JPS59130282A - アミノシクロペンタン酸類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はｒミノシクロはンタン酸類の製造に関する。更
に詳細には２本発明は次の・一般式（１）で表わきれ１
式中、Ｗは直鎖または分枝鎖ＣＩ〜。

アルキレンであり； Ｘはシスまたはトランス−ＣＨ＝　ＣＨ−もしくは−Ｃ
Ｈ，ＣＨ，−であり； Ｙはそのチッ素原子全介して式（１）のシクロペ／り／
壌に付加している飽和複素環式ｒミノ基であって、５員
〜８員譲であり、そして。

（ａ）　　該複素環中に−ｏ−、−ｓ−、−ｓｏ、−ま
たは−Ｎａ”　（ここで　ＢＳは水累原子、Ｃ１〜イア
ルキルまたはＣＩ−、−４アルキル部分を有するアラル
キル基を含付していてもよ〈；しよび／または（ｈ）１
個以上のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもｔく；
そして Ｖは（１）直＠または分枝＃Ｃ＋〜、Ｃ１〜４アルキル
（ａ）フェニル（Ｃ５〜６アルキルｒ　ＣＩＴ〜７　シ
クロアルキル；またはＣ１〜４アルキル、０１〜４　ア
ルコキシまたはフェニルで置換されていてもよい）、（
ｂ）チェニル （Ｃ１〜Ｓアルキル、０１〜６アルコキシｒ　ｃ、〜。

シクロアルキルまたはＣｌ−Ｈアルキル、Ｃ１〜。

アルコキシまたはハロダンで置換されていてもよいフェ
ニルで置換されていてもよい）、ま之は（ｃｌ　　ナフ
チル（ＣＩ−４アルキルまたはＣ１〜４　アルコキシで
置換されていてもよい）で置換されていてもよいもので
あるか、′！たは（１１）シンナミルであるβ−ヒドロ
キシ化合物およびその生理学的に受容される塩類ならび
に溶媒和物類（例えば、水和物類）の製造に関する。。

本明細書に中に示された構造式は関連する各化合物類の
各々のエナンチオマーならびにラセミ体を含むエナンチ
オマーの混合物類も含むものと解釈・しなければならな
い。ただし示された正確な構（９）　　　　　　　　　
　　　　ｏ、。

造式は一つのエナンチオマーにしか関連していない。

式＋１）の化合物は英国特許第２０９７３９７４号明細
書に開示されている。これらの化合物はエンドペルオキ
シドおよびトロンボキナン拮抗作用を示す。従って、喘
息伜よび心臓血管系疾患の治療に有用である。

本発明の方法は以下に定義する式（１）の化合物の製造
に特に適切である。

アミノ基Ｙは式（１）の化合物の化合物をして無機酸ま
たは有機酸との塩類（例えば、塩酸塩しよびマレイン酸
塩）の生成を可能にする。塩類は塩基によっても形成で
きる。このような塩類は例えば。

アルカリ金［１（例えば、ナトリウムまたはカリウ／ｂ
シ・ラム、 ム）、アルカリ土類金属（例えば、力＃＃ｒまたはマク
ネシウム）、アンモニウム、置換アンモニウム（例えば
、トロメナミンまたはジメチルアミノエタノール）、ビ
にラジン、Ｎ、Ｎ−ジ′メチルビはラジ／９モルホリ／
、ピ×リジンおよび５ｕ。

アミノ（例えば、トリメチルアミン）塩類などで、　　
　　　　　　　　　　　（１０）ある。

複素環式アミノ基Ｙは例えば５，６または７員壊であっ
てもよい。例えば、ピロリジノ、ピにリジノ２モルホリ
ノ、ピはラジノ、チアモルホリノ。

１．１−ジオキソチアモルホリノ、ホモモルホリノ、お
よびヘキナメチレンイミノなどである。複素項中の２個
目のチン素原子上に存在する任意置換基（Ｒ３）は例え
ば、メチル、エチル、ブチル。

ヘキシル、ぺブチル、しよびフェネチルなどである。複
素環の炭素原子は例えば、メチル、エチルまたはブチル
で置換されていてもよい。Ｙは好ましくはモルホリノま
たはピペリジノ基である。

Ｒ２が置換アルキル基である場合、そのアルキレン部分
は例えば炭素原子を１〜６個含有できる（例えば、メチ
レ／、エチレンまたはプロピレン）。

好ましくはメチレン基である。

タイプ（ｉ）（ａｔのＲ２基において、フェニル基は例
えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、
ペン：）ル、フェネチルまたはフェニル（このフェニル
基はメチル、エチル、メトキシまたはブトキシで置換さ
れていてもよい）基で置換されていてもよい。

タイプ（ｌｌｂｌのＲ２基にしいて、チェニル基は例え
ば、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロヘキ
シルまたはフェニル（このフェニル基ハメチル、エチル
、メトキシ、エトキシ、クロロまたはブロモで置換され
ていてもよい）基で置換されていてもよい。

Ｒ２は好ましくは（そのフェニル基がチェニルｔ＆ｉｔ
、フェニル（このフェニル基はＣ４〜４　アルキルまた
はＣ７〜４アルコキシで置換されていてもよい）で置換
されているベンジル基）まだはシンナミル基である。

特に好ましい凡２基はベンジル基であって該フェニル基
ハフェニル、トリルまたはメトキシフェニル基によって
、好ましくは、そのパラ位が置換されているものである
。

Ｘは好ましくはシス−ＣＨ＝　ＣＨ−である。Ｗは例え
ば、直鎖または分校鎖中に炭素原子を１〜５個含有でき
る。好ましいＷは−ＣＨ２ＣＨ２−である。

一般的１ｃ　、　　−（ＣＨ２）２ＸＷＣＯＯＨ基をと
もなう炭素原子がＲ−配置である式（１）の化合物（お
よび、この異性体を含有する混合物）、即ち、ＩＲ−異
性体類が好ましい。

従って１式（１）の特に好ましい化合物はＷが−ＣＨｔ
ＣＨｔ−であり、Ｘがシス−ＣＨ＝　ＯＨ−であり。

Ｙがモルホリノまたはピズリジノであシ、そして。

Ｒ２が、そのフェニル基はフェニル、トリルまたはメト
キシフェニルで置換されているベンジルである化合物、
および、その生理学的に受容できる塩ならびに溶媒和物
である。

このタイプの重要化合物は〔１α（Ｚ）、２β、′５β
。

５α〕−（ト）−７−（５（（（１，１’−ビフェニル
）−４−イル〕メトキシ〕−６−ヒドロキシ−２−（４
−モルホリニル）シクロペンチルツー４−ヘプテン酸お
よびそのＩＲ−異性体；　（１ｄ（Ｚ）、　２β、３β
、　５α）−Ｃ（：）−７−１，５−（（（１，１′−
ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−６−ヒドロキシ
−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチルツー４−ヘ
プテン酸およびその　ＩＲ−異性体；ならびに、これら
の生理学的に受容できる塩および溶媒和物（例えば、水
和物類）である。これらの化合物のｌ　Ｈ，−異性体は
特に重要であり、わけても、前記例示のピペリジニル化
合物の塩酸塩のＩＲ−異性体は重要である。

式（１）の化合物類の合成は一連の複雑な多数工程反応
を経て行なわれる。英国特許第２０９７３９７Ａ号明細
書には使用可能ないくつかの別法が開示されている。こ
れらの合成方法は通常、成る工程で１例えば、まずα−
ヒドロキシ化合物を酸化してシクロペンタノンを生成し
１次いでこのシクロはンタノンを還元してβ−ヒドロキ
シ化合物を生成することによる。α−ヒドロキシシクロ
はンタン中間体をβ−ヒドロキシシクロペンタン中間体
に転化する工程を含む。しかし、最後の工程で。

所望生成物に対応するα−ヒドロキシシクロにンタンの
α−ヒドロキシ基をエピメル化することからなる反応経
路も使用できる。

利用しうる合成経路の数および複雑さからして。

式（１）のうちのいずれかの特定化合物を製造しようと
する場合、多数の要因を考慮しなければならない。目的
生成物の収率、物理的形状および純度について合成を最
適化することが望ましいばかりでなく、実用的であり、
公知の合成方法にとってかわることのできる新しい方法
を確立することが望まれている。

式（１）の化合物は下記の式（２）の対応するエステル
。

アミド、ニトリルまたはオルトエステルを加水分解する
ことＫよって極めて申し分なく製造できることが発見さ
れた。この方法は従来示唆されたことが全くなく、また
、最終生成物の純度および／または収量を高めることが
できるという効果を有する。

また９式（１）の化合物は下記の式（３）の対応するシ
クロにフタノンエステル。アミド、ニトリル、またはオ
ルトエステルを還元し、それと同時に、あるいはその後
、加水分解することによっても製造できることが発見さ
れた。この方法の特別な効果は、中間体類および反応条
件を選択することにより独立した加水分解工程が不要と
なるばかりか。

生成物を所望の形で直接得られることである。

さらに１式（３）の中間体は好ましくは、対応するα−
ヒドロキシシクロはンタンエステル、アミド。

ニトリル−まだはオルトエステルを酸化して製造できる
ことが発見された。これに関して、α−ヒドロキシシク
ロペンタン中間体を所望のβ−ヒドロキシ生成物に転化
させる１烏合、側鎖−ＣＯＯＨ基があらかじめ変性され
た出発物質について必要な酸化および還元工程を行ない
エステル、アミド、ニトリルまたはオルトエステル基を
生成する点に。

この方法の全ての効果が存在することを発見した。

従って９本発明の目的は式（１）の化合物またはその塩
あるいは溶媒和物の製造方法を提供することであり、該
製造方法は。

次式（２） で表わされ３式中。

Ｒ２，Ｙ、　ＸおよびＷは前記に定義したとうりのもの
であり；そして。

Ｚはｆａ）　−ＣＯ２Ｒ’　（ＦＬ’は（１）　　−Ｃ
ＲＱＬ’Ｒ，’　（Ｒ’およびＲ５は各々、フェニル〈
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シー（Ｃ，〜
４）アルキルアミノ、ニトロまたはハロゲンで置換され
ていてもよい〉であり、そして、Ｒ６は水素原子である
か、またはＲ４およびｎＫについて定義したとうりの置
換あるいは未置換フェニル基である）。

＜２）　　−８ｉＲ７Ｒ’Ｒ’（ここで、Ｒ’、Ｒ’お
よびＲ１１はアリールまだはＣＩ〜６アルキルである）
。

（３）　　−ＣＨ２ＣＣＩ　ｓ　。

（４）　　−ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨ２、または（５）　　
ＣＨ（Ｒ”）ＢＣＨ２Ｒ”　（Ｂは一〇−または−Ｓ−
でありｌ　Ｒ”およびＲ１１は水素原子またはＣ１〜４
アルキルであるか、もしくはＲ１０およびＢ１１は一緒
になって−（ＣＨ２）２−あるいは−（ＣＨ２）ｓ−を
示す）であるか、　（ｂ）　−ＣＯＮＲ，ｌ”　（Ｒ１
２はＨまたはＣ７〜４アルキルである）であるか。

（ｃｌ　　−ＣＮ　、または （ｄｌ　　Ｃ（ＯＣＨ２）３ＣＲ”　（ここで　Ｂ＋３
はＣ０〜４アルキルである） である対応化合物を加水分解することからなる。

本発明の別の目的は、下記の式（３）の対応するシクロ
はンタノンを還元し、そして、それと同時に。

または、その後加水分解することからなる１式（１）の
化合物またはその塩あるいは溶媒和物の製造方法を提供
することである。この還元および加水分解工程は式（３
）および式（２）の化合物について下記に概説されるよ
うに行なうことができる。

Ｚは好ましくはｆａ）（１）の基１例えばｌ　Ｒ’　が
トリフェニルメチル（そのフェニル基はメチル、メトキ
シまだはニトロで置換されていそもよい）またはジフェ
ニルメチル（そのフェニル基はハロゲン。

メチル、メトキシまたはジメチルアミノで置換されてい
てもよい）である基である。一層好ましいＢｌ￥ｉトリ
フェニルメチルである。

Ｒ１がタイプ（ａｌ　：５１０基である場合、テトラヒ
ドロピラニルが好ましい。

２がタイプ（ａｌの基である式（２）の誘導体の加水分
解は一般的に、ｒ１！性または塩基性条件下で１例えば
、有機または水性有機溶剤中で還流温度以下のいずれか
の適当な温度で実施できる。

適当な塩基類はＮａＯＨまたはＫＯＨのような無機塩基
類である。適当な酸類は塩酸のような無機酸類およびト
リフルオロ酢酸または酢酸のような有機酸類である。こ
のような加水分解に好適な溶剤類はテトラヒドロフラン
、：）オキサン、エーテル。

水性ニーｆｋ、　ＣＨ，ＣＡ’、、　　トにエフ、　Ｃ
Ｈ３０Ｎおよび水性アルコールなどである。

Ｒ１が（２）の基であるエステルは９例えば１反応溶剤
としてテトラヒドロフランまたは水性ＣＨ３ＣＮを使用
し、７ツ化物（例えば、テトラ−ｎ−プチルアンモニウ
ムフルオリド、ＫＰまたはＨＰ）により除去することも
できる。

Ｒ１がＣＨ，ＣＣ１，であるエステル類は例えば、緩和
な酸性条件下で１例えば、リン酸塩緩衝水溶液を使用し
、亜鉛のような金属で還元することにょつても除去でき
る。テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシ
エタンは好適な溶剤類である。

Ｒ１がタイプ（５）の基であり、また、Ｂが−Ｓ−であ
る場合、加水分解はＨｇ（Ｉ）塩（例えば、トリフルオ
ロ酢酸水銀またはＨｇ（４）の存在下で、溶剤として例
えばＣＨ，ＣＮ水溶液を使用して行なうこともできる。

これらのエステル類はＡｇ（Ｉ）塩（例えば、　ＡｇＮ
０３）の存在下で溶剤として例えば。

テトラヒドロフラン水溶液、ジオキサン、ジメトキシエ
タンまたはＣＨｓＣＮを使用することによっても加水分
解できる。

２がタイプｆｂｌまたは（ｃｌの基である式（２）の誘
導体の加水分解は一般的に、還流温度以下の温度でエタ
ノール水溶液まだはエチレングリコールのような適当な
溶剤中で無機塩基（例えば、ＫＯＨ）を使用することに
よシ実施できる。

−２がタイプ（ｄ）の基である式（２）の誘導体の加水
分解は一般的に、５〜６５℃の範囲内の温度１例えば、
室温で緩和な酸性加水分解条件（例えば、酢酸または酸
性リン酸塩緩衝液）を使用することに実施例 生成された式（１）の酸は塩の形で単離することもでき
る。例えば、塩酸のような無機酸による塩として単離で
きる。加水分解を同じ酸にょシ行なう場合、塩形成およ
び加水分解は同一の反応工程中で行なわれるので、塩の
形で単離することは特に好都合でちゃ、また、有益でも
ある。

所望ならば、最初に生成された垣から遊離酸を遊離させ
、そして、所望により別の塩に転化することもできる。

例えば、カチオンの交換などによって、成る塩を別の塩
に転化させることができる。

一般的に、塩形成は例えば０℃〜室温の温度で有機溶剤
または水性有機溶剤中で実施できる。好適な有機溶剤類
は例えば、エーテル、酢酸エチル。

ＣＨ，０７，およびジメトキシエタンなどである。

無機塩基の塩類は式（１）の酸の溶液（例えば、水性有
機溶剤溶液）に塩基を添加することによって生成できる
。特定の塩類はカチオンの交換によっても生成できる。

例えば、カルシウム塩は式（１）の化合物の１例えば、
アミンまたはアルカリ金属塩にカルシウム塩（例えば、
塩化物または酢酸塩）を添加することによっても製造で
きる。

従って１本発明の方法は式（２）の化合物（例えば。

２が（ａ）の基、特に、タイプ（ａｍ）の基９例えばＲ
１がトリフェニルメチルである化合物）を酸または塩基
で処理することにより式（１）の化合物の塩を生成する
のに特に有用である。例えば１式（１）の化合物の塩酸
塩は前記例示のような式（２）の化合物の溶液を塩化水
素または塩酸で処理することにより生成できる。この方
法は前記のような式（１）の好ましい化合物の製造に特
に適している。

式（２）の化合物は式（３）の対応するシクロペンタノ
ンを還元することによって製造できる。

？Ｗ ＯＹ 成る場合には、特に、Ｚがタイプ（ａ）ｔｌ）の基（例
えば、トリチル）である場合、生成された式（２）の化
合物の加水分解は還元中か、または、生成物の単離中の
いずれかにおこる。従って、独立した加水分解工程が不
要という効果がもたらされる。例えば１式（１）の化合
物は式（３）の対応する化合物を還元し、そして、同時
に、またはその後に加水分解することによって生成する
ことが好ましい。

還元は例えば、：）イソブチルアルミニウムー２゜６−
ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノキシト。

水素化トリスアミルホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍｔ
ｒｉｓｉａｍｙｌｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ　）　＋水素
化２，６−ジー　ｔｅｒｔ　　−ブチル−４−メチルフ
ェノキシマグネシウム、水素化トリイソプロポキンホウ
素カリウムまたはトリーイソブチル了ルミニウムのよう
な選択的還元剤により実施できる。反応温度は一１０℃
〜−７８℃である。好適な溶剤はテトラヒドロフランお
よびトルエンである。

式（３）の化合物は式（４）の対応するα−ヒドロキシ
化合物を酸化することによって製造することが好ましい
。

ＯＲ’ ＝ 好適な酸化方法は英国特許明細書第２０７５５０３Ａ号
に開示されている。

Ｚがタイプｆａ）の基である式ｒ４）の化合物は対応す
るカルボン酸、即ち、Ｚが−ＣＯＯＨを示す式（４）の
化合物をエステル化することによって製造できる。

慣用のエステル化方法を使用できる。

従って、Ｚがタイプ（ａｌ（１）、　１２Ｌ　ｆ４）ま
たは（５）の基である式（４）の化合物は対応するカル
ボン酸を適当なハロゲン化物Ｒ”Ｈａｌ（ここで、　Ｈ
ａ／は）・ロゲンを示す）と反応させることによって製
造できる。

この反応は適当な塩基１例えば、カリウムｔ−ブトキシ
ドまたは立体障害アミン（例えば、　Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロビルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下
で、適当な溶剤（例えば、　ＣＨ３ＣＮ。

ＣＨ２Ｃｌ２またはジメチルスルホキシド）中で９例え
ば、０℃〜室温の温度で行なわれる。

Ｒ１が−ＣＨ，ＣＣＡ！、であるエステル類は対応する
カルボン酸の反応性誘導体をＣＣ／　ｓ　ＣＨ２０Ｈで
処理することによって製造できる。この反応は例えば。

アセトンのような溶剤を使用し、−ｔして、所望ならば
、ピリジンの存在下で、室温で行なうことができる。好
都合な反応性誘導体は例えば、酸を適当な塩基（例えば
、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で一１０
℃でクロロ蟻酸エステルで処理することによって生成さ
れる酸の混合無水物である。

クロロ蟻酸エステルは例えばクロロ蟻酸の０１〜６アル
キル（例えば、イソブチル）、アリール（例えば、フェ
ニル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）エステル
などである。

このエステル化反応における出発物質として必要な親カ
ルボ／酸は英国特許第２０７５５０５Ａ号明細書に開示
された方法により製造できる。

２がタイプｔｂ＋の基である式（４）の化合物類は親カ
ルボン酸、叩ち、Ｚが−ＣＯＯＨである対応化合物をア
ミド化することによって製造できる。酸をアミドに転化
するための慣用の方法を使用できる。

例えば、カルボン酸の反応性誘導体をアセトンまたはア
セトニトリルのような適当な溶剤中でアンモニアまたは
アミン（Ｒ”）ｚＮＨで処理することができる。この反
応性誘導体は例えば前記したようなものである。

Ｚがタイプ（ｃ）または（ｄ）の基であり、Ｘがシス−
ＣＨ＝　ＣＨ−である式（４）の化合物は式（５）？Ｒ
” ＨＯＹ のアルデヒドを適当なヴイテイッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試
薬例えば１式（Ｒ”）ｓＰ　−”　ＣＨＷＺ　（Ｒ’番
はＣ１〜６アルキルまたはアリール、例えばフェニルの
ような単環式アリールである）のホスホラン、と反応さ
せることによって製造できる。適当な反応溶剤類は炭化
水素類（例えば、ベンゼンおよびトルエン）、エーテル
類（例えば、テトラヒドロフラン）。

リアルキルスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキ
シド）、アルコール類およびハロゲン化炭化水素類など
である。この反応は一７０℃〜５０℃の範囲内の適当な
温度、好ましくは、室温で実施できる。生成物中の基Ｘ
はその後に所望のとうりに変性できる。

式（５）の中間体の製造は英国特許明細書第２０７５５
０３Ａ号に開示されている。

式（１）の特定のエナンチオマーが必要な場合、所望の
立体配置を有する出発物質は前記の方法で使用しなけれ
ばならない。このような出発物質は例えば英国特許明細
書第２０２８８０５Ａ号、同第２０７５５０３λ号およ
び同第２０９７５９７Ａ号に概説された方法を使用し、
欧州特許明細書第７４８５６号に開示されたようなビシ
クロへブテノンエナンチオマーから製造できる。

以下、実施例をあげて本発明を例示する。温度は℃であ
る。−Ｆ記の略号を使用した。

ＴＬＣ：　５ｉ０２を用いた薄！脅クロマトグラフィー
ＰＥ：石油エーテル（＋）、　ｐ、　４０〜６０　’Ｃ
）ＴＨＴｉ’　　　：テトラヒドロフランＤＭＳＯニジ
メチルスルホキシド ブ ｎｔｂａＡ！　：水素化シイツタ゛′チルアルミニウム
ＥＲ，：　　エーテル ＤＭＦ　　ニジメチルホルムアミド ＥＡ：酢酸エチル 特にことわらないかぎり、クロマトグラフィーはシリカ
ゲルを使用して行なった。°“乾燥した“とはＭｇ５Ｏ
，による乾燥を意味する。”Ｈｙｌｆｌｏ″は濾過助剤
である。

中間体１の製造は英国特許明細書第２０７５５０５Ａ号
に開示されている。

中間体１ ン酸 中間体２〜６の製造は英国特許明細書第２０９７５９７
Ａ号に開示されている。

中間体２ （Ｉ　Ｒ−（ｅｎｄｏ、　ａｎｔｉ　）　）　−（＋）
　　５−ヒドロキシ−７−（１−ピー＜リジニル）ビシ
クロ〔２゜２．１〕へブタン−２−オン 中間体６ （１Ｂ−（１α、　２β、　３α、　５α）　）　−（
十）−５−（（（１，’１’−ビフェニル）−４−イル
〕メトキシ〕−６−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニ
ル）シクロペンタンアセトアルデヒド中間体４ （Ｉ　Ｒ−４１α（Ｚ）、　　２β、３β、５α））−
（＋）−７−（５−（（（１，１’−ビフェニル）−４
−イル〕メトキシ〕−５−ヒドロキシ−２−（１−ピペ
リジニル）シクロはンチル〕−４−ベプテン酸 中間体５ （ＩＲ，−（１α（Ｚ）、２β、３β、５α〕〕−（＋
）−７−（５−（Ｃ（１，１’　　−ビフェニル）−４
−イル〕メトキシ〕−６−ヒドロキシ−２−（４〜モル
ホリニル）シクロベ／チル〕−４−ヘプテン酸 中間体６ （ＩＦＬ−（１α、２β、３β、５α）〕−（ト）−５
−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ
〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロ
ペンタ／プロパナール 中間体７および８の製造は英国特許間＃１４Ｉ第２１０
８１１６４号に開示されている。

中間体７ （ＩＲ−（１α（Ｚ）、　　２β、６β、５α〕〕−（
イ）−２−プロペニル７−（５−（（（１，１’−ビフ
ェニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２
−（１−ピペリジニル）シクロはンチル〕−４−ヘプテ
ノエート 中間体８ （ＩＲ−（１ｃｆｆｉ（Ｚ）、２β、３β、５α））−
国−（メチルチオ）メチル７−（５−（（（１，１′−
ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ
−２−（１−ピペリジニル）シクロペン中間体９ 中間体３（１３１のトルｘン（５９ｍｌ）溶液をカリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド（５，９６９）のトルエン（５
２ｍｌ）懸濁液に温和した。メトキシメチルトリフェニ
ルホスホニウムクロリド（１５，９３ｇ）を添加し、そ
し、て２この混合物を一晩（１８時間）撹拌した。２Ｎ
塩酸（５２ｍｌ）を添加し。

そして、この混合物を撹拌しながら４０℃で３０分間加
熱した。固形のに、ＣＯ３（１３ｇ）’に添加し。

有機相を分離し、水（５２ｉｚ）で洗浄し、そして。

共沸蒸留によって乾燥させ中間体９のトルエン（１１５
７ｆｆＪ）溶液を得た１、この溶液の一部分（８，８ｄ
）をＥＡ、／エタノール（９：１）混液で溶離しながら
クロマトグラフ法で精製し１発泡体状の標記化合物をｏ
、　５５　ｇ得た。

ＴＬＣ（ＥＡ／メタノール、４：１混液）　：　Ｒｆ＝
Ｉ］、１５（α擢＝＋４２．８°（ＣＨＣＩＩｓ）中間
体１０ 酸、塩酸塩 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１，４９１のトルエ
ン（１９８ｍｌ）ｔ、−よびＴＨＦ’（５２７ｆｆ／）
の溶液にチッ素雰囲気下で３−（カルボキシプロピル）
トリフェニルホスホニウムブロミｌ’（４１，１４ｇ）
を添加した。１．５時間後、中間体９（２４，５Ｘ；１
．）のトルエン（−２２１１＋４’）溶液全添加り、−
ｔｔ。

て、この混合物を３時間撹拌した。水Ｃ１２５ｍ１）ｆ
ｔ添加し、この混合物を激しく振とうし、そして。

二相に分離させた。水相をトルエン（２Ｘ２２５　　’
ｍｔ、）で洗浄し、これを廃棄し、そして、２Ｎ塩酸で
ｐＨ７，５にまで酸性化し、そして、　ＣＨ，Ｃ７ｌ、
　（２Ｘ２２５１１１）で抽出した。ＣＨ，Ｃｌ、抽出
物をあわせ。

乾燥させ、そして蒸発させ、ガム状の塩基性の標記化合
物を２４．４７．ｌｉ’得た。

この塩基（９３１ｎ９）のＣＨ２Ｃ４（１，５ｍｌ　）
溶液を過剰量のエーテル性塩化水素で処理した。溶剤を
除去し、そして、残留した油状物ｉｇＲ（５ｍ／）で餌
料した。得られた固形物を濾過し、ＥＲで洗浄し、そし
て、乾燥させ、標記化合物を９２ダ得た。ｍ、ｐ、１３
２．５〜１３６℃（１２８℃で軟化）〔α）”＝５２．
９°（ｃＨｃｌ、） 中間体１１ （Ｉ　Ｒ−（ｅｎｄｏ、　ａｎｔｉ　）　）−（＋−１
−５−（（４’−メトキシ（ｉ　、　ｉ’−ビフェニル
）−４−イル〕メトキシ）−７−（１−ピペリジニル）
ビシクロ（２，２，１）へブタン−２−オン 中間体２（３０，５１，１，ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロリド（６，６５９）、４−Ｃブロモメチル）
−４’−メトキシ（１、１’−ビフェニル）（５２，６
ｇ　）　、　ＣＨ２ＣＡ’！　（３６５ｍｌ　）および
１７ＮＮａＯＨ（３２５ｍｌ　）からなる混合物を室温
で１８（６３）　　　　　　　　　　　　　６８１時間
激しく撹拌した。この混合物を水（１１）で希釈し、そ
して、　ＣＨ，Ｃｌ２（３Ｘ　１５０ｒｎｌりで抽出し
た。抽出物をありせ、乾燥させ、そして、蒸発させた。

残留物を、溶離剤としてＥＲ／Ｐｇ（１：１　）混液、
続いで同（７：３）混液を使用しクロマトグラフ法によ
って梢製し、標記の化合物を４０．２　ｇ得だ。生成物
の一部分をｇｘ／ｐｇ混液から再結晶させた。ｍ、ｐ、
　１０９．５℃〜１１０．５℃〔α）”、７＝　＋　２
２．７°（ＣＨＣ／、）中間体１２ 過酢酸の酢酸溶液（５，６Ｍ、　１２４ｍ１）ｋ中間体
１１　（４２，！；Ｉ）、ＣＨ，Ｃ／！　（２３５ｍ）
）。

２ＮＦ（、Ｓｏ、　（２９ｍｌ　）　Ｅ＞よび水（１５
９Ｆｆｆｌ）からなる混合物に撹拌しながらゆっくりと
添加し、そして、この混合物を室温で２４時間撹拌した
。この混合物の…値１に５ＮＮａＯＨしよびｐｔｔ　６
．５のリン酸（３４） 塩緩衝液で約７にあわせ２次いで、　ＣＨ，Ｃ１ｔ（３
Ｘ２００＊／）で抽出した。有機抽出物をあわせ、こ　
　−れを過剰奮のメタ重亜硫酸ナトリウム溶液に添加し
、そして、２４時間撹拌した。この混合物１ＥＡ（１ｘ
５００，２ｘ２５０ｍｌ）で抽出（２，有機抽出物をあ
わせ、これを乾燥させ、蒸発させ、そして、溶離剤にＥ
ｉ／ｐｇ（１：１）混液を使用してクロマトグラフ法に
よって残留物を精製し、標記の化合物ｉ２４．４ｇ得た
。生成物の一部分をＨＡ／ＰＢ混液から再結晶させた。

ｍ、ｐ、　　１１６．５〜１１７５℃（α）”’　＝−
２４，５°（ＣＨＣＡ！、）中間体１３ ヒド ヘキナンに溶解しｋ　ＤｉｂａＡ！　（Ｉ　Ｍ、　１１
４　ｌｌ！６　）全中間体１２（２４ｇ）のＣＨｔＣｌ
ｔ　（２４０ｍｌ　）冷（−７０℃）溶液に撹拌しなが
らゆっくりと添加した。０，５時間後、メタノール（２
４０＋＋１１）を。

岐υはゆっくりと、添加し、そして、この混合物を室温
で１６時間撹拌した。沈殿を戸別し、そして、Ｐ液を蒸
発させ１発泡体状の標記化合物を２４．１．？得た。

ＴＬＣ（ＢＡ／メタノール、９：１混液）：Ｒｆ＝０３
５ 中間体１４ ４−　（（４’−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−
ロペンタノール、塩酸塩 中間体１５（２４゜１ｇ）のＴＨＦ（７５１１１／）溶
液をＴＨＦ　（８００１Ｌｌ）に溶解したメトキシメチ
ルトリフェニルホスホニウムクロリド（７８，！ｉ’）
しよびカリウムｔｅｒｔ　−ブトキシド（２５，５，１
から誘導したイリド（ｙｌｉｄ　）の冷（−５〜０℃）
溶液に撹拌しながら添加した。１．５時間後、メタノー
ルＣ１００ｍ１）ｆｔ添加し、そして、真空中で溶剤を
除去した。ｐＨ７５，５のリン酸塩緩衝液中の残留物を
Ｃ）（、ＣＡ２１ＸＩ　５０７ｎｔ）で抽出し、抽出物
をあわせ、乾燥させ、そして、蒸発させた。溶離剤、！
＝　Ｉ、ＣＥ　Ａ／メタノール（４：１）混液ヲ使用し
てクロマトグラフ法によって残留物を精製し、油状の塩
基性の標記化合物を２４．８．ｐ得た。生成物の一部分
を塩酸塩に転化させた。ｍ、ｐ、　１５０〜１５１℃（
分解） 〔α）２；凰＝　＋５８．１　’　（ＣＨＣＡ！ｓ　）
中間体１５ 塩酸塩 中間体１４（２４，３，ｌの２ＮＨＣＪ　　（５５１Ｌ
ｔ）、しよびアセトン（２５０＋１１７）溶液を室温で
１時間撹拌した。真空中で大部分のアセトンを除去し。

そして、水中の残留物をＣＨ，Ｃ１ｔ、　（３ｘ　１５
０ｍ／　）で抽出した。抽出物をあわせ、これを乾燥さ
せ。

そして、蒸発させて固形物ｆ２３．６９４た。この一部
分をエーテルで餌料し、粉末状の標記化合物を得ｆｃｏ
ｍ、ｐ、　１８２〜１８５℃（分解）。

〔α〕２も一’＝＋５１．５°（ＣＨＣｄ、）中間体１
６ 中間体１５（２３，６ｆ）のＴ）（Ｆ　（５００ｗ１ｔ
）懸濁液を、ＴＨＦ　（５ＤＯｍ／）＠溶解した３−（
カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウムプロミ
ド（６９，５ｖ　）およびカリウムｔｅｒ’ｔ−ブトキ
シド（３６，５ｆ）から誘導されたイリドに添加した。

２時間後、水（２ｒｌＯｄ）を添加し、そして、真空中
でＴＨＦを除去した。残留物を水（２５０ｍ７りで希釈
し、そして、　ＥＲ（５Ｘ２００ｒＩＩｌりで抽出し、
この抽出物を廃棄した。５Ｎ　ｔ（ｃｔで水相を中和し
、そして、ＣＨ２Ｃｌ２　　（５Ｘ２００ｍｌ）で抽出
した。抽出物をあわせ、これを乾燥させ。

蒸発させ、そして、この残留物を＃硫酸（５ａｔ　）含
有メタノール（２５０ｓｗｊ）中で１９時間靜装した。

真空中で大部分のメタノールを除去し、２Ｎ（５９） ＮａＯＨおよびｐａｌ　６．５のリン酸塩緩衝液（１５
０ｍｌ！１で残留物を中和した。この混合物をＥＡ＜５
Ｘ１５０＋ｎｔ）で抽出し、そして、抽出物をあわせ。

乾燥させ、そして、蒸発させた。溶離剤として最初ＥＲ
／メタノール（９：１）混液を使用し、続いて、ＥＲ／
メタノール（４：１）混液を使用してクロマトグラフ法
によって残留物を精製し、油状の塩基性の標記化合物を
１５．９Ｆ得た。この生成物の一部分を塩酸塩に転化さ
せた。ｍ、ｐ、１２２〜１２５°Ｃ（分解）、〔α〕背
°’＝＋５５．９°（ＣＨＣｌ、） 中間体１７ 中間体１６　（６，５９Ｆ）　、　５Ｎ　Ｎａ０Ｈ（１
６ｄｌおよびメタノール（６５ｄ）からなる混合物を室
温で２４時間激しく攪拌した。真空中で大部分の（４０
） メタノールを除去した。−６，５のリン酸塩緩衝液（１
７０ゴ）中の残留物をＣＥＪ２Ｃ１ｌ　（５Ｘ　５０ゴ
）で抽出しだ。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして蒸発
させ１発泡体を６．４を得た。得られた塩基性生成物の
一部分をＥ　Ｒ／　ＣＨＩＣＬ、混液中で過剰量のエー
テル性塩化水素で処理し、標記の化合物を得た。ｍ、ｐ
、１３７〜１！１８．５℃、〔αμ・重＝５１゜（ＣＨ
Ｃｌ３） 中間体１日 塩基性の中間体１０（５，８８Ｐｌ、塩化トリチルおよ
びＣＨ，Ｃｔ、　（２４ａｔ　）からなる冷（５℃）浴
液にトリエチルアミン（２，４９ＩＲ１）を添加した。

この混合物を６０分間攪拌し１次いで、水（６〇−）と
さらにＣＨ，Ｃ１，（５０Ｎｔ）を添加した。有機相を
分離し９次いで、真空中で蒸発させた。残留物をｃｕ、
ｃｚ、　（６０ｒｎｌ）と共に共沸蒸留し、油状物を１
０Ａ５ｆ得た。ｆｔｉ離剤としてＥＡを使用し、アルミ
ナ（５００ｆ）で、この油状物をクロマトグラフし、油
状の標記化合物を５．１４ｆ得た。

ＴＬＣ（Ａｔ、０８．　ＦＡ／メタノール（４９：１１
混液）　：　Ｒ，＝０．５２　　［α〕甘せ＝＋３４．
２°（ＣＨＣｔ、１中間体１９ トリエチルアミン（９，１７ｍ）を２℃で中間体１８　
（６，１１７ｆ）（ＤＣＨ，Ｃ１，（６５ｇ／１Ｍ液に
攪拌しながら添加し、続いてピリジン／ＳＯ１錯体（５
，７５ｒ）のＤＭＳＯ（６５ｍ）＃５液を添加した。得
られた浴液を３〜５℃で２時間攪拌し、そして、氷−水
Ｃ６５ｄ）を陶工することによって冷却した。この反応
混合物をｇａ（２ｘ６５ｍ）で抽出し、そして、この抽
出物を水（６５Ｒｔｌ　。

１Ｍクエン酸（４Ｘ１０ｍ／）および水（１０ｍＡ）で
洗浄し７た。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶剤を蒸発させ
２発泡体状の標記化合物を５．９１得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＢ　ｒｆｉ　ｌ　：　１７４０　ｃｍ　’
［（ＩＥ星＝−１２°（ＣＨＣｌ、１ 同様にして下記の化合物を製造した。

この化合物は中間体２２から製造した。溶離剤にｇＲ／
ＰＥ（３：２　）混液を使用してクロマトグラフ法によ
って精製した。

元素分析値二〇４３Ｈ４，ＮＯ４として実測値：Ｃ，８
０，５；Ｈ，、７，５；Ｎ、　　２．２チ計算値ＩＣ，
８０，５；Ｈ，７４：Ｎ、２．２チ〔α垢・”＝−１３
°ＣＣＨＣｌ３１ ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−６−オキこの化
合物は中間体２１１（ｄｉから製造した。ＭＩＩＩｌＩ
剤にｇＲ／ＰＥ（１：１　）混液を使用してクロマトグ
ラフ法によって精製した。

元素分析値’　Ｃ３２Ｈ４１ＮＯｆｉとして実測値：　
Ｃ，７３，６；　Ｈ，８，５；　Ｎ、　　２．６チ計算
値：　Ｃ，７３，９；　シｉ、　　ｓ、ｏ　；　Ｎ、　
　２．７チ〔α柵＝−１４，４°（Ｃｆ（Ｃｆ３）この
化合物は中間体１７から製造した。溶離剤にＥＲ／ＰＥ
　（１：　１　）混液（ｂ、　９．６０〜８０℃）を使
用してクロマトグラフ法によって精製した。

ＴＬＣ（ＥＲ／ＰＥ　（１：　１　）混液、ｂ、ｐ、６
０〜８　ｎ’ｃ　ｌ　：　Ｒ，＝＝Ｑ、２９ｔｅｌ（Ｉ
Ｒ−〔１α　（Ｚ）、２β、５α］　）−（−１この化
合物は中間体２３（ｅｌから製造した。溶離剤にＥＡ／
メタノール（９：１）混液を使用することによりｎｔ製
した。

元素分析値：　Ｃ，、Ｈ３６Ｎ、Ｏ，・ＱＣ，Ｈ，Ｏ，
として実測値：Ｃ，７２，０；Ｈ，７，６；Ｎ、５．５
５チ計算値：Ｃ，７２，１；Ｈ，７，７；Ｎ、　５．６
チ〔α席＝−１１，４°（ＣＨＣｌ３） 中間体２０ 中間体４　（０，３７６ｆ）　、Ｃｋｌ、Ｃ１，（５＃
＋７りおよびトリエチルアミン（０，４５ａｔ７りから
なる氷冷溶液に撹拌しながら塩化トリチル（０，５６ｒ
）を添加した。１．２５時間後、この混合物をＰＨ６，
５のリン酸塩緩衝液（５０ｍ）で希釈し、そして、生成
物をＥＡ（２ｘ５０ｒｎｔ）で抽出ｊ７た。このＥＡ抽
出物を乾燥させ、真空中で蒸発させ、そして。

溶離剤にＩＩＥＲ／）リエチルアミン（１００：１）混
液を使用してクロマトグラフ法によって残留物を精製し
、ガム状の標記化合物を０．２８Ｆ得だ。

Ｔ　ＬＣ（Ａ４０ｓ　、　ＥｔｔＯ）　：Ｒｆ＝０．７
同様にして、下記の化合物を製造した。

ブテノアート この化合物はＴＨＦ中で中間体４および６，４−ジヒド
ロ〔２Ｈ〕ビランから製造した。溶離剤としてＥＥＬを
、続いてＩＥＡを、更に、ＥＡ／メタノール（１９：１
）混液を使用し、アルミナ上でクロマトグラフ法によっ
て精製した。

元素分析値：Ｃ３！１Ｈ４７ＮＯ５として実測値：Ｃ，
７４，６；）（，８，７；Ｎ、２．６チ計算値：Ｃ，７
４，８；Ｈ，８，４；Ｎ、２．５％〔α）ｊ？　＝　＋
５　ｑ°（Ｃｆ（Ｃ４，）この化合物はＴ　ＨＦ中で中
間体４および１−クロロエチル　エチルエーテルから製
造した。溶離剤にＥＲ／ＰＥ（１：１　）混液を使用し
てクロマトグラフ法によって精製した。

元素分析値：　Ｃ，、Ｈ４，Ｎｏ、として実測値：　Ｃ
，７４，６；　Ｈ，８，６；　Ｎ、　　２．９チ計算値
：Ｃ，７４，５；）Ｉ、　　８．６　；Ｎ、　　２．５
５チ〔α〕１ぼ＝＋６１．８°（ＣＨＣｔ、　１（４７
） Ｌ（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕こ
の化合物はＤＭＦ中で塩基性中間体１０．クロロメチル
メチルエーテルおよびジインプロピルエチルアミンから
製造した。溶離剤にＥ　Ａ　／Ｅｔ３Ｎ（９９：１　）
混液を使用してクロマトグラフ法によって精製した。

ＴＬＣ（ＥＡ／メタノール／Ｅｔ３Ｎ　、　８９　：１
０：１混液）：Ｒｆ＝０．４ 〔α〕甘せ＋６２．７°（ＣＨＣｔ、　）ブテノアート この化合物は中間体５およびｔ−ブチルジメチルシリル
クロリドから製造した。

Ｔ　ＬＣ（ＥＲ）　：　Ｒｆ＝０．３１（４８） 中間体２１ 中間体１０のしょうのうスルホン酸塩（１，６ｆ）のＣ
Ｈ２Ｃ６２（７ゴ）冷（０℃）懸濁液に攪拌しなからＦ
ＥｔｓＮ　（０，８ｍｌ　）を添加し、続いて、ｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリド（０，４２ｆ）を添加した
。０．５時間後、さらにＥｔ３Ｎ　（４ｍｌ　）を添加
１２゜続いて、ピリジン／三酸化硫黄錯体（２１）のＤ
ＭＳＯ（７ｒｎり溶液を添加１〜，４時間攪拌をつづけ
た。この混合物をＰＨ６のリン酸塩緩衝液（１０〇−）
で希釈し、そして、ＥＲ（２Ｘ１００ｍ）で抽出した。

抽出物をあわせ、これを乾燥させ、そして、溶離剤にＥ
Ｒ／ＰＥ　（１：１　）混液を使用してクロマトグラフ
法によって残留物を精製し油状の標記化合物を０．８１
得た。

ＩＲ（Ｃ）（Ｂｒ、）　：　１７３５　、１７０５α−
’同様にして下記の化合物を製造した。

この化合物はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリ
ドを使用し中間体１０のしょうのうスルホン酸塩から製
造した。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＢｒ、）　：　１７ろＯｍ−’中間体２２ 塩基性中間体１０（１Ｆ）のｃＨ，ｃｚ、　（５０ｍｌ
＞溶液にジフェニルジアゾメタン（１，１ｆ）を添加し
た。１８時間後、室温で溶剤を蒸発させ、そして、溶離
剤にＥＲ／メタノール（１９：１）混液を使用しアルミ
ナ層クロマトグラフ法によって残留物を精製し油状の標
記化合物を１．２２　ｆ得た。

元素分析値”＊ｓＨ４ｇＮＯ４として 実測値：Ｃ，８０，３；Ｈ，７，５；Ｎ、　２．６チ計
算値：Ｃ，８０，２；Ｈ，７７；Ｎ、２．２％〔α〕甘
せ”＝＋５２°（ＣＨＣｔ、）中間体２６ 中間体４の塩酸塩（１ｆ　ｌ　、　ｇｔ、Ｎ　（１，１
１８ｍｇ　ｌおよびアセトン（７５ｍ）からなる冷（０
℃）混合物に攪拌しながらクロロ蟻酸イソブチル（０，
５１−）を添加した。０．５時間後、ジメチルアミン（
４ＩＩｔ）を添加し、この混合物を２時間静置した。

この混合物を−６，５のリン酸塩緩衝液（７５ｄ）で希
釈し、そして、真空中で大部分のアセトンを除去した。

残留物をｇＡで抽出し、抽出物をあわせ、これを乾燥さ
せ、そして、蒸発させた。溶離剤にＥＡ／メｆｉ　／−
に／アンモニア（８ｏ：２ｏ：１）混液を使用してクロ
マトグラフ法によって残留物をａ製し、油状の標記化合
物を０．８１５Ｆ得た。

ＩＲ（ＣＨＢｒ、、）：３５９０，１６５５ｃ＠−’〔
α〕甘せ＋６５．２°（ＣＨＣＬｓ　）同様にして、下
記の化合物を製造した。

この化合物は２，２．２−トリクロロエタノールを使用
し中間体４の塩酸塩から製造した。溶離剤にＥＡ／メタ
ノール／Ｅｔ、Ｎ　（９５：５　：１　）混液を使用し
てクロマトグラフ法によって精製した。

元素分析値：　Ｃ３，ｆ（、。ＣＬ、ＮＯ，として実測
値：Ｃ，６５，５；）（，６，６５；Ｎ、２．５５チ計
算値：　Ｃ，６３，１；　Ｆｌ、　６．６　；　Ｎ、　
２．３係〔α瑠＝＋５９°（ＣＨＣｌ、） この化合物は中間体１のメタンスルホン酸塩およびアン
モニアから製造した。溶離剤として最初にｇＲ／メタノ
ール（７：３）混液を使用してクロマトグラフ法によっ
て梢製し、続いて、ＥＡ／ＰＥ混液（ｂ、　９．６０〜
８０℃）から晶出させることによって精製した。ｍ、ｐ
、１１１℃〔α〕習・’＝＋６４．２°（ｃｉ−ｒｃｚ
、）中間体２４ ＴＨＦ（２５ｍ／）中の３−シアノプロビルトリフェニ
ルホスホニウムブロミド（２，５ｆ）およびカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド（０，６９Ｗ　）から誘導したイリ
ドに中間体６　（１ｆ）のＴＨＦ（１０ｍｇ）溶液を添
加した。１時間後、水（１［１０ｍ７Ｉ）を添加し、そ
して、この混合物をＥＡ（５Ｘ５０ｄ）で抽出した。抽
出物をあわせ、これを乾燥させ。

次いで蒸発させた。溶離剤にＥＲを使用しアルミ３或 すでクロマトグラフ＋÷÷＋によって残留物を精製し、
油状の標記化合物を得た。

元素分析値二〇、。Ｈ，８Ｎ、Ｏ，として実測値：Ｃ，
７Ｂ、５　；Ｈ，８，５；Ｎ、　６．５％計算値：　Ｃ
，７Ｂ、６　；　Ｉ（、８，４；Ｎ、　６．１チ〔α　
〕背シ＝＋６９．５°（ＣＨＣｔ、）中間体２５ プテンアミド ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール
（１，８５ｆｌの乾燥トルエン（２０ｍｌ　）冷（０℃
）溶液にチッ素雰囲気下で攪拌し人からＤｉｂａｌのヘ
キサン（ＩＭ、４．２ｍｇ）溶液を５分間かけて添加し
た。１時間後、この溶液を一７０℃にまで冷却し、そし
て、中間体１９（ｅｌ　（０，２ｆ　）のトルエン（５
ｍｌ　）溶液を添加した。この混合物を一７０℃で１時
間攪拌し１次いで、−２０℃で１８時間靜透した。２Ｎ
塩酸（２ｎｄ）を添加し。

そして、この混合物を１時間かけて室温にまであたため
た。２　Ｎ　Ｎａ２ＣＯ１溶液（２０ｍ／３を添加し。

そして、この混合物をｇＡ（３Ｘ４０ｍ／）で抽出した
。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして、蒸発させた。溶
離剤にＥＲ／メタノール（７：３）混液を使用しクロマ
トグラフすることによって残留物を精製し、固形状の標
記化合物を０．１５ｆ得た。

ｍ、ｐ、９５−９４．５℃、〔α〕牙’＝＋６１．６゜
（ＣＨＣ２ｓ　） 実施例１ （５５） （＋１−７−［５−（（（１，１’−ビフェニル）方法
（ａ） ２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２，
９ｆ）のＣＨ，Ｃ１，（１３ｄ　）溶液に、２℃で、攪
拌しながらＤｉｂａｌ　（Ｉ　Ｍ　、ヘキサン溶液とし
て、５．５ｄ）を温和した。この溶液を一５〜０℃で１
時間攪拌し２次いで、−２０℃にまで冷却した。中間体
１９（ａｔ　（１，！ｌ　ｔ　ｌのＣＨ，Ｃ／＝、　（
１３ｍｇ　）溶液を−１８〜−２０℃で添加した。この
混合物をこの温度で２．５時間攪拌し、ＩＮ　ＨＣｌ（
２０ｍ／）を温和し、そして、この混合物を室温で０．
５時間攪拌した。二相に分け、水相をＣＨ，ＣＬ。

（１０ａｖ／）で抽出した。有機抽出物をあわせ、プラ
インで洗浄し、　　Ｎａ１ＳＯ４で乾燥させ、そして。

蒸発させて黄色のガム状物を得た。この生成物をＥＲで
餌料し、淡黄色の粉末を０．６８？得た。ＥＡ／メタノ
ール混液から再結晶させて標記の化合物（５６） を得た。ｍ、　ｐ、　１２８〜１３０℃、〔α〕甘せ−
＋−６６，５゜（ＣＨＣｔｌ）、ＴＬＣ（ＦＡ／１−Ｐ
ｒＯＨ／ＨｔＯ／　　　・ＮＨ，，２５：１５：８：２
混液）：Ｒｆ＝０．４方法（ｂ） 中間体２０（ａｌ（０，２７Ｆ）、アセトン（７が）オ
ヨび２ＮＨＣｔ（４ｍ）からなる溶液を２０℃で２時間
攪拌した。真空中で大部分のアセトンを除去し、残留物
をＥＲ（２Ｘ１５ｍ）で抽出し、この抽出物を廃棄した
。水相をＣＨ，ＣＬ、　（２Ｘ　１５−）で抽出し、乾
燥させ、蒸発させた。残留物をｇＲで餌料し固形物を得
た。ＥＡ／メタノール混液から再結晶させ、標記化合物
を１０４■得た。

ｍ、　ｐ、　１２５〜１２６°Ｃ ＴＬＣ：方法（ａｌの生成物と同一の混合スポットを示
した。

方法（ｃｌ 中間体２０（ｂｌ　（０，１４２９）　、　ＴＩ（Ｆ　
（４ｍｇ）および２Ｎ塩酸（４−）からなる溶液を２０
℃で３時間静置した。真空中で大部分のＴＩ（Ｆを除去
し、残留物を水（２ｄ）で希釈し、そしてＥＲ（４ｍｌ
）で抽出し、この抽出物は廃棄した。水相をＣＨｘＣｔ
ｔ　　（５Ｘ６　ｎｍ）で抽出し、抽出物をあわせ、乾
燥させ、そして、蒸発させた。残留物をＥＲで餌料し、
そして、得られた固形物をＥＡ／メタノール混液から再
結晶させ標記化合物を０．ｒ１４８１得た。

ｍ、ｐ、１２５〜１２７℃ ＴＬＣ：方法（ａｌの生成物と同一の混合スボ”ットを
示した。

方法（ｄ） 中間体２０（ｃｌ（０，１９６９）、ＴＨＦ　（３ｍ／
）および２Ｎ　ＨＣ／、（２ｄ）からなる溶液を２０’
Ｃで５時間静置した。真空中で大部分のＴＩ（Ｆを除去
し、残留物を水（６−）で希釈し、そして、ＰＥ／ＥＲ
（１：１）混液（７ゴ）で抽出し、この抽出物は廃棄し
た。水相をｃＨ，ｃｚ、（４ｘ７ｙ）で抽出し、抽出物
をあわせ、これを乾燥させ、そして蒸発させた。残留物
をＥＲで餌料し、標記化合物を０．１６３Ｆ得た。ｍ、
ｐ、１２８．５〜１２９℃ＴＬＣ二方法（ａｌの生成物
と同一の混合スポットを示した。

方法（ｅ） 溶剤にトルエンを使用ｌ〜、方法（ａｌに述べた方法に
従って、中間体２１　ｆａｌを標記化合物に転化させた
。ｍ、ｐ、１２４〜１２８℃ ＴＬＣ：方法（ａｌの生成物と同一の混合スポットを示
した。

方法（ｆｌ ２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（４，
４Ｆ）のトルエン（１５ｍ／）溶液に０℃で攪拌し女が
らＤｉｂａｌ　（Ｉ　Ｍ　、ヘキサン溶液として。

１０ｍ１）を温和した。この溶液を０℃で１時間攪拌し
９次いで、−６０℃にまで冷却した。中間体２１　（ｂ
ｌ　（０，７ｆ　）のトルエン（５ｍｅ　ｌ溶液を添加
し、−６０℃で０．５時間、更に、−１０℃で２時間攪
拌をつづけた。２Ｎ塩酸（２ｍ１．）を添加し。

５分後、続いて、ｐＨ６のリン酸塩緩衝液（ＥｉＯｍ／
）を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ、　（３Ｘ　５
０ｍｌりで抽出し、そして、抽出物をあわせ、これを乾
燥させ、そして、蒸発させた。溶離剤にＥＡ／メタ（５
９） ノール（９：１）混液を使用してクロマトグラフするこ
とによってフェノール系不純物を除去し。

残留物をアセトン（３ｍｅ　ｌおよび５Ｎ塩酸（２ｄ）
混液中で室温で２４時間静置した。真空中でアセトンを
除去し、残留物をＣＨ，Ｃ６２（３Ｘ　１０　ｍｅ　）
で洗浄し、そして９抽出物をあわせ、これを乾燥させ、
そして、蒸発させた。残留物をＥＲで研和し、標記化合
物を０．０７４？得だ。

ｍ、ｐ、１２３〜１２６℃ ＴＬＣ：方法（ａｔの生成物と同一の混合スポットを示
した。

方法（ｇｌ 方法（ｆｌに述べた方法に従って、中間体１９（ｂ）を
標記化合物に転化させた。ｍ、　ｐ、　１２４．５〜１
２７５℃ ＴＬＣ：方法（ａｔの生成物と同一の混合スポットを示
しだ。

方法（ｈｌ 溶剤にトルエンを使用し、方法（ａｔに述べた方法に従
って中間体１９（ｃｌを標記化合物に転化させた。

（６０） ｍ、ｐ、１２２〜１２４℃ ＴＬＣ：方法（ａ）の生成物と同一の混合スポットを示
した。

方法（１） トリフルオロ６ｍ水銀（０，２８２）および水（０，７
５ｍｌ　）からなる混合物を中間体８（０，１ｆ）のＣ
Ｈ３ＣＮ（３ｍｇ　）溶液に攪拌しながら添加した。

６時間後、沈殿が全く生じなくなるまで硫化水素をこの
溶液中に吹きこんだ。固形物をＨｙｆｌｏで戸別し、Ｆ
液を真空中で蒸発させた。０．５Ｎ塩酸（５０ｍｌ　）
を残留物に添加し、そして、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２　
（３Ｘ１５ｍ１）で抽出した。抽出物をあわせ、これを
乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をＥＲで研和し、
固形物を得た。これをＥＡ／メタノール混液から再結晶
させ標記化合物を０．０３７ｒ得た。ｍ、ｐ、１２３−
１２６℃Ｔ　Ｌ　Ｃ：方法（ａｔの生成物と同一の混合
スポットを示した。

方法（ｊｌ 中間体７　（７５Ｉｌｖ）、　　２Ｎ　Ｎａ０Ｈ（１ｍ
ｌ）　　およびエタノール（２ｍｅりからなる溶液を２
０℃で４時間攪拌した。５Ｎ塩酸を使用１〜．この混合
物のｐＨ値を１にあわせ、そして、　ＣＨ，Ｃｌ３で抽
出した。

抽出物をあわせ、水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発さ
せた。残留物をＥＲで研和し、固形物を５１■得た。こ
の一部をＦＡ／メタノール混液から再結晶させ標記化合
物を得た。ｍ、ｐ、１２４〜１２６℃ＴＬＣ：方法（ａ
ｌの生成物と同一の混合スポットを示した。

方法（ｋ＋ 方法（ｊ）に述べた方法に従い、中間体２３（ａｌを還
流温度で標記化合物に転化させた。ｍ、ｐ、１２４〜１
２７℃ ＴＬＣ：方法（ａｌの生成物と同一の混合スポットを示
した。

方法（１） 中間体２４　（０，１？　）　、　５Ｎ　Ｎａ０Ｈ（５
ｍ１）およびエタノール（１０ｄ）からなる溶液を還流
温度で３．５時間加熱した。２Ｎ塩酸を使用し、この溶
液の一値を６にあわせ、ｐＨ６のリン酸塩緩衝液（５０
ｒｎｌ）で希釈し、そして、　ＣＨ，ＣＬ２（３Ｘ　５
０ゴ）で抽出した。抽出物をあわせ、これを乾燥させ、
そして蒸発させた。この残留物をＣＨ２Ｃ４中で過剰量
のエーテル性塩化水素で処理した。溶剤を除去し、そし
て、残留物をＥＲで研和し、標記化合物をｏ、Ｏｓｒ得
た。

ｍ、ｐ、１１６〜１１９℃ ＴＬＣ：方法（ａｌの生成物と同一の混合スポットを示
しだ。

方法− 中間体２ろ（ｂ）　（０，２７５１Ｆ　）　、亜鉛末（
ＳＭ’）。

ＫＨｚＰＯ＋溶液（４ｄ）およびＴＨＦ’（２０ｍ／り
からなる混合物を室温で２４時間激しく攪拌した。

この混合物を濾過し、そして、Ｆ液のｐｌ（値を２Ｎ塩
酸で１にあわせた。真空中で大部分のＴＨＦを除去し、
そして残留物をＣＨ，ＣＬ、　（２Ｘ３０ｒｎｔ）で抽
出した。抽出物をあわせ、これを乾燥させ。

そして、蒸発させ、油状の標記化合物を得た。

ＴＬＣ：方法（ａｌの生成物と同一の混合スポットを示
した。

実施例２ ２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（４，
８４Ｆ）のトルエン（１５ｍ）溶液に一５℃でＤｉｂａ
ｌ　（Ｉ　Ｍ　、　ヘキサン溶液として、１１ｄｌを攪
拌しながら温和した。この溶液を一５℃で１時間攪拌し
２次いで、−６５℃にまで冷却した。

中間体１９（ｄｌ（０，８３ｆ）のトルエン（４＃Ｉ７
り溶液を添加し、そして、この混合物を一６５℃で１時
間、更に、−１０℃で１時間攪拌した。この混合物を２
Ｎ塩酸（５Ｘ１５ｍ／りで抽出し、この酸性抽出物を沈
殿油状物と共に５Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍｌ　）およびｐ
ｔ−＋　６．５のリン酸塩緩衝液（３ｏｙ）で中和した
。戸別した水溶液をジクロルメタン（４ｘ２５ｄ）で抽
出し、そして、抽出物をあわせ、乾燥させ、そして、蒸
発させた。残留物をＥ　Ｒ／ＣＨ，ＣＬ。

混液中で過剰量のエーテル性塩化水素で処理し。

そして、得られた固形物をＣＨ２Ｃ４／　＋　−Ｐ　ｒ
ＯＡｃ混液から再結晶させ標記化合物を０．１９１ｆ得
た。

ｍ、ｐ、１２４．５〜１２５．５℃；　Ｉ　Ｒ（ＣＨＢ
ｒ５）　：３３００　（広）　、　２８００〜２３００
．１７２０ＣｒｒＬ−’；〔α３℃・’＝＋６５．４°
（ＣＨＣｔ、　）実施例３ 方法（ａｌ 中間体２５（０，１２５ｆｌ、エタノール（１５−）お
よび２　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（５ｍｌ　）からなる溶液を還流
温度で５時間加熱した。この溶液を冷却し、そして、ｐ
ｔ１６．５のリン酸塩緩衝液（７５＋ｄ）で希釈し９次
いでＣＨＩＣＬ、（３Ｘ４０ｍ／）で抽出した。

抽出物をあわせ、２Ｎ塩酸と共に十分に振とうし。

次いで、乾燥させ、そして、蒸発させた。残留物をＥＲ
で研和し、標記化合物を０．１１得た。

ｍ、１．６６〜７０℃ 〔α〕２八・”＝＋５７．６°（ＣＨＣ／！、３）ＴＬ
Ｃ（ＥＡ／メタノール、４：１混液１：Ｒ，〜０．２８ 方法（ｂ） 中間体２０ｔｅｌ（０，６６５ｆ）、アセトン（４５ゴ
）および２Ｎ塩酸（５ｍｌ＞からなる溶液を室温で１８
時間靜透した。真空中でアセトンを除去し。

そして、残留物の水溶液（７５ｆｆｉ７！ｌをＥＲ（２
Ｘ５０−）で抽出し、この抽出物は廃棄した。水相をＣ
Ｈ，ＣＬ、　（３Ｘ５０ｍ）で抽出し、そして、抽出物
をあわせ、乾燥させ、そして蒸発させ油状物を得た。こ
れをＥＲで研和し、固形状の標記化合物を０．４を得た
。ｒｒＬ、ｐ、６６〜６７℃〔α〕甘せ’＝＋５８°（
ＣＨＣ４，）ＴＬＣ：方法（ａｌの生成物と同一の混合
スポットを示した。

特許出願人　グラクツ・グループ・リミテッド代理人弁
理士松井政広 第１頁の続き ０発　明　者　エリツク・ウィリアム・コリントン イギリス国ハートフォードシャ ー・ウェルウィン・ディグスウ エル・ウオーレン・ウェイ１０３ ０発　明　者　ピータ−・バレット イギリス国ハートフォードシャ ー・ロイストン・パシングボー ン・ウオルナット・トリー・ク ロウズ４６ ０発　　明　者　クリストファー・ジョン・ウオーリス イギリス国ハートフォードシャ ー書ロイストン・ニューマーケ ット・ロード・ヌーンズ・フオ リイ・ザ・ホワイト・ハウス （番地なし） 手続補正書（２が！刑孔（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８　年　特　許　願第２０１８８６号２、発明の
名称　アミノシクロペンタン酸類の製造方法３、　補正
をする者 事件との関係　特許出願人 氏　名（名称）　グラクツ・グループ・リミテッド４、
代理人 ５、　補正命令の日付　自発 Ｒ，ＩＲ正の内容　別紙のとおり ｅ）１紬畜ノθ皇／行目の”＋４２（ｆ・）Ｊ　％’Ｈ
３ｄλＪヒｈ−ｈ−４３゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式ｍ　　　□Ｂ２ で表わされ２式中 Ｗけ直鎖またけ分枝鎖Ｃ１〜Ｃ，アルキレンであり； Ｘはシスまたはトランス−ＣＨ＝　ＣＩ（−もしくは−
   ＣＨ，ＣＨ２−であり； ＹＦｉそのチッ素原子を介して式（１）のシクロはンタ
   ンｆｊｉに付加［、でいる５〜８員環の飽和複素環式ア
   ミノ基であり、そして、（ａ）該複素環中に一〇−、−
   Ｓ−。 −ＳＯ□−９または−ＮＲ３（Ｒ”は水素原子ｒ　ＣＩ
   〜７アルキルまたはアラルキル〔該アラルキル基中のア
   ルキル基はＣ１〜４アルキルである〕である）を含有し
   ていてもよ〈；しよび／または（ｂ）１個以上のＣ０〜
   ４　アルキル基で置換されていてもよいものであり；そ
   して Ｒ１は（ｉ）直鎖または分枝鎖Ｃ１〜５　アルキルであ
   って（ａ）フェニル（Ｃ５〜６γルキルｒ　　ＣＭ〜、
   シクロアルキル、フェニルアルキル〔そのアルキルはＣ
   ８〜３　アルキルである〕、チェニル、または７エ二ル
   ＣＣ，〜４　γルキル、ＣＩ〜４Ｔルコキシマタはフェ
   ニルで置換されていてもよい〕で置換されていてもよい
   ）、（ｂ）チェニル（Ｃ３〜。アルキル。 Ｃ４〜６　ｒルコキシ、Ｃ，〜７　シクロアルキルマタ
   はフェニル〔Ｃ１〜３　アルキル、Ｃ１〜、ｒルコキシ
   またはハロダンで置換されていてもよい〕で置換されて
   いてもよい）、または（ｃｌナフチル（ＣＩ、。 アルキルまたはＣ０〜４　ｒルコキシで買換されていて
   もよい）で置換されていてもよいものであるか、または
   （＋ｊ）シンナミルである 化合物またはその生理的に受容される塩もしくは溶媒和
   物の製造方法であって、該製造方法は。 （〜　次式（２） ９ＥＬ” で表わされ１式中。 ａ”、ｙ、ｘおよびＷは前記に定義したとうりのもので
   あり；そして。 Ｚ　＃′ｉ、（ａ）　−Ｃｏｔ　Ｂ’　（Ｒ”は（１）
   　−Ｃ’　ＦＬ４ｆ’ＬＩＦＬ’　（Ｒ４Ｔｈ　ｊびｖ
   は各々フェニル〔該フェニルハ０１〜４　γルキル、Ｃ
   １〜４　Ｔルコキシ、ジー（Ｃ１〜４）γルキルアミノ
   、ニトロまたはハロダンで置換されていてもよい〕であ
   り、そして　Ｂｄは水素原子であるか、またはＰおよび
   ＦＬｌについて定義したとうりの置換あるいは未置換フ
   ェニル基である）。 １２）−８ｉｌ’Ｌ’ａ’Ｒ’　（Ｒ’、　Ｒ”オｊび
   Ｒ９は７１／−ルｔたはＣ０〜、アルキルである）。 ＋３）　−ＣＨ，ＣＣ６，。 （４）　−ＣＨ，ＣＨ二ＣＨ，、または＋５）　−ＣＭ
   （ＦＬｘｏ）ＢＣＨ２ｆｔ”　（Ｂは一〇−または−８
   −であり、Ｒ１０およびＢｌｌは水素原子またはＣ１〜
   ４γルキルであるか、もしくはａｏｏおよびＨ，＋１は
   一緒になって−（ＣＨｚ）ｔ−あるいは−（ＣＨｔ）ｓ
   −を示す）である）。 （ｂ）　　−ｃｏＮａＶ（ａＩｚはＨ１７’ｃはＣ１〜
   ４アルキルである）。 ｆｃ）　　−ＣＮ、または （ｄ）　　−Ｃ（ＯＣＨ２）、ＣＲＩ”　（ここで　Ｂ
   ＩＡはＣ３〜番　アルキルである）・である。 対応化合物を加水分解する；か、もしくは。 ｆＢ）　　次式（３） ％式％ で表わされ２式中 Ｃ２，ｙ、ｘ、ｗ＞よびＺは前記に定義したとうりのも
   のである。 対応化合物を還元し、そして、それと同時に。 あるいはその後、加水分解し；そして１式（１）の化合
   物が生成された後、所望により。 （Ｃ１（＋）　　最初に生成された塩から式（１）の遊
   離酸を遊離させ； （ＩＩ）　　式（１）の塩を別の塩に転化させ；または
   抽）式（１）の化合物を酸または塩基で処理して塩を生
   成する；ことからなる−以上の転化処理を行なうことを
   特徴とするアミノシクロペンタン酸類の製造方法。 （２、特許請求の範囲第１項記載の製造方法であって、
   ２はタイプ（ａ）（１）の基である方法。 １３）特許請求の範囲第２項記載の製造方法であつ”ｉ
   （、ＦＬ７Ｕ）リフェニルメチルである方法。 （４）特許請求の範囲第１項記載の製造方法であって　
   Ｂｌはテトラヒドロピラン−２−イルである方法。 （５）特許請求の範囲第２項または３項記載の製造方法
   であって、加水分解はＮａＯＨ、ＫＯＨ、塩酸。 トリフルオロ酢酸または酢酸で行なわれる方法。 （６）特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の製
   造方法であって、生成された式（１）の化合物を塩の形
   で単離することからなる方法。 （７）特許請求の範囲第２項または３項記載の製造方法
   であって、加水分解は塩酸で行なわれ、そして１式（１
   ）の化合物をその塩酸塩として単離することからなる方
   法。 （８）特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の製
   造方法であって、Ｗは−ＣＨ２ＣＨ，−であり、Ｘはシ
   ス−ＣＨ＝　ＣＨ−であり、Ｙはモルホリノまたはピペ
   リジノであり、そして　Ｈ，２はぺ／ジル（ここで、べ
   ／ジル中のフェニル基はフェニル、トリルまたはメトキ
   シフェニルで置換式れている。）である方法。 （９）特許請求の範囲第８偵記載の製造方法であって、
   生成化合物力（ＩＲ−（１ａ（Ｚ）　、　２β、６β、
   　５α））−（＋）−７−（５〜（（（１、１’−ビフ
   ェニル）−４−イル〕メトキシ〕−６−ヒドロキシ−２
   −（１−ピペリジニル）シクロペンチルツー４−ヘプテ
   ／酸・塩酸塩である方法。 ＯＩ　　特ｒＩｆ請求の範囲第９項記載の製造方法であ
   って、前記化合物のトリフェニルメチルエステルを塩化
   水素または塩酸で処理することからなる方法。