BRPI0618675B1 - processo para a preparação de delmopinol e seus derivados - Google Patents
processo para a preparação de delmopinol e seus derivados Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0618675B1 BRPI0618675B1 BRPI0618675A BRPI0618675A BRPI0618675B1 BR PI0618675 B1 BRPI0618675 B1 BR PI0618675B1 BR PI0618675 A BRPI0618675 A BR PI0618675A BR PI0618675 A BRPI0618675 A BR PI0618675A BR PI0618675 B1 BRPI0618675 B1 BR PI0618675B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- reaction
- delmopinol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N delmopinol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCO QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 229960003854 delmopinol Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- -1 bis (2-methoxyethoxy) aluminum sodium hydride Chemical compound 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 28
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 abstract 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- NLQNYAFMZKEJEO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)morpholin-3-one Chemical compound OCCN1CCOCC1=O NLQNYAFMZKEJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- JYZUFTSYNSOVNI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propylheptane Chemical compound CCCC(CCC)CCCBr JYZUFTSYNSOVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- INJQDJRUXSSZRY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzylmorpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1CC1=CC=CC=C1 INJQDJRUXSSZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIJYGBOPLCWXPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-heptylmorpholin-4-yl)ethanol Chemical compound CCCCCCCC1COCCN1CCO VIJYGBOPLCWXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYAPJRCDFPVZKB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-propylmorpholin-4-yl)ethanol Chemical compound CCCC1COCCN1CCO LYAPJRCDFPVZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical class OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JFZBMJJFVBMZNC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-propylheptyl)morpholin-4-yl]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCO JFZBMJJFVBMZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZLDHSIXPWQSN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylethyl)oxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C1CCCO1 IZZLDHSIXPWQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNAYLSDQHZLYQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxolane;toluene Chemical compound CC1CCCO1.CC1=CC=CC=C1 FNAYLSDQHZLYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVWCWXUOSBDXEQ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)heptane Chemical compound CCCC(CBr)CCC ZVWCWXUOSBDXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZIJCSOPWDDXJLH-UHFFFAOYSA-N C(C)O[AlH]OCC.[Na] Chemical compound C(C)O[AlH]OCC.[Na] ZIJCSOPWDDXJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102100026466 POU domain, class 2, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710084413 POU domain, class 2, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENOBBYDZHOWLE-UHFFFAOYSA-N morpholine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCOC1=O MENOBBYDZHOWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- UZFKWFJEEJVXOO-UHFFFAOYSA-N potassium 2-(2-hydroxyethylamino)ethanol 2-methylpropan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-].OCCNCCO UZFKWFJEEJVXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
processo para a preparação de delmopinol e seus derivados um processo para a preparação de delmopinol (3-(4-propilheptil)-4-morfolinetanol) ou um derivado ou sal farmaceuticamente aceitável ou um solvente do mesmo, incluindo um hidrato, compreendendo reagir oxazolidin[2,3-c]morfolina em um reagente de grignard e, opcionalmente, converter a base livre de delmopinol (ou derivado) em um sal farmaceuticamente aceitável. a oxazolidin[2,3-c]morfolina e o reagente de grignard são úteis como intermediários no processo de produção.
Description
PROCESSO PARA. A PREPARAÇÃO DE DELMOPINOL E SEUS DERIVADOS
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um processo para a produção de delmopinol ou um derivado do mesmo, bem como intermediários úteis no processo de produção. -Antecedentes...da ..-.Invenção Delmopinol é a Denominação Comum Internacional {DCI} de 3-(4-propilheptil)-4-morfolinetanol (CAS N° 79874-76-3). 0 objetivo da utilização de sal de cloridrato de delmopinol (CAS N° 98092-92-3} é no tratamento de gengivite. A estrutura de cloridrato de delmopinol corresponde à fórmula: Diferentes processos para a produção de delmopinol e seus sais são conhecidos na técnica. EP-A-038785 descreve vários processos para produzir est.e composto. Em particular, EP-A-038785 revela a preparação de delmopinol por alquilação de uma morfolina 3-substituída, por dialquilação de uma amina primária com um bis(haloetil) éter substituído ou um dissulfonato de dietilenoglicol substituído, por redução de uma dicetomorfolina ou por transformação do N-substituinte da morfolona em um grupo hídroxietil. EP-A-0426826 descreve um processo para a produção de delmopinol que compreende uma cicloadição a partir de um óxido de morfolina para obter uma morfolina-iso-oxazolídina, uma abertura de anel reduzida, seguida pela transformação de grupos funcionais presentes na cadeia lateral e, finalmente, alquilação do nitrogênio para produzir delmopinol.
Os processos conhecidos para produzir delmopinol são longos e requerem o uso de alguns reagentes muito tóxicos, que tornam sua exploração industriai difícil e cara. Portanto, o fornecimento de um novo processo para produção de delmopinol é altamente desejável.
Sumário da Invenção A pressente invenção está baseada na surpreendente realização de que delmopinol, e seus derivados, podem ser obtidos por uma síntese convergente e curta, que acontece através de uma reação entre um composto de oxazolidin[2,3-c]morfolina e um composto de Grignard.
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, um processo para a produção de um composto de fórmula (I), 0) em que (Ri) é uma fração de alquila ou arila, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, incluindo um hidrato, compreende reagir um composto de fórmula (II) com um composto de Grignard de fórmula (III), (II) (líl) em que X é um halogênio selecionado dentre Cl, Br e I, e Ri é uma fração de alquila ou arila e, opcionalmente, converter o composto de base livre de fórmula (I) obtido em um sal farmaceuticamente aceitável.
Os inventores também encontraram um processo de produção eficiente da nova oxazolidin[2,3-c]morfolina, iniciando de dietanolamina disponível comercialmente que prossegue com rendimentos e pureza elevados. Portanto, um segundo aspecto da presente invenção é o fornecimento de um processo para a produção de oxazolidin[2,3-c]morfolina, que envolve a reação de dietanolamina com um haloacetato de alquila (C1-C4) produzindo a conhecida 4-(2-hidroxietil)-morfolin-3-ona, seguida por uma reação de redução, para produzir a oxazolidin[2,3-c]morfolina. Ambas as etapas podem também ser unidas em uma cuba de reação, evitando o isolamento da 4-(2-hidroxietil)-morfolin-3-ona.
De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, a produção de um composto de Grignard especifico (IIIA) é realizada por tratamento de um l-halo-4-propilheptano com magnésio. (IIIA) De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, são providos compostos (II) e (IIIA). Estes são úteis como intermediários para a produção de um composto de fórmula (IA). (IA) De acordo com um quinto aspecto da invenção, compostos (II) e (III) são utilizados na produção de um composto de fórmula (I). O processo da presente invenção é uma alternativa fácil e eficiente para a produção de delmopínol, derivados de delmopínol e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma escala industrial. 0 processo é vantajoso porque é uma síntese curta e convergente, ele evita o uso de reagentes tóxicos e inflamáveis, ele utiliza condições de reação moderadas, e delmopínol é obtido com rendimentos altos e pureza elevada.
Descrição Detalhada da Invenção Um composto de fórmula (I) é produzido de acordo com a presente invenção. 0) No composto de fórmula (I), Ri é uma fração de alquila ou arila. A fração de alquila ou arila pode ser de qualquer tamanho, pode ser de cadeia linear ou ramificada e pode ser substituída, isto é, pode conter átomos outros além do carbono na estrutura de carbono. Como utilizado aqui, os termos "alquila" e "arila" são relacionados aos seus significados usuais na técnica. Preferivelmente, a fração de alguila ou arila compreende entre 1 a 30 átomos de carbono, mais preferivelmente entre 2 e 20 átomos de carbono, por exemplo, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. Os compostos de fórmula (I) foram preparados, onde o grupo Ri é um grupo 1-propila, benzila, 1-octila, 1-heptila, 1- (2-etil)hexila ou 1-(2-propil)hexila. A preparação destes compostos é descrita nos exemplos 6 a 11.
Um composto preferido de fórmula (I) é delmopinol, que é representado abaixo pela fórmula (IA). (IA) No delmopinol, Ri é uma cadeia de 4-propilheptila.
De acordo com a presente invenção, um composto de fórmula (I) é obtido por uma reação entre a oxazolidin[2,3-cjmorfolína (II) e o composto de Grignard (III), em que X é um halogênio selecionado dentre Cl, Br e I, e Ri é uma fração de alqui.la ou arila, conforme definido acima e, mais preferivelmente, uma cadeia de 4-propilheptila. Um composto preferido de fórmula (III), em que Ri é uma cadeia de 4-propilheptila é descrita pela fórmula (IIIA) abaixo. (ilIA) Mais preferivelmente, o composto de fórmula (III) é brometo de 4-propilheptilraagnésio. Como utilizado aqui, o termo "Composto de Grignard" é relacionado a seu significado padrão, que é bem conhecido na técnica, isto é, um composto de organo-magnésio.
Para evitar dúvidas, um composto de fórmula (I) é preparado por reação de um composto de fórmula (II) com um composto de Grignard de fórmula (III). Uma modalidade preferida desta reação geral compreende a produção de delmopinol (fórmula (IIIA)) por reação de um composto de fórmula (II) com o composto de Grignard preferido de fórmula (IIIA). A formação do composto de Grignard (III) e sua reação subsequente com a oxazolidina (II) é realizada em um solvente adequado, como éteres (C4-C12) e misturas destes éteres com hidrocarbonetos alifáticos (C5-C8) ou aromáticos (Ce-Cg) - Preferivelmente, o solvente é selecionado dentre o grupo que consiste em dietiléter, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dibutiléter e as seguintes misturas: tetrahidrofurano-tolueno, tetrahidrofurano-xileno, metiltetrahidrofurano-tolueno, metiltetrahidrofurano-xileno, dibutiléter-xileno, dibutiléter-tolueno.
Um composto de fórmula (I), por exemplo, delmopinol, obtido pelo processo da presente invenção pode ser convertido em um sal farmaceuticamente aceitável, prefeivelmente em um sal de cloridrato, e sais delmopinol pode ser convertido em delmopinol, por métodos conhecidos descritos na técnica. Como exemplo, cloridrato de delmopinol pode ser preparado a partir de delmopinol por reação com ácido clorídrico em qualquer solvente adequado. Exemplos de solventes adequados são, por exemplo, tolueno, xileno, metilisobutilcetona, dibutiléter, metil-terc-butiléter, acetato de etila e misturas dos mesmos. 0 composto de fórmula (II) pode ser obtido pelo processo resumido no Esquema I, que pode ser realizado em duas etapas ou como um forno de reação. Como utilizado aqui, o termos "um forno de reação" é utilizado com seu significado normal na técnica, isto é, o composto de fórmula (II) é produzido em um único vaso de reação, tal que pelo menos uma proporção de compostos (V) e (VI) são convertidas ao composto (IV) e, subsequentemente, composto (II), sem o isolamento de intermediários. A alternativa a um forno de reação uma reação de duas etapas, em que a fórmula (IV) é produzida em uma primeira etapa e a segunda etapa de conversão de (IV) em (II) é realizada separadamente.
Esquema I (V) (VI) (IV) (II) Na fórmula (IV), X é um halogênio selecionado dentre Cl, Br e I, e Ri é um radical alquila (C1-C4) . Preferivelmente;, o composto de fórmula (VI) é metilcloroacetato. A reação entre a dietanolamina (V) e o haloacetato da fórmula (VI) é preferivelmente realizada na presença de uma base adequada e um solvente adequado. Exemplos de bases adequadas são hidreto de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e terc-butóxido de sódio. Os melhores resultados são obtidos com terc-butóxido de potássio. Solventes adequados são, por exemplo, tetrahidrofurano, xileno, tolueno ou dibutiléter. A reação entre a dietanolamina (V) e o haloacetato (VI) pode ser realizada em temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente utilizado. Preferivelmente, a reação é realizada a altas temperaturas (isto é, um pouco abaixo da temperatura de refluxo do solvente, por exemplo, 50% da temperatura de refluxo ou acima, preferivelmente, 60%, 70%, 80% ou 90% da temperatura de refluxo) para evitar densidade da mistura crua pela insolubilidade do alcóxido de dietanolamina a baixas temperaturas. 0 composto (IV) pode ser isolado do meio de reação com alto rendimento como um óleo, que pode ser utilizado sem purificação na etapa seguinte. Se requerido, pode ser purificado por destilação. 3-morfolinona (IV) pode também ser preparada por um processo descrito na literatura (Australian Journal of Chemistry, 1996, vol. 49, pp. 1235-1242). Entretanto, esse processo utiliza um excesso de reagente de acilação, que passa por um intermediário instável e prossegue com rendimentos baixos. A redução de 3-morfolinona (IV) para produzir a oxazolidina (II) é realizada utilizando-se um agente de redução. Exemplos de agentes de redução são bis(2-metoxietoxi)alumínio hidreto de sódio (Vitride), borohidreto de sódio, alumínio hidreto de lítio, e bisetoxialumínio hidreto de sódio. Um agente de redução preferido é bis(2-metoxietoxi)alumínio hidreto de sódio. A reação de redução é realizada em um solvente selecionado dentre um hidrocarboneto aromático (Câ-Cs) , tal como tolueno ou xileno, e um éter (C4~C12) , tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dibutiléter, metilterc-butiléter e dietilenoglicoldibutiléter.
Preferivelmente, quando o processo de produção do composto de fórmula (II) é realizado em um forno, os álcoois gerados durante a reação entre a dietanolamina e o composto de fórmula (VI) são destilados antes da adição do agente de redução. O composto de fórmula (III) pode ser produzido por reação de um haleto de alquila ou arila com magnésio. Preferivelmente, o haleto está na posição terminal ou secundária. Em uma modalidade preferida, como ilustrado no Esquema II, o composto de fórmula (IIIA) é previamente preparado por tratamento de um composto de fórmula (VII), em que X é um halogênio selecionado dentre Cl, Br e I, com magnésio. Qualquer solvente adequado para reações de Grignard, tal como éteres (C4-C12) e misturas destes éteres com hidrocarbonetos alifáticos (Cs-Cs) ou aromáticos (Cg-Cg) podem ser utilizados para a formação do composto de Grignard. O composto de Grignard de fórmula (III) não é isolado e é utilizado em solução. Sua formação é facilmente detectável pelo desaparecimento do magnésio e pela coloração marrom da solução.
Esquema II {VII) <ltlA) 0 composto de fórmula (VII) pode ser preparado a partir hidróxido do composto de fórmula (VIII) correspondente por uma reação de halogenação.
ÍVIID
Preferivelmente, na composto de fórmula (VII), X é bromo e é preferivelmente obtido por uma reação de brominação do composto (VIII) com ácido bromidrico aquoso. 0 composto de fórmula (VIII) pode ser preparado pelo processo descrito em Justus Liebigs Annalen Chemie, 1966, vol. 693, p. 90, cujo conteúdo é aqui incorporado como referência.
Por todo o relatório e reivindicações, a palavra "compreende" e variações da palavra, tal como compreendendo, não tem o objetivo de excluir outras características técnicas, aditivos, componentes ou etapas. Objetivos, vantagens e características adicionais da invenção se tornarão aparentes àqueles versados na técnica após exame do relatório ou podem ser aprendidos com a prática da invenção.
Os seguintes exemplos são fornecidos como ilustração e não têm a intenção de limitar a presente invenção.
Exemplos Exemplo 1: Produção de 4-Ç2-hidroxietil) morf oliri- 3-ona (IV) Terc-butóxido de potássio (176 g, 1,1 eq.} foi adicionado a 1440 mL de tolueno. A suspensão foi aquecida a 7 5 °C e mantida por 30 minutos até dissolução completa do sólido branco. Nesta temperatura, dietanolamina (150 g, 1 eq.} foi vagarosamente adicionada. A suspensão densa amarela claro foi mantida com agitação forte por 30 minutos e metilcloroacetato (163 g, 1, 05 eq.) foi adicionado vagarosamente. A solução foi mantida na mesma temperatura por duas horas. À mistura quente foi adicionado metanol (600 mL} e resfriado à temperatura ambiente, sais foram filtrados e a camada orgânica concentrada até secagem. 0 composto (IV) foi obtido como um óleo laranja (204 g, 98%) que foi destilado sob alto vácuo para obtê-lo como um óleo incolor (80%, bp5 180 °C). IR (filme) (n cm-1): 3410, 2934, 2874, 1633, 1501, 1350, 1141. MS (EI), (m/z, %): 145 (M+., 12), 114(M-CH20H, 100), 86 (M-NC2H40H, 65}, 74 (M-71, 7), 17 56 (M-89, 41) , 42 (M-103, 44) .
Exemplo 2: Produção de oxazolidin[2,3-c]morfolina (II) Solução de Vitride (412 g, 2 eq., 70% em tolueno) foi vagarosamente adicionada a uma solução de 3-morfolinona (IV) (207 g, 1 eq. ) em tolueno (1450 mL) , à temperatura ambiente. A reação foi mantida por 15 minutos nesta temperatura. 50% de solução aquosa de hidróxido de sódio (360 g, 3,15 eq.) foi vagarosamente adicionada, mantendo a mistura à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50-60 °C e a camada aquosa foi separada e extraída na mesma temperatura com tolueno (924 mL} . Ambas as camadas orgânicas foram concentradas juntas antes da secagem. Oxazolidina (II) foi obtida (154,5 g, 84%) como um óleo marrom, que foi destilado para dar um óleo incolor de alta pureza (65 g, bp2 80°C). IR (filme) (n cm-1): 2865, 1676, 1457, 1297, 1113, 1046, MS(EI), (m/z, %): 129 (M+., 50), 99 (M-CH20, 100), 98 (M-CH3) , 90), 84 (M-C2H50, 10), 71 (M- C3H60, 51), 56 (M-73, 37), 42 (M-87, 47), 41 (M-88, 65).
Exemplo 3: Produção de oxazolidin[2,3-c]morfolina (II) em um forno de reação iniciando a partir de dietanolamina Terc-butóxido de potássio (176 g, 1,1 eq. ) foi adicionado a 1440 mL de tolueno. A suspensão foi aquecida até 75 °C e mantida por 30 min. até dissolução completa do sólido branco. Nesta temperatura, dietanolamina (150 g, 1 eq. ) foi adicionada vagarosamente. A suspensão densa amarela clara foi mantida em agitação forte por 30 min. e cloroacetato de metila (163 g, 1, 05 eq. ) foi adicionaao vagarosamente. A solução foi mantida na mesma temperatura por duas horas. A mistura de reação foi resfriada a 30 °C e solução de Vitride (412 g, 2 eq., 70% em tolueno) foi adicionada vagarosamente à temperatura ambiente. A reação foi mantida por 30 minutos nesta temperatura. 50% de solução aquosa de hidróxido de sódio (360 g, 3,15 eq. ) foi adicionada vagarosamente, mantendo a mistura à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50 °C e a camada aquosa foi separada e extraída na mesma temperatura com tolueno (924 mL) . Ambas as camadas orgânicas foram concentradas juntas antes da secagem. Oxazolidina (II) foi obtida (147 g, 80%) como um óleo marrom.
Exemplo 4: Produção de 4-(2-hidroxietil)-3-(4-propilheptil)morfolina (IA) Um pequeno cristal de iodo foi adicionado á suspensão de 1,3 g de magnésio (1 eq.) em 24 mL de tolueno e 18 mL de tetrahidrofurano. A mistura foi aquecida a 64 °C e 12 g de l-bromo-4-propilheptano (VII) (1 eq.) foi adicionado controlando vagarosamente a exotermicidade da reação. A mistura foi mantida na mesma temperatura por 2 horas e resfriada à temperatura ambiente, obtendo-se uma solução do composto (III) . Uma solução de 7 g de oxazolidina (II) (1 eq.) em 7 mL de tolueno foi adicionada ao composto de Grignard (III) previamente preparado â temperatura ambiente por 30 min. 50 mL de tolueno e 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 40 °C até dissolução completa de sais, obtendo-se uma mistura bifásica. A canada orgânica foi separada a 40 °C. A camada aquosa foi extraída com 50 mL de tolueno a 40 °C. Camadas orgânicas foram concentradas juntas até a secagem, obtendo-se 8,8 g de 4-(2-hidroxieti1)-3-(4-propilheptii)morfoiina como um óleo laranja. IR (filme) (n cm-1): 3446, 2951, 2925, 2859, 1628, 1458, 1128, 1048. MS(EI), (m/z, %): 271 (M+. , 1), 270 (M-H, 1), 240 (M-CH20H, 46), 130 (M-141, 100), 100 (M-171, 29).
Exemplo 5: Produção de cloreto de 4-(2.- hidroxietil)-3-(4-propilheptil)morfolina Ácido clorídrico concentrado (2,7 g, 1 eq.) foi adicionado a uma solução de 7,4 g de 4-(2-hidroxietil)-3-(4-propilheptil)morfolina crua em 22 mL de metil isso-butil cetona à temperatura ambiente. A solução foi concentrada até secagem a 60 °C. O óleo foi dissolvido novamente em 21 mL de metil isso-butil cetona, a solução foi distribuída e agitada por 2 horas a 0 °C. O sólido branco foi filtrado, lavado com 20 mL de metil isso-butil cetona fria e secado para obter 5,9 g de cloreto de 4-(2-hidroxietil)-3-(4-propilheptil)morfolina (cloreto de delmopinol). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz), (d ppm): 0,88 (6H, m, H15), 1,2-1,4 (13K, m) , 1,8-2,0 (2H, m) , 2,8-3,4 (5H, m), 3,4-4,4 (6H, m) . 13C-NMR (CDCI3, 400 MHz), (d ppm): 14,26 (C15), 19,47, 19,52 (C14), 22,87 (CIO), 27,11 (C9), 33,25 (Cll), 35,54, 35,62 (C13), 36, 59 (Cl2) , 49, 25 (C5), 53,20 (C7), 55, 93 (C3), 57,08, 59,89 (C8), 63,1, 63,2, 65,0 (C6), 67,7 (C2). 13 Exemplo 6: Síntese de 4-(2-hidroxietil)-3- propilmorfolina (IB) 43 g de oxazolidina (II) foram dissolvidos em 215 mL de THF. À temperatura ambiente, uma solução de cloreto de n-propilmagnésio 20% em THF (172 g, 1 eq. ) foi vagarosamente adicionado. A mistura foi agitada por 15 minutos. A mistura foi concentrada até secura sob vácuo e 100 mL de tolueno e 64 g de solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até dissolução completa dos sais, obtendo-se uma mistura bifásica. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com 265 mL de tolueno à temperatura ambiente. As camadas orgânicas foram concentradas juntas até secura, obtendo-se 33,4 g de 4-(2-hidroxietil)-3-propilmorfolina como um óleo laranja, que foi, então, purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH3 (99/1/1), obtendo-se o produto mencionado como um óleo incolor. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz), (d ppm) : 0,92 (3H, t, J=7,2 Hz, Hll), 1,36 (4H, m, H9/H10), 2,36 (3H, m, H3/H7), 2,82 (1H, ddd, Jl=12,3, J2=4,9, J3=3,0 Hz, H5) , 2,94 (1H, ddd, Jl = 12,3, J2=7,8, J3=4,8 Hz, H5), 3,44 (1H, dd, Jl=ll,2, J2=6, 9 Hz, H2), 3,88 (1H, dd, Jl=ll,2, J2 = 4,9, Hz, H2), 3,62 (1H, dd, Jl = 4,8, J2=7,8 Hz, H6) , 3,67 (1H, dd, Jl = 7,8, J2 = 4,9 Hz, H6) , 3,75 (2H, m, H8), 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) (d ppm): 14,3 (Cll), 19,3 (CIO), 29,2 (C9), 49,9 (C5), 54,6 (C7), 57,7 (C8), 59,5 (C3), 66,9 (C6), 70,4 (C2). IR (filme) (n cm-1): 3444, 2958, 2863, 1456, 1366, 1129, 1052. MS(EI), (m/z, %): 173 (M+., 42), 142 (M-CH20H, 100), 130 (M-C3H7, 100), 112 (M-C3H7-H20, 14), 100 (M-73, 48), 84 (10), 71 (5), 56 (20), 42 (14).
Exemplo_____7______de_____4- (2-hidroxietil) -3- (1- heptil)morfolina (IC) 200 g de 1-bromoheptano foram vagarosamente adicionados a 65 °C a uma suspensão de 32,6 g de magnésio, 0,5 g de iodo e 2,4 mL de dibromoetano em uma mistura de 182 mL de THF e 400 mL de tolueno. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. Quando a formação do composto de Grignard correspondente for completada, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e uma solução de 158 g de oxazolidina (II) em 500 mL de tolueno foi adicionado em 1 hora. A mistura foi agitada por 30 minutos e, então, adicionada à 795 mL de solução aquosa de HC1 5%. A camada orgânica foi decantada e concentrada até secura. O composto (IC) foi obtido como um óleo laranja (179 g) . MS (EI) (m/z, %) : 229 {M+, 1), 198 (M-CH20H, 25), 130 (M-C7H15, 100), 112 (M-C7H15-H20, 4), 100 (M-73, 30), 86 (5 56 (10), 41 (8).
Exemplo 8: Síntese de 4-(2-hidroxietil)-3- benzilmorfolina (ID) Seguindo o mesmo procedimento descrito para (IC) e iniciando a partir de 10 g de cloreto de benzila e 11 g de oxazolidina (II), 7,9 g do composto (ID) foram obtidos como um óleo amarelo claro. MS (EI) (m/zr %): 221 (M+, 1), 190 (M-CH20H, 5), 130 (M-C7H7, 100), 91 (CH2C6H5, 8).
Exemplo 9: Síntese de 4-(2-hidroxietil)-3-)1- octll)morfolina (IE) 25 g de 1-bromooctano foram vagarosamente adicionados a uma suspensão de 3,5 g de magnésio e 7,5 g de iodo em 41 mL de THF a 65 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. Quando o composto de Grignard correspondente foi preparado, a mistura foi resfriada a 5 °C e uma solução de 16,7 g de oxazolidina (II) em 40 mL de tolueno foi adicionada em 1 hora. A mistura foi agitada a 5 °C por 30 minutos e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi adicionada a uma solução aquosa de HC1 5% e agitada por 30 minutos. A camada orgânica foi decantada, secada e concentrada até secura para obter 19 g do composto desejado como um óleo marrom. MS (EI), (m/z, %): 243 (M+., 5), 242 (M-H, 5), 212 (M-CH20H, 50), 198 (M-(CH2)20H, 8), 130 (M- C8H17, 100), 112 (M-C8H17-H20, 8), 100 (M-73, 30), 86 (8), 71 (8) , 56 (9), 41 (14) .
Exemplo 10: Síntese de 4-(2-hidroxietil)-3-(1-(2-etilhexil))morfolina (IF) Seguindo o mesmo procedimento descrito para (IE) e iniciando a partir de 25,5 g de brometo de l-bromo-2-etilhexano e 16,2 g de oxazolidina (II), 19,8 g do composto (IF) foram obtidos como um óleo laranja escuro. MS(EI), (ιτι/ζ, %): 243 (Μ+., 1), 214 (M-C2H5, 6), 212 (M-CH20H, 11}, 186 (M-C4H9, 4), 156 (8), 130 (M-C8H17, 100), 100 (46).
Exemplo 11: Síntese de 4-{2-hidroxietil)-3-(1-(2-propilpentil))morfolina (IG) Seguindo o mesmo procedimento descrito para (IE) e iniciando a partir de 5,8 g de l-bromo-2-propilpentano e 4 g de oxazolidina (II), 3,3 g do composto (IF) foram obtidos como um óleo amarelo escuro. MS(EI), {m/z, %): 243 (M+., 1), 212 (M-CH20H, 8), 200 (M-C3H7, 6), 170 (10), 130 (M-C8H17, 100), 100 (50).
Claims (18)
1. Processo para a produção de ura composto de fórmula {I) , (I) caracterizado pelo fato de que R; é uma fração de alquíla {Ci-Ct.o) ou benzila, ou ura sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, incluindo um hidrato, que compreende reagir um composto de fórmula (II) com um composto de Grignard de fórmula (III), (II) (UI) em que X é um halogênio selecionado dentre Cl, Br e I e Rj. ê uma fração de alquíla (Ci-Cia) ou benzila; e, opcionalmente, converter o composto de base de fórmula (I) obtido em um sal farmaceuticamente aceitável.
2. Processo, de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula (III) X é bromo.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a fórmula (III) ê a fórmula (IIIA) (11 ΙΑ}
4, Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula [I) que é produzido é a fórmula (IA) (IA)
5. Processo, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em um solvente selecionado dentre o grupo que consiste em éteres ÍC^-Ciid e misturas de tais éteres com hidrocarbonetos alifáticos (C5-Cs) ou aromáticos (C6-Ce) ou combinações dos mesmos.
6. Processo, de acordo com qualquer .reivindicação anterior, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) ê obtido por uma reação de .redução de um composto de fórmula (IV) (iv)
7, Processo, de acordo cora a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a reação de redução é realizada com um agente redutor selecionado dentre hidreto de sódio bis (2-metoxietoxi)alumínio, borohidreto de sódio, hidreto de lítio alumínio e hidreto de sódio bisetoxialumínio.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é hidreto de sódio bis(2-metoxietoxi)alumínio.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que a reação de redução é realizada em um solvente selecionado dentre um hidrocarboneto aromático (C^-Cg) e um éter (€<·,-Ci2) .
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (IV) é obtido por reação de dietanolamina de fórmula ΐ V) com um composto de fórmula (VI) , m (vo em que X é um haiogênio selecionado dentre Cl, Br e I, e Eb é um radical alquila (O-C.j) , na presença de uma base.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada dentre hidreto de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e terc-butóxido de sódio.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VI) é cloroacetato de metíla.
13. Processo para a produção de um composto de fórmula (II} conforme qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizado pelo fato de que é realizado em um único reator.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 13, caracterizado pelo fato de que o composto de Grignard de fórmula (ΪΙΪΑ) ê previamente preparado por reação de um composto de fórmula (VII), (Vil) em que X ê um halogênio selecionado dentre o grupo que consiste em Cl, Br e I, coto magnésio.
15. Composto de fórmula (II) conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (ii)
16. Composto de fórmula (IIIA) conforme definido na reivindicação 1, (DIA) f caracterizado pelo fato de que X é um halogênio selecionado dentre C.1, Br e I.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que X é bromo.
18. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de ser na produção de delmopinol.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0523435.6 | 2005-11-17 | ||
| GBGB0523435.6A GB0523435D0 (en) | 2005-11-17 | 2005-11-17 | Process |
| PCT/GB2006/004293 WO2007057681A1 (en) | 2005-11-17 | 2006-11-17 | Process for the preparation of delmopinol and derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0618675A2 BRPI0618675A2 (pt) | 2011-09-06 |
| BRPI0618675B1 true BRPI0618675B1 (pt) | 2016-03-29 |
Family
ID=35580225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0618675A BRPI0618675B1 (pt) | 2005-11-17 | 2006-11-17 | processo para a preparação de delmopinol e seus derivados |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7902357B2 (pt) |
| EP (1) | EP1948626B1 (pt) |
| JP (1) | JP5202326B2 (pt) |
| CN (1) | CN101309913B (pt) |
| AT (1) | ATE424390T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006314309B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0618675B1 (pt) |
| CA (1) | CA2628921C (pt) |
| CY (1) | CY1109049T1 (pt) |
| DE (1) | DE602006005513D1 (pt) |
| DK (1) | DK1948626T3 (pt) |
| ES (1) | ES2321657T3 (pt) |
| GB (1) | GB0523435D0 (pt) |
| MY (1) | MY143867A (pt) |
| NO (1) | NO20082617L (pt) |
| NZ (1) | NZ568143A (pt) |
| PL (1) | PL1948626T3 (pt) |
| PT (1) | PT1948626E (pt) |
| RU (1) | RU2404169C2 (pt) |
| WO (1) | WO2007057681A1 (pt) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150010479A1 (en) | 2012-03-20 | 2015-01-08 | Sinclair Pharmaceuticals Limited | Treatment of microbial infections |
| IT201600130729A1 (it) * | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione degli intermedi del delmopinolo |
| IT201600130538A1 (it) * | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione del delmopinolo |
| IT201600130642A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione di 2(3 alchilmorfolino)-etan-1-olo |
| IT201700076821A1 (it) | 2017-08-24 | 2019-02-24 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Nuovo sale del delmopinolo |
| RU2696099C1 (ru) * | 2019-01-14 | 2019-07-31 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Хемоэнзиматический синтез производных 2,5-дикетоморфолина |
| JP7424685B2 (ja) * | 2020-01-31 | 2024-01-30 | ユー ファースト サービシズ インコーポレイテッド | デルモピノール及びその塩の製造方法 |
| CN112047964A (zh) * | 2020-09-07 | 2020-12-08 | 宋喂 | 格氏试剂制备方法与应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2507425A1 (de) * | 1975-02-21 | 1976-09-02 | Hoechst Ag | Analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB1603724A (en) * | 1977-05-25 | 1981-11-25 | Montedison Spa | Components and catalysts for the polymerisation of alpha-olefins |
| SE439011B (sv) * | 1980-03-21 | 1985-05-28 | Ferrosan Ab | Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav |
| FR2561648B1 (fr) * | 1984-03-26 | 1987-08-21 | Hoechst France | Nouvelles perhydro-oxazolo(2,3-c)oxazines-1,4, leur procede de preparation et leur application a l'obtention de glycines substituees |
| US4675369A (en) * | 1984-09-05 | 1987-06-23 | Mobil Oil Corporation | Catalyst composition for polymerizing alpha-olefins at low reactants partial pressures |
| WO1990014342A1 (en) * | 1989-05-24 | 1990-11-29 | Pharmacia Ab | Substituted isoxazolidines and isoxazolines |
-
2005
- 2005-11-17 GB GBGB0523435.6A patent/GB0523435D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-11-17 NZ NZ568143A patent/NZ568143A/en unknown
- 2006-11-17 DE DE602006005513T patent/DE602006005513D1/de active Active
- 2006-11-17 EP EP06808580A patent/EP1948626B1/en active Active
- 2006-11-17 WO PCT/GB2006/004293 patent/WO2007057681A1/en active Application Filing
- 2006-11-17 BR BRPI0618675A patent/BRPI0618675B1/pt active IP Right Grant
- 2006-11-17 AT AT06808580T patent/ATE424390T1/de active
- 2006-11-17 AU AU2006314309A patent/AU2006314309B2/en active Active
- 2006-11-17 ES ES06808580T patent/ES2321657T3/es active Active
- 2006-11-17 US US12/092,825 patent/US7902357B2/en active Active - Reinstated
- 2006-11-17 RU RU2008118067/04A patent/RU2404169C2/ru active
- 2006-11-17 PL PL06808580T patent/PL1948626T3/pl unknown
- 2006-11-17 PT PT06808580T patent/PT1948626E/pt unknown
- 2006-11-17 CN CN2006800430395A patent/CN101309913B/zh active Active
- 2006-11-17 JP JP2008540690A patent/JP5202326B2/ja active Active
- 2006-11-17 DK DK06808580T patent/DK1948626T3/da active
- 2006-11-17 CA CA2628921A patent/CA2628921C/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-05-06 MY MYPI20081449A patent/MY143867A/en unknown
- 2008-06-12 NO NO20082617A patent/NO20082617L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-06 CY CY20091100486T patent/CY1109049T1/el unknown
-
2010
- 2010-05-13 US US12/779,288 patent/US7910730B2/en active Active
- 2010-12-20 US US12/972,955 patent/US8143463B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB0523435D0 (en) | 2005-12-28 |
| CA2628921A1 (en) | 2007-05-24 |
| BRPI0618675A2 (pt) | 2011-09-06 |
| AU2006314309B2 (en) | 2009-12-24 |
| US20090137798A1 (en) | 2009-05-28 |
| RU2008118067A (ru) | 2009-12-27 |
| CA2628921C (en) | 2013-01-08 |
| CN101309913A (zh) | 2008-11-19 |
| ES2321657T3 (es) | 2009-06-09 |
| DK1948626T3 (da) | 2009-05-18 |
| WO2007057681A1 (en) | 2007-05-24 |
| DE602006005513D1 (de) | 2009-04-16 |
| EP1948626A1 (en) | 2008-07-30 |
| EP1948626B1 (en) | 2009-03-04 |
| US7910730B2 (en) | 2011-03-22 |
| MY143867A (en) | 2011-07-15 |
| ATE424390T1 (de) | 2009-03-15 |
| US7902357B2 (en) | 2011-03-08 |
| US20110092751A1 (en) | 2011-04-21 |
| CY1109049T1 (el) | 2014-07-02 |
| AU2006314309A1 (en) | 2007-05-24 |
| PT1948626E (pt) | 2009-05-15 |
| JP2009516674A (ja) | 2009-04-23 |
| US20100222579A1 (en) | 2010-09-02 |
| US8143463B2 (en) | 2012-03-27 |
| CN101309913B (zh) | 2011-05-25 |
| RU2404169C2 (ru) | 2010-11-20 |
| PL1948626T3 (pl) | 2009-08-31 |
| NZ568143A (en) | 2010-04-30 |
| JP5202326B2 (ja) | 2013-06-05 |
| NO20082617L (no) | 2008-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0618675B1 (pt) | processo para a preparação de delmopinol e seus derivados | |
| HU216288B (hu) | Eljárás optikailag aktív metallocenil-foszfinok előállítására | |
| PT92087A (pt) | Processo para a preparacao de 1,4-diazabiciclo{3,2,2}nonano | |
| Adamo et al. | An Improved Resolution Of 2-Methyl Piperidine And Its Use in The Synthesis Of Homochiral Trans-2, 6-Dialkyl Piperidines | |
| Banfi et al. | Synthesis of new chiral phase-transfer catalysts and their application to michael additions. | |
| IL147668A (en) | Process for the preparation of venlafaxin | |
| JPS6011897B2 (ja) | ビス（ｎ，ｎ−ジアルキルアミノ）アルキルエ−テルの新規な製造法 | |
| DE69432259T2 (de) | Verfahren zur herstellung eines oxiranes aziridins oder cyclopropans | |
| US4421923A (en) | Ring substituted crown ethers and method of producing same | |
| JPH04169583A (ja) | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 | |
| US3741974A (en) | Substituted terphenyls | |
| JPH05194459A (ja) | 光学活性なレボブノロール合成中間体およびその製造方法 | |
| MX2008006353A (en) | Process for the preparation of delmopinol and derivatives thereof | |
| US3917653A (en) | N,N-disubstituted hydroxylamines | |
| KR900001080B1 (ko) | 피라졸론 유도체의 제조방법 | |
| CA1129427A (en) | Process for the preparation of diaromatic o-(amino-alkyl)oximes | |
| WO2002088062A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'alcool | |
| JPH035476A (ja) | ４―アジリジニルピリミジン誘導体及びその製造法 | |
| JPS5857325A (ja) | ｐ―（３，３，３―トリフルオロプロピル）フェニル酢酸及びその製造方法 | |
| JPH0597735A (ja) | 光学活性二級アルコ−ルの製造方法 | |
| JPH07224033A (ja) | 光学活性アザスピロ化合物の製法 | |
| JPH10251249A (ja) | ３，４−ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブチリデンアミン化合物およびその製造方法 | |
| Young | Free radical cyclisation of imines | |
| JP2006188471A (ja) | 光学活性チオラン誘導体の製造方法 | |
| JPH0753455A (ja) | ２−ヒドロキシ−１−シクロアルカンカルボン酸誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/11/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B25G | Requested change of headquarter approved | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved | ||
| B25G | Requested change of headquarter approved | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved | ||
| B25G | Requested change of headquarter approved | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved |