-86 °C.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (CDC13): 1,38 (s, 3H), 1,73 (s, 2H), 2,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,10 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,28 (s,
1H), 7,0-7,5 (m, 10H).
IR (KBr): 3400, 1450, 1247, 626 cm-'.
7,75 g (31 mmól) 3-amino-l-difenil-metil-3-metilazetidint feloldunk 80 ml metanolban és kezeljük sósavval telített dietil-éterrel, amíg az elegy pH-ja 5-6 értékű lesz.
Az elegyet teljesen szárazra pároljuk, a felesleges sav eltávolítása céljából, és így 10,0 g (100%) 3-amino-l-difenil-metil-3-metil-azetidin dihidrokloridot nyerünk, melynek olvadáspontja 128-130 °C.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (DMSO-d6): 1,70 (s, 3H), 3,96 (m, 2H),
4,36 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 7,38-7,69 (m, 10H),
9,05 (b, 3H), 13,17 (b, 1H).
IR (KBr): 3400-2300, 1601, 830 cm-'.
2. példa transz-3-Amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin előállítása d, e) treo-3-Bróm-l,2-epoxi-bután
Brómot csepegtetünk 20,4 g (0,284 mól) transz-2butén-l-ol-nak 60 ml kloroformmal képzett oldatához,
HU 210 068 A9 amíg az oldat csekély mértékben meg nem színezó'dik. (Az ehhez elméletileg szükséges Br2: 45,4 g, 0,284 mól.) Ezután néhány csepp krotil-alkoholt csepegtetünk, amíg az oldat ismét átlátszóvá válik. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az oldószert elpárologtatjuk és így egy sötét folyadékot nyerünk. Ezt a nyers 2,3-dibróm-l-butanolt feloldjuk 140 ml etil-éterben, és a kapott oldathoz 170 ml vízben oldott 16 g (0,284 mól) kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül keveijük szobahőmérsékleten, a két réteget elválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vákuum alatt ledesztilláljuk és 24 g (56%) treo-3-bróm1,2-epoxi-butánt nyerünk, melynek forráspontja 5556 °C 25 Hgmm-nél.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (CDC13): 1,68 (d, 3H, J = 7 Hz), 2, 69 (dd,
1H, J = 5 Hz, J = 2,5 Hz), 2,88 (dd, 1H, J = 5 Hz,
J = 4 Hz), 3,18 (ddd, 1H, J = 7 Hz, J = 4 Hz, J = 2,5
Hz), 3,86 (q, 1H, J = 7 Hz).
f g) transz-l-Difenil-metil-3-hidroxi-2-metil-azetidin treo-3-bróm-l,2-epoxi-bután (9,8 g, 64,90 mmól) és amino-difenil-metán (11,8 g, 64,5 mmól) 70 ml metanolban képzett oldatát szobahó'mérsékleten 80 órán át keverjük és 72 órán keresztül refluxoltatjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a viszkózus (sűrű) maradékot kezeljük éterrel és vízzel. A vizes réteget káliumkarbonáttal lúgosítjuk extraháljuk etil-éterrel, és így 9,4 g (61%) transz-l-difenil-metil-3-hidroxi-2-metilazetidint nyerünk.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (CDC13): 0,75 (d, J = 6 Hz), 2,40 (b, 1H),
2,56 (t, 1H, J = 6 Hz), 3,02 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,64 (t, 1H, J-6 Hz), 3,87 (quint., 1H, J = 6 Hz), 4,34 (s,
1H), 7,27 (m, 10H).
IR (film): 3400, 1450, 1156, 749, 702 cm-'.
Transz-l-difenil-metil-3-hidroxi-2-metil-azetidinból vett mintát feloldunk metanolban, majd a kapott oldat pH-értékét 5 és 6 közé beállítjuk hidrogén-kloriddal telített dietil-éter segítségével. A reakcióelegyet ezután alaposan bepároljuk a fölös sav eltávolítása céljából, és így 100-103 °C olvadáspontú transz-l-difenil-metil-3-hidroxi-2-metil-azetidin-hidrokloridot nyerünk.
h) transz-l-Difenil-metil-2-metil-3-metil-szulfoniloxi-azetidin
77,33 g (0,329 mól) transz-l-difenil-metil-3-hidroxi2-metil-azetidin 600 ml diklórmetánnal készült oldatához 50 g (0,495 mól) trietilamint adunk, majd az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük. A hőmérsékletet tartva az elegyhez cseppenként 50 g (0,437 mól) mezil-klorid oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A kapott oldatot 300-300 ml vízzel kétszer mossuk vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat petroléterből kristályosítjuk. így 104,6 g (96%) mennyiségben a 68-71 °C olvadáspontú transz-l-di-fenil-metil-2-metil-3-metilszulfonil-oxi-azetidint kapjuk. Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (CDC13): 0,63 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,85 (t,
1H, J = 6 Hz), 2,96 (s, 3H), 3,62 (t, 2H, J = 65 Hz),
4,39 (s, 1H), 4,55 (quint., 1H, J = 6 Hz), 7,23 (m,
10H).
IR (KBr): 1361, 1339, 1178, 1152, 708 cm-'.
i) transz-3-Amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin
150 ml izopropanol és 100 ml 30%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyében feloldunk 31 g (93,65 mmól) transz- l-difenil-metil-2-metil-3-metil-szulfoniloxi-azetidint, majd a kapott oldatot 70 °C-on tartjuk
2- 3 órán át ezen idő alatt a reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követve.
A reakcióelegyet ezután bepárlásnak vetjük alá, míg az izopropanol teljes mennyisége távozik (az eredeti térfogat közel egyharmada), majd a maradékot dietil-éterrel és vízzel extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. így 10 g mennyiségben a kívánt diamint kapjuk. Az elsó' extrahálásból az éteres fázist 5%-os vizes ecetsavval megsavanyítjuk, majd a savanyú fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ezután diklórmetánnal extrahálást végzünk. így további 6,3 g diamint kapunk. Az összmennyiség tehát 16,3 g (70%) transz-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin, amelynek olvadáspontja 6869 °C. Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (CDC13): 0,64 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,20 (q,
1H, J = 7 Hz ), 2,63 (t, 1H, J = 7 Hz ), 2,90 ( quint.,
1H, J = 7 Hz), 3,50 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,20 (s, 1H),
7,20 (m, 10H).
IR (KBr): 3270, 1450, 702 cm-'.
10,40 g (41,27 mmól) transz-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidint feloldunk 100 ml metanolban és kezeljük sósavval telített etil-éterrel, amíg az elegy pH-ja 5-6 értékű nem lesz. A reakcióelegyet azután teljesen megszárítjuk, a felesleges sav eltávolítása céljából, és így 13,3 g (100%) transz-3-amino-l-difenilmetil-2-metil-azetidin dihidrokloridot nyerünk, amelynek olvadáspontja 150-153 °C.
3. példa l-Difeml-metil-3-(etil-amino-metil)-3-metil-azetidin előállítása
h) 3-(Ciano-l-difenil-metil-3-metil-azetidin
33.1 g (100 mmól) l-difenil-metil-3-metil-3-(metilszulfonil-oxi)-azetidint adunk 90 ml dimetil-formamidban lévő 11 g, 225 mmól nátrium-klorid szuszpenzióhoz, és az elegyet keverjük 65-70 °C-on 6 órán át, majd lehűtjük és ráöntjük víz/jég keverékre. A terméket leszűrjük, mossuk vízzel és szárítjuk 50 °C-on. így 21,75 g (83%) mennyiségben 3-ciano-l-difenil-metil3- metil-azetidint nyerünk, melynek olvadáspontja 8688 °C. Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (CDC13): 1,60 (s, 3H), 3,00 (d, 2H, J = 7,5 Hz)
3,37 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 4,30 (s, 1H), 7,15 (m, 10H).
IR (KBr): 2843, 1492, 1452, 745, 706 cm-'.
i2) 3-Amino-metil-l-difenil-metil-3-metil-azetidin
6.1 g (161 mmól) lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk 250 ml tetrahidrofuránban, és 1 órán keresz5
HU 210 068 A9 tül hozzácsepegtetünk 21,1 g (80,5 mmól), 150 ml tetrahidrofuránban oldott 3-ciano- l-difenil-metil-3-metilazetidint. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 30 és 35 °C között kell tartani, majd ezek után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óráig keverjük. Etanollal a felesleges lítium-alumínium-hidridet elbontjuk, az oldhatatlan szervetlen fázisokat leszűrjük, a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk kloroformmal, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk vízmentes nátrium-szulfáttal, szárazra pároljuk, és így 16,1 g (75%)
3-amino-metil-l-difenil-metil-3-metil-azetidint nyerünk, melynek olvadáspontja 46—48 °C.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (CDC13): 1,1 (s, 3H), 1,3 (b, 2H), 2,7-3,0 (m, 6H), 4,34 (s, IH), 7,2 (m, 10H).
IR (KBr): 1452, 744, 704 cm-1.
13) l-Difenil-metil-3- metil-3-(trifluor-acetil-amino-metil í-az.elidin
14,72 g (55,25 mmól) 3-amino-metil-l-difenil-metil-3-metil-azetidinhez, amelyet 100 ml kloroformmal oldunk, 14,8 g (69 mmól), 50 ml kloroformban oldott trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtetünk. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk, majd az elegyet 2 órán keresztül 25 °C-on keverjük. Vízzel mossuk, majd 10%-os koncentrációjú nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és azután ismét vízzel. Vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és így 16,0 g (80%) l-difenil-metil-3-metil-3-(trifluoracetil-amino-metil)azetidint kapunk, melynek olvadáspontja 127-128 °C.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (CDC13): 1,06 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,06 (d, 2H), 3,26 (d, 2H), 4,30 (s, IH), 7,20 (m, 10H,
9,30 (b, IH).
IR (KBr): 2297, 1727, 1175, 1148 cm-'.
14) l-Difenil-metil-3-metil-3-[N-(etil)-trifluor-acetil-amino-metil j-az.elidin ml dioxán és 10 ml dimetil-formamidban oldott 1,3 g (3,6 mmól) l-difenil-metil-3-metil-3-(trifluoracetil-amino-metil)-azetidin oldathoz 0,16 g (3,6 mmól) 55 %-os koncentrációjú nátrium-hidridet adunk, majd az elegyet 60-70 °C-on 2 óráig keverjük. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, 0,73 g (4,6 mmól) etil-jodidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 70 °C-on 4 órán keresztül kevertetjük, ezután szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk kloroformban, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk vízmentes nátrium-szulfáttal és bepároljuk. így 1,1 g (79%) l-difenil-metil-3-metil-3[N-(etil)-trifluor-acetil-amino-metil]-azetidint kapunk. Ezt a vegyületet etanolban oldjuk, sósavval telített etilétert adunk hozzá. A terméket hagyjuk kikristályosodni és leszűrjük azt, l-difenil-metil-3-metil-3-[N-(etil)-trifluor-acetil-amino-metil]-azetidin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 191-194 °C.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, (DMSO-d6): 1,15 (m, 3H), 1,36 (s, 3H),
3,37 (s, 2H), 3,72 (m, 3H), 4,0 (m, 4H), 6,0 (d, IH),
7,6 (m, 10H).
IR (KBr): 1686, 1214, 1149 cm-'.
i5) l-Difenil-metil-3-(etil-amino-metil)-3-metilazetidin
3,9 g (10 mól) l-difenil-metil-3-metil-3-[N-(etil)trifluor-acetil-amino-metil]-azetidin 5%-os nátriumhidroxid és 20 ml etanolos oldatát 1 órán át keverjük 70 °C-on. Az oldatot lehűtjük sósavval, míg pH-ja 8 értékű lesz, savanyítjuk ecetsavval és bepároljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert bepároljuk és így 2,5 g (85%) l-difenil-metil-3-etil-amino-metil-azetidint nyerünk.
Spektroszkópiai adatok: 'H-NMR, δ, (CDC13): 1,05 (t, 3H), 1,20 (s, 3H), 2,4-3,1 (m, 9H), 4,31 (s, IH), 7,0-7,6 (m, 10H). IR (film) : 2962, 2922, 1452, 753, 743,703 cm-'.
A 4—23. példák szintézisei a fenti példák módszereinek követésével valósíthatók meg. Az 1-23. példák olvadáspontjai és infravörös spektroszkópiai adatai az
1. táblázatban található és a megfelelő magmágneses rezonancia értékek pedig a 2. táblázatban vannak feltüntetve.
A fentiekben leírt hasonló eljárások alapján szintén nyerhető a következő származékok, melyek a találmány szerinti vegyületek:
- cisz-3-amino-l-difenil-metil-2-etil-azetidin,
- 3-amino-2,2-dimetil- 1-difenil-metil-azetidin,
- (2R,3R)-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin,
- (2S,3S)-3-amino-l-difenil-metil-2-metilazetidin,
- (2R,3S)-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin és
- (2S,3R)-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin.
1. táblázat (la) általános képletű vegyületek
| Példa | Rt | r2 | r3 | r4 | Izomer | Bázis/só | O.p. CC) | IR (KBr), cm-' | [a]D c = 0,3 (CHC13) bázis |
| 1 | H | H | -nh2 | ch3 | - | bázis | 84-86 | 3400, 1450, 1247, 626 | - |
| 1 | H | H | -nh2 | ch3 | - | 2HC1 | 128-130 | 3400-2300, 1601, 830 | - |
| 2 | ch3 | H | -nh2 | H | transz | bázis | 68-69 | 3270, 1450, 702 | - |
HU 210 068 A9
| Példa | Rí | r2 | r3 | r4 | Izomer | Bázis/só | O. p. (’C) | IR (KBr), cm’1 | [a]D c = 0,3 (CHC13) bázis |
| 2 | ch3 | H | -nh2 | H | transz | 2HC1 | 150-153 | 3400-2300, 1453, 704 | - |
| 3 | H | H | -ch2nh ch2ch3 | ch3 | - | bázis | (Oil) | 2962, 2922, 1452, 753, 743, 703 | - |
| 4 | H | H | CH2N(Et) cocf3 | ch3 | - | HC1 | 191-194 | 1686, 1214, 1149 | - |
| 5 | H | H | -ch2nh cocf3 | ch3 | - | bázis | 127-128 | 2297, 1727, 1175, 1148 | - |
| 6 | H | H | -ch2nh2 | ch3 | - | bázis | 46-48 | 1452, 744, 704 | - |
| 7 | H | H | -nhch3 | ch3 | - | bázis | 62-63 | 3293, 2820, 1450, 705 | - |
| 8 | H | H | -N(CH3)2 | ch3 | - | bázis | 53-54 | 2824, 1235, 706 | - |
| 8 | H | H | -N(CH3)2 | ch3 | - | 2HC1 | 190-192 | 2361, 1435, 1422, 756, 706 | - |
| 9 | ch3 | H | -nhch3 | H | transz | bázis | 93-95 | 1960, 2920, 1470, 705 | - |
| 10 | ch3 | H | -N(CH3)2 | H | transz | 2HC1 | 149-152 | 3600-3100, 1457, 752, 706 | - |
| 11 | ch3 | H | -ch2nh2 | H | transz | bázis | 84-87 | 3402, 2870, 1453, 704 | - |
| 12 | ch3 | H | ch2nhco cf3 | H | transz | bázis | 122-125 | 3292, 1705, 1180, 703 | - |
| 13 | ch3 | H | CH2N(Et) cocf3 | H | transz | HCl | 95-101 | 1689, 1456, 1187, 705 | - |
| 14 | H | ch3 | -nh2 | H | cis | 2HC1 | 135-138 | 3350, 1492, 1451, 704 | - |
| 15 | ch3 | H | -nh2 | ch3 | r-3-amino-transz- 2- | 2HC1 | 172-174 | 3500-2200, 1457, 1390, 753, 704 | - |
| 16 | H | H | nhcocf3 | ch3 | - | HCl | (olaj) | 3300, 1784, 1700, 1162, 704 (film) | - |
| 17 | H | H | -ch2nh coch3 | ch3 | - | bázis | (olaj) | 3300, 1656, 1556, 788, 704 (film) | - |
| 18 | H | CH3C h2 | -nh2 | H | cisz | bázis | F. p. 200-235 (0,65 torr) | 3380,3312, 1600, 1492, 1451 (film) | - |
| 18 | H | ch3c h2 | -nh2 | H | cisz | 2HC1 | 123-125 | 3412, 2931, 1450, 750, 700 | - |
| 19 | ch3 | ch3 | -nh2 | H | - | bázis | 103-106 | 3368, 3000, 1587, 1493,1450 | - |
| 19 | ch3 | ch3 | -nh2 | H | - | 2HC1 | 150-152 | 3412, 2943, 1450, 1122, 743, 700 | - |
| 20 | H | ch3 | -nh2 | H | 2R, 3R | 2HC1 | 128-130 | 3348, 1492, 1450, 703 | +74,0 |
| 21 | ch3 | H | H | nh2 | 2S, 3S | 2HC1 | 130-132 | 3348, 1492, 1450, 703 | -73,3 |
| 22 | H | ch3 | H | nh2 | 2R, 3S | 2HC1 | 151-153 | 3400-2300,1453, 704 | +112,3 |
| 23 | ch3 | H | -NH2 | H | 2S, 3R | 2HC1 | 152-153 | 3400-2300, 1453, 704 | -110,3 |
HU 210 068 A9
2. táblázat
| Példa | 'hw-ir |
| 1 | 1,38 (s, 3H); 1,73 (s, 2H); 2,71 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,10 (d, 2H, J = 8 Hz);4,28 (s, IH); 7,0-7,5 (m, 10H) |
| 1,2 HC1 | *1,70 (s, 3H); 3,96 (m, 2H); 6,63 (m, IH); 7,387,69 (m, 10H); 9,05 (b, 3H); 13,17 (b, IH) |
| 2 | 0,64 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,20 (q, IH, J = 7 Hz); 2,63 (t, IH, J = 7 Hz); 2,90 (quint., IH, J = 7 Hz); 3,50 (t, 1, J = 7 Hy); 4,20 (s, IH); 7,20 (m, 10H) |
| 3 | 1,05 (t, 3H); 1,20 (s, 3H); 2,4-3,1 (m, 9H); 4,31 (s, IH); 70-7,6 (m, 10H) |
| 4HC1 | *1,15 (m, 3H); 1,36 (s, 3H); 3,37 (s, 2H); 3,72 (m, 3H); 4,0 (m, 4H); 6,0 (d, IH); 7,6 (m, 10) |
| 5 | 1,06 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 3,26 (d, 2H); 4,30 (s, lH);7,20(m, 10H);9,3 (b, IH) |
| 6 | 1,1 (s, 3H); 1,30 (b, 2H); 2,7-3,0 (m, 6H); 4,34 (s, IH); 7,2 (m, 10H) |
| 7 | 1,3 (s, IH); 1,4 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,60 (d, 2H); 3,0 (d, 2H); 4,2 (s, IH); 7,25 (m, 10H) |
| 8 | 1,28 (s, 3H); 2,07 (s, 6H); 2,88 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,05 (d, 2H, J = 7 Hz); 4,43 (s, IH); 7,30 (m, 10H) |
| 9 | 0,8 (d, 3H, J = 6 Hz); 1,2 (b, IH); 2,28 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,29 (m, IH); 2,85 (m, 2H); 3,5 (m, 1H);4,25 (s, IH); 7,25 (m, 10H) |
| 10 | 0,75 (d, 3H, J = 6 Hz); 2,05 (s, 6H); 2,35 (q, IH, J = 6,5 Hz); 2,6 (t, IH, J = 6,5 Hz);3,15 (qiunt., IH, J = 6,5 Hz); 3,5 (t, IH, J = 6,5 z);4,4 (s, IH,; 7,3 (m, 10H) |
| 11 | 0,75 (d, 3H); 1,36 (b, 2H); 2,10 (sext., IH); 2,42 (t, IH); 2,71 (d, 2H); 2,97 (quint., IH); 3,45 (t, IH); 4,3 (s, IH); 7,3 (m, 10H) |
| 12 | 0,85 (d, 3H); 2,25 (sext., IH); 2,55 (t, IH); 3,16 (quint., IH); 3,50 (m, 3H); 4,41 (s, IH); 6,98 (b, IH); 7,33 (m, 10H) |
| 13 HC1 | 1,0 (m, 5H); 2,8 (m, IH); 3,2 (q, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,95 (m, IH); 4,5 (m, IH); 5,65 (d, IH); 7,217,75 (m, 10H); 12,17 (b, IH) |
| 14 | 0,63 (d, 3H, J = 6 Hz); 1,64 (b, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 4,34 (s, IH); 7,27 (m, 10H) |
| 15 | 0,53 (d, 3H, J = 6,5 Hz); 1,26 (s, 3H); 1,51 (b, 2H); 2,41 (d, IH, J = 7 Hz); 2,84 (q, IH, J = 7 Hz) 3, 25 (d, IH, J = 7 Hz); 4,27 (s, IH); 7,26 (m, 10H) |
| 16 | 1,56 (s, 3H); 3,18 (s, 4H); 4,38 (s, IH); 7,25 (m, 1 OH); 9,2 (b, IH) |
| 17 | 1,05 (s, 3H); 1,91 (s, 3H); 2,70 (d, 2H, J = 7,6 Hz); 2,96 (d, 2H, J = 7,6 Hz, 3,20 (d, 2H, J = 5 Hz); 4,24 (s, IH); 6,25 (m, 10H);9,2 (b, IH) |
| 18 | 0,54 (m, 3H); 1,45 (m, 2H); 1,71 (b, 2H); 3,04 (m, 3H); 3,46 (dt, J = 6,2 Hz, Γ = 2,3 Hz, IH); 4,29 (s, 3H); 7,05-7,42 (m, 10H) |
| 19 | 1,00 (s, 6H); 1,51 (b, 2H); 2,51 (t, J = 6,1 Hz, IH); 3,26 (m, 2H); 4,54 (s, IH); 7,10-7,55 (m, 10H) |
| 20 | 0,63 (d, 3H, J = 6 Hz); 1,64 (s, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 4,34 (s, IH); 7,27 (m, 10H) |
| 21 | 0,63 (d, 3H, J = 6 Hz); 1,64 (s, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 4,34 (s, IH); 7,27 (m, 10H) |
| 22 | 0,64 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,20 (q, IH, J = 7 Hz); 2,63 (t, IH, J = 7 Hz); 2,90 (quint., IH, J = 7 Hz); 3,50 (t, IH, J = 7 Hz); 4,20 (s, IH); 7,20 (m, 10H) |
| 23 | 0,64 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,20 (q, IH, J = 7 Hz); 2,63 (t, IH, J = 7 Hz); 2,9 (quint., IH, J = 7 Hz);3,50 (t, IH, J = 7 Hz); 4,2 (s, IH): 7, 20 (m, 10 H) |
LA. példa
3-Amino-3-metil-azetidin-dihidroklorid előállítása g (31 mmól) 3-amino-l-difenil-metil-3-metilazetidin dihidrokloridot feloldunk 120 ml metanolban és 2 g Pd(OH)2-ot - azaz 20 tömeg%-ot adunk hozzá. Az elegyet állni hagyjuk 12 órán keresztül 15 atm nyomású hidrogéngáz alatt, a katalizátort leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, a reakcióból keletkező difenil-amint eltávolítjuk és a terméket mossuk benzollal és széntetrakloriddal. A keletkező maradékot átkristályosítjuk metanollal és 3,85 g (78%) 3-amino-3-metilazetidin-dihidrokloridot nyerünk, melynek olvadáspontja 196-199 °C.
Spektroszkópiai adatok:
Ί l-NMR. δ, (DMSO-d6): 1,66 (s, 3H), 3,81 (d, 2H, J =
10,5 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 9,32 (b, 5H).
IR (KBr): 3300-2300, 1575, 1515, 1232 cm-1.
A2.A-23. példák szintézisei az 1. A példa módszere szerint valósítható meg.
A megfelelő olvadáspontokat, infraspektroszkópiai és mag-mágneses rezonancia eredményeket a 3. és 4. táblázatok foglalják össze.
Claims (3)
1. (I) általános képletű új azetidinek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben
R3 jelentése legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó csoport, éspedig aminocsoport, alkil-aminocsoport, dialkil-aminocsoport, cikloalkil-aminocsoport, acilaminocsoport, alkil-acil-aminocsoport, amino-metilcsoport, alkil-amino-metilcsoport, acil-aminometilcsoport vagy alkil-acil-amino-metilcsoport, mely csoportokban mindegyik acil-rész helyettesítve lehet egy, kettő vagy három halogénatommal, és
R1; R2, R4, R5 és R(jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy közülük legalább egynek ajelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti azetidinek, azzal jellemezve, hogy az acil-rész halogén-helyettesítóje fluoratom.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső következő vegyületek:
- 3-amino-l-difenil-metil-3-metil-azetidin,
- transz-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin,
- l-difenil-metil-3-(etil-amino-metil)-3-metil-aze tidin,
- l-difenil-metil-3-[N-(etil)-trifluor-acetil-amino -metil]-3-metil-azetidin,
- l-difenil-metil-3-metil-3-(trifluor-acetil-amino -metilj-azetidin,
- 3-amino-metil- l-difenil-metil-3-metil-azetidin,
- l-difenil-metil-3-metil-3-metil-amino-azetidin,
- 3-dimetil-amino- l-difenil-metil-3-metil-azetidin,
- transz- l-difenil-metil-2-metil-3-metil-amino-a zetidin,
- transz-3-dimetil-amino- l-difenil-metil-2-metilazetidin,
- transz-l-difenil-metil-2-netil-3-trifluor-acetil-a mino-metil-azetidin,
- transz-l-difenil-metil-3-[N-(etil)-trifluor-acetilamino-metil] -2-metil-azetidin,
- cisz-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin,
- r-3-amino-3-transz-2-dimetil-l-difenil-metil-az éti din,
- l-difenil-metil-3-metil-3-(trifluor-acetil-amino) -azetidin
- 3-acetil-amino-metil-l-difenil-metil-3-metil-aze tidin,
- cisz-amino-l-difenil-metil-2-etil-azetidin,
- 3-amino-2,2-dimetil-l-difenil-metil-azetidin,
- (2R, 3R)-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin,
- (2S, 3S)-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin,
- (2R, 3S)-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azeti· din és
- (2S, 3R)-3-amino-l-difenil-metil-2-metil-azetidin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR898908696A FR2649100B1 (fr) | 1989-06-29 | 1989-06-29 | Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU210068A9 true HU210068A9 (en) | 1995-02-28 |
Family
ID=9383263
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904024A HU208808B (en) | 1989-06-29 | 1990-06-28 | Process for producing new acetidine derivatives |
| HU94P/P00012P HU210068A9 (en) | 1989-06-29 | 1994-07-13 | Substituted 1-diphenylmethyl azetidines |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904024A HU208808B (en) | 1989-06-29 | 1990-06-28 | Process for producing new acetidine derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5073646A (hu) |
| EP (1) | EP0406112B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0338565A (hu) |
| KR (1) | KR940005012B1 (hu) |
| AT (1) | ATE116293T1 (hu) |
| CA (1) | CA2020097C (hu) |
| DD (1) | DD298911A5 (hu) |
| DE (1) | DE69015471T2 (hu) |
| DK (1) | DK0406112T3 (hu) |
| ES (1) | ES2029160A6 (hu) |
| FR (1) | FR2649100B1 (hu) |
| GR (1) | GR3015040T3 (hu) |
| HU (2) | HU208808B (hu) |
| NO (1) | NO175778C (hu) |
| PT (1) | PT94535B (hu) |
| RU (1) | RU2002739C1 (hu) |
| YU (1) | YU48412B (hu) |
| ZA (1) | ZA905044B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2676445B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-02-03 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| AU1089599A (en) * | 1997-10-15 | 1999-05-03 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
| WO2000063168A1 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
| FR2805817B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation |
| FR2805818B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6566356B2 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-20 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation |
| FR2805810B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation |
| US6479479B2 (en) | 2000-03-03 | 2002-11-12 | Aventis Pharma S.A. | Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| KR100704768B1 (ko) * | 2000-12-07 | 2007-04-09 | 한라공조주식회사 | 수액기 및 바이패스 유로를 갖는 응축기 |
| CN1668887A (zh) | 2002-06-18 | 2005-09-14 | 昭和电工株式会社 | 整体式热交换器 |
| ES2244313B1 (es) * | 2004-02-16 | 2007-02-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos de azetidina substituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
| CA2556565A1 (en) | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted azetidine compounds, their preparation and use as medicaments |
| ES2244314B1 (es) * | 2004-02-17 | 2007-02-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos azetidinicos sustituidos, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5614663B2 (hu) * | 1971-08-21 | 1981-04-06 | ||
| JPS49109369A (hu) * | 1973-03-02 | 1974-10-17 | ||
| US3929755A (en) * | 1973-06-01 | 1975-12-30 | Us Agriculture | Pyrolyzed rosin products as synthetic rubber tackifiers |
| ZA776725B (en) * | 1976-11-12 | 1978-09-27 | Scherico Ltd | Antipsoriatic compositions |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| GB8328253D0 (en) * | 1983-10-21 | 1983-11-23 | Shell Int Research | Substituted azetidine derivatives |
| FR2560194B1 (fr) * | 1984-02-27 | 1987-08-07 | Midy Spa | 3-aminoazetidine, ses sels, procede pour leur preparation et intermediaires de synthese |
| DE3627246A1 (de) * | 1986-08-12 | 1988-02-18 | Bayer Ag | Neue azetidinaniline sowie ein verfahren zu deren herstellung |
-
1989
- 1989-06-29 FR FR898908696A patent/FR2649100B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-20 US US07/541,056 patent/US5073646A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-22 YU YU122890A patent/YU48412B/sh unknown
- 1990-06-27 NO NO902866A patent/NO175778C/no unknown
- 1990-06-28 DE DE69015471T patent/DE69015471T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-28 EP EP90401860A patent/EP0406112B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-28 HU HU904024A patent/HU208808B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-28 ZA ZA905044A patent/ZA905044B/xx unknown
- 1990-06-28 DK DK90401860.3T patent/DK0406112T3/da active
- 1990-06-28 RU SU904830563A patent/RU2002739C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-06-28 PT PT94535A patent/PT94535B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-28 DD DD90342262A patent/DD298911A5/de unknown
- 1990-06-28 CA CA002020097A patent/CA2020097C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-28 AT AT90401860T patent/ATE116293T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 ES ES9001914A patent/ES2029160A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-29 JP JP2174318A patent/JPH0338565A/ja active Pending
- 1990-06-29 KR KR1019900009718A patent/KR940005012B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-13 HU HU94P/P00012P patent/HU210068A9/hu unknown
-
1995
- 1995-02-09 GR GR950400272T patent/GR3015040T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2649100B1 (fr) | 1994-03-04 |
| PT94535A (pt) | 1991-02-08 |
| HUT54641A (en) | 1991-03-28 |
| KR910000633A (ko) | 1991-01-29 |
| YU122890A (sh) | 1992-12-21 |
| KR940005012B1 (ko) | 1994-06-09 |
| NO902866L (no) | 1991-01-02 |
| DE69015471T2 (de) | 1995-05-18 |
| CA2020097A1 (en) | 1990-12-30 |
| EP0406112A1 (fr) | 1991-01-02 |
| ATE116293T1 (de) | 1995-01-15 |
| DD298911A5 (de) | 1992-03-19 |
| HU904024D0 (en) | 1990-12-28 |
| GR3015040T3 (en) | 1995-05-31 |
| NO902866D0 (no) | 1990-06-27 |
| US5073646A (en) | 1991-12-17 |
| DK0406112T3 (da) | 1995-04-03 |
| EP0406112B1 (fr) | 1994-12-28 |
| FR2649100A1 (fr) | 1991-01-04 |
| HU208808B (en) | 1994-01-28 |
| DE69015471D1 (de) | 1995-02-09 |
| YU48412B (sh) | 1998-07-10 |
| JPH0338565A (ja) | 1991-02-19 |
| NO175778B (no) | 1994-08-29 |
| PT94535B (pt) | 1997-02-28 |
| RU2002739C1 (ru) | 1993-11-15 |
| ES2029160A6 (es) | 1992-07-16 |
| CA2020097C (en) | 1997-09-30 |
| NO175778C (no) | 1994-12-07 |
| ZA905044B (en) | 1991-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU210068A9 (en) | Substituted 1-diphenylmethyl azetidines | |
| JP6359791B1 (ja) | ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶 | |
| EA005209B1 (ru) | Гликозидирование индолкарбазола с применением межфазного катализа | |
| FI120259B (fi) | Menetelmä epoksidin valmistamiseksi | |
| EP0001500A1 (en) | 1-Carbocyclic aryl-2-mono or -bis(alkoxycarbonyl) guanidino ethanes, and methods for their preparation and the preparation therefrom of 4,5-dihydro-2-alkoxycarbonylamino-5-carbocyclic aryl imidazoles | |
| US5808093A (en) | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds | |
| EP0397351A1 (en) | Preparation of diazabicyclic intermediates | |
| US6057476A (en) | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers | |
| JP2002511434A5 (hu) | ||
| EP0269236B1 (en) | Process for synthesis of a chiral azetidinone | |
| US7064199B2 (en) | Process for the manufacture of 3-amino-pyrrolidine derivatives | |
| HU209890B (en) | Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives | |
| KR0125155B1 (ko) | 프탈이미드 화합물 및 그 제조방법 | |
| KR100275978B1 (ko) | (-)-n-메틸-n-(4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법 | |
| AU622332B2 (en) | New azetidines, their preparation and their application as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity | |
| US4677214A (en) | Intermediates for preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols | |
| FI84347B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4- acetyl-2-substituerad-imidazoler. | |
| US6310216B1 (en) | Special 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, method for producing and modifying the same, and their use | |
| KR102441327B1 (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
| KR20180004810A (ko) | 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물 | |
| WO2006046595A1 (ja) | 光学活性４，４－二置換オキサゾリジン誘導体とその製造方法 | |
| JP2739506B2 (ja) | 新規ヒドロキシピロリジン化合物、その製造用中間体およびそれらの製造方法 | |
| JP2818890B2 (ja) | アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法 | |
| US5166397A (en) | Process for producing optically active cyclobutylamines | |
| JP2739505B2 (ja) | 光学活性３，４―デヒドロピロリジン化合物の製造方法 |