KR20030059724A

KR20030059724A - 이미다졸 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20030059724A
Application number: KR1020020000467A
Authority: KR
Inventors: 채헌승; 김상호; 최태근
Original assignee: 주식회사 코오롱
Priority date: 2002-01-04
Filing date: 2002-01-04
Publication date: 2003-07-10

Abstract

본 발명은 이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 상업적으로 구하기 용이하고, 값이 저렴한 벤즈알데히드 유도체를 출발물질로 사용하여 이미다졸과 반응시킴으로써 중간체인 이미다졸-벤즈알데히드 유도체를 용이하게 제조할 수 있고 그 수율이 80 % 정도의 고수율일 뿐만 아니라, 이와 말론산 유도체를 반응시킴으로써 이미다졸 유도체를 90 % 정도의 고수율로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.

Description

이미다졸 유도체의 제조방법 {METHOD FOR PREPARING OF IMIDAZOLE DERIVATIVES}

본 발명은 이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 출발물질을 단순화시켜 중간체의 제조가 용이하고 경제적이며, 동시에 높은 수율의 중간체를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 고수율의 이미다졸 유도체를 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.

이미다졸 유도체는 미국특허 제 4,607,046호에서 개시하듯이 항혈전증 치료제(inhibitor for thromboxane synthetase)로 사용가능한 이미 공지된 물질이다.

이러한 이미다졸 유도체로서 N-치환된 화합물들은 많이 소개되어 왔지만, 상기 화합물에 대한 제조법은 크게 하기의 두 가지 방법으로 압축될 수 있다.

미국특허 제 4,226,878호는 하기의 반응식 1에 의해 이미다졸 유도체를 제조하는 방법에 대하여 개시하고 있다.

[반응식 1]

상기 방법은 중간체로 에틸 p-브로모메틸신나메이트를 사용하는데, 이는 상업적으로 구하기가 어려울 뿐만 아니라, 그 합성방법에 대한 특허도 알려있지 않은 실정이다. 또한 수율이 60 % 이하로 낮으며, 이로부터 수득된 4-이미다졸메틸신남산 에스테르의 경우 의약품인 산성염(acid salt)로 변화시키기까지 정제공정을 거쳐서 정제공정에 따른 수율 손실까지 감안한다면, 그 수율은 상대적으로 상당히 줄어들게 된다.

또한 미국특허 제 4,607,046호는 하기 반응식 2에 의해 이미다졸 유도체를 제조하는 방법에 대하여 개시하고 있다.

[반응식 2]

상기 반응식 역시 미국특허 제 4,226,878호와 동일한 중간체인 에틸 p-브로모메틸신나메이트를 사용하며, 이로부터 수득한 4-이미다졸메틸신남산 에스테르 정제공정을 밝히고 있다. 그러나 이 방법도 중간체를 용이하게 구할 수 없으며, 그 합성방법에 대하여 알려져 있지 않을 뿐만 아니라, 저수율이라는 문제점이 있다.

상기와 같이 종래 알려진 이미다졸의 제조방법들은 중간체의 제조기술을 언급하지 않고 있으며, 구하기도 용이하지 않을 뿐만 아니라 중간체의 가격비중이 높다는 문제점이 있다.

따라서, 중간체의 제조가 용이하고 경제적이며, 동시에 높은 수율의 중간체를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 고수율의 이미다졸 유도체를 제조할 수 있는 방법에 대한 연구가 더욱 필요한 실정이다.

상기와 같은 문제점을 해결하고자, 본 발명은 중간체의 제조가 용이하고, 경제적이며, 동시에 80 % 정도의 높은 수율의 중간체를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 이로부터 90 % 정도의 고수율로 이미다졸 유도체를 제조할 수 있는 이미다졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

a) 벤즈알데히드 유도체과 이미다졸을 반응시켜 이미다졸-벤즈알데히드 유도

체를 제조하는 단계; 및

b) 상기 a)단계의 이미다졸-벤즈알데히드 유도체와 말론산 유도체를 반응시

켜 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체를 제조하는 단계

를 포함하는 이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1의 식에서,

R은 수소원자, 또는 탄소수 1∼5의 저급 알킬기, K⁺, Na⁺등의 알칼리 금속이온, H, H·HCl 등의 산(acid), 또는 산성염(salt)이다.

이하 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명자들은 이미다졸 유도체의 제조에 있어서, 중간체를 용이하게 제조할 수 있고, 가격비중이 낮아 경제적인 동시에 높은 수율로 중간체, 및 이를 이용하여 이미다졸 유도체를 제조할 수 있는 방법에 대하여 연구하던 중, 벤즈알데히드 유도체로부터 이미다졸을 도입하여 반응시킨 결과, 핵심중간체인 이미다졸-벤즈알데히드 유도체를 80 % 정도의 고수율로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 중간체를 말론산 유도체와 반응시킨 결과, 이미다졸 유도체를 90 % 정도의 고수율로 제조할 수 있음을 확인하고, 이를 토대로 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 벤즈알데히드 유도체를 출발물질로 하여 이미다졸을 도입하여 핵심중간체인 이미다졸-벤즈알데히드 유도체를 제조하고, 이를 말론산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

더욱 구체적으로는

a)ⅰ) 하기 화학식 4로 표시되는 할로메틸벤즈알데히드; 및

ⅱ) 하기 화학식 5로 표시되는 이미다졸

을 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 4-이미다졸메틸벤즈알데히드를 제

조하는 단계; 및

b)ⅰ) 상기 a)단계의 하기 화학식 2로 표시되는 4-이미다졸메틸벤즈알데히

드; 및

ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 말론산 유도체

를 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체를 제조하는 단계

를 포함하는 이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다:

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 3의 식에서,

R₁은 수소원자, 또는 탄소수 2∼5의 저급알킬기이다.

[화학식 4]

상기 화학식 4의 식에서,

X는 F, Cl, Br, I 등의 할로겐 원소, 또는 톨루엔술포닐기(Ts)이다.

[화학식 5]

본 발명의 제조방법을 자세히 설명하면 하기와 같다.

이미다졸-벤즈알데히드 유도체 제조

하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 할로메틸벤즈알데히드를 출발물질로 하여 이미다졸과 반응용매와 염기촉매(base) 하에서 반응시켜 중간체인 4-이미다졸메틸벤즈알데히드를 제조한다.

[반응식 3]

상기 이미다졸의 함량은 1 내지 3 몰당량으로 포함하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 몰당량으로 포함하는 것이다.

상기 반응용매는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 시클로헥산, 벤젠, 자일렌, 또는 톨루엔 등의 유기용매를 사용할 수 있다. 또한 상기 염기촉매는 수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 리튬알루미늄히드리드, 포타슘-t-부톡사이드, 메톡시나트륨, 또는 에톡시나트륨 등의 강염기를 사용할 수 있다.

상기 벤즈알데히드 유도체와 이미다졸은 상온∼170 ℃의 온도에서 반응시키는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 상온∼120 ℃의 온도에서 반응시키는 것이다.

화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체 제조

하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 3에서 제조한 4-이미다졸메틸벤즈알데히드를 말론산 유도체인 말론산, 또는 말론산 에스테르와 용매와 유기촉매 하에서 축합반응하여 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체인 4-(이미다졸메틸)신남산 에스테르를 제조한다.

[반응식 4]

상기 말론산 유도체는 중간체인 4-이미다졸메틸벤즈알데히드에 대비하여 1.0 내지 5.0 몰당량으로 포함하는 것이 바람직하며, 더욱 자세하게는 1.0 내지 3.0 몰당량으로 포함하는 것이다.

상기 용매는 피리딘을 사용하는 것이 바람직하고, 그 함량은 중간체인 4-이미다졸메틸벤즈알데히드에 대하여 무게비로 0.5 내지 10 배로 포함하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 배로 포함하는 것이다.

상기 유기촉매는 피페리딘을 사용하는 것이 바람직하고, 그 함량은 중간체인 4-이미다졸메틸벤즈알데히드에 대하여 0.05 내지 1.0 몰당량으로 포함하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5 몰당량으로 포함하는 것이다.

또한 상기 4-이미다졸메틸벤즈알데히드와 말론산 유도체는 상온∼120 ℃의 온도에서 반응시키는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 30∼110 ℃의 온도에서 반응시키는 것이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1 내지 3. 이미다졸-벤즈알데히드 유도체 제조

실시예 1. 4-(이미다졸메틸)벤즈알데히드 제조

500 mL의 둥근바닥 플라스크에 이미다졸 13.6 g과 반응용매인 톨루엔(toluene) 100 mL를 넣은 후, 염기촉매(base)인 칼륨-t-부톡사이드 5 g을 넣었다. 이를 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 벤즈알데히드 유도체로 4-(브로모메틸)벤즈알데히드 40 g을 천천히 투입하였다. 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 물 100 mL를 넣고 30 분 동안 더욱 교반하였다.

물층과 분리되는 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 유기층 내의 물기를 제거하였다. 상기와 같이 수득한 유기층을 감압하에 증류하여 톨루엔을 날린 후, 건조시켜 오일상의 4-(이미다졸메틸)벤즈알데히드 액체 30 g을 수득하였다.

실시예 2. 4-(이미다졸메틸)벤즈알데히드의 제조

상기 실시예 1에서 벤즈알데히드 유도체로 4-(클로로메틸)벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 4-(이미다졸메틸)벤즈알데히드를 제조하였다.

실시예 3. 4-(이미다졸메틸)벤즈알데히드 제조

상기 실시예 1에서 벤즈알데히드 유도체로 4-(토실)벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 4-(이미다졸메틸)벤즈알데히드를 제조하였다.

실시예 4 내지 7. 이미다졸 유도체 제조

실시예 4. 에틸 4-(이미다졸메틸)신나메이트 제조

1 L의 둥근바닥 플라스크에 상기 실시예 1에서 제조한 4-(이미다졸메틸)벤즈알데히드 18.6 g과 말론산 유도체로 디에틸말로네이트 25 g을 상온에서 투입한 후, 용매로 피리딘 200 mL, 유기촉매로 피페리딘 2.5 g을 넣은 후, 온도를 승온시켜 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 피리딘의 회수가 90 %가 될 때까지 감압하에 피리딘을 증류한 후 상온으로 냉각하였다. 물 200 mL, 톨루엔 200 mL를 각각 넣고 1 시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 물기를 제거한 후, 감압하에서 톨루엔을 제거하였다. 이때 수득한 고체를 에틸에테르로 재결정하여 24 g의 에틸 4-(이미다졸메틸)신나메이트 고체를 수득하였다.

실시예 5. 메틸 4-(이미다졸메틸)신나메이트 제조

상기 실시예 4에서 말론산 유도체로 디메틸말로네이트 20 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 실시하여 21 g의 메틸 4-(이미다졸메틸)신나메이트 고체를 제조하였다.

실시예 6. 4-(이미다졸메틸)신남산의 제조

1 L의 둥근바닥 플라스크에 상기 실시예 1에서 제조한 4-(이미다졸메틸)벤즈알데히드 18.6 g과 말론산 18 g을 상온에서 투입한 후, 용매로 피리딘 200 mL, 유기촉매로 피페리딘 2.5 g을 넣은 후, 90 ℃까지 온도를 승온시킨 후, 5 시간 동안 교반하였다. 이후 감압하에 피리딘의 회수가 90 %가 될 때까지 감압증류한 후, 물 200 mL을 넣고 1 시간 동안 교반였다. 이대 수득한 고체를 여과하여 21 g의 4-(이미다졸메틸)신남산을 수득하였다.

실시예 7. 4-(이미다졸메틸)신남산·염산염의 제조

상기 실시예 6에서 제조한 4-(이미다졸메틸)신남산 10 g에 에탄올 50 mL를 넣고 용해한 후, 이를 여과하여 녹지않은 부유물을 제거하였다. 여기에 물 100 mL를 투입하고, 진한염산 가하여 pH 1∼2로 조절한 후, 감압하에 에탄올을 농축하였다. 이를 상온으로 냉각한 후 여과하여 흰색의 고체 8 g을 수득하였다.

상기 실시예 1 내지 3에서 제조한 이미다졸-벤즈알데히드 유도체, 및 상기 실시예 4 내지 7에서 제조한 이미다졸 유도체의 하기 반응식 5에 의해 제조되는 공정에 따른 수율을 측정하고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

[반응식 5]

구분	X	R	최종화합물	수율
실시예 1	Br	-	이미다졸-벤즈알데히드 유도체	81 %
실시예 2	Cl	-	이미다졸-벤즈알데히드 유도체	75 %
실시예 3	Ts	-	이미다졸-벤즈알데히드 유도체	80 %
실시예 4	-	CH₂CH₃	이미다졸 유도체	90 %
실시예 5	-	CH₃	이미다졸 유도체	88 %
실시예 6	-	H	이미다졸 유도체	92 %
실시예 7	-	H·HCl	이미다졸 유도체	80 %

상기 표 1을 통하여, 본 발명에 따라 벤즈알데히드 유도체를 출발물질로 하여 이미다졸을 도입하여 제조한 실시예 1 내지 3의 이미다졸-벤즈알데히드 유도체가 80 % 정도로 높음 수율로 제조됨을 확인할 수 있었으며, 이와같이 제조된 이미다졸-벤즈알데히드 유도체를 말론산 유도체와 반응시켜 실시예 4 내지 7의 이미다졸 유도체는 90 % 정도의 고수율로 제조됨을 확인할 수 있었다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따르면 상업적으로 구하기 용이하고, 값이 저렴한 벤즈알데히드 유도체를 출발물질로 사용하여 중간체인 이미다졸-벤즈알데히드 유도체를 80 % 정도의 고수율로 용이하게 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 이를 말론산 유도체와 반응시켜 90 % 정도의 수율로 이미다졸 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다.

Claims

a) 벤즈알데히드 유도체과 이미다졸을 반응시켜 이미다졸-벤즈알데히드 유도

체를 제조하는 단계; 및

b) 상기 a)단계의 이미다졸-벤즈알데히드 유도체와 말론산 유도체를 반응시

켜 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체를 제조하는 단계

를 포함하는 이미다졸 유도체의 제조방법:

[화학식 1]

상기 화학식 1의 식에서,

R은 수소원자, 또는 탄소수 2∼5의 저급알킬기, K+, Na+ 등의 알칼리 금속이온, H, H·HCl 등의 산(acid), 또는 산성염(salt)이다.
제1항에 있어서,

a)ⅰ) 하기 화학식 4로 표시되는 할로메틸벤즈알데히드; 및

ⅱ) 하기 화학식 5로 표시되는 이미다졸

을 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 4-이미다졸메틸벤즈알데히드를 제

조하는 단계; 및

b)ⅰ) 상기 a)단계의 하기 화학식 2로 표시되는 4-이미다졸메틸벤즈알데히

드; 및

ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 말론산 유도체

를 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체를 제조하는 단계

를 포함하는 이미다졸 유도체의 제조방법:

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 3의 식에서,

R₁은 수소원자, 또는 탄소수 2∼5의 저급알킬기이다.

[화학식 4]

상기 화학식 4의 식에서,

X는 F, Cl, Br, I 등의 할로겐 원소, 또는 톨루엔술포닐기(Ts)이다.

[화학식 5]
제1항에 있어서,

상기 a)단계의 이미다졸 함량이 1 내지 3 몰당량으로 포함하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서,

상기 b)의 말론산 유도체가 이미다졸-벤즈알데히드 유도체에 대비하여 1.0 내지 5.0 몰당량으로 포함하는 이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서,

상기 b)단계에서 이미다졸-벤즈알데히드 유도체에 대하여 용매로 피리딘을 무게비로 0.5 내지 10 배로 포함하고, 유기촉매로 피페리딘 0.05 내지 1.0 몰당량으로 포함하는 이미다졸 유도체의 제조방법.