NO175778B

NO175778B - Azetidiner

Info

Publication number: NO175778B
Application number: NO902866A
Authority: NO
Inventors: Augusto Colombo-Pinol; Jordi Frigola-Constansa; Juan Pares-Corominas
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 1989-06-29
Filing date: 1990-06-27
Publication date: 1994-08-29
Also published as: YU122890A; EP0406112B1; JPH0338565A; DK0406112T3; PT94535A; HU208808B; KR910000633A; NO175778C; YU48412B; ZA905044B; PT94535B; US5073646A; DE69015471D1; HUT54641A; CA2020097A1; NO902866D0; HU210068A9; GR3015040T3; ES2029160A6; KR940005012B1

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår nye kjemiske mellomprodukter svarende til formel I.

Forbindelser med generell formel (II) er beskrevet i europeisk patent EP 88/403352.3 og franske patenter FR 89/03,459 og FR 89/05,129. Noen av disse forbindelsene er i ferd med å utvikles på grunn av sine utmerkede antimikrobielle virkninger.

Det er viktig å oppnå enkle og effektive mellomprodukter, samt synteseveier for forbindelsene med generell formel II som inneholder 1-azetidinylgruppen (III).

Enkelte derivater med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et amino-, alkylamino-, dialkylamino-, aminometyl- eller alkylaminometylradikal er kjent i den vitenskapelige litteratur, men det er ikke kjent noe eksempel på forbindelser med generell formel I i hvilken R3 betegner det samme som angitt over og minst én av de andre substituttene samtidig betegner et lavere alkylradikal. De aminosubstituerte forbindelser med generell formel (I), hittil beskrevet i den vitenskapelige litteratur, kan finnes i Chemical Abstracts, 108(13):1120223q, 105(15):133737d, 104(23):207074g, 104(5):34013n, 101(9):72740t, 78(21):135969d, 83(l):9760u, 90(11):80717k og 78(3):15930n.

Det er nå oppdaget, ifølge den foreliggende oppfinnelse, at forbindelser med generell formel (I), i hvilke R 3 betegner et amino-, et laverealkylamino-, et dilaverealkylamino-, et laverealkanoylamino-, et alkyllaverealkanoylamino-, et aminometyl-, et laverealkylaminometyl-, et laverealkanoylamino-metyl- eller et laverealkyllaverealkanoylaminometylradikal, i hvilke radikaler hvert laverealkanoylfragment kan substitueres med en eller flere halogenatomer, spesielt fluor; og Rlf R2, R4, R5 og Rg betegner et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal, forutsatt at minst én av dem betegner et lavere alkylradikal, samt deres salter, er nye forbindelser.

Disse forbindelser er nyttige mellomprodukter for f.eks. fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser som kinoloner, naftyridiner, pyridobenzoksasiner, tiazetokinoloner, benzo-kinolisiner, benzotiazolokinoloner, pyridobenzotiaziner, benzoksazolokinoloner, epoksymetanotiazolokinoloner og isotiazolokinoliner med generell formel (II).

De nye azetidiner med generell formel (I) kan ha, avhengig av antall, egenskap og relativ stilling av substituentene, opptil tre kirale sentra, hver av dem med R eller S konfigurasjon.

Forbindelser med generell formel (I) i hvilke Rl7 R2, R3, R4, R5 og R6 har den betydning som er angitt over, er produkter oppnådd med substitusjon av R3, når denne betegner en god avspaltningsgruppe, med et egnet nukleofilt materiale. Denne substitusjon er meget gunstig med hensyn på utbytte, pga. nærvær av benzhydrylgruppen som virker beskyttende for azetidin i 1-stillingen. I tillegg er benzhydrylgruppen meget fordel-aktig med hensyn til utbytte av avbeskyttelsen som fører til azetidiner med generell formel (IV), som er nødvendig for fremstilling av forbindelser med generell formel (II) , som er beskrevet i patentene EP 324,298, EP 90/400684.8 og EP 90/401036.0.

En ytterligere fordel ved bruk av benzhydrylradikal som en beskyttende gruppe i forbindelser med generell formel (I) forekommer i tilfelle hvor det er kirale karbonatomer, siden det, når substitusjonsomsetningen nevnt ovenfor utføres, observeres en bibeholdelse av konfigurasjon, hvorved dannelsen av blandinger av stereoisomerer unngås. Videre er forbindelser med generell formel (I) svært velegnet til spaltning av racemiske blandinger ved å benytte enzymer eller enantiomerisk rene organiske syrer.

For å belyse forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrives i det følgende fremstillinger av forbindelser med generell formel (I). De nye derivater, som utgjør oppfinnelsens gjenstand, kan fremstilles i henhold til skjema 1, hvor alle omsetningsveier fører til mellomprodukter med generell formel (XI), som igjen ved etterfølgende reaksjoner gir opphav til forbindelser med generell formel (I). I forbindelsene (V) til (XIII) i skjema 1, har radikalene R2, R4, R5 og R6 betydningen angitt over, X betegner et kloratom, et bromatom, et hydroksyl-, et acetyl-oksy-, et metylsulfonyloksy-, et p-toluensulfonyloksy-, et £-nitrobenzoyloksy-, et 2-naftalensulfonyloksy-, et tert-butyldifenylsilyloksy- eller et tert-butyldimetylsilyloksy-radikal, Y betegner et kloratom eller et bromatom og Z betegner et metylsulfonyloksy-, et p-toluensulfonyloksy- eller et

cyanoradikal.

Ifølge en side ved oppfinnelsen, har den foreliggende oppfinnelse som formål fremstilling av forbindelser med generell formel (I), i henhold til skjema 1.

Syntese av epoksidene ( VI) eller flX)

a) Ved omsetning av en forbindelse med generell formel (V) med et oksiderende middel, såsom pereddiksyre, m-klorperbenzosyre,

N-bromsuccinimid eller tert-butyl hydroperoksid, dannes epoksid med generell formel (VI).

Når N-bromsuccinimid brukes som et oksiderende middel, utføres reaksjonen i vann i henhold til en tidligere beskrevet metode (A. H. Yavronian, R. A. Sanchez, J. K. Pollard og E. K. Metzner, Synthesis, 1981, 791) . I det tilfelle hvor en asymmetrisk epoksidering utføres, foretrekkes reagensen tert-butylhydroperoksid i nærvær av titanisopropoksid og dietyl-tartrat, og for den kinetiske oppløsning kan isopropyltartrat, dicykloheksyltartrat eller dicyklododecyltartrat brukes som beskrevet tidligere (Y. Gao, M. Hanson, J. M. Klunder, S. Y. Ko, H. Masamune og K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc.. 1987, 109, 5765).

d, e) Ved tilsetning av brom eller klor til forbindelsene med den generell formel (V), i hvilken X betegner OH, og etter-følgende behandling med en base som kaliumhydroksid, oppnås epoksidene med generell formel (IX), som beskrevet tidligere for noen forbindelser (C. F. Hiskey, H. L. Slates og N. L. Wendler, J. Org. Chem.. 1956, 21, 429; R. H. Higgins og N. H. Cromwell, J. Heterocvclic Chem.. 1971, 8, 1059). Omsetningen utføres uten isolasjon av de mellomforbindelser med generell formel (VIII).

Syntese av azetidinolene fXI)

b, c) eller f, g) Forbindelsene med generell formel (XI) syntetiseres fra forbindelsene med generell formel (VI) eller (IX) ved omsetning med difenylmetylamin uten isolasjon av mellomproduktene, henholdsvis (VII) eller (X).

Omsetningen utføres i et polart oppløsningsmiddel såsom metanol eller etanol, over et tidsrom som strekker seg fra to dager til ti dager. Egnet temperatur for å utføre åpning av epoksidene varierer mellom 0°C og 30°C, og egnet temperatur for ringdannelse varierer mellom 20°C og kokepunktet til det oppløsningsmiddel som benyttes.

j) Ved behandling med alkyllitium (R4Li) eller alkylmagnesium-halogenider (R4MgX) gir ketonene med generell formel (XIII), de tilsvarende 3-alkyl-3-azetidinoler med generell formel (XI), som beskrevet tidligere (S. S. Chatterjee og A. Shoeb, Svnthesis. 1973. 153).

Syntese av azetidiner med generell formel ( XII)

hl) Forbindelser med generell formel (XII), i hvilke Z betegner et metylsulfonyloksyradikal eller et p_-toluensulfonyloksyradikal, syntetiseres ved omsetning av forbindelsene med generell formel (XI) med henholdsvis metansulfonylklorid eller p_-toluen-sulfonylklorid. Omsetningen utføres fortrinnsvis i klorerte oppløsningsmidler, såsom metylenklorid eller kloroform, terti-ære aminer såsom pyridin eller trietylamin, eller alternativt

en blanding av disse oppløsningsmidler. Omsetningen utføres ved temperaturer mellom -30°C og 40°C i tidsrom fra 1 til 24 timer.

h2) Forbindelsene med generell formel (XII) i hvilke Z betegner et cyanoradikal, syntetiseres ved omsetning av forbindelsene

med generell formel (XII), i hvilken Z betegner et metylsulfonyloksy- eller et p-toluensulfonyloksyradikal, med natriumcyanid. Reaksjonen utføres ved å bruke et egnet oppløsnings-

middel, såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoksid. Reaktantene holdes under omrøring i et tidsrom fra 3 til 8 timer ved en temperatur mellom 50°C og 100°C.

Syntese av azetidiner med generell formel ( I)

11) Forbindelsene med generell formel (I) i hvilke R3 betegner et amino-, et alkylamino-, et dialkylamino- eller et cykloalkylaminoradikal oppnås ved omsetning av en forbindelse med generell formel (XII), i hvilken Z betegner et metylsulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksyradikal, med henholdsvis ammoniakkoppløsning, et alkylamin, et dialkylamin eller et cykloalkylamin. Omsetningen utføres i et egnet oppløsnings-midddel, ved temperaturer mellom 40°C og 120°C, i tidsrom fra 1 til 48 timer, enten ved atmosfæretrykk eller i en lukket beholder. Egnede oppløsningsmidler er vann, aprotiske og dipolare oppløsningsmidler såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, alkoholer såsom etanol eller isopropanol, etere såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller alternativt en blanding av to av de nevnte oppløsningsmidler. 12) Forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et aminometylradikal, oppnås ved reduksjon av en forbindelse med genrell formel (XII), i hvilken Z betegner et cyanoradikal. Denne reduksjon utføres fortrinnsvis ved hjelp av et metall-hydrid såsom litiumaluminiumhydrid, i en eter såsom dietyleter eller tetrahydrofuran. Temperaturen opprettholdes mellom 25° og 40°C under tilsetning av nitrilet, og reaktantene omrøres deretter i en periode mellom 12 og 24 timer ved romtemperatur (25°C). 13) Forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et acylamino-, et alkylacylamino- eller et acylaminometylradikal oppnås ved omsetning av forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner henholdsvis et amino, et alkylamino- eller et aminometylradikal, med et karboksyl-syreklorid eller med et karboksylsyreanhydrid. Denne omsetning utføres fortrinnsvis i et aromatisk hydrokarbon såsom benzen eller toluen, en klorert forbindelse såsom metylenklorid eller kloroform, eller alternativt i blandinger av disse oppløsnings-midler. Dessuten er nærværet av en uorganisk base såsom natriumkarbonat eller en organisk base såsom pyridin eller trietylamin ønskelig. De egnede temperaturer varierer mellom 0° og 3 0°C, i et tidsrom mellom 1 og 4 timer. 14) Forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et alkylacylaminometylradikal oppnås ved alkylering av forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et alkylaminometylradikal, ved å benytte et alkylhalogenid som alkyleringsmiddel. Omsetningen utføres i henhold til en lignende fremgangsmåte som er beskrevet for alkylering av andre trifluoracetylamider (P. A. Harland, P. Hodge, W. Maughan og E. Wildsmith, Synthesis. 1984. 941). 15) Forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et alkylaminometylradikal oppnås ved hydrolyse av forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et alkylacylaminometylradikal. Denne hydrolys utføres i et basisk medium, fortrinnsvis ved hjelp av en alkalimetallbase såsom natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, ved temperaturer mellom 40°C og 100°C.

Forbindelsene med generell formel (I), som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse har fordelen av å være meget stabile og lett overførbare til azetidiner med generell formel (IV), som er nødvendige forbindelser for å syntetisere forbindelser med antimikrobiell virkning med generell formel (II).

Omsetningen som tillater forbindelsene med generell formel (I) å omdannes til forbindelsene med generell formel (IV), består av en hydrogenolyse ved anvendelse av en palladiumkatalysator, fortrinnsvis palladiumhydroksid. Omsetningen utføres i en alkohol såsom metanol eller etanol ved et hydrogentrykk på mellom 1,1 atm. og 20 atm., og egnede temperaturer varierer mellom 20°C og 70°C.

Eksemplene som følger belyser oppfinnelsen ved å beskrive fremstilling av de nye derivater ifølge oppfinnelsen. De eksempler som er angitt nedenfor for å illustrere oppfinnelsen, begrenser imidlertid ikke på noen måte rekkevidden av oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Fremstilling av 3-amino-l-difenylmetyl-3-metylazetidin.

a) l- klor- 2. 3- epoksy- 2- metvlpropan. 534 g (3,0 mol) N-bromsuccinimid settes til en suspensjon av 294 ml (3,0 mol) metallyl-klorid i 1,5 1 vann under kraftig omrøring ved romtemperatur. Blandingen omrøres i 16 timer og avkjøles til 10°C og vandig natriumhydroksid av 50%<*>s styrke (3 mol) tilsettes gradvis slik at temperaturen opprettholdes på omtrent 25°C. Blandingen om-røres i 2 timer, den nedre organiske fase utskilles, tørkes med magnesiumsulfat (20 g), inndampes, og 266 g (84%) råprodukt oppnås. Ekstraksjon av den vandige fase med kloroform (250 ml) gir ytterligere 50 g (12%). Produktet kan brukes direkte i neste trinn, men det foretrekkes å destillere det for å fjerne de siste spor av succinimid (kokepunkt 65°C/40 torr). ;Spektroskopiske data: ;1-H NMR, 8, (CDC13): 1,47 (s, 3H) ; 2,72 (d, J=5,0 Hz, 1H) ; 2,79 (d, J=5,0 Hz, 1H); 3,52 (s, 2H). ;b, c) 1- difenvlmetvl- 3- hydroksy- 3- metylazetidin. ;12,5 g (117,3 mmol) l-klor-2,3-epoksy-2-metylpropan tilsettes en oppløsning av 21,5 g (117,3 mmol) difenylmetylamin oppløst i 50 ml metanol, blandingen hensettes ved romtemperatur i 3 dager, og deretter i 3 dager under tilbakestrømning. Metanolen fordampes under redusert trykk, det resulterende faststoff vaskes med aceton og filtreres, for å gi 28,8 g (85%) 1-difenylmety1-3-hydroksy-3-metylazetidinhydroklorid, smeltepunkt 187-197°C. ;Spektroskopiske data: ;^■H NMR, S, (DMS0-d6) : 1,49 (m, 3H) ; 3,95 (m, 4H) ; 6,06 (m, 2H) ; ;7,1 - 7,9 (m, 10H); 12,2 - 12,7 (b, 1H) ;IR (KBr): 3322, 2587, 1455, 1242, 704 cm"<1>. ;Basen frigjøres ved ekstraksjon med kloroform i en natrium-hydroksidoppløsning av 10%'s styrke, og 1-difenylmetyl-3-hydroksy-3-metylazetidin oppnås med 98%'s utbytte. ;Spektroskopiske data: ;XE NMR, 6", (CDC13): 1,66 (s, 3H) ; 3,10 (d, J=8 Hz, 2H) ; 3,33 (d, J=8 Hz, 2H); 4,50 (s, 1H); 7,1 - 7,7 (m, 10H). ;j) 1- difenvlmetvl- 3- hvdroksy- 3- metylazetidin. 1,41 g metyl-litium (64 mmol) i 140 ml vannfri eter settes dråpevis til en oppløsning, avkjølt til 0°C, av 3,05 g (12,8 mmol) 1-difenylmetyl-3-azetidinon i 61 ml vannfri eter, og reaksjonen opprettholdes i 2 timer ved 0°C. Vann tilsettes deretter dråpevis. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Det resulterende faststoff oppløses i metanol, metanol mettet med saltsyre tilsettes og blandingen fordampes til tørrhet. Det resulterende faste stoff vaskes med aceton og filtreres av, og 3,12 g (84%) 1-difenylmetyl-3-hydroksy-3-metylazetidinhydro-klorid, smeltepunkt 187-197°C oppnås. ;h) 1- difenvlmetvl- 3- mety1- 3- metylsulfonyloksyazetidin. 5,3 g (46,8 mmol) metansulfonylklorid tilsettes dråpevis til en ;oppløsning, avkjølt til -20°C, av 7,9 g (31,2 mmol) 1-difenylmetyl-3-hydroksy-3-metylazetidin i 70 ml pyridin. Temperaturen opprettholdes på -20°C i 1 time og blandingen hensettes ved 4°C i 12 timer. Den helles deretter over en vann/isblanding og det dannede presipitat filtreres og vaskes med vann. Det faste stoffet oppløses i metylenklorid, det gjenværende vann utskilles etter utfelling, den organiske fase tørkes med vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmiddelet fordampes under redusert trykk. Det resulterende faste stoff rekrystalliseres med en metylenklorid/heptan-blanding og 7,2 g (70%) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-metylsulfonyloksyazetidin, smeltepunkt 113-115°C oppnås. ;Spektroskopiske data: ;^ NMR, <S, (CDCI3): 1,90 (s, 3H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,32 (s, 4H) ; 4,43 (S, 1H); 7,1 - 7,7 (m, 10H). ;IR (KBr): 1337, 1165, 941, 703 cm"<1>. ;i) 3- amino- l- difenylmetyl- 3- metylazetidin. 14,4 g (43,4 mmol) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-metylsulfonyloksyazetidin oppløses i 100 ml dioksanoppløsning mettet med ammoniakk, og blandingen omrøres ved 75-80°C i 20 timer. Den fordampes til tørrhet, vann tilsettes, blandingen syrnes med eddiksyre og ekstraheres med diklorometan, den organiske fase tørkes med vannfritt natriumsulfat, oppløsningsmiddelet fordampes av og 8,0 g (73%) 3-amino-l-difenylmetyl-3-metylazetidin, smeltepunkt 84-6°C, oppnås. ;Spektroskopiske data: ;<X>H NMR, 8, (CDCI3): 1,38 (s, 3H); 1,73 (s, 2H); 2,71 (d, 2H, J=8 Hz); 3,10 (d, 2H, J=8 Hz)'; 4,28 (s, 1H) ; 7,0 - 7,5 (m, 10H) . ;IR (KBr): 3400, 1450, 1247, 626 cm"<1>. ;7,75 g (31 mmol) 3-amino-l-difenylmetyl-3-metylazetidin oppløses i 80 ml metanol og behandles med dietyleter mettet med saltsyre til pH 5-6. ;For å fjerne overskuddssyre fordampes blandingen grundig til tørrhet og 10,0 g (100%) 3-amino-l-difenylmetyl-3-metyl-azetidindihydroklorid, smeltepunkt 128-130°C, oppnås. ;Spektroskopiske data: ;<X>H NMR, 8, (DMSO): 1,70 (s, 3H); 3,96 (m, 2H); 4,36 (m, 2H); 6,63 (m, 1H); 7,38 - 7,69 (m, 10H); 9,05 (b, 3H); 13,17 (b, 1H) . ;IR (KBr): 3400-2300, 1601, 830 cm"<1>. ;Eksempel 2. ;Fremstilling av trans-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin. ;d, e) threo- 3- brom- l. 2- epoksvbutan. ;Br2 tilsettes dråpevis til en oppløsning av 20,4 g (0,284 mol) trans-2-buten-l-ol i 60 ml kloroform, inntil oppløsningen blir lett farget (teoretisk Br2: 45,4 g, 0,284 mol). Noen dråper krotylalkohol tilsettes derpå inntil løsningen igjen blir klar. Blandingen hensettes i 15 min. ved romtemperatur, oppløsnings-middelet fordampes og en mørk væskerest oppnås. Denne rå 2,3-dibrom-l-butanol oppløses i 140 ml etyleter, og 16 g (0,284 mol) kaliumhydroksid i 170 ml vann settes til den resulterende oppløsning. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, de to lag adskilles og det organiske lag vaskes med vann. Oppløsningsmiddelet fordampes, restproduktet destilleres i vakuum og 24 g (56%) threo-3-brom-1,2-epoksybutan, kokepunkt 55-60°C ved 25 mm Hg oppnås. ;Spektroskopiske data: ;<1->H NMR, S, (CDC13): 1,68 (d, 3H, J=7 Hz); 2,69 (dd, 1H, ;J=5 Hz, J=2,5 Hz); 2,88 (dd, 1H, J=5 Hz, J=4 Hz); 3,18 (ddd, 1H, J=7 Hz, J=4 Hz, J=2,5 Hz); 3,86 (q, 1H, 3=7 Hz). ;f, g) trans- l- difenylmety1- 3- hydroksy- 2- metylazetidin. ;En oppløsning med threo-3-brom-l,2-epoksybutan (9,8 g, 64,90 mmol) og aminodifenylmetan (11,8 g, 64,5 mmol) i 70 ml metanol omrøres i 80 timer ved romtemperatur og 72 timer under tilbakestrømning. Blandingen fordampes til tørrhet og det viskøse restprodukt behandles med eter og vann. Vannlaget gjøres basisk med kaliumkarbonat, ekstraheres med etyleter og 9,4 g (61%) trans-l-difenylmety1-3-hydroksy-2-metylazetidin oppnås. ;Spektroskopiske data: ;<X>H NMR, S, (CDCI3): 0,75 (d, J=6 Hz) ; 2,40 (b, 1H) ; 2,56 ;(t, 1H, J=6 Hz); 3,02 (q, 1H, J=6 Hz); 3,64 (t, 1H, J=6 Hz); 3,87 (quint., 1H, J=6 Hz); 4,34 (s, 1H); 7,27 (m, 10H). ;IR (film): 3400, 1450, 1156, 749, 702 cm-<1>. ;En prøve av trans-l-difenylmety1-3-hydroksy-2-metylazetidin oppløst i metanol varmes til pH 5-6 med dietyleter mettet med saltsyre. Blandingen fordampes grundig til tørrhet for å fjerne overskuddssyre, og trans-l-difenylmety1-3-hydroksy-2-metyl-azetidinhydroklorid, smeltepunkt 100-103°C, oppnås. ;h) trans- l- difenylmety1- 2- metyl- 3- metvlsulfonyloksyazetidin. ;50 g (0,495 mol) trietylamin tilsettes en oppløsning av 77,33 g ;(0,329 mol) trans-l-difenylmety1-3-hydroksy-2-metylazetidin i 600 ml diklorometan og blandingen avkjøles til 0°C. Under opprettholdelse av temperaturen tilsettes en oppløsning av 50 g (0,437 mol) mesylklorid tilsettes dråpevis og blandingen hensettes i 24 timer ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning vaskes to ganger med vann (3 00 ml), tørkes med vannfritt natriumsulfat, fordampes og en olje oppnås som, ved krystallisering med petroleumeter, gir 104,6 g (96%) trans-l-dif enylmety1-2-mety1-3-metylsulfonyloksyazetidin, smeltepunkt 68-71°C. ;Spektroskopiske data: ;% NMR, 8, (CDCI3): 0,63 (d, 3H, J=7 Hz); 2,85 (t, 1H, J=6 Hz); 2,96 (s, 3H); 3,62 (t, 2H; J=6 Hz); 4,39 (s, 1H); 4,55 (quint., 1H, J=6 Hz); 7,23 (m, 10H). ;IR (KBr): 1361, 1339, 1178, 1152, 708 cm"<1>. ;i) trans- 3- amino- l- difenylmety1- 2- metylazetidin. ;31 g (93,65 mmol) trans-l-difenylmety1-2-mety1-3-metylsulfonyloksyazetidin oppløses i en blanding av 150 ml isopropanol og 100 ml vandig ammoniakkoppløsning av 3 0%'s styrke. Den resulterende oppløsning varmes til 70°C i 2-3 timer mens reaksjonen overvåkes ved tynnskiktkromatografi. ;Blandingen fordampes inntil isopropanol er fjernet fullstendig (ca. 1/3 av volumet) og restproduktet ekstraheres med etyleter og vann. Vannlaget gjøres basisk og ekstraheres med diklorometan og 10 g av det ønskede diamin oppnås. Eterlaget fra den første ekstraksjon syrnes med fortynnet (5%) eddiksyre, det sure lag gjøres deretter basisk med natriumhydroksid og ekstaheres med diklorometan, og 6,3 g diamin oppnås. Dette gir totalt oppnådd 16,3 g (70%) trans-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin, smeltepunkt 68-9°C. ;Spektroskopiske data: ;% NRM,'«5, (CDC13): 0,64 (d, 3H, J=7 Hz); 2,20 (q, 1H, J=7 Hz); 2,63 (t, 1H, J=7 Hz); 2,90 (quint., 1H, J=7 Hz); 3,50 (t, 1H, J=7 Hz); 4,20 (s, 1H); 7,20 (m, 10H). ;IR (KBr): 3270, 1450, 702 cm-<1>. ;10,40 g (41,27 mmol) trans-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin oppløses i 100 ml metanol og behandles med etyleter mettet med saltsyre til pH 5-6. Blandingen blir så tørket grundig for å fjerne overskuddssyre og 13,3 g (100%) trans-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidindihydroklorid, smeltepunkt 150-3°C, oppnås. ;Eksempel 3.;Fremstilling av 1-difenylmetyl-3-etylaminometyl-3-metylazetidin. ;h) 3- cyano- l- difenvlmetyl- 3- metylazetidin. ;33,1 g (100 mmol) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-metylsulfonyloksyazetidin settes til en suspensjon av natriumcyanid (11 g, 225 mmol) i dimetylformamid (90 ml) og blandingen omrøres ved 65-70°C i 6 timer. Den avkjøles og helles over en vann/is-blanding, produktet filtreres, vaskes med vann og tørkes ved ;50°C, og 21,75 g (83%) 3-cyano-l-difenylmetyl-3-metylazetidin, smeltepunkt 8 6-88°C, oppnås. ;Spektroskopiske data: ;% NMR, 6, (CDC13): 1,60 (s, 3H); 3,0 (d, 2H, J=7,5 Hz); 3,37 (d, 2H, J=7,5 Hz); 4,30 (s, 1H); 7,15 (m, 10H) ;IR (KBr): 2843, 1492, 1452, 745, 706 cm-<1>. ;12) 3- aminometyl- l- difenylmety1- 3- metylazetidin. ;6,1 g (161 mmol) litiumaluminiumhydrid oppslemmes i 250 ml tetrahydrofuran, og en oppløsning av 21,1 g (80,5 mmol) 3-cyano-l-difenylmetyl-3-metylazetidin i 150 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av 1 time. Temperaturen opprettholdes mellom 30 og 35°C under tilsettingen og blandingen omrøres deretter i 12 timer ved romtemperatur. Overskudd av litiumaluminiumhydrid ødelegges med etanol, den uoppløselige uorganiske delen filtreres av, tetrahydrofuran fjernes, restproduktet oppløses med kloroform, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat, fordampes til tørrhet og 16,1 g (75%) 3-aminometyl-l-difenylmetyl-3-metylazetidin, smeltepunkt 4 6-8°C oppnås. ;Spektroskopiske data: ;<X>H NMR, S, (CDCI3): 1,1 (s, 3H); 1,3 (b, 2H); 2,7 - 3,0 (m, 6H) ; 4,34 (s, 1H); 7,2 (m, 10H) ;IR (KBr): 1452, 744, 704 cm-<1>. 13) 1- difenylmetyl- 3- mety1- 3- trifluoracetvlaminometylazetidin. En oppløsning av 14,8 g (69 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid i 50 ml kloroform settes dråpevis til en oppløsning av 14,72 g (55,25 mmol) 3-aminometyl-l-difenylmetyl-3-metylazetidin i 100 ml kloroform. Temperaturen opprettholdes på 2 0°C under tilsettingen og blandingen omrøres deretter i 2 timer ved 25°C. Den vaskes med vann, så med natriumbikarbonatoppløsning av 10%'s styrke, og deretter igjen med vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og fordampes, og 16,0 g (80%) 1-difenylmetyl-3- mety1-3-trifluoroacetylaminometylazetidin, smeltepunkt 127-8°C, oppnås. ;Spektroskopiske data: ;<1->H NMR, 6*, (CDCI3): 1,06 (s, 3H) ; 2,85 (d, 2H) ; 3,06 (d, 2H) ; 3,26 (d, 2H); 4,30 (s, 1H); 7,20 (m, 10H); 9,30 (b, 1H)

IR (KBr): 2297, 1727, 1175, 1148 cm"<1>. 14) 1- difenvlmetvl- 3- metyl- 3- fN-( etyl) trifluoracetvlamino-metvllazetidin.

0,16 g (3,6 mmol) natriumhydrid av 55%'s styrke settes til en oppløsning av 1,3 g (3,6 mmol) 1-difenyImety1-3-mety1-3-trifluoracetylaminometylazetidin i 40 ml dioksan og 10 ml dimetylformamid, og blandingen omrøres i 2 timer ved 60-70°C. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur, 0,73 g (4,6 mmol) etyliodid tilsettes, blandingen omrøres i 4 timer ved 70°C og fordampes til tørrhet. Restproduktet oppløses med kloroform, den organiske fase vaskes med vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og fordampes, og 1,1 g (79%) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-[N-(etyl)trifluoracetylaminometyl]azetidin oppnås. Denne forbindelse oppløses i etanol og etyleter mettet med saltsyre tilsettes. Produktet tillattes å krystallisere og filtereres av, og 1-difenylmetyl-3-mety1-3-[N-(etyl)tri-fluoracetylaminometyl]azetidinhydroklorid, smeltepunkt 191-4°C, oppnås.

Spektroskopiske data:

% NMR, 6, (DMS0-d6): 1,15 (m, 3H); 1,36 (s, 3H); 3,37 (s, 2H); 3,72 (m, 3H); 4,0 (m, 4H); 6,0 (d, 1H); 7,6 (m, 10H)

IR (KBr): 1686, 1214, 1149 cm-<1>.

15) 1- difenylmetvl- 3- etylaminomety1- 3- metylazetidin.

3,9 g (10 mmol) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-[N-(etyl)trifluor-acetylaminometyl] azetidin i 20 ml natriumhydroksid av 5%'s styrke og 2 0 ml etanol omrøres i 1 time ved 7 0°C. Oppløsningen avkjøles, bringes til pH-verdi 8 med saltsyre, syrnes med

eddiksyre og fordampes. Restproduktet ekstraheres med kloroform, den organiske fase tørkes med vannfritt natriumsulfat, oppløsningsmiddelet fordampes og 2,5 g (85%) 1-difenylmetyl-3-etylaminomety1-3-metylazetidin oppnås.

Spektroskopiske data:

<X>H NMR, S, (CDC13): 1,05 (t, 3H); 1,20 (s, 3H); 2,4 - 3,1 (m, 9H); 4,31 (s, 1H); 7,0 - 7,6 (m, 10H)

IR (film): 2962, 2922, 1452, 753, 743, 703 cm-<1>.

Syntesene i eksemplene 4-17 utføres ved å følge metodene i de nevnte eksempler. Smeltepunkt og infrarøde spektroskopiske data i eksemplene 1 - 17 er angitt i tabell 1, og de tilsvarende proton-kjernemagnetiske resonansverdier er angitt i tabell 2.

I følge en protokoll i likhet med den som er beskrevet ovenfor, blir de følgende derivater også oppnådd fra forbindelser i henhold til oppfinnelsen:

- cis-3-amino-l-difenylmety1-2-etylazetidin?

- 3-amino-2,2-dimetyl-l-difenylmetylazetidin; - (2R, 3R)-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin; - (2S, 3S)-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin; - (2R, 3S)-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin; - (2S, 3R)-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin.

Eksempel 1 A.

Fremstilling av 3-amino-3-metylazetidindihydroklorid.

10 g (31 mmol) 3-amino-l-difenylmetyl-3-metylazetidindihydro-klorid oppløses i 120 ml metanol og 2 g Pd(0H)2/ dvs. 20 vektprosent, tilsettes. Blandingen utsettes for hydrogen under trykk (15 atm.) i 12 timer, katalysatoren filtrert fra, opp-løsningsmiddelet fjernes ved fordampning, difenylaminet som ble dannet ved reaksjonen fjernes også, og produktet vaskes med benzen og karbontetraklorid. Det resulterende restprodukt rekrystalliseres i metanol og 3,85 g (78%) 3-amino-3-metyl-azetidindihydroklorid, smeltepunkt 196-9°C, oppnås.

Spektroskopiske data:

% NMR, S, (DMS0-d6): 1,66 (s, 3H); 3,81 (d, 2H, J=10,5 Hz); 4,31 (d, 2H, J=10,5 Hz); 9,32 (b, 5H).

IR (KBr): 3300-2300, 1575, 1515, 1232 cm"<1>.

Syntesene ifølge eksemplene 2A til 16A utføres ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel IA. De tilsvarende smeltepunkt, infrarød-spektroskopiske og proton-kjernemagnetiske resonansresultater er vist i tabell 3 og 4.

Claims

1. Azetidiner, karakterisert ved at de svarer til generell formel I i hvilken R3 er et aminoradikal, et laverealkylaminoradikal, et dilavere-alkylaminoradikal, et laverealkanoylaminoradikal, et alkyl-laverealkanoylaminoradikal, et aminometylradikal, et lavere-alkylaminometylradikal, et laverealkanoylaminometylradikal eller et laverealkyllaverealkanoylaminometylradikal, i hvilke radikaler hvert laverealkanoylfragment kan være substituert med et eller flere halogenatomer, spesielt fluor; og R2, R4, R5 og Rg er et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal, forutsatt at minst én av dem betegner et lavere alkylradikal, samt deres salter.

2. Forbindelser svarende til generell formel I i henhold til krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra den følgende gruppe: - 3-amino-l-difenylmety1-3-metylazetidin; - trans-3-amino-l-difenylmety1-2-metylazetidin.

3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at R3 representerer et aminoradikal.

4. Forbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at R1( R2, R5 og R6 representerer et hydrogenatom.

5. Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved atR4 representerer et laverealkylradikal.

6. Forbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at R2, R4, R5 og R6 representerer et hydrogenatom.

7. Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved at R]_ representerer et laveralkylradikal.