PT94535B

PT94535B - Processo para a preparacao de novas azetidinas apropriadas como intermediarios para a preparacao de compostos com actividade antimicrobiana

Info

Publication number: PT94535B
Application number: PT94535A
Authority: PT
Inventors: Jordi Frigola-Constansa; Juan Pares-Corominas; Augusto Colombo-Pinol
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 1989-06-29
Filing date: 1990-06-28
Publication date: 1997-02-28
Also published as: FR2649100B1; EP0406112B1; NO175778B; EP0406112A1; NO175778C; CA2020097C; KR910000633A; HU208808B; RU2002739C1; NO902866L; HU904024D0; DE69015471D1; HU210068A9; NO902866D0; HUT54641A; DE69015471T2; ZA905044B; GR3015040T3; DK0406112T3; ATE116293T1

Description

LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS AZETIDINAS APROPRIADAS COMO INTERMEDIÁRIOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS COM ACTIVIDADE ANTIMICROBIANA

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos intermediários químicos de fórmula geral I, assim como à sua aplicação para a preparação de substâncias biologicamente activas.

foram descritos na patente de invenção europeia EP 88/403352.3 e nas patentes de invenção francesas FR 89/03459 e FR 89/05129. Alguns destes compostos estão a ser desenvolvidos devido às suas excelentes actividades antimicrobianas.

É importante obter intermediários simples e eficientes e vias sintéticas para os compostos de fórmula geral II que contenham o grupo 1-azetidinilo de fórmula geral

Conhecem-se na literatura científica alguns derivados de fórmula geral I na qual o símbolo Rg representa um radical amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo ou alquilaminometilo, mas não existe nenhum exemplo de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Rg tem o significado definido antes e um, pelo menos, dos outros substituintes representa simultaneamente um radical alquilo inferior. Os compostos de fórmula geral I amino-substituídos descritos na literatura científica até ao presente encontram-se no Chemical Abstracts, 108 (13): 1120223q,

I

105 (15): 133737d, 104 (23): 207074g, 104 (5): 34013η, 101 (9): 72740t, 78 (21): 135969d, 83 (1): 9760u, 90 (11): 80717k e 78 (3): 15930η.

-3Descobriu-se agora, de acordo com a presente invenção, que os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, acilamino, alquilacilamino, aminometilo, alquilaminometilo, acilaminometilo ou alquilacilaminometilo, em que cada fragmento acilo pode ser substituído por um ou vários átomos de halogeneo em particular flúor; os símbolos R^, Rg, R^, R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, com a condição de pelo menos um deles representar um radical alquilo inferior, sáo compostos novos e úteis como intermediários para a preparação de compostos terapeuticamente activos, tais como as quinolonas, naftiridinas, piridobenzoxazinas, tiazetoquinobnas, benzoquinolizinas, benzotiazoloquinolonas, piridobenzotiazinas, benzoxozoloquinolonas, epoximetanotiazoloquinolonas e isotiazoloquinolinas de fórmula geral II.

As novas azetidinas de fórmula geral I podem ter, segundo o número, a natureza e a posição relativa dos substituintes, até três centros quirálicos, cada um dos quais com uma configuração ”R ou S.

Os compostos de fórmula geral I na qual os símbolos Rp Rg, Rp R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes, são compostos obtidos mediante substituição do grupo representado pelo símbolo R^ quando este representa um bom grupo que parte por um nucleofilo adequado. Esta substituição é muito vantajosa, no que diz respeito aos rendimentos, devido à presença do grupo benzidrilo como grupo protector da azetidina na posição 1. Além disso, o grupo benzidrilo é igualmente muito vantajoso no que diz respeito aos rendimentos para a desprotecção que leva ãs azetidinas de fórmula geral IV, necessárias para preparar os compostos de fórmula geral II tal como descrito nas patentes de invenção europeias EP 324298; EP 90/400684.8 e EP 90/401036.

Uma outra vantagem adicional na utilização do radical benzi drilo como grupo protector nos compostos de fórmula geral I, encontra-se no caso em que existem átomos de carbono quirálicos, visto que, quando se efectuam as reacções de substituição mencionadas anteriormente, se observa uma retenção da configuração que evita assim a formação de misturas de estereoisómeros. Além disso, os compostos de fórmula geral I são muito apropriados para efectuar a resolução das misturas racémicas mediante utilização de enzimas ou de ácidos orgânicos enantiomericamente puros.

A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I. Os novos derivados objectivo da presente invenção podem preparar-se de acordo com o esquema reaccional 1, que conduz, por todos os caminhos, aos intermediários de fórmula geral XI que, mediante reacções sucessivas, dão lugar aos compostos de fórmula geral I. Nos compostos de fórmulas gerais V a XII do esquema reaccional 1, os radicais representados pelos símbolos Rp R2, R^, R^ e Rg

têm os significados definidos antes, o símbolo X representa um átomo de cloro ou de bromo ou um radical hidroxi, acetiloxi, metilsulfoniloxi, £-tolueno-sulfoniloxi, £-nitrobenziloxi,

2-naftaleno-sulfoniloxi, butil terc.-difenilsililoxi ou butil terc.-dimetilsililoxi, o símbolo Y representa um átomo de cloro ou de bromo e o símbolo Z representa um radical metilsulfoniloxi, £-tolueno-sulfoniloxi ou ciano.

De acordo com estes aspectos, a presente invenção tem por objectivo um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I de acordo com o esquema reaccional 1 :

Síntese dos epóxidos de fórmula geral VI ou IX

a) Mediante reacção de um composto de fórmula geral V com um agente oxidante tal como o ácido paracético, o ácido m-cloroperbenzóico, a N-bromo-succinimida ou o hidroperóxido de butilo terc., obtém-se o epóxido de fórmula geral VI.

Quando se utiliza a N-bromo-succinimida como agente oxidante, a reacção efectua-se em água de acordo com um método previamente descrito (A.H. Yavronian, R.A. Sanchez, J.K. Pollard e E.K. Metzner, Synthesis, 1981, 791). No caso em que se efectua uma epoxidação assimétrica, o reagente preferido é o hidroperóxido de butilo terc. na presença de isopropóxido de titânio e de tartarato de dietilo e para a resolução cinética

-bCz pode-se utilizar o tartarato de isopropilo, o tartarato de diciclo-hexilo ou o tartarato de diciclododecilo tal como descrito previamente (Y. Gao, M. Hanson, J.M. Klunder, S.Y. Ko, H.

Masamune e K.B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5765).

d,e) Mediante adição de bromo ou de cloro aos compostos de fórmula geral V na qual o símbolo X representa um grupo hidroxi e tratamento ulterior com uma base tal como o hidróxido de potássio obtêm-se os epóxidos de fórmula geral IX, tal como se descreveu antes para alguns compostos (C.F. Hiskey, H.L. Slates e N.L. Wendler, J. Org. Chem., 1956, 21, 429; R.H. Higgins e N.H. Cronwell, J. Heterocyclic Chem., 1971, 8^, 1059). A reacção efectua-se sem se proceder ao isolamento dos compostos intermediários de fórmula geral

VIII.

I I’ χ-C— CHZXC

I I I

d)

R, Y R,

I I I

HO-C — C— c— Y (V)

R, R_t R, ^(V,,I)}₉)

X_í_c'-'c^{Z 1} ' \ (VI) _R O 7i ^c— c — c—.γ < I I ^R* R, (IX)

H, R.

R, OH R,

Γ ι r

CH— NH—C —C — C — Y

I ^{1 1}

R, R₄ R, (X)

κ, (XII)

(I)

Síntese dos azetidinóis de fórmula geral XI.

b,c) ou f,g) Os compostos de fórmula geral XI sintetizam-se a partir dos compostos de fórmula geral VI ou IX mediante reacção com difenilmetilamina sem se isolar os compostos intermediários de fórmulas gerais VII ou X, respectivamente.

A reacção efectua-se no seio de um dissolvente polar tal como o metanol ou o etanol, durante um intervalo de tempo compreendido entre dois e dez dias. A temperatura apropriada para efectuar a abertura do epóxido está compreendida entre 0° e 30°C e a temperatura apropriada para a ciclização oscila entre 20°C e a temperatura de ebulição do dissolvente utilizado.

j) As cetonas de fórmula geral XIII mediante tratamento com alquil-litio (R^Li) ou com halogenetos de alquil-magnésio (R^M^X) dão lugar aos correspondentes 3-alquil-3-azetidinóis de fórmula geral XI tal como descrito anteriormente (S.S. Chatterjee et A. Shoeb, Synthesis, 1973, 153).

Síntese das azetidinas de fórmula geral XII.

hl) Os compostos de fórmula geral XII na qual o símbolo

Z representa um radical metilsulfoniloxi ou um radical p-tolueno-sulfoniloxi, sintetizam-se mediante reacção de compostos de fórmula geral XI com cloreto do ácido metano-sulfónico ou com cloreto do ácido p-tolueno-sulfónico respectivamente. A reacção efectua-se, de preferência, no seio de dissolventes clorados, tais como o cloreto de metileno ou o clorofórmio, de aminas terciárias, tais como a piridina ou a trietilamina, ou então das misturas destes dissolventes. A reacção efectua-se a temperaturas compreendidas entre -30°C e 40°C durante intervalos de tempo compreendidos entre 1 hora e 24 horas.

h2) Os compostos de fórmula geral XII na qual o símbolo Z representa um radical ciano, sintetizam-se mediante reacção dos compostos de fórmula geral XII na qual o símbolo Z representa um radical metilsulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi com cianeto de sódio. A reacção efectua-se utilizando um dissolvente apropriado tal como a dimetilformamida ou o dimetilsulfoxido. Mantém-se sob agitação durante um intervalo de tempo compreendido entre 3 e 8 horas, a uma temperatura compreendida entre 50°C e 100°C.

Síntese das azetidinas de fórmula geral 1.

il) Os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical amino, alquilamino, dialquil-10-

amino ou cicloalquilamino, obtêm-se mediante reacção de um composto de fórmula geral XII na qual o símbolo Z representa um radical metilsulfoniloxi ou £-tolueno-sulfoniloxi com amoníaco, uma alquilamina, uma dialquilamina ou uma cicloalquilamina, respectivamente.

A reacção efectua-se no seio de um dissolvente apropriado, a temperatura compreendidas entre 40°C e 120°C durante intervalos de tempo compreendidos entre 1 hora e 48 horas, tanto sob a pressão atmosférica como num recipiente fechado. Os dissolventes apropriados são a água, os dissolventes dipolares apróticos tais como a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido, os álcoois tais como o etanol ou o isopropanol, os éteres tais como o tetra-hidrofurano ou o dioxano, quer uma mistura de dois dos dissolventes indicados.

i2) Os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical aminometilo obtêm-se mediante redução de um composto de fórmula geral XII na qual o símbolo Z representa um radical ciano. Esta redução efectua-se de preferência com o concurso de um hidreto metálico tal como o hidreto de alumínio e lítio no seio de um éter tal como o éter dietílico ou o tetra-hidrofuraho. A temperatura mantêm-se entre 25° e 40°C durante a adição do nitrilo e posteriormente agita-se durante um intervalo de tempo compreendido entre 12 e 24 horas à temperatura ambiente (25°C).

i3) Os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical acilamino, alquilacilamino ou acilaminometilo, obtêm-se mediante reacção dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical amino, alquilamino ou aminometilo, respecti^ vamente, com um cloreto de ácido carboxílico ou com um anidrido de ácido carboxílico. Esta reacção efectua-se de preferência no seio de um hidrocarboneto aromático tal como o benzeno ou o tolueno, de um composto clorado tal como o cloreto de metileno ou o clorofórmio, quer de misturas destes dissolventes. Além disso, a presença de uma base inorgânica tal como a piridina ou a trietilamina é desejável. As temperaturas apropriadas estão compreendidas entre 0°C e 30°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 hora e 4 horas.

i4) Os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical alquilacilaminometilo, obtêm-se mediante alquilação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical acilaminometilo, utilizando como agente de alquilação um haloge neto de alquilo. A reacção efectua-se de acordo com um processo análogo ao descrito para a alquilação de outras trifluoroacetilamidas (P.A. Harland, P. Hodge,

W. Maughan e E. Wildsmith, Synthesis, 1984, 941).

i5) Os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical alquilaminometilo obtêm-se mediante hidrólise dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical alquilacilaminometilo. Esta hidrólise efectua-se em meio básico, de preferência com o concurso de uma base alcalina tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, a temperaturas compreendidas entre 40°C e 100°C.

Os compostos de fórmula geral I, objecto da presente invenção, apresentam a vantagem de serem muito estáveis e facilmente transformáveis em azetidinas de fórmula geral IV, que são os compostos necessários para sintetizar os compostos com actividade antimicrobiana de fórmula geral II.

A reacção que permite a transformação dos compostos de fórmula geral I em compostos de fórmula geral IV, consiste em uma hidrogenólise utilizando um catalisador de paládio, de preferência o hidróxido de paládio. A reacção efectua-se no seio de um álcool tal como o metanol ou o etanol a uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1,1 atmosferas e 20 atmosferas e as temperaturas apropriadas estão compreendidas entre 20°C e 70°C.

Nos exemplos seguintes indica-se a preparação dos novos derivados de acordo com a presente invenção. Os exemplos a seguir, dados a título meramente ilustrativo, não devem contudo, de modo nenhum, limitar o alcance da presente invenção.

Exemplo 1. — Preparação da 3-amino-l-difenilmetil-3-metilazetidina.

a) l-cloro-2,3-epoxi-2-metilpropano- Adicionam-se 534 g (3,0 moles) de N-bromo-succinimida a uma suspensão de 294 ml (3,0 moles) de cloreto de metalilo em 1,5 litros de água sob agitação vigorosa e ã temperatura ambiente. Agita-se a mistura reaccional durante 16 horas, arrefece-se até 10°C e adiciona-se hidróxido de sódio aquoso a 50Z (3 moles) com uma velocidade tal que a temperatura se mantenha aproximadamente a 25°C. Mantém-se a agitação durante 2 horas, separa-se a fase orgânica inferior, seca-se com sulfato de magnésio (20 g) e evapora-se para se obter 266 g (84Z) de produto bruto. A extracção da fase aquosa com clorofórmio (250 ml) fornece 50 g (12Z) adicionais.

O composto pode ser utilizado directamente para o estádio seguinte, mas é preferível destilar-se para se eliminar os últimos vestígios de succinimida (ponto de ebulição 65°C/ /40 torr).

Dados espectroscópicos :

¹H-RMN, é, (CDC1₃) : 1,47 (s, 3H) ; 2,72 (d, J=5,0 Hz,

IH); 2,79 (d, J=5,0 Hz, IH); 3,52 (s, 2H).

b,c) 1-difenilmetil-3-hidroxi-3-metilazetidina. — Adicionam-se

12,5 g (117,3 mmoles) de l-cloro-2,3-epoxi-2-metilpropano a uma solução de 21,5 g (117,3 mmoles) de difenilmetilamina dissolvidos em 50 ml de metanol, deixa-se durante 3 dias à temperatura ambiente e posteriormente durante 3 dias a refluxo. Evapora-se o metanol sob pressão reduzida, lava-se o composto sólido resultante com acetona e filtra-se para se obter 28,8 g (85Z) de cloridrato de l-difenilmetil-3-hidroxi-3-metilazetidina de ponto de fusão 187°-197°C. ·

Dados espectroscópicos :

¹H-RMN, 5, (DMSO-dg) : 1,49 (m, 3H); 3,95 (m, 4H); 6,06 (m, 2H); 7,1-7,9 (m, 10H); 12,2-12,7 (e, 1H) .

I.V. (KBr) : 3322, 2587, 1455, 1242, 704 cm^-1.

A base liberta-se mediante extracção com clorofórmio em uma solução de hidróxido de sódio a 10Z, obtendo-se a 1-difenilmetil-3-hidroxi-3-metilazetidina com um rendimento de 98%.

Dados espectroscópicos :

¹H-RMN, 5, (CDC1₃) : 1,66 (s, 3H); 3,10 (d, J=8 Hz, 2H);

3,33 (d, J=8 Hz, 2H); 4,50 (s, 1H); 7,1-7,7 (m, 10H).

c

-L.J ”

j) l-difenilmetil-3-hidroxi-3-metilazetidina. — Adiciona-se, gota a gota, l,41gde metil-lítio (64 mmoles) em 140 ml de éter anidro a uma solução de 3,05 g (12,8 mmoles) de 1-difenilmetil-3-azetidinona em 61 ml de éter anidro, arrefece-se até 0°C e mantém-se areacção durante 2 horas a 0°C. Adiciona-se em seguida água gota a gota. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se com sulfato de sódio anidro e evapora-se até à secura. Dissolve-se o composto sólido resultante em metanol, adiciona-se metanol saturado com ácido clorídrico e evapora-se até à secura. Lava-se o produto sólido resultante com acetona e filtra-se para se obter 3,12 g (84Z) de cloridrato de l-difenilmetil-3-hidroxi-3-metilazetidina de ponto de fusão 187°-197°C.

h) l^difenmlmetiJ^iâ^metiL^S^meti^sulfonlTojçij^etidina^ — Adicionam-se 5,3 g (46,8 mmoles) de cloreto de metano-sulfonilo, gota a gota, a uma solução de 7,9 g (31,2 mmoles) de l-difenilmetil-3-hidroxi-3-metil-azetidina em 70 ml de piridina arrefecida até -20°C. Mantém-se a temperatura a -20°C durante uma hora e deixa-se a 4°C durante 12 horas. Despeja-se, em seguida, sobre uma mistura de água e gelo, filtra-se o precipitado formado e lava-se com ãgua. Dissolve-se o produto sólido em cloreto de metileno, decanta-se a água restante, seca-se com sulfato de sódio anidro e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Recristali-10 za-se ο composto sólido obtido com uma mistura de cloreto de metileno/heptano para se obter 7,2 g (70Z) de 1-difenilmetil-3-metil-3-metilsulfoniloxiazetidina de ponto de fusão 113°-115°C.

Dados espectroscópicos :

¹H-RMN, 8 , (CDC1₃) : 1,90 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 3,32 (s, 4H) ; 4,43 (s, ÍH); 7,1-7,7 (m, 10H) .

I.V. (KBr) : 1337, 1165, 941, 703 cm^{* 1}.

i) 3-amino-l-difenilmetil-3-metilazetidina. — Dissolvem-se

14,4 g (43,4 mmoles) de l-difenilmetil-3-metil-3-metilsulfoniloxiazetidina em 100 ml de uma solução de dioxano saturada de amoníaco e agita-se a 75°-80°C durante 20 horas Evapora-se até à secura, adiciona-se ãgua, acidifica-se com ácido acético, extrai-se com diclorometano, seca-se com sulfato de sódio anidro e evapora-se o dissolvente para se obter 8,0 g (73%) de 3-amino-l-difenilmetil-3-metilazetidina de ponto de fusão 84°-86°C.

Dados espectroscópicos :

¹H-RMN, 8, (CDC1₃) : 1,38 (s, 3H); 1,73 (s, 2H); 2,71 (d, 2H, J=8 Hz); 3,10 (d, 2H, J=8 Hz); 4,28 (s, ÍH);

7,0-7,5 (m, 10H).

I.V. (KBr) : 3400, 1450, 1247, 626 cm^-1.

Dissolvem-se 7,75 g (31 mmoles) de 3-amino-l-difenilmetil-3-metilazetidina em 80 ml de metanol e tratam-se com éter dietí lico saturado com ácido clorídrico até pH 5-6.

Evapora-se até à secura de modo exaustivo para eliminar o excesso de ácido obtendo-se deste modo 10,0 g (100X) de dicloridrato de 3-amino-l-difenilmetil-3-metilazetidina de ponto de fusão 128°-130°C.

Dados espectroscópicos :

^-RMN, S, (DMSO) : 1,70 (s, 3H); 3,96 (m, 2H); 4,36 (m, 2H); 6,63 (m, ÍH); 7,38-7,69 (m, 10H); 9,05 (e, 3H); 13,17 (e, ÍH).

I.V. (KBr) : 3400-2300, 1601, 830 cm¹.

Exemplo 2. — Preparação da trans-3-amino-l-difenilmetil-2-metilazetidina.

d,e) treo-3-bromo-l,2-epoxibutano

Adiciona-se bromo, gota a gota, até que a solução adquira uma ligeira coloração (B^ teórico : 45,4 g, 0,284 mole), a uma solução de 20,4 g (0,284 mole) de trans-2-butenol-l em 60 ml de clorofórmio. Adicionam-se então algumas gotas de álcool crotílico até que a solução fique de novo transparente. Mantém-se durante 15 minutos ã temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente e obtém-se um resíduo

-18líquido escuro. Dissolve-se este 2,3-dibromo-l-butanol cru em 140 ml de éter etílico e à solução resultante adicionam-se 16 g (0,284 mole) de hidróxido de potássio em 170 ml de ãgua. Agita-se durante duas horas ã temperatura ambiente, separam-se as duas camadas e lava-se a camada orgânica com água. Evapora-se o dissolvente e destila-se sob vazio para se obter 24 g (56Z) de treo-3-bromo-l,2-epoxibutano de ponto de ebulição 55°-60°C a 25 mm de Hg.

Dados espectroscópicos :

¹H-RMN, & , (CDC1₃) : 1,68 (d, 3H, J=7 Hz); 2,69 (dd, ÍH,

J=5 Hz, J=2,5 Hz); 2,88 (dd, ÍH, J=5 Hz, J=4 Hz); 3,18 (ddd, ÍH, J=7 Hz, J=4 Hz, J=2,5 Hz); 3,86 (q, ÍH, J=7 Hz).

f,g) trans-l-difenilmetil-3-hidroxi-2-metilazetidina.

Mantém-se sob agitação durante 80 horas ã temperatura ambiente e durante 72 horas a refluxo uma solução de 9,8 g ) (64,90 mmoles) de treo-3-bromo-l,2-epoxibutano e 11,8 g (64,5 mmoles) de aminodifenilmetano em 70 ml de metanol. Evapora-se até ã secura e trata-se o resíduo viscoso com éter e água. Alcaliniza-se a camada aquosa com carbonato de potássio e extrai-se com éter etílico para se obter 9,4 g (61%) de trans-l-difenilmetil-3-bidroxi-2-metilazetidina.

-19/

Dados espectroscópicos :

^LH-RMN, S, (CDC1₃) : 0,75 (d, J=6 Hz); 2,40 (e, 1H);

2,56 (t, 1H, J=6 Hz); 3,02 (q, 1H, J=6 Hz); 3,64 (t, 1H,

J=6 Hz); 3,87 (quint., 1H, J=6 Hz); 4,34 (s, 1H); 7,27 (m, 10H).

I.V. (película): 3400, 1450, 1156, 749, 702 cm¹.

Trata-se até pH 5-6 uma mostra de trans-1-difenilmetil-3-hidroxi-2-metilazetidina dissolvida em metanol com éter dietílico saturado de ácido clorídrico. Evapora-se até ã secura de modo exaustivo para eliminar o excesso de ácido e obtém-se,deste modo, o cloridrato de trans-l-difenil·metil·-3-hidroxi-2-metil·azetidina de ponto de fusão 100°-103°C.

h) trans-1-difenilmetil-2-metil-3-metilsulfoniloxiazetidina. Adicionam-se 50 g (0,495 moles) de trietilamina a uma solução de 77,33 g (0,329 mole) de trans-1-difenilmetil-3-hidroxi-2-metilazetidina em 600 ml de diclorometano e arrefece-se até 0°C. Mantendo-se a temperatura,adiciona-se, gota a gota, uma solução de 50 g (0,437 mole) de cloreto de mesilo e deixa-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Lava-se a solução resultante 2 vezes com 300 ml de água, seca-se com sulfato de sódio anidro, evapora-se e obtém-se, deste modo, um óleo que, cristalizado com éter de petróleo, fornece 104,6 g (96°) de trans-1-difenilmetil-2-metil-3-metilsulfoniloxiazetidina de ponto de fusão 68°-7jL°C.

Dados espectroscópicos :

¹H-RMN, 8 , (CDC1₃) : 0,63 (d, 3H, J=7 Hz); 2,85 (t, 1H,

J=6 Hz); 2,96 (s, 3H); 3,62 (t, 2H, J=6 Hz); 4,39 (s, 1H); 4,55 (quint., 1H, J=6 Hz); 7,23 (m, 10H).

I,V. (KBr) : 1361, 1339, 1178, 1152, 708 cm^-1.

i) trans-3-amino-l-difenilmetil-2-metilazetidina.Dissolvem-se 31 g (93,65 mmoles) de trans-l·-difenil·metil·-2-metil-3-metilsulfoniloxiazetidina em uma mistura de 150 ml de isopropanol e 100 ml de amoníaco aquoso a 30X. Aquece-se a solução resultante a 70°C durante 2-3 horas controlando sempre a reacção mediante cromatografia de camada fina.

Evapora-se até ã eliminação total do isopropanol (cerca de 1/3 do volume) e extrai-se com éter etílico e água. Alcaliniza-se a camada aquosa, extrai-se com diclorometano e obtém-se 10 g da diamina pretendida. Acidifica-se a camada etérea proveniente da primeira extracção com ácido acético diluído (5Z), alcaliniza-se depois a camada ácida com hidróxido de sódio e extrai-se com diclorometano para se obter 6,3 g de diamina, o que proporciona um total de 16,3 g (70Z) de trans-3-amino-1-difenilmetil-2-metilazetidina de ponto de fusão 68°-69°C.

Dados espectroscópicos :

Lh-EMN, 8 , (CDC1₃) : 0,64 (d, 3H, J=7 Hz); 2,20 (q, ÍH,

J=7 Hz); 2,63	(t, ÍH,	J=7 Hz);	2,90	(quint.,	ÍH, J=7	Hz) ;
3,50 (t, ÍH,	J=7 Hz);	4,20	(s,	ÍH) ;	7,20 (m,	10H). ·
I.V. (KBr) :	3270,	1450,	702	-1 cm
Dissolvem-se	lo,40 g	(41,27	mmoles)	de trans	-3-amino	-1-

-difenilmetil-2-metilazetidina em 100 ml de metanol e tratam-se com éter etílico saturado de ácido clorídrico até pH 5-6. Seca-se em seguida até ã secura de modo exaustivo para eliminar o excesso de ácido e obtém-se 13,3 g (100Z) de dicloridrato de trans-3-amino-l-difenilmetil-2-metil-azetidina de ponto de fusão 150°-153°C.

Exemplo 3. — Preparação da l-difenilmetil-3-etilaminometil-3-metilazetidina.

h) S-ciano-l-difenilmetil-B-metilazetidina

Adicionam-se 33,1 g (100 mmoles) de l-difenilmetil-3-metil-3-metilsulfoniloxiazetidina a uma suspensão de cianeto de sódio (11 g, 225 mmoles) em dimetilformamida (90 ml) e agita-se a 65°-70°C durante 6 horas. Arrefece-se, despeja-se sob uma mistura de ãgua e gelo, filtra-se, lava-se com água e seca-se a 50°C para se obter 21,75 g (83Z) de

3-ciano-l-difenilmetil-3-metilazetidina de ponto de fusão

86°-88°C.

Dados espectroscopicos :

¹H-RMN, 8 , (CDC1₃) :

1,60 (s, 3H)_; 3,00 (d, 2H, J=7,5

Hz); 3,37 (d, 2H, J=7,5 Hz); 4,30 (s, I.V. (KBr) ; 2843, 1492, 1452, 745,

1H); 7,15 (m, 10H). 706 cm^-1.

i2) 3-aminometil-l-difenilmetil-3-metilazetidina

Suspendem-se 6,1 g (161 mmoles) de tetra-hidreto de alumínio e lítio em 250 ml de tetra-hidrofurano e adiciona-se gota a gota, durante uma hora, uma solução de 21,1 g (80,5 mmoles) de 3-ciano-l-difenilmetil-3-metilazetidina em 150 ml de tetra-hidrofurano. Mantém-se a temperatura durante a adição entre 30 e 35°C e agita-se, em seguida, durante 12 horas à temperatura ambiente. Destrói-se o excesso de hidreto de alumínio e lítio com etanol, filtra-se a fracção inorgânica insolúvel, elimina-se o tetra-hidrofurano, dissolve-se com clorofórmio, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se até ã secura para se obter 16,1 g (75Z) de 3-aminometil-l-difenilmetil-3-metilazetidina de ponto de fusão 46°-48°C.

Dados espectroscopicos :

^-RMN, 8, (CDC1₃) ; 1,1 (s, 3H); 1,3 (e, 2H); 2,7-3,0 (m, 6H); 4,34 (s, 1H); 7,2 (m, 10H)

I.V. (KBr) 1452, 744, 704 cm¹ i3) l-difenilmetil-3-metil-3-trifluoroacetilamino-metilazetidina.

Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 14,8 g (69 mmoles) de anidrido trifluoroacético em 50 ml de clorofórmio a uma solução de 14,72 g (55,25 mmoles) de 3-aminometil-l-difenil^ metil-3-metilazetidina em 100 ml de clorofórmio. Mantém-se a temperatura a 20°C durante a adição e agita-se, depois, durante duas horas a 25°C. Lava-se com água, com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, depois de novo com água, seca-se com sulfato de sódio anidro e evapora-se para se obter 16,0 g (80%) de l-difenilmetil-3-metil-3-trifluoroacetilaminometilazetidina de ponto de fusão 127°-128°C.

Dados espectroscópicos :

^-RMN, S, (CDC1₃) : 1,06 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 3,06 (d, 2H); 3,26, (d, 2H) ; 4,30 (s, ÍH) ; 7,20 (m, 10H); 9,30 (e, ÍH).

I.V. (KBr) : 2297, 1727, 1175, 1148 cm'¹.

i4) l-difenilmetil-3-metil-3-[(N-etil)-trifluoroacetilaminometil] -azetidina.

Adiciona-se 0,16 g (3,6 mmoles) de hidreto de sódio a 55% a uma solução de 1,3 g (3,6 mmoles) de l-difenilmetil-3-metil-3-trifluoroacetilaminoetilazetidina em 40 ml de dioxano e 10 ml de dimetilformamida e agita-se durante

-24duas horas a 60°-70°C. Arrefece-se a solução até à temperatura ambiente, àdiciona-se 0,73 g (4,6 mmoles) de iodeto de etilo, agita-se durante 4 horas a 70°C, evapora-se até à secura, dissolve-se o residuo com clorofórmio, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro, evapora-se e obtém-se deste modo 1,1 g (79Z) de l-difenilmetil-3-meti_l -3-[(N-etil)-trifluoroacetilaminometil]-azetidina. Dissolve-se este composto em etanol e adiciona-se éter etílico saturado de ácido clorídrico. Deixa-se cristalizar e filtra-se para se obter o cloridrato de 1-difenilmetil-3-metil-3-[(N-etil)-trifluoroacetilaminometil]-azetidina de ponto de fusão 191°-194°C.

Dados espectroscópicos :

1H-RMN, <5, (DMSO-dg) : 1,15 (m, 3H) ; 1,36 (s, 3H); 3,37 (s, 2H); 3,72 (m, 3H); 4,0 (m, 4H); 6,0 (d, 1H); 7,6 (m, 10H).

I.V. (KBr) : 1686, 1214, 1149 cm^-1.

i5) l-difenilmetil-ó-etilaminometil-S-metilazetidina

Agitam-se durante uma hora, a 70°C, 3,9 g (10 mmoles) de l-difenilmetil-3-metil-3-[(N-etil)-trifluoroacetilaminometil] -azetidina em 20 ml de hidróxido de sódio a 5Z e 20 ml de etanol. Arrefece-se a solução, leva-se a pH 8 com ácido clorídrico, acidifica-se com ácido acético, evapora-se, extrai-se com clorofórmio, seca-se sobre

sulfato de sódio anidro, evapora-se o dissolvente e obtém-se deste modo 2,5 g (85Z) de l-difenilmetil-3-etilaminometil-3-metilazetidina.

Dados espectroscópicos :

^-RMN, S, (CDC1₃) : 1,05 (t, 3H); 1,20 (s, 3H); 2,4-3,1 (m, 9H); 4,31 (s, IH); 7,0-7,6 (m, 10H) .

I.V. (película) : 2962, 2922, 1452, 753, 743, 703 cm'¹

A síntese dos exemplos 4 a 17 efectua-se de acordo com o processo descrito nos exemplos anteriores. Os dados de ponto de fusão e de espectroscopia de infravermelho dos exemplos 1 a 17 estão representados no quadro 1 e os valores correspondentes ã ressonância magnética nuclear do protão estão representados no quadro 2.

De acordo com um protocolo semelhante ao descrito antes, obtém-se como compostos de acordo com a presente invenção os derivados :

— cijs-3-amino-l-difenilmetil-2-etilazetidina;

— 3-amino-2,2-dimetil-l-difenilmetilazetidina;

(2R, 3R)-3-amino-l-difenilmetil-2-metilazetidina;

(2S, 3S) -3-amino-l-difenilmet:il-2-metilazetidina;

(2R, 353) -3-amino-l-difenilmetil-2-metilazetidina;

(2S, 3R)-3-amino-l-difenilmetil-2-metilazetidina;

-2/ QUADRO 1

Quadro 1 (Continuação)

						o	cn	m m
cn η						*	»	* *
0 - —	V						<*)	CN O
— ου	α	1	1	1	1	r*	r~	•4
0 II =	m					♦	1	«4 »4
- U U	a							* 1

					o
					o
					r*
		«4		o	*
		m		m	m
		ΤΓ	o
		•4	o	*4	Γ-
Η			r-«
I					w
ε		CM	«	cn	CM
ο		o	o	OL	CN	m	cn
			m			o	o	«T fc?
*			r»		^4	r~	r*	o o
Α								r~ r»
Iri		I «fc
CQ		o	o	Γ» o	o	o	* *
ΖΖ		o	tn	o	un	m	m	cn m
		LO		un				m m
3>		w4		^4	*4	•4
fi								•4 4

		CM		o	ro	CM	CM	* ·>
			cn	o	'T	OL	CL	o o
		n	o	o	OL	«<r		o o
		m	CM	cn	CM	«4	•4	cn cn
								CN CN
		o	CN	o	CN	o	o	O o
		€0		LO	«4			o o
		n		cn	«e	cn	cn
		cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn cn
		m
		1 cn —*
A		CN U
u		'	m	LO	CN	o	CM	n cn
o		o 0	CM	O	un	o	cn	ui m
«M»		O 4J	t4	r4	Ή	»4	^4	^4 *4
•		n	1	1	1	1	1	1 1
Ph		m	m	cn	o	o	o	fcH CN
		LO	CN	o	m	CN	cn	«n in
CH		«o	»4	*4		f4	*4	*4 ^4
		O4 ~

v α

fl ffi

4) «4 4) *4 η u βυ u oou α Õ3 α cn cn cn <ν cn

Β •Η □

ο •Η

Ο

QSI051WI05I m cn η m asicnicsiwi CN CN CN CN *

QS η

αζ

ít	n	n	n	fi		Π
*·
z	z 1	z 1	z 1	z 1		z 1
«	α
33	33	c.	n	n	Λ
u	u
n	n	u	u	u	o
23	33

α, β ο σ\ ο ν η «μ *4 CM ΓΗ CM CM

QUADRO 2

-30(Continuação)

Exemplo ΙΑ. — Preparação do dicloridrato de 3-amino-3-metilazetidina.

Dissolvem-se 10 g (31 mmoles) de dicloridrato de 3-amino-l-difenilmetil-3-metilazetidina em 120 ml de metanol e adicionam-se 2 g de Pd (ΟΗ)₃ i.e. 20% em peso. Mantêm-se durante 12 horas sob pressão de hidrogénio (15 atm.). Filtra-se o catalisador, evapora-se o dissolvente, elimina-se o difenilmetano que resulta da reacção e lava-se com benzeno e tetracloreto de carbono. Recristaliza-se o residuo resultante com metanol e obtêm-se deste modo 3,85 g (78%) de dicloridrato de 3-amino-3-metilazetidina de ponto de fusão 196°-199°C.

Dados espectroscópicos :

¹H-RMN, £, (DMSO-dg) : 1,66 (s, 3H); 3,81 (d, 2H, J=10,5

Hz); 4,31 (d, 2H, J=10,5 Hz); 9,32 (e, 5H).

I.V. (KBr) : 3300-2300, 1575, 1515, 1232 cm'¹.

A síntese dos exemplos 2A a 16A efectua-se de acordo com o processo descrito no exemplo IA. Os resultados correspondentes aos pontos de fusão, à espectroscopia de infravermelho e à ressonância magnética nuclear do protão estão representados nos quadros 3 e 4.

(Continuação)

-33fl

I u

a

SC £

-o lo cm tn σ o η lo —i -4 (\| n H

CM in

CM o

co σι m

r» co

* tn r4 U0 ^4

»o σ

o o

m r- o —4

1302, , 1157 , 1106

* O ro cn

ΤΓ tn tn ^4

tn m m —4

m ro tn CN —4

σι tn -4 *-4 r4

120

o m ^4

σ rH rH

^4

o

σ

O

* tn

CN

W

w

*

o

LO

tn

r*

cn

CO

tn

m

ro *4

CN

LO

ro

Γ·*

O

r»

LO

CM

r»

m

4T

r« cm

CM

LO

σ

rH

CM

LO

in

m

rH

r4

rH

·—*

^4

m

r-

rH

•H

rH

*H

rH

^4

*

co

σ

o

eo

* O

m

tn

o

ro

ht

Γ*

rH

O CM

eo

o

^4

o

\ΰ

σ

eo

LO

o r*

LO

o

(·

σ

ro

rH

*4

CN

cn

CN

^H

ro rH

rH

CM

ro

m

rH

CN

CM

cn

CN

CM

O

o

r*

Γ'·

o

m

o co

o

^4

o

α

o

LO

cn

m

co

CN

O LO

o

m

o

O

ro

m

σ

ro

r4

σ

r4

σ

Γ0 O

σ

ro

o

m

LO

σ

ro

CN

ro

^4

CN

ro

CN

ro ro

CN

m

rH

ro

CN

ro

σ

CO

PO

CN

to

LO

·*?·

CN

ro

σ

KO

CM

σ\

CN

co

P*

ro

O

co

ro

r*

—4

rH

—4 1

*H |

CN

-4

*H I

rH t

*h 1

rH 1

rH

^4

—4 I

1 LO

1 tn

1 O

1 r*

1 ro

1 m

δ

1 O

I O

1 rH

I O

8Λ

1 tn

θ'

KO

CN

GO

CN

α

rH

r*

ro

o

O

co

rHCfl

r*

—4

r4

Ή

CN

r-l

O

rH

*4

h4

rH

tO

Quadro 3

c c

Φ n

m ο ο ο ο o o o o o o o o u u u

CN	CM CN CM	CN			CM	CM
						1 0
						£	a
a	O	a	a	a		•»4	£	a
£	c	c	£	£	a	ε	4	£
4 1 1	1 114	4	4	4	•»4	4	U 1	1 4
U	u	u	U	Í4	u	1	4J	h
Jj	•U	«J	4J	4J		U>	1	4J
						1	CN

cn i

JL

O U OU η η

Z Z i i

lu							Eu
U							O				fl fl
O	n					fl	O				Cu Cu
u	Eu					Cu	u				u o
	O					O	Λ				o o
Ul	O		n		fl	O	Jj			n	o u
ω	u	«	—»		—k	O	Ed			Eu	Λ
			n	fl	n	k«				O	n fl
z	z	z	Z	z	Z	z	Z			O	z
n	fl	Cl	u	u	O	fl	n	fl	fl	O	o u
M		Z	-	na	·	z			z	Z
õ	u	u	Z	z	z	u	U	Z	z	Z	z z

i i i i i i i i i fl

C fl cc η η η η η η n

Õ “ ~ ““0000 õ “ õ <<<<<<< iú o ffi ο ν η v < < < α m lo r· r*»

I < < < <

-4 cn m

rt rt

O o

		ÍM			*	*
	ut				ut	lA
	ÍM	líl			VO	Ό
	rt				rt	rt
rt						-M
ε	*	rt			*	*
u	CM	«e	o	o
	VO	Ut			vn	ia
«		*rt	rt	rt
J—»			•rt	i—4	M	—
		»
£3	*		%	*	•	•
ac	o	o			M
	o	in	VO	VO	'C	>3
	vo	*rt	tf)	m	m	lA
>	«H					—·
P		*
		o	*	*	*	•
	o	^0	o	O	e	c
	o	σν	o	o	o	c
	ut	ÍM	CM	CM		«—
	ÍM		ÍM	ÍM	ÍM	CM
	O	—M	O	Ifl	O	o
	o	rt	O	OV	O	c
	vo		rt	CM	ut	ut
	rt	rt	rt	rt	rt	rt

U

Ol (Continuação)

Cm

0, ~4 vo vo «n O O VO vO —4 ^4 —4 ^4 —4

I I I I I α o -4 4» m VO O O VO VO

U O U U U U ÍM ÍM ÍM ÍM ÍM ÍM

CSI Ml 051 Kl η η η n

I « * * * csinifiicoí ÍM ÍM ÍM CN

CC <>

n n = = = 22 =

I I n rt rt n

	z z z 1 1 1		z 1
--Ϊ	rt
rt	U n rt	n
cc	no 3 = U U u	“ 5
	π	n	n
rt =	u	u	u
Exem- plo	< < < 53 σι o -4 —4 ÍM	< < •rt CM CM CM	< rt CM i—.

σ

II

CN «

4) cn

CN σ

ΙΛ

4J σ

ιι *3

	“		η
Μ	ιη		te
Γ4	*		Ο
	4J	Μ	•Ο
<y	*—	ΡΟ
		te	·»
	Γ-*	4)	—·
ο	Γ**	—	Μ
r*	te		<Ν
«	ο	m	*
ο		σ	4)
	•te	*
·*		σ

~ N ε

rIO

N in

CN cn

CN te

Ό

4}

II *3

C4 σ

en

I1-RMN,Ó, (DMSO-De)

Ν	ιη	ιο		te	*
22		*		σ	*α
α	<ν	ΓΟ			-
				•te
ο		• te		4»	χΗ
•Η	ο	-te		22	σ
η	ΓΜ	22		ΓΜ	*
>3	*	CN		»	ΓΟ
te	σ	te		ε
ζ		α		**	• te
η	•te				-*
*	«Μ			ΓΟ	Μ
Ό	ζ	Γ»		α	22
	χθ	ιη		te	—η
		*		ΓΟ	χθ
	ε	m			II
ΓΟ				•te	►3
*		• te		—te	te
”<Γ	ο	-te		22	S
	ιο	22		CN	CN
	*	ΓΜ		te	*
α				ε	Ό
Ν		cr		*—	**
S	·*
m				ο*	ο
te	22	•«r		m	ιη
ο	ΓΟ	*		te	te
	*	γο		ΓΟ	ΓΟ
II	ε
^3		·*
te
		Μ»		MOT	«Μ
Μ·		Μ·		Μ·	Μ
CN	σ	ΓΟ		CN	<Ν
*	te	*		*	*
Ό	γο	α		α	α

	·*
		ιη		α	γο
Ο	Ν	ΓΜ		ΓΟ
te	Ζ	te		*	*
m	Γ	χΜ		m	ΓΟ
	II
	*3	·*
**	te			-*	**»

m	ΓΟ	ΓΟ	ΓΜ	ΓΟ	ΓΟ
*
η	’ϋ	4J	4J	η	α
Ό	χΜ	m	ο	ττ	ιη
\Ο	m		ιθ	ΓΝ	ΓΟ
Ή	Ή	*Ο	σ	—Η

β *3 te te = ε

CN — te •σ o σ X en

·. * — 4J ν — õ

II *3

ΓΜ •ρ m

ιο η

νθ *

α ο

ιη «Ν cn α

<

CN «Λ σ

* σ

= ε

CN — > Ο ε lo = ε —

ε* -»· —· ο *

m ·ν· *

γο ·*

22		σ
		II
*		*3
*4Ϊ
·—		ζ

		*
te		*ϋ
Ο		-
—Η
		ΓΟ
·«	-¾	χΗ
—»	ζ	*
Ζ	ιη	<τ
Ή
«	4)	·*
4)	·	—*
te-		Ν
		Ζ
σι	CN	m
*
σϊ	σ	σι
		II
	·*	Ό

CN te

4) χΗ m

* σ\ ·«

ÕJ te £

llllz); 4,19 (d, 211, J = llllz ) ,· 9,56 (e,2ll)

II

m	ο			fO	z	CN
«		»			ΓΜ
ε	ε	ε	-*ϋ	c	*	T3
	**	**	·***	-w*	ε

ο	*Η	σϊ	Γ*	m		O
Ν'		m	ιη		o	r>
»	»	«	«	«	te	te
σ	fO	*τ	ΓΟ	σ		ΓΟ

ιο *

ε m

te

Ό

ΓΟ η

en η

α — ο ο ρ» m ιθ * . cn cn

CN ιη en m

ο

Ρ~

CN «ο σ

CN — en cn cn en ' * * - - * . Ό Ό χ) Ό ϋ 4) m en ιη η en β ·ϋ cn

Ο ιο ιη <

CN <ν σ ο —·

-η ιη mm <

>ο ο

•«τ ο

ιΟ a

Γ* ά

-36(Continuação)

	LO
	CN	ML			22	22
	*	R			in	m
	ct	m			M	M
		»			4J	O
	•Μ	ε			·
	MM	w	Λ	MMk
«	22		22	22	o	o
Ω	m	LO	m		CN	CN
1	*	mH	M	*	*	*
O	ε	*	4J	4)	ct	Ct
ω	MM	Ct	MM	*—·
X					·*	·*
α	tn	•M	mH	mH	—*	M*
		—k,	CN	CN	M	22
	-	MM	M	*		mH
*	”T	cn	Ct	Ct	M	M
«ο		M			ε	ε
Μ	• M	ε	• M	•M	MM	*»·
ζ	mm	w	M-k.	MM
X	22		»	22	O	o
ζ		o		mH	LO	LO
1	m	CN	M	M	M	M
w	ε	*	ε	ç
Η	**				• M	•M
	CN	o	σ>	Ct	MM	MM
	*tr	o	ιη	m	22	22
	«.	*	M	M	cn	cn
	cn	cn	*r	«T	M	M
					g	e
	·*	•M	·*	•M	«	»«*
		MM	—k	Λ
		22	22	22	CN	(N
	CN	cn	cn	cn	Ct	Ct
	·»	M	*	M	M	M
	ε	α	ε	ε	cn	<~)
	**	MM		“	•M	• M
	r*	o	ct	Ct	MM	MM
	o	LO	o	o	N	N
	*	»	»	»	22
	CN	mH			r*	n-
					II	II
	·*	•M	·*	·»	*5
	mm		MM	MM	M	M
	«M	M	_M	M	M	MM
	M	MM	M	MM	MM	MM
	cn	n	cn	n	n	d
	4)	o	Ό	Ό	Ό	Ό
	CN	ct	Ct	Ct		^4
	CL	m	m	m	»n	m
	•	»	«	M	M	M
	o	mH	mH	mH	mH	mH
0	<	<	<	<	<	«c
rH	α	σ>	o		CN	d Ι
I			CN	CN	CN	CN fl

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de novas azetidinas de fórmula geral na qual

R^ representa um radical amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, acilamino, alquilacilamino, aminometilo, alquilaminometilo, acilaminoetilo ou alquilacilaminometilo,

-38/em que cada fragmento acilo pode ser substituído por um ou vários ãtomos de halogénio, em particular de flúor, R^, R^, ^R4' ^R5 ^{e R}6 reoresentam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, com a condição de pelo me nos um deles representar um radical alquilo inferior, e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se efectuar uma das seguintes operações:

* reacção de substituição de um composto de fórmula geral na qual o símbolo Z representa ura radical metilsulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi, com amoníaco, uma alcuilamina, uma dial qúilamina ou uma cicloalquilamina;

* redução de um composto de fórmula geral XII, na qual o sím bolo Z representa um grupo ciano, particularmente mediante reacção com um hidreto metálico;

* acilação de um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R₃ representa um radical amino, alquilamino ou aminometilo com um cloreto ou um anidrido de ácido carboxílico.

* alquilação de compostos de fórmula geral I, na qual o sim- bolo representa um radical acilaminometilo mediante reacção com um halogeneto de alquilo * hidrólise de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo representa um radical alquilacilaminometilo, de preferência em meio bãsico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral I, seleccionados no seguinte gru po:

-3-amino-l-difenilmetil-3-metilazetidina;

-trans-3-amino-l-difenilmetil-2-metilazetidina;

-l-difenilmetil-3-etilaminometil-3-metilazetidina;

-l-defenilmetil-3-Z~N-(etil)-trifluoroacetilaminometil./-3-metilaze tidina;

-l-difenilmetil-3-metil-3-trifluoroacetilaminometilazetidina;

-3-aminometil-l-difenilmetil-3-metilazetidina;

-1-difenilmetil-3-metil-3-metilaminoazetidina;

-3-dimetilamino-l-difenilmetil-3-metilazetidina;

-trans-1-difenilmetil-2-metil-3-metilaminoazetidina

-trans-3-dimetilamino-l-difenilmetil-2-metilazetidina;

-trans-3-aminometil-l-difenilmetil-2-metilazetidina;

-trans-1-difenilmetil-2-metil-3-trifluoroacetilaminometilazetidina;

-trans-l-difenilmetil-3-Z~N-(etil)-trifluoroacetilaminometil J-2-metilazetidina;

-cis-3-amino-l-difenilmetil-2-metilazetidina;

-r-3-amino-3, trans-2-dimetil-l-difenilmetilazetidina;

-l-difenilmetil-3-metil-3-trifluoroacetilaminoazetidina

-3-acetilaminometil-l-difenilmetil-3-metilazetidina;

-cis-3-amino-l-difenilmetil-2-etilazetidina;

-3— amino-2,2-dimetil-l-difenilmetilazetidina;

-(2R,3R)-3-amino-l-difenilmetil-2-metilazetidina;

-(2S^3S)-3-amino-l-difenilmetil-2-metilazetidina;

- (2R, 3S)-3-amino-l-difenilmetil-2-metilazetidina;

- (2S,3R)-3-amino-l-difenilmetil-2-metilazetidina;

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres, pondentes substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral XII na- qual o símbolo Z representa um radical metilsulfoniloxi ou um radical p-tolueno-sulfoniloxi, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na çual R^, R^, R^, R$ e R^ têm os significados definidos antes, com um cloreto de ácido metano-sulfõnico ou com cloreto de ãcido p-tolueno-sulfónico.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral XII, na qual o símbolo Z representa um radical ciano, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral XII, na qual o símbolo Z represen ta um radical de metilsulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi, com cianeto de sódio.
5. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se converter um composto de fórmula geral I em um composto de fórmula geral na qual R^, R2, B^, R^, R- e Rg têm os significados definidos antes, mediante hidrogenólise utilizando um catalisador de paládio , e de se converter o composto resultante em um composto de fórmula geral de compostos farmaceuticamente úteis.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se preparar derivados de quinolonas, naftiridinonas, piridobenzoxazinas, isotiazoloquinoleínas, tiazetoquinolonas, benzoquinolizinas, benzotiazoloquinolonas, piridobenzotiazinas, benzoxazoloquinolonas e epoximetanotiazoloquinolonas.