RU2404169C2 - Способ получения делмопинола и его производных - Google Patents
Способ получения делмопинола и его производных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2404169C2 RU2404169C2 RU2008118067/04A RU2008118067A RU2404169C2 RU 2404169 C2 RU2404169 C2 RU 2404169C2 RU 2008118067/04 A RU2008118067/04 A RU 2008118067/04A RU 2008118067 A RU2008118067 A RU 2008118067A RU 2404169 C2 RU2404169 C2 RU 2404169C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- sodium
- reaction
- delmopinol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N delmopinol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCO QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960003854 delmopinol Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical group [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 3
- ZIJCSOPWDDXJLH-UHFFFAOYSA-N C(C)O[AlH]OCC.[Na] Chemical compound C(C)O[AlH]OCC.[Na] ZIJCSOPWDDXJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNJCXDJXPXWMDK-UHFFFAOYSA-N [AlH3].COCCO[Na] Chemical compound [AlH3].COCCO[Na] RNJCXDJXPXWMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- JYZUFTSYNSOVNI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propylheptane Chemical compound CCCC(CCC)CCCBr JYZUFTSYNSOVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INJQDJRUXSSZRY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzylmorpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1CC1=CC=CC=C1 INJQDJRUXSSZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIJYGBOPLCWXPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-heptylmorpholin-4-yl)ethanol Chemical compound CCCCCCCC1COCCN1CCO VIJYGBOPLCWXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYAPJRCDFPVZKB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-propylmorpholin-4-yl)ethanol Chemical compound CCCC1COCCN1CCO LYAPJRCDFPVZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFZBMJJFVBMZNC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-propylheptyl)morpholin-4-yl]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCO JFZBMJJFVBMZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLQNYAFMZKEJEO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)morpholin-3-one Chemical compound OCCN1CCOCC1=O NLQNYAFMZKEJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical class OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MPKNQUUKESZRHP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-octylmorpholin-4-yl)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1COCCN1CCO MPKNQUUKESZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNAYLSDQHZLYQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxolane;toluene Chemical compound CC1CCCO1.CC1=CC=CC=C1 FNAYLSDQHZLYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANIKGZRZMWNRAX-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)heptane hydrobromide Chemical compound Br.CCCCC(CC)CBr ANIKGZRZMWNRAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVWCWXUOSBDXEQ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)heptane Chemical compound CCCC(CBr)CCC ZVWCWXUOSBDXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical compound ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUCKANLEEVIGBL-UHFFFAOYSA-N C1N(CCOC2)C2OC1 Chemical compound C1N(CCOC2)C2OC1 FUCKANLEEVIGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- PLZYVVWXSYGBAX-UHFFFAOYSA-M [Br-].CCCC(CCC)CCC[Mg+] Chemical compound [Br-].CCCC(CCC)CCC[Mg+] PLZYVVWXSYGBAX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENOBBYDZHOWLE-UHFFFAOYSA-N morpholine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCOC1=O MENOBBYDZHOWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- WTOQPBCSJLJRTR-UHFFFAOYSA-N oxolane;1,2-xylene Chemical group C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1C WTOQPBCSJLJRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную или арильную группировку, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включая гидрат, включающий взаимодействие соединения формулы (II) с реактивом Гриньяра формулы (III), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, a R1 представляет собой алкильную или арильную группировку; и, необязательно, превращение полученного свободного основания соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль. Также изобретение относится к соединению формулы II; соединению формулы IIIA, где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I; и к применению соединений формул II и IIIA в изготовлении делмопинола, производного соединения формулы I. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы I с участием новых промежуточных соединений формул II и IIIA. 4 н. и 14 з.п. ф-лы.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к способу получения делмопинола или его производного, а также к промежуточным соединениям, полезным в данном способе получения.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Делмопинол является международным непатентованным названием (МНН) 3-(4-пропилгептил)-4-морфолинэтанола (CAS №79874-76-3). Гидрохлоридная соль делмопинола (CAS №98092-92-3) предназначена для применения в лечении гингивита. Структура гидрохлорида делмопинола соответствует формуле:
В данной области известны различные способы получения делмопинола и его солей. В ЕР-А-038785 описано несколько способов получения этого соединения. В частности, в ЕР-А-038785 раскрыто получение делмопинола путем алкилирования 3-замещенного морфолина, диалкилирования первичного амина замещенным бис(галогеноэтил)эфиром или замещенным диэтиленгликольдисульфонатом, восстановления дикетоморфолина или трансформации N-заместителя морфолона в гидроксиэтиловую группу. В ЕР-А-0426826 описан способ получения делмопинола, включающий циклоприсоединение из оксида морфолина с получением морфолинизооксазолидина, восстановительное раскрытие цикла с последующей трансформацией функциональных групп, присутствующих в боковой цепи, и, наконец, алкилирование азота с получением делмопинола.
Известные способы получения делмопинола являются длительными и требуют применения некоторых крайне токсичных реагентов, которые делают их промышленное использование трудным и дорогостоящим. Поэтому крайне желательным является создание нового способа получения делмопинола.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении того, что делмопинол и его производные могут быть получены в результате короткого и конвергентного синтеза, который происходит посредством реакции между соединением оксазолидин[2,3-с]морфолина и реактивом Гриньяра.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения способ получения соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную или арильную группировку, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включая гидрат,
включает взаимодействие соединения формулы (II) с реактивом Гриньяра формулы (III), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, и R1 представляет собой алкильную или арильную группировку, и, необязательно, превращение полученного свободного основания соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
Авторы изобретения также обнаружили эффективный способ получения нового оксазолидин[2,3-с]морфолина (II), используя в качестве исходного вещества коммерчески доступный диэтаноламин, который обеспечивает высокие выходы и чистоту. Поэтому во втором аспекте настоящего изобретения предложен способ получения оксазолидин[2,3-с]морфолина, включающий взаимодействие диэтаноламина с (С1-С4)алкилгалогеноацетатом с получением известного 4-(2-гидроксиэтил)морфолин-3-она, с последующей реакцией восстановления с получением оксазолидин[2,3-с]морфолина. Обе стадии могут быть также объединены в однореакторную ("one pot") реакцию, обходящуюся без выделения 4-(2-гидроксиэтил)морфолин-3-она.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения получение конкретного реактива Гриньяра (IIIA) осуществляют путем обработки 1-галогено-4-пропилгептана магнием.
Согласно четвертому аспекту в настоящем изобретении предложены соединения (II) и (IIIA). Эти соединения полезны в качестве промежуточных соединений для получения соединения формулы (IA).
Согласно пятому аспекту изобретения соединения (II) и (III) используют в получении соединения формулы (I).
Способ по настоящему изобретению представляет собой легкий и эффективный альтернативный вариант изготовления делмопинола, производных делмопинола и/или его фармацевтически приемлемых солей в промышленном масштабе. Способ является выгодным, поскольку он представляет собой короткий и конвергентный синтез, в котором не требуется применения токсичных и легковоспламеняющихся реагентов, используют мягкие реакционные условия и получают делмопинол с высокими выходами и высокой чистотой.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение формулы (I) получают согласно настоящему изобретению.
В соединении формулы (I) R1 представляет собой алкильную или арильную группировку. Алкильная или арильная группировка может быть любой длины, может быть прямоцепочечной или разветвленной и может быть замещенной, т.е. может содержать иные атомы, чем атомы углерода, в углеродном скелете. Используемым в данном описании терминам "алкил" и "арил" следует приписывать их обычные значения в данной области. Предпочтительно, алкильная или арильная группировка содержит от 1 до 30 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 20 атомов углерода, например, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Были получены соединения формулы (I), где группа R1 представляет собой 1-пропильную, бензильную, 1-октильную, 1-гептильную, 1-(2-этил)гексильную или 1-(2-пропил)гексильную группу. Получение этих соединений описано в Примерах 6-11.
Предпочтительное соединение формулы (I) представляет собой делмопинол, который представлен ниже в виде формулы (IA). В делмопиноле R1 представляет собой 4-пропилгептильную цепь.
Согласно настоящему изобретению соединение формулы (I) получено путем взаимодействия между оксазолидин[2,3-с]морфолином (II) и реактивом Гриньяра (III), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, и R1 представляет собой алкильную или арильную группировку, как определено выше, и наиболее предпочтительно 4-пропилгептильную цепь. Предпочтительное соединение формулы (III), где R1 представляет собой 4-пропилгептильную цепь, изображено ниже в виде формулы (IIIA).
Наиболее предпочтительно, соединение формулы (III) представляет собой 4-пропилгептилмагния бромид. Используемому в данном описании термину "реактив Гриньяра" следует приписывать его стандартное значение, которое хорошо известно в данной области, то есть магнийорганическое соединение.
Во избежание сомнений, соединение формулы (I) получают путем взаимодействия соединения формулы (II) с реактивом Гриньяра формулы (III). Предпочтительная форма осуществления этой основной реакции включает получение делмопинола (формула (IIIA)) путем взаимодействия соединения формулы (II) с предпочтительным реактивом Гриньяра формулы (IIIA).
Образование реактива Гриньяра (III) и его последующее взаимодействие с оксазолидином (II) осуществляют в подходящем растворителе, таком как (C4-C12) простые эфиры и смеси указанных простых эфиров с (С5-С8)алифатическими или (С6-С8)ароматическими углеводородами. Предпочтительно, растворитель выбран из группы, состоящей из диэтилового эфира, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, дибутилового эфира и следующих смесей: тетрагидрофуран-толуол, тетрагидрофуран-ксилол, метилтетрагидрофуран-толуол, метилтетрагидрофуран-ксилол, дибутиловый эфир-ксилол, дибутиловый эфир-толуол.
Соединение формулы (I), например делмопинол, полученное способом по настоящему изобретению, может быть превращено в фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно в гидрохлоридную соль, и соли делмопинола могут быть превращены в делмопинол известными способами, описанными в данной области. В качестве примера, делмопинола гидрохлорид может быть получен из делмопинола путем взаимодействия с соляной кислотой в любом подходящем растворителе. Примерами подходящих растворителей являются, например, толуол, ксилол, метилизобутилкетон, дибутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат и их смеси.
Соединение формулы (II) может быть получено способом, представленным на Схеме I, который можно осуществить в две стадии или в виде одной однореакторной реакции. Используемому в данном описании термину "однореакторная реакция" следует приписывать его обычное значение в данной области, т.е. соединение формулы (II) получают в одном реакционном сосуде так, чтобы по меньшей мере часть соединений (V) и (VI) превращалась в соединение (IV) и затем в соединение (II), без выделения промежуточных соединений.
Альтернативой однореакторной реакции является двухстадийная реакция, где соединение формулы (IV) получают в первой стадии, а вторую стадию превращения (IV) в (II) осуществляют отдельно.
СХЕМА I:
В формуле (VI) Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, a R1 представляет собой (С1-С4)алкильный радикал. Предпочтительно, соединение формулы (VI) представляет собой метилхлорацетат.
Реакцию между диэтаноламином (V) и галогеноацетатом формулы (VI) предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя. Примерами подходящих оснований являются гидрид натрия, метилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия. Наилучшие результаты получают с трет-бутилатом калия. Подходящими растворителями являются, например, тетрагидрофуран, ксилол, толуол или дибутиловый эфир.
Реакцию между диэтаноламином (V) и галогеноацетатом (VI) можно осуществлять при температуре, варьирующейся от комнатной температуры до температуры дефлегмации используемого растворителя. Предпочтительно, реакцию осуществляют при высоких температурах (т.е. чуть меньших температурах, чем температура дефлегмации растворителя, например, 50% температуры дефлегмации или выше, предпочтительно 60%, 70%, 80% или 90% температуры дефлегмации) во избежание загущения неочищенной смеси вследствие нерастворимости диэтаноламина алкоголята при низких температурах. Соединение (IV) может быть выделено из реакционной среды с высоким выходом в виде масла, которое может быть использовано без очистки на следующей стадии. При необходимости, оно может быть очищено путем отгонки.
3-Морфолинон (IV) может быть также получен способом, описанным в литературе (Australian Journal of Chemistry, 1996, vol.49, pp.1235-1242). Однако в этом способе используется избыток ацилирующего реагента, он осуществляется через нестабильное промежуточное соединение и дает низкие выходы.
Восстановление 3-морфолинона (IV) с получением оксазолидина (II) осуществляют с использованием восстанавливающего агента. Примерами восстанавливающих агентов являются бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (витрид), боргидрид натрия, алюмогидрид лития и бисэтоксиалюмогидрид натрия. Предпочтительным восстанавливающим агентом является бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия. Реакцию восстановления осуществляют в растворителе, выбранном из (С6-С8)ароматического углеводорода, такого как толуол или ксилол, и (C4-C12)простого эфира, такого как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, дибутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и диэтиленгликольдибутиловый эфир.
Предпочтительно, когда способ получения соединения формулы II осуществляют в одном реакторе, тогда спирты, образующиеся в ходе реакции между диэтаноламином и соединением формулы (VI), подвергают отгонке перед добавлением восстанавливающего агента.
Соединение формулы (III) может быть получено взаимодействием алкил- или арилгалогенида с магнием. Предпочтительно, галогенид находится в конечном положении или во вторичном положении. В предпочтительном примере осуществления, как проиллюстрировано на Схеме II, соединение формулы (IIIA) предварительно получают путем обработки соединения формулы (VII), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, магнием. Любой подходящий растворитель для реакций Гриньяра, такой как (С4-С12)простые эфиры и смеси таких простых эфиров с (С5-С8)алифатическими или (С6-С8)ароматическими углеводородами, может быть использован для образования реактива Гриньяра. Реактив Гриньяра формулы (III) не выделяют и используют в растворе. Его образование можно легко обнаружить по исчезновению магния и окрашиванию раствора в коричневатый цвет.
СХЕМА II:
Соединение формулы (VII) может быть получено из соответствующего гидроксисоединения формулы (VIII) с помощью реакции галогенирования.
Предпочтительно, в соединении формулы (VII) Х представляет собой бром и предпочтительно получен с помощью реакции бромирования соединения (VIII) водной бромисто-водородной кислотой. Соединение формулы (VIII) может быть получено способом, описанным в Justus Liebigs Annalen Chemie, 1966, vol.693, p.90, содержание которого включено в данное описание посредством ссылки.
Во всем описании и формуле изобретения слово "содержит" и варианты данного слова, такие как "содержащий", не исключают другие технические признаки, вспомогательные вещества, компоненты или стадии. Дополнительные объекты, преимущества и признаки изобретения станут очевидны специалистам в данной области после изучения описания или могут быть обнаружены при практическом осуществлении изобретения.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующие примеры представлены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Пример 1: Получение 4-(2-гидроксиэтил)морфолин-3-она (IV)
трет-Бутилат калия (176 г, 1,1 экв.) добавляли к 1440 мл толуола. Суспензию нагревали до 75°С и поддерживали в течение 30 мин до полного растворения белого твердого вещества. При этой температуре медленно добавляли диэтаноламин (150 г, 1 экв.). Густую бледно-желтую суспензию поддерживали при интенсивном перемешивании в течение 30 мин и медленно добавляли метилхлорацетат (163 г, 1,05 экв.). Раствор поддерживали при той же температуре в течение двух часов. К теплой смеси добавляли метанол (600 мл) и охлаждали при комнатной температуре, соли фильтровали, и органический слой концентрировали досуха. Соединение (IV) получали в виде оранжевого масла (204 г, 98%), которое подвергали отгонке в глубоком вакууме с получением его в виде высокочистого бесцветного масла (80%, т.к.5 180°С). IR (инфракрасный) (пленка) (n см-1): 3410, 2934, 2874, 1633, 1501, 1350, 1141. MS (масс-спектрометрия) (EI (электрораспыление)), (m/z, %): 145 (M+., 12), 114 (М-CH2OH, 100), 86 (M-NC2H4OH, 65), 74 (M-71, 7), 56 (M-89, 41), 42 (M-103, 44).
Пример 2: Получение оксазолидин[2,3-с]морфолина (II)
К раствору 3-морфолинона (IV) (207 г, 1 экв.) в толуоле (1450 мл) медленно добавляли раствор витрида (412 г, 2 экв., 70% в толуоле) при комнатной температуре. Реакцию поддерживали в течение 15 мин при этой температуре. Медленно добавляли 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (360 г, 3,15 экв.), поддерживая смесь при комнатной температуре. Смесь нагревали до 50-60°С, и водный слой отделяли и экстрагировали при той же температуре толуолом (924 мл). Оба органических слоя концентрировали вместе досуха. Оксазолидин (II) получали (154,5 г, 84%) в виде коричневатого масла, которое подвергали отгонке с получением высокочистого бесцветного масла (65 г, т.к. 2 80°С). IR (пленка), (n см-1): 2865, 1676, 1457, 1297, 1113, 1046. MS (EI), (m/z, %): 129 (M+., 50), 99 (M-CH2O, 100), 98 (М-СН3О, 90), 84 (M-C2H5O, 10), 71 (М-С3Н6О, 51), 56 (М-73, 37), 42 (М-87, 47), 41 (М-88, 65).
Пример 3: Получение оксазолидин[2,3-с]морфолина (II) в однореакторной реакции, начиная с диэтаноламина
трет-Бутилат калия (176 г, 1,1 экв.) добавляли к 1440 мл толуола. Суспензию нагревали до 75°С и поддерживали в течение 30 мин до полного растворения белого твердого вещества. При этой температуре медленно добавляли диэтаноламин (150 г, 1 экв.). Густую бледно-желтую суспензию поддерживали при интенсивном перемешивании в течение 30 мин и медленно добавляли метилхлорацетат (163 г, 1,05 экв.). Раствор поддерживали при той же температуре в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали при 30°С и медленно добавляли раствор витрида (412 г, 2 экв., 70% в толуоле) при комнатной температуре. Реакцию поддерживали в течение 30 мин при этой температуре. Медленно добавляли 50%-ный водный раствор гидроксида натрия (360 г, 3,15 экв.), поддерживая смесь при комнатной температуре. Смесь нагревали до 50°С, и водный слой отделяли и экстрагировали при той же температуре толуолом (924 мл). Оба органических слоя концентрировали вместе досуха. Оксазолидин (II) получали (147 г, 80%) в виде коричневатого масла.
Пример 4: Получение 4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-пропилгептил)морфолина (IA)
К суспензии 1,3 г магния (1 экв.) в 24 мл толуола и 18 мл тетрагидрофурана добавляли маленький кристалл йода. Смесь нагревали до 64°С и медленно добавляли 12 г 1-бром-4-пропилгептана (VII) (1 экв.), контролируя экзотермичность реакции. Смесь поддерживали при той же температуре в течение 2 часов и охлаждали при комнатной температуре, получая раствор соединения (III). Раствор 7 г оксазолидина (II) (1 экв.) в 7 мл толуола добавляли к предварительно полученному реактиву Гриньяра (III) при комнатной температуре через 30 мин. Добавляли 50 мл толуола и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и полученную смесь перемешивали при 40°С до полного растворения солей, получая двухфазную смесь. Органический слой отделяли при 40°С. Водный слой экстрагировали 50 мл толуола при 40°С. Органические слои концентрировали вместе досуха, получая 8,8 г 4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-пропилгептил)морфолина в виде оранжевого масла. IR (пленка), (n см-1): 3446, 2951, 2925, 2859, 1628, 1458, 1128, 1048. MS (EI), (m/z, %):
271 (M+., 1), 270 (М-Н, 1), 240 (M-CH2OH, 46), 130 (M-141, 100), 100 (M-171, 29).
Пример 5: Получение 4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-пропилгептил)морфолина гидрохлорида
К раствору 7,4 г неочищенного 4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-пропилгептил)морфолина в 22 мл метилизобутилкетона добавляли концентрированную соляную кислоту (2,7 г, 1 экв.) при комнатной температуре. Раствор концентрировали досуха при 60°С. Масло снова растворяли в 21 мл метилизобутилкетона, в раствор вносили затравку и перемешивали в течение 2 часов при 0°С. Белое твердое вещество фильтровали, промывали 20 мл холодного метилизобутилкетона и сушили с получением 5,9 г 4-(2-гидроксиэтил)-3-(4-пропилгептил)морфолина гидрохлорида (делмопинола гидрохлорида). 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц), (d млн-1): 0,88 (6Н, m, Н15), 1,2-1,4 (13Н, m), 1,8-2,0 (2Н, m), 2,8-3,4 (5Н, m), 3,4-4,4 (6Н, m). 13С-ЯМР (CDCl3, 400 МГц), (d млн-1): 14,26 (С15), 19,47, 19,52 (С14), 22,87 (С10), 27,11 (С9), 33,25 (С11), 35,54, 35,62 (С13), 36,59 (С12), 49,25 (С5), 53,20 (С7), 55,93 (С3), 57,08, 59,89 (С8), 63,1, 63,2, 65,0 (С6), 67,7 (С2).
Пример 6: Синтез 4-(2-гидроксиэтил)-3-пропилморфолина (IB)
43 г оксазолидина (II) растворяли в 215 мл ТГФ (тетрагидрофуран). При комнатной температуре медленно добавляли 20%-ный раствор н-пропилмагнийхлорида в ТГФ (172 г, 1 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь концентрировали досуха под вакуумом и добавляли 100 мл толуола и 64 г насыщенного водного раствора хлорида аммония, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения солей, получая двухфазную смесь. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали 265 мл толуола при комнатной температуре. Органические слои концентрировали вместе досуха, получая 33,4 г 4-(2-гидроксиэтил)-3-пропилморфолина в виде оранжевого масла, которое дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/MeOH/NH3 (99/1/1), получая указанный продукт в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц), (d млн-1): 0,92 (3Н, t, J=7.2 Гц, Н11), 1,36 (4Н, m, H9/H10), 2,36 (3Н, m, H3/H7), 2,82 (1H, ddd, J1=12,3, J2=4,9, J3=3,0 Гц, Н5), 2,94 (1H, ddd, J1=12,3, J2=7,8, J3=4,8 Гц, Н5), 3,44 (1H, dd, J1=11,2, J2=6,9 Гц, Н2), 3,88 (1H, dd, J1=11,2, J2=4,9 Гц, Н2), 3,62 (1H, dd, J1=4,8, J2=7,8 Гц, Н6), 3,67 (1H, dd, J1=7,8, J2=4,9 Гц, H6), 3,75 (2Н, m, H8). 13С-ЯМР (CDCl3, 75 МГц), (d млн-1): 14,3 (С11), 19,3 (С10), 29,2 (С9), 49,9 (С5), 54,6 (С7), 57,7 (С8), 59,5 (С3), 66,9 (С6), 70,4 (С2). IR (пленка), (n см-1): 3444, 2958, 2863, 1456, 1366, 1129, 1052. MS (EI), (m/z, %): 173 (M+., 42), 142 (М-CH2OH, 100), 130 (М-С3Н7, 100), 112 (М-С3Н7-Н2О, 14), 100 (М-73, 48), 84 (10), 71 (5), 56 (20), 42 (14).
Пример 7: Синтез 4-(2-гидроксиэтил)-3-(1-гептил)морфолина (IC)
200 г 1-бромгептана медленно добавляли при 65°С к суспензии 32,6 г магния, 0,5 г йода и 2,4 мл диброэтана в смеси 182 мл ТГФ и 400 мл толуола. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 ч. Когда образование соответствующего реактива Гриньяра завершалось, смесь охлаждали при комнатной температуре и добавляли раствор 158 г оксазолидина (II) в 500 мл толуола через 1 час. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли к 795 мл водного 5%-ного раствора HCl. Органический слой декантировали и концентрировали досуха. Соединение (IC) получали в виде оранжевого масла (179 г). MS (El), (m/z, %): 229 (M+., 1), 198 (М-СН2ОН, 25), 130 (M-C7H15, 100), 112 (M-C7H15-H2O, 4), 100 (М-73, 30), 86 (5), 56 (10), 41 (8).
Пример 8: Синтез 4-(2-гидроксиэтил)-3-бензилморфолина (ID)
Следуя той же методике, описанной для (1C), и начиная с 10 г бензилхлорида и 11 г оксазолидина (II), получали 7,9 г соединения (ID) в виде светло-желтого масла. MS (EI), (m/z, %): 221 (M+., 1), 190 (M-CH2OH, 5), 130 (М-С7Н7, 100), 91 (СН2С6Н5, 8).
Пример 9: Синтез 4-(2-гидроксиэтил)-3-(1-октил)морфолина (IE)
25 г 1-бромоктана медленно добавляли к суспензии 3,5 г магния и 7,5 мг йода в 41 мл ТГФ при 65°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Когда получали соответствующий реактив Гриньяра, смесь охлаждали при 5°С и добавляли раствор 16,7 г оксазолидина (II) в 40 мл толуола через 1 час. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь добавляли к водному 5%-ному раствору HCl и перемешивали в течение 30 мин. Органический слой декантировали, сушили и концентрировали досуха с получением 19 г желаемого соединения в виде коричневого масла. MS (EI), (m/z, %): 243 (M+., 5), 242 (M-H, 5), 212 (M-CH2OH, 50), 198 (М-(СН2)2OH, 8), 130 (M-C8H17, 100), 112 (М-С8Н17-H2O, 8), 100 (М-73, 30), 86 (8), 71 (8), 56 (9), 41 (14).
Пример 10: Синтез 4-(2-гидроксиэтил)-3-(1-(2-этилгексил))морфолина (IF)
Следуя той же методике, описанной для (IE), и начиная с 25,5 г 1-бром-2-этилгексана бромида и 16,2 г оксазолидина (II), получали 19,8 г соединения (IF) в виде темно-оранжевого масла. MS (EI), (m/z, %): 243 (M+., 1), 214 (M-C2H5, 6), 212 (М-СН2ОН, 11), 186 (М-С4Н9, 4), 156 (8), 130 (М-С8Н17, 100), 100 (46).
Пример 11: Синтез 4-(2-гидроксиэтил)-3-(1-(2-пропилпентил))морфолина (IG)
Следуя той же методике, описанной для (IE), и начиная с 5,8 г 1-бром-2-пропилпентана и 4 г оксазолидина (II), получали 3,3 г соединения (IF) в виде темно-желтого масла. MS (EI), (m/z, %): 243 (M+., 1), 212 (M-CH2OH, 8), 200 (М-С3Н7, 6), 170 (10), 130 (M-C8H17, 100), 100 (50).
Claims (18)
1. Способ получения соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную или арильную группировку, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, включая гидрат:
включающий взаимодействие соединения формулы (II) с реактивом Гриньяра формулы (III), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, a R1 представляет собой алкильную или арильную группировку; и, необязательно, превращение полученного свободного основания соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль:
включающий взаимодействие соединения формулы (II) с реактивом Гриньяра формулы (III), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, a R1 представляет собой алкильную или арильную группировку; и, необязательно, превращение полученного свободного основания соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль:
2. Способ по п.1, где в формуле (III) X представляет собой бром.
3. Способ по п.1, где формула (III) представляет собой формулу (IIIA)
4. Способ по п.3, где соединение формулы (I), которое получают, представляет собой соединение формулы (IA).
5. Способ по п.1, где реакцию осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из (C4-C12) простых эфиров и смеси таких простых эфиров с (С5-С8)алифатическими или (С6-С8)ароматическими углеводородами, или их комбинаций.
6. Способ по п.1, где соединение формулы (II) получено с помощью реакции восстановления соединения формулы (IV)
7. Способ по п.6, где реакцию восстановления осуществляют с восстанавливающим агентом, выбранным из бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия, боргидрида натрия, алюмогидрида лития и бисэтоксиалюмогидрида натрия.
8. Способ по п.7, где восстанавливающий агент представляет собой бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия.
9. Способ по п.6, где реакцию восстановления осуществляют в растворителе, выбранном из (С6-С8)ароматического углеводорода и (C4-C12) простого эфира.
10. Способ по п.6, где соединение формулы (IV) получено путем взаимодействия диэтаноламина формулы (V) с соединением формулы (VI), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I, a R1 представляет собой (С1-С4)-алкильный радикал, в присутствии основания:
11. Способ по п.10, где основание выбрано из гидрида натрия, метилата натрия, трет-бутилата калия и трет-бутилата натрия.
12. Способ по п.10, где соединение формулы (VI) представляет собой метилхлорацетат.
13. Способ по п.6, где получение соединения формулы (II) осуществляют в одном реакционном сосуде.
14. Способ по п.3, где реактив Гриньяра формулы (IIIA) предварительно получен путем взаимодействия соединения формулы (VII), где Х представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из Cl, Br и I, с магнием:
15. Соединение формулы (II)
16. Соединение формулы (IIIA), где Х представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br и I:
17. Соединение по п.16, где Х представляет собой бром.
18. Применение соединения по любому из пп.15-17 в изготовлении делмопинола.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0523435.6 | 2005-11-17 | ||
| GBGB0523435.6A GB0523435D0 (en) | 2005-11-17 | 2005-11-17 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008118067A RU2008118067A (ru) | 2009-12-27 |
| RU2404169C2 true RU2404169C2 (ru) | 2010-11-20 |
Family
ID=35580225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008118067/04A RU2404169C2 (ru) | 2005-11-17 | 2006-11-17 | Способ получения делмопинола и его производных |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7902357B2 (ru) |
| EP (1) | EP1948626B1 (ru) |
| JP (1) | JP5202326B2 (ru) |
| CN (1) | CN101309913B (ru) |
| AT (1) | ATE424390T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006314309B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0618675B1 (ru) |
| CA (1) | CA2628921C (ru) |
| CY (1) | CY1109049T1 (ru) |
| DE (1) | DE602006005513D1 (ru) |
| DK (1) | DK1948626T3 (ru) |
| ES (1) | ES2321657T3 (ru) |
| GB (1) | GB0523435D0 (ru) |
| MY (1) | MY143867A (ru) |
| NO (1) | NO20082617L (ru) |
| NZ (1) | NZ568143A (ru) |
| PL (1) | PL1948626T3 (ru) |
| PT (1) | PT1948626E (ru) |
| RU (1) | RU2404169C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007057681A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2696099C1 (ru) * | 2019-01-14 | 2019-07-31 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Хемоэнзиматический синтез производных 2,5-дикетоморфолина |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150010479A1 (en) | 2012-03-20 | 2015-01-08 | Sinclair Pharmaceuticals Limited | Treatment of microbial infections |
| IT201600130729A1 (it) * | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione degli intermedi del delmopinolo |
| IT201600130538A1 (it) * | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione del delmopinolo |
| IT201600130642A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione di 2(3 alchilmorfolino)-etan-1-olo |
| IT201700076821A1 (it) | 2017-08-24 | 2019-02-24 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Nuovo sale del delmopinolo |
| JP7424685B2 (ja) * | 2020-01-31 | 2024-01-30 | ユー ファースト サービシズ インコーポレイテッド | デルモピノール及びその塩の製造方法 |
| CN112047964A (zh) * | 2020-09-07 | 2020-12-08 | 宋喂 | 格氏试剂制备方法与应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2507425A1 (de) * | 1975-02-21 | 1976-09-02 | Hoechst Ag | Analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB1603724A (en) * | 1977-05-25 | 1981-11-25 | Montedison Spa | Components and catalysts for the polymerisation of alpha-olefins |
| SE439011B (sv) * | 1980-03-21 | 1985-05-28 | Ferrosan Ab | Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav |
| FR2561648B1 (fr) * | 1984-03-26 | 1987-08-21 | Hoechst France | Nouvelles perhydro-oxazolo(2,3-c)oxazines-1,4, leur procede de preparation et leur application a l'obtention de glycines substituees |
| US4675369A (en) * | 1984-09-05 | 1987-06-23 | Mobil Oil Corporation | Catalyst composition for polymerizing alpha-olefins at low reactants partial pressures |
| WO1990014342A1 (en) * | 1989-05-24 | 1990-11-29 | Pharmacia Ab | Substituted isoxazolidines and isoxazolines |
-
2005
- 2005-11-17 GB GBGB0523435.6A patent/GB0523435D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-11-17 NZ NZ568143A patent/NZ568143A/en unknown
- 2006-11-17 DE DE602006005513T patent/DE602006005513D1/de active Active
- 2006-11-17 EP EP06808580A patent/EP1948626B1/en active Active
- 2006-11-17 WO PCT/GB2006/004293 patent/WO2007057681A1/en active Application Filing
- 2006-11-17 BR BRPI0618675A patent/BRPI0618675B1/pt active IP Right Grant
- 2006-11-17 AT AT06808580T patent/ATE424390T1/de active
- 2006-11-17 AU AU2006314309A patent/AU2006314309B2/en active Active
- 2006-11-17 ES ES06808580T patent/ES2321657T3/es active Active
- 2006-11-17 US US12/092,825 patent/US7902357B2/en active Active - Reinstated
- 2006-11-17 RU RU2008118067/04A patent/RU2404169C2/ru active
- 2006-11-17 PL PL06808580T patent/PL1948626T3/pl unknown
- 2006-11-17 PT PT06808580T patent/PT1948626E/pt unknown
- 2006-11-17 CN CN2006800430395A patent/CN101309913B/zh active Active
- 2006-11-17 JP JP2008540690A patent/JP5202326B2/ja active Active
- 2006-11-17 DK DK06808580T patent/DK1948626T3/da active
- 2006-11-17 CA CA2628921A patent/CA2628921C/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-05-06 MY MYPI20081449A patent/MY143867A/en unknown
- 2008-06-12 NO NO20082617A patent/NO20082617L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-06 CY CY20091100486T patent/CY1109049T1/el unknown
-
2010
- 2010-05-13 US US12/779,288 patent/US7910730B2/en active Active
- 2010-12-20 US US12/972,955 patent/US8143463B2/en active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MEALY N. et al. "Delmopinol hydrochloride. Dental plaque formation inhibitor, treatment of gingivitis" DRUGS OF THE FUTURE, Spain, vol.21, no.8, 1996, pp.787-791. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2696099C1 (ru) * | 2019-01-14 | 2019-07-31 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Хемоэнзиматический синтез производных 2,5-дикетоморфолина |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB0523435D0 (en) | 2005-12-28 |
| CA2628921A1 (en) | 2007-05-24 |
| BRPI0618675A2 (pt) | 2011-09-06 |
| AU2006314309B2 (en) | 2009-12-24 |
| US20090137798A1 (en) | 2009-05-28 |
| RU2008118067A (ru) | 2009-12-27 |
| CA2628921C (en) | 2013-01-08 |
| CN101309913A (zh) | 2008-11-19 |
| ES2321657T3 (es) | 2009-06-09 |
| DK1948626T3 (da) | 2009-05-18 |
| WO2007057681A1 (en) | 2007-05-24 |
| DE602006005513D1 (de) | 2009-04-16 |
| EP1948626A1 (en) | 2008-07-30 |
| EP1948626B1 (en) | 2009-03-04 |
| US7910730B2 (en) | 2011-03-22 |
| MY143867A (en) | 2011-07-15 |
| ATE424390T1 (de) | 2009-03-15 |
| US7902357B2 (en) | 2011-03-08 |
| US20110092751A1 (en) | 2011-04-21 |
| BRPI0618675B1 (pt) | 2016-03-29 |
| CY1109049T1 (el) | 2014-07-02 |
| AU2006314309A1 (en) | 2007-05-24 |
| PT1948626E (pt) | 2009-05-15 |
| JP2009516674A (ja) | 2009-04-23 |
| US20100222579A1 (en) | 2010-09-02 |
| US8143463B2 (en) | 2012-03-27 |
| CN101309913B (zh) | 2011-05-25 |
| PL1948626T3 (pl) | 2009-08-31 |
| NZ568143A (en) | 2010-04-30 |
| JP5202326B2 (ja) | 2013-06-05 |
| NO20082617L (no) | 2008-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2404169C2 (ru) | Способ получения делмопинола и его производных | |
| CZ302497B6 (cs) | Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití | |
| SK64697A3 (en) | Method of producing optically active metallocenyl phosphines | |
| JP3973941B2 (ja) | δ−アミノペンタジエン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JP2567430B2 (ja) | カルビノール誘導体及びその製造方法 | |
| KR960000758B1 (ko) | 광학적 활성 히드록시벤질아민 유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP1213279B1 (en) | Venlafaxine production process | |
| JP3081854B2 (ja) | 光学活性なレボブノロール合成中間体の製造方法 | |
| JP5448572B2 (ja) | アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法 | |
| JP2580477B2 (ja) | ５−ピラゾールメルカプタン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| SU959622A3 (ru) | Способ получени производных бензоциклогептена или их солей | |
| MX2008006353A (en) | Process for the preparation of delmopinol and derivatives thereof | |
| DK161318B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkyl)imidazoler og 2-chlor-1,1-dialkoxy-3-butanoner til anvendelse som mellemprodukter derved | |
| CN114105862A (zh) | 盐酸多奈哌齐杂质及其制备方法 | |
| KR20030059724A (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| JPH0597735A (ja) | 光学活性二級アルコ−ルの製造方法 | |
| WO1999002509A1 (en) | Process for preparing tri-aryl-alkylalkenes | |
| PL154619B1 (en) | Method for manufacturing n-(2,4-dimethylthien-3-yl)-n-(1-methoxyprop-2-yl)-chloracetamid | |
| JPH047349B2 (ru) | ||
| HARUSAWA et al. | 55 _ _ car»'-VV (5.27) | |
| KR20040004745A (ko) | 피페리딘 화합물의 새로운 제조방법 | |
| JPH10251249A (ja) | ３，４−ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブチリデンアミン化合物およびその製造方法 | |
| JPH09143178A (ja) | ４−ブタノリド誘導体の製造法 | |
| KR20010023347A (ko) | 1-(3-시클로펜틸옥시-4-알콕시페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴의 제조 방법 | |
| KR20030057222A (ko) | 신남산 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20170712 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190326 |