ES2321657T3 - Procedimiento para la preparacion de delmopinol y sus derivados. - Google Patents

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Juan Jose Artus Surroca
David Fernandez Bleda
Tommaso Iacoangeli
Jordi Lluis Tous
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Abstract

Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) en la que R 1 es un resto alquilo o arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, incluyendo un hidrato, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de Grignard de fórmula (III) en la que X es un halógeno seleccionado de entre Cl, Br e I, y R1 es un resto alquilo o arilo; y opcionalmente convertir el compuesto de base libre de fórmula (I) obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Procedimiento para la preparación de delmopinol y sus derivados.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de delmopinol o un derivado del mismo, así como a intermedios útiles en el procedimiento de producción.
Antecedentes de la invención
Delmopinol es la Denominación Común Internacional (DCI) de 3-(4-propilheptil)-4-morfolinetanol (CAS nº
79874-76-3). La sal del hidrocloruro del delmopinol (CAS nº 98092-92-3) está destinada a ser usada en el tratamiento de gingivitis. La estructura del hidrocloruro de delmopinol corresponde a la fórmula:
1
En la técnica se conocen diferentes procedimientos para la producción de delmopinol y sus sales. El documento EP-A-038785 describe varios procedimientos para producir este compuesto. En particular, el documento EP-A-038785 describe la preparación de delmopinol mediante alquilación de una morfolina 3-sustituida, mediante dialquilación de una amina primaria con un bis(haloetil)éter sustituido o un disulfonato de dietilenglicol sustituido, mediante reducción de una dicetomorfolina, o mediante transformación del N-sustituyente de la morfolona en un grupo hidroxietilo. El documento EP-A-0426826 describe un procedimiento para la producción de delmopinol, que comprende una cicloadición a partir de un óxido de morfolina para obtener una morfolin-iso-oxazolidina, una abertura reductora del anillo, seguido de la transformación de grupos funcionales presentes en la cadena lateral, y finalmente la alquilación del nitrógeno para producir delmopinol.
Los procedimientos conocidos para producir delmopinol son largos y requieren el uso de algunos reactivos muy tóxicos, lo que hace su explotación industrial difícil y cara. Por lo tanto, es muy deseable la provisión de un nuevo procedimiento para producir delmopinol.
Sumario de la invención
La presente invención se basa en el hallazgo sorprendente de que el delmopinol, y sus derivados, se pueden obtener mediante una síntesis corta y convergente que tiene lugar a través de una reacción entre un compuesto de oxazolidin[2,3-c]morfolina y un compuesto de Grignard.
Según un primer aspecto de la presente invención, un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} es un resto alquilo o arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, incluyendo un hidrato,
2
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de Grignard de fórmula (III), en la que X es un halógeno seleccionado de entre Cl, Br e I, y R_{1} es un resto alquilo o arilo, y convertir opcionalmente el compuesto de la base libre de fórmula (I) obtenida en una sal farmacéuticamente aceptable.
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También se ha encontrado un procedimiento de producción eficaz de la nueva oxazolidin[2,3-c]morfolina (II), partiendo de dietanolamina comercialmente disponible, que transcurre con rendimientos y pureza elevados. Por lo tanto, un segundo aspecto de la presente invención es la provisión de un procedimiento para la producción de oxazolidin[2,3-c]morfolina, que implica hacer reaccionar dietanolamina con un haloacetato de alquilo (C_{1}-C_{4}) produciendo la 4-(2-hidroxietil)-morfolin-3-ona conocida, seguido de una reacción de reducción, para producir la oxazolidin[2,3-c]morfolina. Ambas etapas también se pueden unir en una reacción en un solo recipiente, evitando el aislamiento de la 4-(2-hidroxietil)-morfolin-3-ona.
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Según un tercer aspecto de la presente invención, la producción de un compuesto específico de Grignard (IIIA) se lleva a cabo mediante tratamiento de un 1-halo-4-propileptano con magnesio.
Según un cuarto aspecto de la presente invención, se proporcionan los compuestos (II) y (IIIA). Estos son útiles como intermedios para la producción de un compuesto de fórmula (IA).
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Según un quinto aspecto de la invención, los compuestos (II) y (III) se usan en la preparación de un compuesto de fórmula (I).
El procedimiento de la presente invención es una alternativa fácil y eficaz para fabricar delmopinol, derivados de delmopinol y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a escala industrial. El procedimiento es ventajoso debido a que es una síntesis corta y convergente, evita el uso de reactivos tóxicos e inflamables, usa condiciones de reacción suaves, y el delmopinol se obtiene con rendimientos elevados y pureza elevada.
Descripción detallada de la invención
Se produce un compuesto de fórmula (I) según la presente invención.
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En el compuesto de fórmula (I), R_{1} es un resto alquilo o arilo. El resto alquilo o arilo puede tener cualquier longitud, puede ser de cadena lineal o ramificado, y puede estar sustituido, es decir, puede contener átomos distintos de carbono en la cadena principal carbonada. Como se usa aquí, a los términos "alquilo" y "arilo" se les ha de dar sus significados habituales en la técnica. Preferentemente, el resto alquilo o arilo comprende entre 1 y 30 átomos de carbono, más preferentemente entre 2 y 20 átomos de carbono, por ejemplo 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. Se han preparado compuestos de fórmula (I) en la que el grupo R_{1} es un grupo 1-propilo, bencilo, 1-octilo, 1-heptilo, 1-(2-etil)hexilo o 1-(2-propil)hexilo. La preparación de estos compuestos se describe en los Ejemplos 6 a 11.
Un compuesto preferido de fórmula (I) es delmopinol, que se representa a continuación como la fórmula (IA). En delmopinol, R_{1} es una cadena 4-propilheptílica.
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Según la presente invención, un compuesto de fórmula (I) se obtiene mediante una reacción entre la oxazolidin[2,3-c]morfolina (II) y el compuesto de Grignard (III), en el que X es un halógeno seleccionado de entre Cl, Br e I, y R_{1} es un resto alquilo o arilo como se define anteriormente, y más preferentemente una cadena 4-propilheptílica. Un compuesto preferido de fórmula (III), en la que R_{1} es una cadena 4-propilheptílica, se representa como fórmula (IIIA) a continuación.
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Más preferentemente, el compuesto de fórmula (III) es bromuro de 4-propilheptilmagnesio. Como se usa aquí, a la expresión "compuesto de Grignard" se le ha de dar su significado estándar, que es bien conocido en la técnica, es decir, un compuesto organomagnésico.
Para evitar dudas, un compuesto de fórmula (I) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de Grignard de fórmula (III). Una realización preferida de esta reacción general comprende la producción de delmopinol (fórmula (IIIA)) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con el compuesto de Grignard preferido de fórmula (IIIA).
La formación del compuesto de Grignard (III), y su reacción subsiguiente con la oxazolidina (II), se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como éteres (C_{4}-C_{12}) y mezclas de dichos éteres con hidrocarburos alifáticos (C_{5}-C_{8}) o aromáticos (C_{6}-C_{8}). Preferentemente, el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por éter dietílico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, éter dibutílico, y las siguientes mezclas: tetrahidrofurano-torueno, tetrahidrofurano-xileno, metiltetrahidrofurano-tolueno, metiltetrahidrofurano-xileno, éter dibutílico-xileno, éter dibutílico-tolueno.
Un compuesto de fórmula (I), por ejemplo delmopinol, obtenido mediante el procedimiento de la presente invención se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable, preferentemente la sal de hidrocloruro, y las sales de delmopinol se pueden convertir en delmopinol, mediante métodos conocidos descritos en la técnica. A título de ejemplo, el hidrocloruro de delmopinol se puede preparar a partir de delmopinol mediante reacción con ácido clorhídrico en cualquier disolvente adecuado. Los ejemplos de disolventes adecuados son, por ejemplo, tolueno, xileno, metilisobutilcetona, éter dibutílico, metil-terc-butiléter, acetato de etilo, y sus mezclas.
El compuesto de fórmula (II) se puede obtener mediante el procedimiento resumido en el Esquema I, el cual se puede llevar a cabo en dos etapas, o como una reacción en un solo recipiente. Como se usa aquí, a la expresión "reacción en un solo recipiente" se le ha de dar su significado normal en la técnica, es decir, el compuesto de fórmula (II) se produce en una única vasija de reacción, de forma que al menos una proporción de los compuestos (V) y (VI) se convierten en el compuesto (IV), y subsiguientemente el compuesto (II), sin el aislamiento de intermedios.
La alternativa a una reacción en un solo recipiente es una reacción de dos etapas, en la que la fórmula (IV) se produce en una primera etapa, y la segunda etapa de conversión (IV) en (II) se lleva a cabo separadamente.
Esquema I
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En la fórmula (VI), X es un halógeno seleccionado de entre Cl, Br e I, y R_{1} es un radical alquilo de (C_{1}-C_{4}). Preferentemente, el compuesto de fórmula (VI) es cloroacetato de metilo.
La reacción entre la dietanolamina (V) y el haloacetato de fórmula (VI) se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado. Los ejemplos de bases adecuadas son hidruro de sodio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y terc-butóxido de sodio. Los mejores resultados se obtienen con terc-butóxido de potasio. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, tetrahidrofurano, xileno, tolueno o éter dibutílico.
La reacción entre la dietanolamina (V) y el haloacetato (VI) se puede llevar a cabo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente usado. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas (es decir, ligeramente menores que la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo 50% de la temperatura de reflujo o superior, preferentemente 60%, 70%, 80% o 90% de la temperatura de reflujo) para evitar el espesamiento de la mezcla bruta por insolubilidad del alcóxido de dietanolamina a temperaturas bajas. El compuesto (IV) se puede aislar del medio de reacción con rendimiento elevado como un aceite, el cual se puede usar sin purificación en la siguiente etapa. Si se requiere, se puede purificar mediante destilación.
La 3-morfolinona (IV) también se puede preparar mediante un procedimiento descrito en la bibliografía (Australian Journal of Chemistry, 1996, vol. 49, p. 1235-1242). Sin embargo, este procedimiento usa un exceso de reactivo acilante, pasa a través de un intermedio inestable, y transcurre con rendimientos bajos.
La reducción de 3-morfolinona (IV) para producir la oxazolidina (II) se lleva a cabo usando un agente reductor. Los ejemplos de agentes reductores son hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio (Vitride), borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, e hidruro de bisetoxialuminio y sodio. Un agente reductor preferido es hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio. La reacción de reducción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de un hidrocarburo aromático de (C_{6}-C_{8}), tal como tolueno o xileno, y un éter (C_{4}-C_{12}), tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, éter dibutílico, metil-terc-butiléter, y dietilenglicol-dibutil-éter.
Preferentemente, cuando el procedimiento de producción del compuesto de fórmula II se lleva a cabo en un solo recipiente, los alcoholes generados durante la reacción entre la dietanolamina y el compuesto de fórmula (VI) se destilan antes de añadir el agente reductor.
El compuesto de fórmula (III) se puede producir haciendo reaccionar un haluro de alquilo o de arilo con magnesio. Preferentemente, el haluro está en la posición terminal o secundaria. En una realización preferida, como se ilustra en el Esquema II, el compuesto de fórmula (IIIA) se prepara previamente tratando un compuesto de fórmula (VII), en la que X es un halógeno seleccionado de Cl, Br e I, con magnesio. Para la formación del compuesto de Grignard, se puede usar cualquier disolvente adecuado para reacciones de Grignard, tales como éteres (C_{4}-C_{12}) y mezclas de tales éteres con hidrocarburos alifáticos (C_{5}-C_{8}) o aromáticos (C_{6}-C_{8}). El compuesto de Grignard de fórmula (III) no se aísla, y se usa en disolución. Su formación es fácilmente detectable por la desaparición del magnesio y la coloración parduzca de la disolución.
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Esquema II
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El compuesto de fórmula (VII) se puede preparar a partir del hidroxicompuesto correspondiente de fórmula (VIII) mediante una reacción de halogenación.
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Preferentemente, en el compuesto de fórmula (VII), X es bromo, y se obtiene preferentemente mediante una reacción de bromación del compuesto (VIII) con ácido bromhídrico acuoso. El compuesto de fórmula (VIII) se puede preparar mediante el procedimiento descrito en Justus Liebigs Annalen Chemie, 1966, vol. 693, p. 90, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia.
En toda la descripción y reivindicaciones, el término "comprende" y variaciones de la palabra, tales como "que comprende", no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes, o etapas. Otros objetos, ventajas y características de la invención se pondrán de manifiesto para los expertos en la materia al examinar la descripción, o se pueden aprender llevando a cabo la invención.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título ilustrativo, y no están destinados a limitar la presente invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Producción de 4-(2-hidroxetil)morfolin-3-ona (IV)
12
Se añadió terc-butóxido de potasio (176 g, 1,1 eq.) a 1.440 ml de tolueno. La suspensión se calentó hasta 75ºC, y se mantuvo durante 30 minutos hasta la disolución completa del sólido blanco. A esta temperatura, se añadió lentamente dietalonamina (150 g, 1 eq.). La suspensión amarilla pálida, espesa, se mantuvo con fuerte agitación durante 30 minutos, y se añadió lentamente cloroacetato de metilo (163 g, 1,05 eq.). La disolución se mantuvo a la misma temperatura durante dos horas. A la mezcla tibia se añadió metanol (600 ml), y se enfrió a temperatura ambiente, las sales se filtraron, y la capa orgánica se concentró hasta sequedad. El compuesto (IV) se obtuvo como un aceite naranja (204 g, 98%), el cual se destiló a alto vacío para obtenerlo como un aceite incoloro muy puro (80%, p.e. 180ºC). IR (película) (n cm-1): 3410, 2934, 2874, 1633, 1501, 1350, 1141. MS (EI), (m/z, %): 145 (M+., 12), 114 (M-CH2OH, 100), 86 (M-NC2H4OH, 65), 74 (M-71, 7), 56 (M-89, 41), 42 (M-103, 44).
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Ejemplo 2 Producción de oxazolidin[2,3-c]morfolina (II)
13
A una disolución de 3-morfolinona (IV) (207 g, 1 eq.) en tolueno (1.450 ml), se añadió lentamente a temperatura ambiente disolución de Vitride (412 g, 2 eq., 70% en tolueno). La reacción se mantuvo durante 15 minutos a esta temperatura. Se añadió lentamente disolución acuosa al 50% de hidróxido sódico (360 g, 3,15 eq.), manteniendo la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 50-60ºC, y la capa acuosa se separó y se extrajo a la misma temperatura con tolueno (924 ml). Ambas capas orgánicas se concentraron juntas hasta sequedad. La oxazolidina (II) se obtuvo (154,5 g, 84%) como un aceite parduzco, el cual se destiló para dar un aceite incoloro muy puro (65 g, p.e. 80ºC). IR (película), (n cm-1): 2865, 1676, 1457, 1297, 1113, 1046. MS (EI), (m/z, %): 129 (M+., 50), 99 (M-CH2O, 100), 98 (M-CH3O, 90), 84 (M-C2H5O, 10), 71 (M-C3H6O, 51), 56 (M-73, 37), 42 (M-87, 47), 41 (M-88, 65).
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Ejemplo 3 Producción de oxazolidin[2,3-c]morfolina (II) en una reacción de un solo recipiente partiendo de dietalonamina
Se añadió terc-butóxido de potasio (176 g, 1,1 eq.) a 1.440 ml de tolueno. La suspensión se calentó hasta 75ºC y se mantuvo durante 30 minutos hasta disolución total del sólido blanco. A esta temperatura, se añadió lentamente dietanolamida (150 g, 1 eq.). La suspensión amarilla pálida, espesa, se mantuvo con fuerte agitación durante 30 minutos, y se añadió lentamente cloroacetato de metilo (163 g, 1,05 eq.). La disolución se mantuvo a la misma temperatura durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a 30ºC, y se añadió lentamente disolución de Vitride (412 g, 2 eq., 70% en tolueno) a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo durante 30 minutos a esta temperatura. Se añadió lentamente disolución acuosa al 50% de hidróxido sódico (360 g, 3,15 eq.), manteniendo la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 50ºC, y la capa acuosa se separó y se extrajo a la misma temperatura con tolueno (924 ml). Ambas capas orgánicas se concentraron juntas hasta sequedad. La oxazolidina (II) se obtuvo (147 g, 80%) como un aceite parduzco.
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Ejemplo 4 Producción de 4-(2-hidroxietil)-3-(4-propilheptil)morfolina (IA)
14
A una suspensión de 1,3 g de magnesio (1 eq.) en 24 ml de tolueno y 18 ml de tetrahidrofurano se añadió un pequeño cristal de yodo. La mezcla se calentó a 64ºC, y se añadieron lentamente 12 g de 1-bromo-4-propilheptano (VII) (1 eq.), controlando la exotermia de la reacción. La mezcla se mantuvo a la misma temperatura durante 2 horas, y se enfrió a temperatura ambiente, obteniendo una disolución del compuesto (III). Se añadió a temperatura ambiente en 30 minutos una disolución de 7 g de oxazolidina (II) (1 eq.) en 7 ml de tolueno al compuesto de Grignard (III) previamente preparado. Se añadieron 50 ml de tolueno y 50 ml de disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se agitó a 40ºC hasta la disolución total de las sales, obteniendo una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó a 40ºC. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de tolueno a 40ºC. Las capas orgánicas se concentraron juntas hasta sequedad, obteniendo 8,8 g de 4-(2-hidroxetil)-3-(4-propilheptil)morfolina como un aceite naranja. IR (película), (n cm-1): 3446, 2951, 2925, 2859, 1628, 1458, 1128, 1048. MS (EI), (m/z, %): 271 (M+., 1), 270 (M-H, 1), 240 (M-CH2OH, 46), 130 (M-141, 100), 100 (M-171, 29).
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Ejemplo 5 Producción de hidrocloruro de 4-(2-hidroxetil)-3-(4-propilheptil)morfolina
15
A una disolución de 7,4 g de 4-(2-hidroxetil)-3-(4-propilheptil)morfolina bruta en 22 ml de metil-iso-butil-cetona a temperatura ambiente se añadió ácido clorhídrico concentrado (2,7 g, 1 eq.). La disolución se concentró hasta sequedad a 60ºC. El aceite se disolvió nuevamente en 21 ml de metil-iso-butil-cetona, la disolución se sembró y se agitó durante 2 horas a 0ºC. El sólido blanco se filtró, se lavó con 20 ml de metil-iso-butil-cetona fría, y se secó para obtener 5,9 g de hidrocloruro de 4-(2-hidroxetil)-3-(4-propilheptil)morfolina (hidrocloruro de delmopinol). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz),(d ppm): 0,88 (6H, m, H15), 1,2-1,4 (13H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,8-3,4 (5H, m), 3,4-4,4 (6H, m), RMN 13C (CDCl3, 400 MHz), (d ppm): 14,26 (C15), 19,47, 19,52 (C14), 22,87 (C10), 27,11 (C9), 33,25 (C11), 35,54, 35,62 (C13), 36,59 (C12), 49,25 (C5), 53,20 (C7), 55,93 (C3), 57,08, 59,89 (C8), 63,1, 63,2, 65,0 (C6), 67,7 (C2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Síntesis de 4-(2-hidroxetil)-3-propilmorfolina (IB)
16
Se disolvieron 43 g de oxazolidina (II) en 215 ml de THF. A temperatura ambiente, se añadió lentamente una disolución de cloruro de n-propilmagnesio al 20% en THF (172 g, 1 eq.). La mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se concentró hasta sequedad a vacío, y se añadieron 100 ml de tolueno y 64 g de disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta la disolución total de las sales, obteniendo una mezcla bifásica. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con 265 ml de tolueno a temperatura ambiente. Las capas orgánicas se concentraron juntas hasta sequedad, obteniendo 33,4 g de 4-(2-hidroxetil)-3-propilmorfolina como un aceite naranja, el cual se purificó posteriormente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de CH2Cl2/MeOH/NH3 (99/1/1), obteniendo el producto mencionado como una aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz),(d ppm): 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz, H11), 1,36 (4H, m, H9/H10), 2,36 (3H, m, H3/H7), 2,82 (1H, ddd, J1 = 12,3, J2 = 4,9, J3 = 3,0 Hz, H5), 2,94 (1H, ddd, J1 = 12,3, J2 = 7,8, J3 = 4,8 Hz, H5), 3,44 (1H, dd, J1 = 11,2, J2 = 6,9 Hz, H2), 3,88 (1H, dd, J1 = 11,2, J2 = 4,9 Hz, H2), 3,62 (1H, dd, J1 = 4,8, J2 = 7,8 Hz, H6), 3,67 (1H, dd, J1 = 7,8, J2 = 4,9 Hz, H6), 3,75 (2H, m, H8). RMN 13C (CDCl3, 75 MHz),(d ppm): 14,3 (C11), 19,3 (C10), 29,2 (C9), 49,9 (C5), 54,6 (C7), 57,7 (C8), 59,5 (C3), 66,9 (C6), 70,4 (C2), IR (película), (n cm-1): 3444, 2958, 2863, 1456, 1366, 1129, 1052, MS (EI), (m/z, %): 173 (M+., 42), 142 (M-CH2OH, 100), 130 (M-C3H7, 100), 112 (M-C3H7-H2O, 14), 100 (M-73, 48), 84 (10), 71(5), 56 (20), 42 (14).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Síntesis de 4-(2-hidroxetil)-3-(1-heptil)morfolina (IC)
17
Se añadieron lentamente 200 g de 1-bromoheptano a 65ºC a una suspensión de 32,6 g de magnesio, 0,5 g de yodo y 2,4 ml de dibromoetano en una mezcla de 182 ml de THF y 400 ml de tolueno. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Cuando la formación del compuesto de Grignard correspondiente estuvo terminada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió en 1 hora una disolución de 158 g de oxazolidina (II) en 500 ml de tolueno. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se añadió a 795 ml de una disolución acuosa de HCl al 5%. La capa orgánica se decantó y se concentró hasta sequedad. El compuesto (IC) se obtuvo como un aceite naranja (179 g). MS (EI), (m/z, %): 229 (M+., 1), 198 (M-CH2OH, 25), 130 (M-C7H15, 100), 112 (M-C7H15-H2O, 4), 100 (M-73, 30), 86 (5 56 (10), 41 (8).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Síntesis de 4-(2-hidroxetil)-3-bencilmorfolina (ID)
18
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para (IC), y partiendo de 10 g de cloruro de bencilo y 11 g de oxazolidina (II), se obtuvieron 7,9 g de compuesto (ID) como un aceite amarillo claro. MS (EI), (m/z, %): 221 (M+., 1), 190 (M-CH2OH, 5), 130 (M-C7H7, 100), 91 (CH2C6H5, 8).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Síntesis de 4-(2-hidroxetil)-3-(1-octil)morfolina (IE)
19
Se añadieron lentamente 25 g de 1-bromooctano a una suspensión de 3,5 g de magnesio y 7,5 mg de yodo en 41 ml de THF a 65ºC. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Cuando se preparó el compuesto de Grignard correspondiente, la mezcla se enfrió a 5ºC, y se añadió en 1 hora una disolución de 16,7 g de oxazolidina (II) en 40 ml de tolueno. La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, y la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se añadió a una disolución acuosa de HCl al 5%, y se agitó durante 30 min. La capa orgánica se decantó, se secó y se concentró hasta sequedad para obtener 19 g del compuesto deseado como un aceite marrón. MS (EI), (m/z, %): 243 (M+., 5), 242 (M-H, 5), 212 (M-CH2OH, 50), 198 (M-(CH2)2OH, 8), 130 (M-C8H17, 106), 112 (M-C8H17-H2O, 8), 100 (M-73, 30), 86 (8), 71 (8), 56 (9), 41 (14).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Síntesis de 4-(2-hidroxetil)-3-(1-(2-etilhexil))morfolina (IF)
20
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para (IE), y partiendo de 25,5 g de bromuro de 1-bromo-2-etilhexano y 16,2 g de oxazolidina (II), se obtuvieron 19,8 g de compuesto (IF) como un aceite naranja oscuro. MS (EI), (m/z, %): 243 (M+., 1), 214 (M-C2H5, 6), 212 (M-CH2OH, 11), 186 (M-C4H9, 4), 156 (8), 130 (M-C8H17, 100), 100 (46).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Síntesis de 4-(2-hidroxietil)-3-(1-2-propilpentil)morfolina (IG)
21
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para (IE), y partiendo de 5,8 g de bromuro de 1-bromo-2-propilpentano y 4 g de oxazolidina (II), se obtuvieron 3,3 g de compuesto (IF) como un aceite amarillo oscuro. MS. (EI), (m/z, %): 243 (M+., 1), 212 (M-CH2OH, 8), 200 (M-C3H7, 6), 170 (10), 130 (M-C8H17, 100), 100 (50).

Claims (18)

1. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} es un resto alquilo o arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, incluyendo un hidrato,
22
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de Grignard de fórmula (III) en la que X es un halógeno seleccionado de entre Cl, Br e I, y R_{1} es un resto alquilo o arilo; y opcionalmente convertir el compuesto de base libre de fórmula (I) obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (III) X es bromo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la fórmula (III) es la fórmula (IIIA)
24 
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula (I) que se produce tiene la fórmula (IA)
25 
\vskip1.000000\baselineskip
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por: éteres (C_{4}-C_{12}) y mezclas de tales éteres con hidrocarburos alifáticos (C_{5}-C_{8}) o aromáticos (C_{6}-C_{8}), o sus combinaciones.
\newpage
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante una reacción de reducción de un compuesto de fórmula (IV).
\vskip1.000000\baselineskip
26 
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7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la reacción de reducción se lleva a cabo con un agente reductor seleccionado de entre hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, e hidruro de bisetoxialiminio y sodio.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el agente reductor es hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que la reacción de reducción se lleva cabo en un disolvente seleccionado de entre un hidrocarburo aromático de (C_{6}-C_{8}) y un éter de (C_{4}-C_{12}).
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en el que el compuesto de fórmula (IV) se obtiene haciendo reaccionar dietanolamina de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI), en la X es un halógeno seleccionado de entre Cl, Br e I, y R_{1} es un radical alquilo de (C_{1}-C_{4}), en presencia de una base.
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27 
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la base se selecciona de entre hidruro de sodio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y terc-butóxido de sodio.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10-11, en el que el compuesto de fórmula (VI) es cloroacetato de metilo.
13. Procedimiento para producir un compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 6-12, que se lleva a cabo en una única vasija de reacción.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3-13, en el que el compuesto de Grignard de fórmula (IIIA) se prepara previamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII), en la que X es un halógeno seleccionado de entre el grupo constituido por Cl, Br e I, con magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\newpage
15. Compuesto de fórmula (II).
29
16. Compuesto de fórmula (IIIA), en la que X es un halógeno seleccionado de entre Cl, Br e I.
30
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que X es bromo.
18. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en la preparación de delmopinol.
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