NO175778B - Azetidiner - Google Patents
Azetidiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO175778B NO175778B NO902866A NO902866A NO175778B NO 175778 B NO175778 B NO 175778B NO 902866 A NO902866 A NO 902866A NO 902866 A NO902866 A NO 902866A NO 175778 B NO175778 B NO 175778B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- diphenylmethyl
- general formula
- amino
- methylazetidine
- Prior art date
Links
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- -1 alkylamino radical Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HLYCKHOZSJZTKH-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-yl) methanesulfonate Chemical compound C1C(C)(OS(C)(=O)=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HLYCKHOZSJZTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJCQBRZYAQTEOO-XJKSGUPXSA-N (2s,3r)-1-benzhydryl-2-methylazetidin-3-amine Chemical compound C[C@H]1[C@H](N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CJCQBRZYAQTEOO-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 4
- RVJIUWJMJDLQIP-XJKSGUPXSA-N (2s,3r)-1-benzhydryl-2-methylazetidin-3-ol Chemical compound C[C@H]1[C@H](O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RVJIUWJMJDLQIP-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 4
- FFUOJTXKVPVKGT-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-amine Chemical compound C1C(C)(N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FFUOJTXKVPVKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCVZHHLJPZIBCC-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(C)(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCVZHHLJPZIBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KTWVMLPQUBNZIM-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-yl)methanamine Chemical compound C1C(C)(CN)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KTWVMLPQUBNZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSWNPSGUBRKOGU-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-methylazetidine-3-carbonitrile Chemical compound C1C(C)(C#N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NSWNPSGUBRKOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OILLHIQWPYRWOI-WMLDXEAASA-N [(2s,3r)-1-benzhydryl-2-methylazetidin-3-yl] methanesulfonate Chemical compound C[C@H]1[C@H](OS(C)(=O)=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OILLHIQWPYRWOI-WMLDXEAASA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEHSCAYYXGAPKO-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-yl)methyl]ethanamine Chemical compound C1C(CNCC)(C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PEHSCAYYXGAPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- ROTIUHJGTLOMGJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(C)(N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ROTIUHJGTLOMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASMPVJOSECQRDB-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ASMPVJOSECQRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVHFXJOCUKBZFS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-2-methyloxirane Chemical compound ClCC1(C)CO1 VVHFXJOCUKBZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- XEUIUSSYDUIFRI-UHFFFAOYSA-N 3-methylazetidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1(N)CNC1 XEUIUSSYDUIFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BUJHASNQUFZOPA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-yl)methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1C(C)(CNC(=O)C(F)(F)F)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BUJHASNQUFZOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKBRBSKYPSNUOT-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-yl)methyl]-n-ethyl-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1C(CN(CC)C(=O)C(F)(F)F)(C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LKBRBSKYPSNUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNLRGZNZNTVXQQ-ZXUPVQBISA-N (2s,3r)-1-benzhydryl-2-methylazetidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1[C@H](N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SNLRGZNZNTVXQQ-ZXUPVQBISA-N 0.000 description 1
- ZCOWIIPLBMORGM-MELYUZJYSA-N (2s,3r)-1-benzhydryl-2-methylazetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1[C@H](O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZCOWIIPLBMORGM-MELYUZJYSA-N 0.000 description 1
- AVUDXLOVIBJFQA-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-one Chemical compound C1C(=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVUDXLOVIBJFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical class ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical class NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZUXIYDMQGCCDD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutan-1-ol Chemical compound CC(Br)C(Br)CO RZUXIYDMQGCCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZYZSRPAKZEIB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-oxo-4-propan-2-yloxybutanoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O SSZYZSRPAKZEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzothiazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNS2 SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNO2 QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQRQUIGKGFLAQP-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,3]benzoxazolo[4,5-h]quinolin-2-one Chemical class C1=CC2=CC=CN=C2C2=C1C(NC(O1)=O)=C1C=C2 GQRQUIGKGFLAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRRISJNZQGMTND-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[3,4-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C3=CSN=C3C=CC2=C1 VRRISJNZQGMTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCHGKXWLDJRGAK-UHFFFAOYSA-N [1,3]benzothiazolo[4,5-h]quinoline 1-oxide Chemical class C1=CC2=CC=CN=C2C(C=C2)=C1C1=C2S(=O)C=N1 GCHGKXWLDJRGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- SDHCCLDWHLVLMU-UHFFFAOYSA-N dicyclododecyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC1CCCCCCCCCCC1 SDHCCLDWHLVLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXHUJQMSTNOTRT-ZIAGYGMSSA-N dicyclohexyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OC1CCCCC1)OC1CCCCC1 UXHUJQMSTNOTRT-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHSVGWRHIPQCNW-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzhydryl-3-methylazetidin-3-yl)methyl]-n-ethyl-2,2,2-trifluoroacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CN(CC)C(=O)C(F)(F)F)(C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JHSVGWRHIPQCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår nye kjemiske mellomprodukter svarende til formel I.
Forbindelser med generell formel (II) er beskrevet i europeisk patent EP 88/403352.3 og franske patenter FR 89/03,459 og FR 89/05,129. Noen av disse forbindelsene er i ferd med å utvikles på grunn av sine utmerkede antimikrobielle virkninger.
Det er viktig å oppnå enkle og effektive mellomprodukter, samt synteseveier for forbindelsene med generell formel II som inneholder 1-azetidinylgruppen (III).
Enkelte derivater med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et amino-, alkylamino-, dialkylamino-, aminometyl- eller alkylaminometylradikal er kjent i den vitenskapelige litteratur, men det er ikke kjent noe eksempel på forbindelser med generell formel I i hvilken R3 betegner det samme som angitt over og minst én av de andre substituttene samtidig betegner et lavere alkylradikal. De aminosubstituerte forbindelser med generell formel (I), hittil beskrevet i den vitenskapelige litteratur, kan finnes i Chemical Abstracts, 108(13):1120223q, 105(15):133737d, 104(23):207074g, 104(5):34013n, 101(9):72740t, 78(21):135969d, 83(l):9760u, 90(11):80717k og 78(3):15930n.
Det er nå oppdaget, ifølge den foreliggende oppfinnelse, at forbindelser med generell formel (I), i hvilke R 3 betegner et amino-, et laverealkylamino-, et dilaverealkylamino-, et laverealkanoylamino-, et alkyllaverealkanoylamino-, et aminometyl-, et laverealkylaminometyl-, et laverealkanoylamino-metyl- eller et laverealkyllaverealkanoylaminometylradikal, i hvilke radikaler hvert laverealkanoylfragment kan substitueres med en eller flere halogenatomer, spesielt fluor; og Rlf R2, R4, R5 og Rg betegner et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal, forutsatt at minst én av dem betegner et lavere alkylradikal, samt deres salter, er nye forbindelser.
Disse forbindelser er nyttige mellomprodukter for f.eks. fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser som kinoloner, naftyridiner, pyridobenzoksasiner, tiazetokinoloner, benzo-kinolisiner, benzotiazolokinoloner, pyridobenzotiaziner, benzoksazolokinoloner, epoksymetanotiazolokinoloner og isotiazolokinoliner med generell formel (II).
De nye azetidiner med generell formel (I) kan ha, avhengig av antall, egenskap og relativ stilling av substituentene, opptil tre kirale sentra, hver av dem med R eller S konfigurasjon.
Forbindelser med generell formel (I) i hvilke Rl7 R2, R3, R4, R5 og R6 har den betydning som er angitt over, er produkter oppnådd med substitusjon av R3, når denne betegner en god avspaltningsgruppe, med et egnet nukleofilt materiale. Denne substitusjon er meget gunstig med hensyn på utbytte, pga. nærvær av benzhydrylgruppen som virker beskyttende for azetidin i 1-stillingen. I tillegg er benzhydrylgruppen meget fordel-aktig med hensyn til utbytte av avbeskyttelsen som fører til azetidiner med generell formel (IV), som er nødvendig for fremstilling av forbindelser med generell formel (II) , som er beskrevet i patentene EP 324,298, EP 90/400684.8 og EP 90/401036.0.
En ytterligere fordel ved bruk av benzhydrylradikal som en beskyttende gruppe i forbindelser med generell formel (I) forekommer i tilfelle hvor det er kirale karbonatomer, siden det, når substitusjonsomsetningen nevnt ovenfor utføres, observeres en bibeholdelse av konfigurasjon, hvorved dannelsen av blandinger av stereoisomerer unngås. Videre er forbindelser med generell formel (I) svært velegnet til spaltning av racemiske blandinger ved å benytte enzymer eller enantiomerisk rene organiske syrer.
For å belyse forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrives i det følgende fremstillinger av forbindelser med generell formel (I). De nye derivater, som utgjør oppfinnelsens gjenstand, kan fremstilles i henhold til skjema 1, hvor alle omsetningsveier fører til mellomprodukter med generell formel (XI), som igjen ved etterfølgende reaksjoner gir opphav til forbindelser med generell formel (I). I forbindelsene (V) til (XIII) i skjema 1, har radikalene R2, R4, R5 og R6 betydningen angitt over, X betegner et kloratom, et bromatom, et hydroksyl-, et acetyl-oksy-, et metylsulfonyloksy-, et p-toluensulfonyloksy-, et £-nitrobenzoyloksy-, et 2-naftalensulfonyloksy-, et tert-butyldifenylsilyloksy- eller et tert-butyldimetylsilyloksy-radikal, Y betegner et kloratom eller et bromatom og Z betegner et metylsulfonyloksy-, et p-toluensulfonyloksy- eller et
cyanoradikal.
Ifølge en side ved oppfinnelsen, har den foreliggende oppfinnelse som formål fremstilling av forbindelser med generell formel (I), i henhold til skjema 1.
Syntese av epoksidene ( VI) eller flX)
a) Ved omsetning av en forbindelse med generell formel (V) med et oksiderende middel, såsom pereddiksyre, m-klorperbenzosyre,
N-bromsuccinimid eller tert-butyl hydroperoksid, dannes epoksid med generell formel (VI).
Når N-bromsuccinimid brukes som et oksiderende middel, utføres reaksjonen i vann i henhold til en tidligere beskrevet metode (A. H. Yavronian, R. A. Sanchez, J. K. Pollard og E. K. Metzner, Synthesis, 1981, 791) . I det tilfelle hvor en asymmetrisk epoksidering utføres, foretrekkes reagensen tert-butylhydroperoksid i nærvær av titanisopropoksid og dietyl-tartrat, og for den kinetiske oppløsning kan isopropyltartrat, dicykloheksyltartrat eller dicyklododecyltartrat brukes som beskrevet tidligere (Y. Gao, M. Hanson, J. M. Klunder, S. Y. Ko, H. Masamune og K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc.. 1987, 109, 5765).
d, e) Ved tilsetning av brom eller klor til forbindelsene med den generell formel (V), i hvilken X betegner OH, og etter-følgende behandling med en base som kaliumhydroksid, oppnås epoksidene med generell formel (IX), som beskrevet tidligere for noen forbindelser (C. F. Hiskey, H. L. Slates og N. L. Wendler, J. Org. Chem.. 1956, 21, 429; R. H. Higgins og N. H. Cromwell, J. Heterocvclic Chem.. 1971, 8, 1059). Omsetningen utføres uten isolasjon av de mellomforbindelser med generell formel (VIII).
Syntese av azetidinolene fXI)
b, c) eller f, g) Forbindelsene med generell formel (XI) syntetiseres fra forbindelsene med generell formel (VI) eller (IX) ved omsetning med difenylmetylamin uten isolasjon av mellomproduktene, henholdsvis (VII) eller (X).
Omsetningen utføres i et polart oppløsningsmiddel såsom metanol eller etanol, over et tidsrom som strekker seg fra to dager til ti dager. Egnet temperatur for å utføre åpning av epoksidene varierer mellom 0°C og 30°C, og egnet temperatur for ringdannelse varierer mellom 20°C og kokepunktet til det oppløsningsmiddel som benyttes.
j) Ved behandling med alkyllitium (R4Li) eller alkylmagnesium-halogenider (R4MgX) gir ketonene med generell formel (XIII), de tilsvarende 3-alkyl-3-azetidinoler med generell formel (XI), som beskrevet tidligere (S. S. Chatterjee og A. Shoeb, Svnthesis. 1973. 153).
Syntese av azetidiner med generell formel ( XII)
hl) Forbindelser med generell formel (XII), i hvilke Z betegner et metylsulfonyloksyradikal eller et p_-toluensulfonyloksyradikal, syntetiseres ved omsetning av forbindelsene med generell formel (XI) med henholdsvis metansulfonylklorid eller p_-toluen-sulfonylklorid. Omsetningen utføres fortrinnsvis i klorerte oppløsningsmidler, såsom metylenklorid eller kloroform, terti-ære aminer såsom pyridin eller trietylamin, eller alternativt
en blanding av disse oppløsningsmidler. Omsetningen utføres ved temperaturer mellom -30°C og 40°C i tidsrom fra 1 til 24 timer.
h2) Forbindelsene med generell formel (XII) i hvilke Z betegner et cyanoradikal, syntetiseres ved omsetning av forbindelsene
med generell formel (XII), i hvilken Z betegner et metylsulfonyloksy- eller et p-toluensulfonyloksyradikal, med natriumcyanid. Reaksjonen utføres ved å bruke et egnet oppløsnings-
middel, såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoksid. Reaktantene holdes under omrøring i et tidsrom fra 3 til 8 timer ved en temperatur mellom 50°C og 100°C.
Syntese av azetidiner med generell formel ( I)
11) Forbindelsene med generell formel (I) i hvilke R3 betegner et amino-, et alkylamino-, et dialkylamino- eller et cykloalkylaminoradikal oppnås ved omsetning av en forbindelse med generell formel (XII), i hvilken Z betegner et metylsulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksyradikal, med henholdsvis ammoniakkoppløsning, et alkylamin, et dialkylamin eller et cykloalkylamin. Omsetningen utføres i et egnet oppløsnings-midddel, ved temperaturer mellom 40°C og 120°C, i tidsrom fra 1 til 48 timer, enten ved atmosfæretrykk eller i en lukket beholder. Egnede oppløsningsmidler er vann, aprotiske og dipolare oppløsningsmidler såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, alkoholer såsom etanol eller isopropanol, etere såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller alternativt en blanding av to av de nevnte oppløsningsmidler. 12) Forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et aminometylradikal, oppnås ved reduksjon av en forbindelse med genrell formel (XII), i hvilken Z betegner et cyanoradikal. Denne reduksjon utføres fortrinnsvis ved hjelp av et metall-hydrid såsom litiumaluminiumhydrid, i en eter såsom dietyleter eller tetrahydrofuran. Temperaturen opprettholdes mellom 25° og 40°C under tilsetning av nitrilet, og reaktantene omrøres deretter i en periode mellom 12 og 24 timer ved romtemperatur (25°C). 13) Forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et acylamino-, et alkylacylamino- eller et acylaminometylradikal oppnås ved omsetning av forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner henholdsvis et amino, et alkylamino- eller et aminometylradikal, med et karboksyl-syreklorid eller med et karboksylsyreanhydrid. Denne omsetning utføres fortrinnsvis i et aromatisk hydrokarbon såsom benzen eller toluen, en klorert forbindelse såsom metylenklorid eller kloroform, eller alternativt i blandinger av disse oppløsnings-midler. Dessuten er nærværet av en uorganisk base såsom natriumkarbonat eller en organisk base såsom pyridin eller trietylamin ønskelig. De egnede temperaturer varierer mellom 0° og 3 0°C, i et tidsrom mellom 1 og 4 timer. 14) Forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et alkylacylaminometylradikal oppnås ved alkylering av forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et alkylaminometylradikal, ved å benytte et alkylhalogenid som alkyleringsmiddel. Omsetningen utføres i henhold til en lignende fremgangsmåte som er beskrevet for alkylering av andre trifluoracetylamider (P. A. Harland, P. Hodge, W. Maughan og E. Wildsmith, Synthesis. 1984. 941). 15) Forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et alkylaminometylradikal oppnås ved hydrolyse av forbindelsene med generell formel (I), i hvilke R3 betegner et alkylacylaminometylradikal. Denne hydrolys utføres i et basisk medium, fortrinnsvis ved hjelp av en alkalimetallbase såsom natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, ved temperaturer mellom 40°C og 100°C.
Forbindelsene med generell formel (I), som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse har fordelen av å være meget stabile og lett overførbare til azetidiner med generell formel (IV), som er nødvendige forbindelser for å syntetisere forbindelser med antimikrobiell virkning med generell formel (II).
Omsetningen som tillater forbindelsene med generell formel (I) å omdannes til forbindelsene med generell formel (IV), består av en hydrogenolyse ved anvendelse av en palladiumkatalysator, fortrinnsvis palladiumhydroksid. Omsetningen utføres i en alkohol såsom metanol eller etanol ved et hydrogentrykk på mellom 1,1 atm. og 20 atm., og egnede temperaturer varierer mellom 20°C og 70°C.
Eksemplene som følger belyser oppfinnelsen ved å beskrive fremstilling av de nye derivater ifølge oppfinnelsen. De eksempler som er angitt nedenfor for å illustrere oppfinnelsen, begrenser imidlertid ikke på noen måte rekkevidden av oppfinnelsen.
Eksempel 1.
Fremstilling av 3-amino-l-difenylmetyl-3-metylazetidin.
a) l- klor- 2. 3- epoksy- 2- metvlpropan. 534 g (3,0 mol) N-bromsuccinimid settes til en suspensjon av 294 ml (3,0 mol) metallyl-klorid i 1,5 1 vann under kraftig omrøring ved romtemperatur. Blandingen omrøres i 16 timer og avkjøles til 10°C og vandig natriumhydroksid av 50%<*>s styrke (3 mol) tilsettes gradvis slik at temperaturen opprettholdes på omtrent 25°C. Blandingen om-røres i 2 timer, den nedre organiske fase utskilles, tørkes med magnesiumsulfat (20 g), inndampes, og 266 g (84%) råprodukt oppnås. Ekstraksjon av den vandige fase med kloroform (250 ml) gir ytterligere 50 g (12%). Produktet kan brukes direkte i neste trinn, men det foretrekkes å destillere det for å fjerne de siste spor av succinimid (kokepunkt 65°C/40 torr). ;Spektroskopiske data: ;1-H NMR, 8, (CDC13): 1,47 (s, 3H) ; 2,72 (d, J=5,0 Hz, 1H) ; 2,79 (d, J=5,0 Hz, 1H); 3,52 (s, 2H). ;b, c) 1- difenvlmetvl- 3- hydroksy- 3- metylazetidin. ;12,5 g (117,3 mmol) l-klor-2,3-epoksy-2-metylpropan tilsettes en oppløsning av 21,5 g (117,3 mmol) difenylmetylamin oppløst i 50 ml metanol, blandingen hensettes ved romtemperatur i 3 dager, og deretter i 3 dager under tilbakestrømning. Metanolen fordampes under redusert trykk, det resulterende faststoff vaskes med aceton og filtreres, for å gi 28,8 g (85%) 1-difenylmety1-3-hydroksy-3-metylazetidinhydroklorid, smeltepunkt 187-197°C. ;Spektroskopiske data: ;^■H NMR, S, (DMS0-d6) : 1,49 (m, 3H) ; 3,95 (m, 4H) ; 6,06 (m, 2H) ; ;7,1 - 7,9 (m, 10H); 12,2 - 12,7 (b, 1H) ;IR (KBr): 3322, 2587, 1455, 1242, 704 cm"<1>. ;Basen frigjøres ved ekstraksjon med kloroform i en natrium-hydroksidoppløsning av 10%'s styrke, og 1-difenylmetyl-3-hydroksy-3-metylazetidin oppnås med 98%'s utbytte. ;Spektroskopiske data: ;XE NMR, 6", (CDC13): 1,66 (s, 3H) ; 3,10 (d, J=8 Hz, 2H) ; 3,33 (d, J=8 Hz, 2H); 4,50 (s, 1H); 7,1 - 7,7 (m, 10H). ;j) 1- difenvlmetvl- 3- hvdroksy- 3- metylazetidin. 1,41 g metyl-litium (64 mmol) i 140 ml vannfri eter settes dråpevis til en oppløsning, avkjølt til 0°C, av 3,05 g (12,8 mmol) 1-difenylmetyl-3-azetidinon i 61 ml vannfri eter, og reaksjonen opprettholdes i 2 timer ved 0°C. Vann tilsettes deretter dråpevis. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Det resulterende faststoff oppløses i metanol, metanol mettet med saltsyre tilsettes og blandingen fordampes til tørrhet. Det resulterende faste stoff vaskes med aceton og filtreres av, og 3,12 g (84%) 1-difenylmetyl-3-hydroksy-3-metylazetidinhydro-klorid, smeltepunkt 187-197°C oppnås. ;h) 1- difenvlmetvl- 3- mety1- 3- metylsulfonyloksyazetidin. 5,3 g (46,8 mmol) metansulfonylklorid tilsettes dråpevis til en ;oppløsning, avkjølt til -20°C, av 7,9 g (31,2 mmol) 1-difenylmetyl-3-hydroksy-3-metylazetidin i 70 ml pyridin. Temperaturen opprettholdes på -20°C i 1 time og blandingen hensettes ved 4°C i 12 timer. Den helles deretter over en vann/isblanding og det dannede presipitat filtreres og vaskes med vann. Det faste stoffet oppløses i metylenklorid, det gjenværende vann utskilles etter utfelling, den organiske fase tørkes med vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmiddelet fordampes under redusert trykk. Det resulterende faste stoff rekrystalliseres med en metylenklorid/heptan-blanding og 7,2 g (70%) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-metylsulfonyloksyazetidin, smeltepunkt 113-115°C oppnås. ;Spektroskopiske data: ;^ NMR, <S, (CDCI3): 1,90 (s, 3H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,32 (s, 4H) ; 4,43 (S, 1H); 7,1 - 7,7 (m, 10H). ;IR (KBr): 1337, 1165, 941, 703 cm"<1>. ;i) 3- amino- l- difenylmetyl- 3- metylazetidin. 14,4 g (43,4 mmol) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-metylsulfonyloksyazetidin oppløses i 100 ml dioksanoppløsning mettet med ammoniakk, og blandingen omrøres ved 75-80°C i 20 timer. Den fordampes til tørrhet, vann tilsettes, blandingen syrnes med eddiksyre og ekstraheres med diklorometan, den organiske fase tørkes med vannfritt natriumsulfat, oppløsningsmiddelet fordampes av og 8,0 g (73%) 3-amino-l-difenylmetyl-3-metylazetidin, smeltepunkt 84-6°C, oppnås. ;Spektroskopiske data: ;<X>H NMR, 8, (CDCI3): 1,38 (s, 3H); 1,73 (s, 2H); 2,71 (d, 2H, J=8 Hz); 3,10 (d, 2H, J=8 Hz)'; 4,28 (s, 1H) ; 7,0 - 7,5 (m, 10H) . ;IR (KBr): 3400, 1450, 1247, 626 cm"<1>. ;7,75 g (31 mmol) 3-amino-l-difenylmetyl-3-metylazetidin oppløses i 80 ml metanol og behandles med dietyleter mettet med saltsyre til pH 5-6. ;For å fjerne overskuddssyre fordampes blandingen grundig til tørrhet og 10,0 g (100%) 3-amino-l-difenylmetyl-3-metyl-azetidindihydroklorid, smeltepunkt 128-130°C, oppnås. ;Spektroskopiske data: ;<X>H NMR, 8, (DMSO): 1,70 (s, 3H); 3,96 (m, 2H); 4,36 (m, 2H); 6,63 (m, 1H); 7,38 - 7,69 (m, 10H); 9,05 (b, 3H); 13,17 (b, 1H) . ;IR (KBr): 3400-2300, 1601, 830 cm"<1>. ;Eksempel 2. ;Fremstilling av trans-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin. ;d, e) threo- 3- brom- l. 2- epoksvbutan. ;Br2 tilsettes dråpevis til en oppløsning av 20,4 g (0,284 mol) trans-2-buten-l-ol i 60 ml kloroform, inntil oppløsningen blir lett farget (teoretisk Br2: 45,4 g, 0,284 mol). Noen dråper krotylalkohol tilsettes derpå inntil løsningen igjen blir klar. Blandingen hensettes i 15 min. ved romtemperatur, oppløsnings-middelet fordampes og en mørk væskerest oppnås. Denne rå 2,3-dibrom-l-butanol oppløses i 140 ml etyleter, og 16 g (0,284 mol) kaliumhydroksid i 170 ml vann settes til den resulterende oppløsning. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, de to lag adskilles og det organiske lag vaskes med vann. Oppløsningsmiddelet fordampes, restproduktet destilleres i vakuum og 24 g (56%) threo-3-brom-1,2-epoksybutan, kokepunkt 55-60°C ved 25 mm Hg oppnås. ;Spektroskopiske data: ;<1->H NMR, S, (CDC13): 1,68 (d, 3H, J=7 Hz); 2,69 (dd, 1H, ;J=5 Hz, J=2,5 Hz); 2,88 (dd, 1H, J=5 Hz, J=4 Hz); 3,18 (ddd, 1H, J=7 Hz, J=4 Hz, J=2,5 Hz); 3,86 (q, 1H, 3=7 Hz). ;f, g) trans- l- difenylmety1- 3- hydroksy- 2- metylazetidin. ;En oppløsning med threo-3-brom-l,2-epoksybutan (9,8 g, 64,90 mmol) og aminodifenylmetan (11,8 g, 64,5 mmol) i 70 ml metanol omrøres i 80 timer ved romtemperatur og 72 timer under tilbakestrømning. Blandingen fordampes til tørrhet og det viskøse restprodukt behandles med eter og vann. Vannlaget gjøres basisk med kaliumkarbonat, ekstraheres med etyleter og 9,4 g (61%) trans-l-difenylmety1-3-hydroksy-2-metylazetidin oppnås. ;Spektroskopiske data: ;<X>H NMR, S, (CDCI3): 0,75 (d, J=6 Hz) ; 2,40 (b, 1H) ; 2,56 ;(t, 1H, J=6 Hz); 3,02 (q, 1H, J=6 Hz); 3,64 (t, 1H, J=6 Hz); 3,87 (quint., 1H, J=6 Hz); 4,34 (s, 1H); 7,27 (m, 10H). ;IR (film): 3400, 1450, 1156, 749, 702 cm-<1>. ;En prøve av trans-l-difenylmety1-3-hydroksy-2-metylazetidin oppløst i metanol varmes til pH 5-6 med dietyleter mettet med saltsyre. Blandingen fordampes grundig til tørrhet for å fjerne overskuddssyre, og trans-l-difenylmety1-3-hydroksy-2-metyl-azetidinhydroklorid, smeltepunkt 100-103°C, oppnås. ;h) trans- l- difenylmety1- 2- metyl- 3- metvlsulfonyloksyazetidin. ;50 g (0,495 mol) trietylamin tilsettes en oppløsning av 77,33 g ;(0,329 mol) trans-l-difenylmety1-3-hydroksy-2-metylazetidin i 600 ml diklorometan og blandingen avkjøles til 0°C. Under opprettholdelse av temperaturen tilsettes en oppløsning av 50 g (0,437 mol) mesylklorid tilsettes dråpevis og blandingen hensettes i 24 timer ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning vaskes to ganger med vann (3 00 ml), tørkes med vannfritt natriumsulfat, fordampes og en olje oppnås som, ved krystallisering med petroleumeter, gir 104,6 g (96%) trans-l-dif enylmety1-2-mety1-3-metylsulfonyloksyazetidin, smeltepunkt 68-71°C. ;Spektroskopiske data: ;% NMR, 8, (CDCI3): 0,63 (d, 3H, J=7 Hz); 2,85 (t, 1H, J=6 Hz); 2,96 (s, 3H); 3,62 (t, 2H; J=6 Hz); 4,39 (s, 1H); 4,55 (quint., 1H, J=6 Hz); 7,23 (m, 10H). ;IR (KBr): 1361, 1339, 1178, 1152, 708 cm"<1>. ;i) trans- 3- amino- l- difenylmety1- 2- metylazetidin. ;31 g (93,65 mmol) trans-l-difenylmety1-2-mety1-3-metylsulfonyloksyazetidin oppløses i en blanding av 150 ml isopropanol og 100 ml vandig ammoniakkoppløsning av 3 0%'s styrke. Den resulterende oppløsning varmes til 70°C i 2-3 timer mens reaksjonen overvåkes ved tynnskiktkromatografi. ;Blandingen fordampes inntil isopropanol er fjernet fullstendig (ca. 1/3 av volumet) og restproduktet ekstraheres med etyleter og vann. Vannlaget gjøres basisk og ekstraheres med diklorometan og 10 g av det ønskede diamin oppnås. Eterlaget fra den første ekstraksjon syrnes med fortynnet (5%) eddiksyre, det sure lag gjøres deretter basisk med natriumhydroksid og ekstaheres med diklorometan, og 6,3 g diamin oppnås. Dette gir totalt oppnådd 16,3 g (70%) trans-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin, smeltepunkt 68-9°C. ;Spektroskopiske data: ;% NRM,'«5, (CDC13): 0,64 (d, 3H, J=7 Hz); 2,20 (q, 1H, J=7 Hz); 2,63 (t, 1H, J=7 Hz); 2,90 (quint., 1H, J=7 Hz); 3,50 (t, 1H, J=7 Hz); 4,20 (s, 1H); 7,20 (m, 10H). ;IR (KBr): 3270, 1450, 702 cm-<1>. ;10,40 g (41,27 mmol) trans-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin oppløses i 100 ml metanol og behandles med etyleter mettet med saltsyre til pH 5-6. Blandingen blir så tørket grundig for å fjerne overskuddssyre og 13,3 g (100%) trans-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidindihydroklorid, smeltepunkt 150-3°C, oppnås. ;Eksempel 3.;Fremstilling av 1-difenylmetyl-3-etylaminometyl-3-metylazetidin. ;h) 3- cyano- l- difenvlmetyl- 3- metylazetidin. ;33,1 g (100 mmol) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-metylsulfonyloksyazetidin settes til en suspensjon av natriumcyanid (11 g, 225 mmol) i dimetylformamid (90 ml) og blandingen omrøres ved 65-70°C i 6 timer. Den avkjøles og helles over en vann/is-blanding, produktet filtreres, vaskes med vann og tørkes ved ;50°C, og 21,75 g (83%) 3-cyano-l-difenylmetyl-3-metylazetidin, smeltepunkt 8 6-88°C, oppnås. ;Spektroskopiske data: ;% NMR, 6, (CDC13): 1,60 (s, 3H); 3,0 (d, 2H, J=7,5 Hz); 3,37 (d, 2H, J=7,5 Hz); 4,30 (s, 1H); 7,15 (m, 10H) ;IR (KBr): 2843, 1492, 1452, 745, 706 cm-<1>. ;12) 3- aminometyl- l- difenylmety1- 3- metylazetidin. ;6,1 g (161 mmol) litiumaluminiumhydrid oppslemmes i 250 ml tetrahydrofuran, og en oppløsning av 21,1 g (80,5 mmol) 3-cyano-l-difenylmetyl-3-metylazetidin i 150 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av 1 time. Temperaturen opprettholdes mellom 30 og 35°C under tilsettingen og blandingen omrøres deretter i 12 timer ved romtemperatur. Overskudd av litiumaluminiumhydrid ødelegges med etanol, den uoppløselige uorganiske delen filtreres av, tetrahydrofuran fjernes, restproduktet oppløses med kloroform, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat, fordampes til tørrhet og 16,1 g (75%) 3-aminometyl-l-difenylmetyl-3-metylazetidin, smeltepunkt 4 6-8°C oppnås. ;Spektroskopiske data: ;<X>H NMR, S, (CDCI3): 1,1 (s, 3H); 1,3 (b, 2H); 2,7 - 3,0 (m, 6H) ; 4,34 (s, 1H); 7,2 (m, 10H) ;IR (KBr): 1452, 744, 704 cm-<1>. 13) 1- difenylmetyl- 3- mety1- 3- trifluoracetvlaminometylazetidin. En oppløsning av 14,8 g (69 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid i 50 ml kloroform settes dråpevis til en oppløsning av 14,72 g (55,25 mmol) 3-aminometyl-l-difenylmetyl-3-metylazetidin i 100 ml kloroform. Temperaturen opprettholdes på 2 0°C under tilsettingen og blandingen omrøres deretter i 2 timer ved 25°C. Den vaskes med vann, så med natriumbikarbonatoppløsning av 10%'s styrke, og deretter igjen med vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og fordampes, og 16,0 g (80%) 1-difenylmetyl-3-
mety1-3-trifluoroacetylaminometylazetidin, smeltepunkt 127-8°C, oppnås. ;Spektroskopiske data: ;<1->H NMR, 6*, (CDCI3): 1,06 (s, 3H) ; 2,85 (d, 2H) ; 3,06 (d, 2H) ; 3,26 (d, 2H); 4,30 (s, 1H); 7,20 (m, 10H); 9,30 (b, 1H)
IR (KBr): 2297, 1727, 1175, 1148 cm"<1>. 14) 1- difenvlmetvl- 3- metyl- 3- fN-( etyl) trifluoracetvlamino-metvllazetidin.
0,16 g (3,6 mmol) natriumhydrid av 55%'s styrke settes til en oppløsning av 1,3 g (3,6 mmol) 1-difenyImety1-3-mety1-3-trifluoracetylaminometylazetidin i 40 ml dioksan og 10 ml dimetylformamid, og blandingen omrøres i 2 timer ved 60-70°C. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur, 0,73 g (4,6 mmol) etyliodid tilsettes, blandingen omrøres i 4 timer ved 70°C og fordampes til tørrhet. Restproduktet oppløses med kloroform, den organiske fase vaskes med vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og fordampes, og 1,1 g (79%) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-[N-(etyl)trifluoracetylaminometyl]azetidin oppnås. Denne forbindelse oppløses i etanol og etyleter mettet med saltsyre tilsettes. Produktet tillattes å krystallisere og filtereres av, og 1-difenylmetyl-3-mety1-3-[N-(etyl)tri-fluoracetylaminometyl]azetidinhydroklorid, smeltepunkt 191-4°C, oppnås.
Spektroskopiske data:
% NMR, 6, (DMS0-d6): 1,15 (m, 3H); 1,36 (s, 3H); 3,37 (s, 2H); 3,72 (m, 3H); 4,0 (m, 4H); 6,0 (d, 1H); 7,6 (m, 10H)
IR (KBr): 1686, 1214, 1149 cm-<1>.
15) 1- difenylmetvl- 3- etylaminomety1- 3- metylazetidin.
3,9 g (10 mmol) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-[N-(etyl)trifluor-acetylaminometyl] azetidin i 20 ml natriumhydroksid av 5%'s styrke og 2 0 ml etanol omrøres i 1 time ved 7 0°C. Oppløsningen avkjøles, bringes til pH-verdi 8 med saltsyre, syrnes med
eddiksyre og fordampes. Restproduktet ekstraheres med kloroform, den organiske fase tørkes med vannfritt natriumsulfat, oppløsningsmiddelet fordampes og 2,5 g (85%) 1-difenylmetyl-3-etylaminomety1-3-metylazetidin oppnås.
Spektroskopiske data:
<X>H NMR, S, (CDC13): 1,05 (t, 3H); 1,20 (s, 3H); 2,4 - 3,1 (m, 9H); 4,31 (s, 1H); 7,0 - 7,6 (m, 10H)
IR (film): 2962, 2922, 1452, 753, 743, 703 cm-<1>.
Syntesene i eksemplene 4-17 utføres ved å følge metodene i de nevnte eksempler. Smeltepunkt og infrarøde spektroskopiske data i eksemplene 1 - 17 er angitt i tabell 1, og de tilsvarende proton-kjernemagnetiske resonansverdier er angitt i tabell 2.
I følge en protokoll i likhet med den som er beskrevet ovenfor, blir de følgende derivater også oppnådd fra forbindelser i henhold til oppfinnelsen:
- cis-3-amino-l-difenylmety1-2-etylazetidin?
- 3-amino-2,2-dimetyl-l-difenylmetylazetidin; - (2R, 3R)-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin; - (2S, 3S)-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin; - (2R, 3S)-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin; - (2S, 3R)-3-amino-l-difenylmetyl-2-metylazetidin.
Eksempel 1 A.
Fremstilling av 3-amino-3-metylazetidindihydroklorid.
10 g (31 mmol) 3-amino-l-difenylmetyl-3-metylazetidindihydro-klorid oppløses i 120 ml metanol og 2 g Pd(0H)2/ dvs. 20 vektprosent, tilsettes. Blandingen utsettes for hydrogen under trykk (15 atm.) i 12 timer, katalysatoren filtrert fra, opp-løsningsmiddelet fjernes ved fordampning, difenylaminet som ble dannet ved reaksjonen fjernes også, og produktet vaskes med benzen og karbontetraklorid. Det resulterende restprodukt rekrystalliseres i metanol og 3,85 g (78%) 3-amino-3-metyl-azetidindihydroklorid, smeltepunkt 196-9°C, oppnås.
Spektroskopiske data:
% NMR, S, (DMS0-d6): 1,66 (s, 3H); 3,81 (d, 2H, J=10,5 Hz); 4,31 (d, 2H, J=10,5 Hz); 9,32 (b, 5H).
IR (KBr): 3300-2300, 1575, 1515, 1232 cm"<1>.
Syntesene ifølge eksemplene 2A til 16A utføres ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel IA. De tilsvarende smeltepunkt, infrarød-spektroskopiske og proton-kjernemagnetiske resonansresultater er vist i tabell 3 og 4.
Claims (7)
1. Azetidiner, karakterisert ved at de svarer til generell formel I
i hvilken
R3 er et aminoradikal, et laverealkylaminoradikal, et dilavere-alkylaminoradikal, et laverealkanoylaminoradikal, et alkyl-laverealkanoylaminoradikal, et aminometylradikal, et lavere-alkylaminometylradikal, et laverealkanoylaminometylradikal eller et laverealkyllaverealkanoylaminometylradikal, i hvilke radikaler hvert laverealkanoylfragment kan være substituert med et eller flere halogenatomer, spesielt fluor; og R2, R4, R5 og Rg er et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal,
forutsatt at minst én av dem betegner et lavere alkylradikal,
samt deres salter.
2. Forbindelser svarende til generell formel I i henhold til krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra den følgende gruppe: - 3-amino-l-difenylmety1-3-metylazetidin; - trans-3-amino-l-difenylmety1-2-metylazetidin.
3. Forbindelse som angitt i krav 1,
karakterisert ved at R3 representerer et aminoradikal.
4. Forbindelse som angitt i krav 3,
karakterisert ved at R1( R2, R5 og R6 representerer et hydrogenatom.
5. Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved atR4 representerer et laverealkylradikal.
6. Forbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at R2, R4, R5 og R6 representerer et hydrogenatom.
7. Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved at R]_ representerer et laveralkylradikal.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR898908696A FR2649100B1 (fr) | 1989-06-29 | 1989-06-29 | Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO902866D0 NO902866D0 (no) | 1990-06-27 |
NO902866L NO902866L (no) | 1991-01-02 |
NO175778B true NO175778B (no) | 1994-08-29 |
NO175778C NO175778C (no) | 1994-12-07 |
Family
ID=9383263
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO902866A NO175778C (no) | 1989-06-29 | 1990-06-27 | Azetidiner |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5073646A (no) |
EP (1) | EP0406112B1 (no) |
JP (1) | JPH0338565A (no) |
KR (1) | KR940005012B1 (no) |
AT (1) | ATE116293T1 (no) |
CA (1) | CA2020097C (no) |
DD (1) | DD298911A5 (no) |
DE (1) | DE69015471T2 (no) |
DK (1) | DK0406112T3 (no) |
ES (1) | ES2029160A6 (no) |
FR (1) | FR2649100B1 (no) |
GR (1) | GR3015040T3 (no) |
HU (2) | HU208808B (no) |
NO (1) | NO175778C (no) |
PT (1) | PT94535B (no) |
RU (1) | RU2002739C1 (no) |
YU (1) | YU48412B (no) |
ZA (1) | ZA905044B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2676445B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-02-03 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
AU1089599A (en) * | 1997-10-15 | 1999-05-03 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
WO2000063168A1 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
FR2805818B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US6566356B2 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-20 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation |
FR2805817B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation |
US6479479B2 (en) * | 2000-03-03 | 2002-11-12 | Aventis Pharma S.A. | Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2805810B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation |
KR100704768B1 (ko) * | 2000-12-07 | 2007-04-09 | 한라공조주식회사 | 수액기 및 바이패스 유로를 갖는 응축기 |
US7156162B2 (en) | 2002-06-18 | 2007-01-02 | Showa Denko K.K. | Unit-type heat exchanger |
ES2244313B1 (es) * | 2004-02-16 | 2007-02-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos de azetidina substituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
RU2006133258A (ru) | 2004-02-17 | 2008-04-10 | Лабораториос Дель Др. Эстеве С.А. (Es) | Замещенные азетидиновые производные, их получение и применение в качестве лекарственных средств |
ES2244314B1 (es) * | 2004-02-17 | 2007-02-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos azetidinicos sustituidos, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5614663B2 (no) * | 1971-08-21 | 1981-04-06 | ||
JPS49109369A (no) * | 1973-03-02 | 1974-10-17 | ||
US3929755A (en) * | 1973-06-01 | 1975-12-30 | Us Agriculture | Pyrolyzed rosin products as synthetic rubber tackifiers |
BE860705A (fr) * | 1976-11-12 | 1978-05-10 | Scherico Ltd | Compositions antipsoriatiques |
US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
GB8328253D0 (en) * | 1983-10-21 | 1983-11-23 | Shell Int Research | Substituted azetidine derivatives |
FR2560194B1 (fr) * | 1984-02-27 | 1987-08-07 | Midy Spa | 3-aminoazetidine, ses sels, procede pour leur preparation et intermediaires de synthese |
DE3627246A1 (de) * | 1986-08-12 | 1988-02-18 | Bayer Ag | Neue azetidinaniline sowie ein verfahren zu deren herstellung |
-
1989
- 1989-06-29 FR FR898908696A patent/FR2649100B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-20 US US07/541,056 patent/US5073646A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-22 YU YU122890A patent/YU48412B/sh unknown
- 1990-06-27 NO NO902866A patent/NO175778C/no unknown
- 1990-06-28 RU SU904830563A patent/RU2002739C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-06-28 EP EP90401860A patent/EP0406112B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-28 PT PT94535A patent/PT94535B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-28 DD DD90342262A patent/DD298911A5/de unknown
- 1990-06-28 ZA ZA905044A patent/ZA905044B/xx unknown
- 1990-06-28 DE DE69015471T patent/DE69015471T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-28 HU HU904024A patent/HU208808B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-28 CA CA002020097A patent/CA2020097C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-28 DK DK90401860.3T patent/DK0406112T3/da active
- 1990-06-28 AT AT90401860T patent/ATE116293T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 KR KR1019900009718A patent/KR940005012B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 JP JP2174318A patent/JPH0338565A/ja active Pending
- 1990-06-29 ES ES9001914A patent/ES2029160A6/es not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-13 HU HU94P/P00012P patent/HU210068A9/hu unknown
-
1995
- 1995-02-09 GR GR950400272T patent/GR3015040T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2002739C1 (ru) | 1993-11-15 |
PT94535A (pt) | 1991-02-08 |
ES2029160A6 (es) | 1992-07-16 |
NO175778C (no) | 1994-12-07 |
HU904024D0 (en) | 1990-12-28 |
ZA905044B (en) | 1991-05-29 |
HUT54641A (en) | 1991-03-28 |
NO902866D0 (no) | 1990-06-27 |
DD298911A5 (de) | 1992-03-19 |
DE69015471D1 (de) | 1995-02-09 |
KR910000633A (ko) | 1991-01-29 |
DK0406112T3 (da) | 1995-04-03 |
EP0406112B1 (fr) | 1994-12-28 |
ATE116293T1 (de) | 1995-01-15 |
HU208808B (en) | 1994-01-28 |
EP0406112A1 (fr) | 1991-01-02 |
CA2020097C (en) | 1997-09-30 |
YU122890A (sh) | 1992-12-21 |
PT94535B (pt) | 1997-02-28 |
US5073646A (en) | 1991-12-17 |
YU48412B (sh) | 1998-07-10 |
FR2649100A1 (fr) | 1991-01-04 |
JPH0338565A (ja) | 1991-02-19 |
DE69015471T2 (de) | 1995-05-18 |
GR3015040T3 (en) | 1995-05-31 |
FR2649100B1 (fr) | 1994-03-04 |
NO902866L (no) | 1991-01-02 |
KR940005012B1 (ko) | 1994-06-09 |
CA2020097A1 (en) | 1990-12-30 |
HU210068A9 (en) | 1995-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO175778B (no) | Azetidiner | |
AU690231B2 (en) | Process for making an epoxide | |
EP2479166A1 (en) | A process for the preparation of etoricoxib | |
KR20090108934A (ko) | 1,3-프로펜설톤의 제조방법 | |
US4692524A (en) | Process for the preparation of pyrimidine derivatives | |
Adamo et al. | An Improved Resolution Of 2-Methyl Piperidine And Its Use in The Synthesis Of Homochiral Trans-2, 6-Dialkyl Piperidines | |
US6180787B1 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
CA1137083A (en) | Process for the preparation of 15- hiydroxyimino-homoeburnane derivatives | |
EP3606907B1 (en) | Racemic beta-aminosulfone compounds | |
AU622332B2 (en) | New azetidines, their preparation and their application as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity | |
EP0916656B1 (en) | A method for production of pyrrolidinone derivatives | |
US4150043A (en) | 0-(2,3-Epoxypropyl)-hydroximic acid esters | |
JPH09124610A (ja) | 1,2−ジホルミルヘキサヒドロピリダジン、その製造法およびヘキサヒドロピリダジンの製造法 | |
CA1119179A (en) | Process for preparing n-tritylimidazole compounds | |
GB2137193A (en) | Chlorosulphonic Acid Esters | |
US4294970A (en) | Oxidation of alpha-alkylated, benzyl-substituted 2-thiopyridine 1-oxides | |
JP2023155015A (ja) | ピペリジン化合物の製造方法 | |
JPH0657698B2 (ja) | ピラゾ−ルオキシム誘導体及びその製造方法 | |
TW202316967A (zh) | 製備異㗁唑啉羧酸衍生物的方法 | |
KR20230020170A (ko) | 신규한 루카파립의 제조방법 | |
SU671726A3 (ru) | Способ получени 4-а-арил-транс-декагидро-изохинолинов | |
JPH08245526A (ja) | 光学活性なアミン類、光学活性なイミン類およびそれらの製造法 | |
KR20030059724A (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
NO326162B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4-(imidazol-1-yl)benzensulfonamidderivater. | |
JP2000063356A (ja) | 含フッ素ヘテロ環化合物の製造法および含フッ素ヘテロ環化合物 |