FI76328B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentansyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentansyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI76328B
FI76328B FI833930A FI833930A FI76328B FI 76328 B FI76328 B FI 76328B FI 833930 A FI833930 A FI 833930A FI 833930 A FI833930 A FI 833930A FI 76328 B FI76328 B FI 76328B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
mixture
compound
solution
alkyl
Prior art date
Application number
FI833930A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI833930A (fi
FI833930A0 (fi
FI76328C (fi
Inventor
Eric William Collington
Peter Hallett
Christopher John Wallis
Ian Waterhouse
David Robert Marshall
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI833930A0 publication Critical patent/FI833930A0/fi
Publication of FI833930A publication Critical patent/FI833930A/fi
Publication of FI76328B publication Critical patent/FI76328B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76328C publication Critical patent/FI76328C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

1 76328
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosyklopen-taanihappojohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee terapeuttisesti käyttökelpoisten 5 aminosyklopentaanihappojohdannaisten valmistusta ja erityisesti analogiamenetelmää .^-hydroksisyklopentaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (1) OR2 i
10 ,'(CHo) 9XWCOOH
A
HO
15 jossa W on suoraketjuinen tai haaroittunut C-j^y-alkyleeni, X on cis- tai trans-CH=CH- tai -CH2-CH2-, Y on pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperatsino-, tiamorfolino- 1,1-dioksotiamorfolino-, homomorfolino- tai heksametyleeni-iminoryhmä ja 20 R on suoraket]uinen tai haaroittunut C-^^-alkyyli, joka on substituoitu fenyylillä, joka on mahdollisesti substituoitu C^_g-alkyylillä tai fenyylillä, joka on mahdollisesti substituoitu Ci_4-alkyylillä tai Ci_4-alkoksilla; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja solvaattien (esim.
25 hydraattien) valmistusta.
On ymmärrettävä, että tässä hakemuksessa esitetyt rakennekaavat sisältävät kunkin asianomaisen yhdisteen enan-tiomeerit samoin kuin enantiomeerien seokset, mukaan luettuina rasemaatit, vaikkakin esitetty täsmällinen rakenne 30 koskee vain yhtä enantiomeeria.
Yhdisteitä, joilla on kaava (1), kuvataan samanaikaisesti vireillä olevassa suomalaisessa patenttihakemuksessa 821 504 (vastaava GB-hakemusjulkaisu 2097397A).
Niillä on osoittautunut olevan endoperoksidin ja trombok- 35 saanin vastainen vaikutus, ja niillä on sen vuoksi mielenkiintoa astman sekä sydämen ja verisuonten sairauksien 2 76328 hoidossa. Ne ovat yllättäen osoittautuneet merkittävästi tehokkaammiksi verihiutaleiden kasautumista ehkäiseviksi aineiksi kuin esimerkiksi GB-hakemusjulkaisusta 2 028 805 tunnetut rakenteeltaan samantyyppiset yhdisteet, joissa 5 kuitenkin syklopentaanirenkaan OH-substituentti on ai-kon-figuraatiossa. Tämä on erityisen yllättävää siksi, että prostaglandiineista yleensä ko. asemassa ö(-hydroksisubs-tituoidut yhdisteet ovat olleet tehokkaampia kuin vastaavat β-hydroksisubstituoidut yhdisteet.
10 Aminoryhmä Y tekee kaavan (1) mukaiset yhdisteet ky keneviksi muodostamaan suoloja epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi hydroklorideja ja maleaat-teja. Myös emästen kanssa voidaan muodostaa suoloja, ja esimerkkejä sellaisista suoloista ovat alkalimetalli- (esim. 15 natrium- tai kalium-), maa-alkalimetalli- (esim. kalsium-tai magnesium-), ammonium-, substituoidut ammonium- (esim. trometamiini- tai dimetyyliaminoetanoli-) piperatsiini-, N,N-dimetyylipiperatsiini-, morfoliini-, piperidiini- ja tertiaariset aminosuolat (esim. trimetyyliaminosuolat).
20 Y on edullisesti morfoliini- tai piperidiiniryhmä.
R2 :n alkyleeniosa voi sisältää esimerkiksi 1-3 hiili-atomia (esim. metyleeni, etyleeni tai propyleeni) ja on edullisesti metyleeniryhmä.
R -ryhmissä alkyylin substituenttina oleva fenyyli-25 ryhmä voi olla substituoitu esimerkiksi metyyli-, etyyli-, t-butyyli- tai fenyyliryhmällä (jolloin fenyyliryhmä on mahdollisesti substituoitu esim. metyylillä, etyylillä, nietoksilla tai butoksilla) .
R on edullisesti bentsyyliryhmä, jossa fenyyliryhmä 30 on substituoitu fenyylillä (joka fenyyliryhmä on mahdollisesti substituoitu C2_4~alkyylillä tai Cj.^j-alkoksilla) .
Erityisen edullisia R -ryhmiä ovat bentsyyliryhmat, joiden fenyyliosa on substituoitu fenyyli-, tolyyli- tai metoksifenyyliryhmällä (joka sijaitsee edullisesti para-35 asemassa).
3 76328 X on edullisesti cis-CH=CH-. W voi sisältää esimerkiksi 1-5 hiiliatomia suorassa tai haaroittuneessa ketjussa ja on edullisesti -CH2-CH2-.
Yleensä ne kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa sil-5 lä hiiliatomilla, johon ryhmä -(CH2)2XWCOOH on liittynyt, on R-konfiguraatio, so. lR-isomeerit (ja näitä isomeerejä sisältävät seokset), ovat edullisia.
Siten erityisen edullisia kaavan (1) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa W on -CH2CH2-/ X on cis-CH=CH-, Y on 10 morfolino- tai piperidinoryhmä ja R on bentsyyli, jossa fenyyliryhmä on substituoitu fenyylillä, tolyylillä tai met-oksifenyylillä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit.
Tärkeitä tämän tyyppisiä yhdisteitä ovat /_!.:*( 15 3/5, 5/17“ ( + )-7-Z5-Z7~( 1 /11-bifenyl)-4-yyli7nietoksi7-3-hydr- oksi-4-(4-morfolinyyli)-syklopentyyli7-4-hepteenihappo ja sen lR-isomeeri, Γΐά (Z)-2 β, 3P>, 5λ7 ( + )-7-£5-ZZ~( 1»1' -bifenyl) - 4-yyliJmetoksi7-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)syklopentyy-147-4-hepteenihappo ja sen lR-isomeeri sekä niiden fysio-20 logisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esim. hydraa-tit). Näiden yhdisteiden lR-isomeerit, nimenomaan juuri mainitun piperidinyyliyhdisteen hydrokloridisuolan lR-iso-meeri, ovat erityisen tärkeitä.
Yhdisteiden, joilla on kaava (1), synteesi käsittää 25 monivaiheisen reaktiosarjän, ja FI-patenttihakemuksessa 821 504 esitetään useita mahdollisia, keskenään vaihtoehtoisia teitä. Jossakin vaiheessa nämä reaktiotiet tavallisesti sisältävät vaiheen, jossa ö<-hydroksisyklopentaani-välituote muutetaan P-hydroksisyklopentaanivälituotteeksi 30 esimerkiksi hapettamalla ensin d-hydroksiyhdiste syklopen-tanoniksi ja pelkistämällä viimeksi mainittu sitten β-hydr-oksiyhdisteeksi. On kuitenkin myös mahdollista käyttää reak-tiosarjaa, jonka viimeinen vaihe on haluttua tuotetta vastaavan ot-hydroksiyhdisteen ώ-hydroksiryhmän epimerointi.
. 76328 4 Käytettävissä olevien synteesiteiden lukumäärän ja monimutkaisuuden vuoksi monia seikkoja on otettava huomioon pohdittaessa minkä tahansa yksittäisen, kaavan (1) mukaisen yhdisteen tuotantoa. Ei ole toivottavaa pelkästään 5 optimoida synteesin saanto ja halutun tuotteen fysikaalinen muoto ja puhtaus vaan myös kehittää uusi tekniikka, jota voidaan soveltaa kaupallisesti ja harkita siis tunnettujen menetelmien vaihtoehtona.
Nyt on todettu, että kaavan (1) mukaisia yhdisteitä 10 voidaan FI-patenttihakemuksessa 821 504 kuvattujen menetelmien lisäksi valmistaa tyydyttävästi hydrolysoimalla vastaava, jäljempänä esitetyn kaavan (2) mukainen esteri, amidi, nitriili tai ortoesteri.
Edelleen on todettu, että kaavan (1) mukaisia yhdis-15 teitä voidaan valmistaa pelkistämällä ja sen jälkeen tai samanaikaisesti hydrolysoimalla vastaava syklopentanonies-teri, -amidi, -nitriili tai -ortoesteri, jolla on jäljempänä esitetty kaava (3). Tällöin välituotteet ja reaktio-olosuhteet voidaan valita siten, että erillistä hydrolyysi-20 vaihetta eri tarvita ja tuote saadaan suoraan halutussa muodossa.
Kaavan (3) mukaiset lähtöaineet valmistetaan edullisesti hapettamalla vastaava öl-hydroksisyklopentaaniesteri, -amidi, -nitriili tai -ortoesteri. On todettu, että muutet-25 taessa fll-hydroksisyklopentaanivälituote halutuksi P-hydr-oksituotteeksi on edullisinta toteuttaa välttämättömät hapetus- ja pelkistysvaiheet käyttäen lähtöainetta, jonka sivuketjukarboksyyliryhmä on ennalta muutettu esteri-, amidi-, nitriili- tai ortoesteriryhmäksi.
30 Tämän keksinnön kohteena on siten menetelmä edellä määriteltyjen kaavan (1) mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen tai solvaattien valmistamiseksi siten, että (A) vastaava yhdiste, jolla on kaava (2) 5 76328 OR2 « A-' <ch2)2xwz ,2) jossa R2, Y, X ja W ovat edellä määritellyt ja Z on (a) -C02R^, jossa R^ on 10 (1) -CR4R5R6, jossa sekä R4 että R5 on fenyyli ja R6 on vety tai fenyyli, (2) SiR^R^R^, jossa R^, R® ja R^ ovat fenyyli tai C1_6-alkyyli, (3) -CH2CC13, 15 (4) -CH2CH=CH2- tai (5) -CH (R10) BCH2R13-, jossa B on -O- tai -S- ja R10 ja R^ ovat vety tai C-^.^-alkyyli tai R-*-0 ja R*1 yhdessä muodostavat ryhmän -(CH2)2- tai ~(CH2) j-, (b) -CONR22, jossa R12 on vety tai C3_4~alkyyli, 20 (c) -CN tai (d) -C(OCH2)3CR13, jossa R^2 on C3_4~alkyyli, hydrolysoidaan tai (B) vastaava yhdiste, jolla on kaava (3) 2 5 °R2 l
A^-(CH2) 2XWZ
(3) U Y 1 2 3 4 5 6 2 o 3 jossa R , Y, X, W ja Z ovat edellä määritellyt, pelkistetään ja samanaikaiset! tai sen jälkeen hydrolysoidaan ja 4 haluttaessa 5 (i) muutetaan kaavan (1) mukaisen yhdisteen suola va- 6 paaksi hapoksi, 6 76328 (ii) muutetaan kaavan (1) mukaisen yhdisteen suola toiseksi kaavan (1) mukaisen yhdisteen suolaksi, ja/tai (iii) kaavan (1) mukainen yhdiste muutetaan suolaksi käsittelemällä sitä hapolla tai emäksellä.
5 Kaavoissa (2) ja (3) Z on edullisesti kohdassa (a) (1) määritelty, esimerkiksi sellainen ryhmä jossa R"*" on trife-nyylimetyyli tai difenyylimetyyli. Erityisen edullisesti R^ on trifenyylimetyyli.
Kun Z on tyyppiä (a) (5) oleva ryhmä, on edulli- 10 sesti tetrahydropyranyyli.
Kaavan (2) mukaiset yhdisteet, jossa Z on tyyppiä (a) oleva ryhmä, voidaan yleensä hydrolysoida happamissa tai emäksisissä olosuhteissa esimerkiksi orgaanisessa liuotti-messa tai orgaanisen liuottimen ja veden seoksessa ja missä 15 tahansa sopivassa lämpötilassa, joka ei ylitä seoksen refluksoitumislämpötilaa.
Soveltuvia emäksiä ovat epäorgaaniset emäkset, kuten NaOH ja KOH. Soveltuvia happoja ovat epäorgaaniset hapot, kuten suolahappo, ja orgaaniset hapot, kuten trifluorietik-20 kahappo tai etikkahappo. Tällaisiin hydrolyyseihin soveltuvia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dioksaani, eetteri, eetteri-vesi-seos, tolueeni, CH3CN ja alkoholi-vesi- seokset.
1 7 q o
Esterit, joissa R on ryhmä -SiR R R , voidaan myös 25 hajottaa fluoridia (esim. tetra-n-butyyliammoniumfluoridia, KF:a tai HF:a) käyttäen ja käyttäen reaktiossa liuottimena tetrahydrofuraania tai vesi-asetonitriili-seosta.
Esterit, joissa R* on -CH2CCI3, voidaan hajottaa myös pelkistämällä esimerkiksi metallilla, kuten sinkillä, lie-30 västi happamissa olosuhteissa käyttäen esimerkiksi fosfaattipuskuria. Soveltuvia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dioksaani ja dimetoksietaani.
R^:n ollessa ryhmä, joka on tyyppiä (5), ja B:n ollessa -S- hydrolyysi voidaan toteuttaa Hg(II)-suolojen, esi-35 merkiksi elohopea(II)-trifluoriasetaatin tai HgC^^n, ollessa läsnä käyttäen liuottimena esimerkiksi vesi-CI^CN-seosta.
7 76328 Nämä esterit voidaan hydrolysoida myös Ag (II) suolojen /j=sim. Ag(N03)2:n7 ollessa läsnä käyttäen liuottimena esimerkiksi tetrahydrofuraania, dioksaania, dimetoksietaania tai CH3CN:nä.
5 Kaavan (2) mukaiset yhdisteet, joissa Z on tyyppiä (b) tai (c) oleva ryhmä, voidaan yleensä hydrolysoida epäorgaanista emästä (esim. KOH:a) käyttäen sopivassa liuotti-messa, kuten veden ja etanolin tai etyleeniglykolin seoksessa, lämpötilassa, joka ei ylitä seoksen refluksointiläm-10 pötilaa.
Kaavan (2) mukaiset yhdisteet, joissa Z on tyyppiä (d) oleva ryhmä, voidaan yleensä hydrolysoida lievästi hap-pamissa olosuhteissa (esim. etikkahappoa tai hapanta fosfaattipuskuria käyttäen) 5-35°C:n lämpötilassa, esim. huo-15 neen lämpötilassa.
Muodostunut kaavan (1) mukainen happo voidaan eristää suolana, esimerkiksi epäorgaanisen hapon kanssa muodostettuna suolana, kuten hydrokloridina. Tämä on erityisen kätevää ja edullista silloin, kun hydrolyysi suoritetaan samal-20 la hapolla; suolan muodostuminen ja hydrolyysi tapahtuvat silloin samassa reaktiovaiheessa.
Haluttaessa happo voidaan vapauttaa alunperin muodostuneesta suolasta ja muuttaa toiseksi suolaksi, mikäli se on tarpeen. Suola voidaan muuttaa toiseksi suolaksi esimer-25 kiksi kationinvaihtoreaktiolla.
Yleensä suolan muodostus voidaan toteuttaa orgaanisissa tai epäorgaanisissa liuottimissa esimerkiksi 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevissa lämpötiloissa. Esimerkkejä soveltuvista orgaanisista liuottimista ovat eette-30 ri, etyyliasetaatti, CH2Cl2 ja dimetoksietaani.
Epäorgaanisten emästen suolat voidaan valmistaa lisäämällä emäs kaavan (1) mukaisen hapon liuokseen, jossa liuottimena on veden ja orgaanisen liuottimen seos. Joitakin suoloja voidaan valmistaa myös kationivaihtoreaktiolla; 35 esimerkiksi kalsiumsuola voidaan valmistaa lisäämällä jotakin kalsiumsuolaa (esim. kloridia tai asetaattia) kaavan (1) 8 76328 mukaisen yhdisteen suolan, esimerkiksi amiini- tai alkali-metallisuolan, liuokseen.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on siis erityisen käyttökelpoinen valmistettaessa kaavan (1) mukaisen yhdis-5 teen suola käsittelmällä yhdiste, jolla on kaava (2) (esim. yhdiste, jossa Z on tyyppiä (a), erityisesti tyyppiä (a) (1) oleva ryhmä, esimerkiksi sellainen, jossa R*· on trifenyyli-metyyli), hapolla tai emäksellä. Siten esimerkiksi kaavan (1) mukaisen yhdisteen hydrokloridi voidaan valmistaa kä-10 sittelemällä juuri mainitun, kaavan (2) mukaisen yhdisteen liuos kloorivedyllä tai kloorivetyhapolla. Tämä menetelmä soveltuu erityisesti edellä esitettyjen, edullisten kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistukseen.
Yhdisteet, joilla on kaava (2), voidaan valmistaa pel-15 kistämällä vastaava syklopentanoni, jolla on kaava (3): OR2 i i
(CH?) 2XWZ
<3)
Joissakin tapauksissa, erityisesti silloin, kun Z on tyyppiä (a) (1) oleva ryhmä (esim. trityyli), valmistetta- 25 van kaavan (2) mukaisen yhdisteen hydrolyysi tapahtuu joko pelkistyksen aikana tai eristettäessä tuote, mistä on se etu, että erillistä hydrolyysivaihetta ei tarvita. Siten kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös pelkistämällä ja samanaikaisesti tai sen jälkeen hydrolysoi-30 maila vastaava kaavan (3) mukainen yhdiste.
Pelkistys voidaan tehdä esimerkiksi selektiivisellä pelkistimellä, kuten di-isobutyylialumiini-2,6-di-t-butyyli- 4-metyylifenoksidilla, litiumtrisamyyliboorihydridillä, 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifenoksimagnesiumhydridillä, kalium-35 tri-isopropoksiboorihydridillä tai tri-isobutyylialumiinil-la. Reaktiolämpötila voi olla -10 - -78°C. Soveltuvia liuottimia ovat tetrahydrofuraani tai tolueeni.
9 76328
Yhdisteet, joilla on kaava (3), valmistetaan edullisesti hapettamalla vastaava öl-hydroksiyhdiste, jolla on kaava (4): OR2 5
(CH2) 2XWZ
/ \ (4)
HO Y
10
Soveltuvia hapetusmenetelmiä kuvataan GB-patenttijulkaisussa 2075503A.
Yhdisteet, joilla on kaava (4), jossa Z on tyyppiä (a) oleva ryhmä, voidaan valmistaa esteröimällä vastaava 15 karboksyylihappo, so. yhdiste, jolla on kaava (4), jossa Z on -C00H. Tavanomaiset esteröintimenetelmät ovat käyttökelpoisia.
Yhdisteet, joilla on kaava (4), jossa Z on tyyppiä (a) (1), (a) (2), (a) (4) tai (a) (5) oleva ryhmä, voidaan 20 siis valmistaa antamalla vastaavan karboksyylihapon reagoida asianmukaisen halogenidin R^Hal kanssa, jossa Hai merkitsee halogeenia. Reaktio suoritetaan soveltuvan emäksen, esim. kalium-t-butoksidin tai steerisesti estetyn amiinin, kuten Ν,Ν-di-isopropyylietyyliamiinin tai trietyyliamiinin, 25 ollessa läsnä soveltuvassa liuottimessa (kuten CH3CN:ssä, CH2Cl2:ssa tai dimetyylisulfoksidissa) esimerkiksi 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa.
Esterit, joissa on -CH2CCI3, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavan karboksyylihapon reaktiivinen johdan-30 nainen CCI3CH2OH:11a. Reaktio voidaan tehdä esimerkiksi huoneen lämpötilassa käyttäen liuottimena vaikkapa asetonia ja, milloin se on tarkoituksenmukaista, pyridiinin ollessa läsnä .
Soveltuva reaktiivinen johdannainen on hapon seka- 35 anhydridi, joka on muodostettu esimerkiksi käsittelemällä happoa klooriformaatilla soveltuvan emäksen, kuten trietyy- ίο 7 632 8 liamiinin tai pyridiinin, ollessa läsnä ja lämpötilan ollessa -10°C.
Klooriformaatti voi olla esimerkiksi C^_4~alkyyli-(esim. isobutyyli-), aryyli- (esim. fenyyli-) tai aralkyyli-5 klooriformaatti (esim. bentsyyliklooriformaatti).
Karboksyylihapot, jotka ovat tarpeen esteröintireak-tioiden lähtöaineina, voidaan valmistaa GB-patenttijulkaisussa 2075503A kuvatuin menetelmin.
Yhdisteet, joilla on kaava (4), jossa Z on tyyppiä 10 (b) oleva ryhmä, voidaan valmistaa muodostamalla amidi vas taavasta karboksyylihaposta, so. vastaavasta yhdisteestä, jossa substituentin Z tilalla on -C00H. Tavanomaiset menetelmät happojen muuttamiseksi amideiksi ovat käyttökelpoisia .
15 Karboksyylihapon reaktiivista johdannaista voidaan
1 O
esimerkiksi käsitellä ammoniakilla tai amiinilla (R ^NHrlla soveltuvassa liuottimessa, esimerkiksi asetonissa tai aseto-nitriilissä. Reaktiivinen johdannainen voi olla esimerkiksi sellainen kuin edellä kuvattiin.
20 Yhdisteet, joilla on kaava (4), jossa Z on tyyppiä (c) tai (d) oleva ryhmä ja Z on cis-CH=CH-, voidaan valmistaa saattamalla aldehydi, jolla on kaava (5): OR2 i 25 /\-\yCR0 / V (5) / y HO 1 2 3 4 5 6 reagoimaan sopivan Wittig-reagenssin kanssa, esimerkiksi 2 fosforaanin kanssa, jolla on kaava (R^) 3P=CHWZ (jossa R^ 3 on C^_g-alkyyli tai aryyli, esimerkiksi monosyklinen aryyli, 4 kuten fenyyli). Soveltuvia liuottimia reaktiossa käytettä 5 viksi ovat hiilivedyt (esim. bentseeni tai tolueeni), eet- 6 terit (esim. tetrahydrofuraani), dialkyylisulfoksidit (esim. dimetyylisulfoksidi), alkoholit ja halogenoidut hiilivedyt.
n 76328
Reaktio voidaan tehdä missä tahansa sopivassa lämpötilassa, joka on välillä -70 - 50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa. Tuotteen ryhmää X voidaan sen jälkeen modifioida halutulla tavalla.
5 Välituotteiden, joilla on kaava (5), valmistusta ku vataan GB-patenttijulkaisussa 2075503A.
Haluttaessa määrätty kaavan (1) mukaisen yhdisteen enantiomeeri edellä mainituissa menetelmissä tulisi käyttää lähtöaineita, joilla on haluttu stereokemiallinen rakenne.
10 Sellaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi enan-tiomeerisesta bisykloheptanonista, joka on esitetty EP-jul-kaisussa 74856, käyttäen menetelmiä, joita on kuvattu yleisluontoisesti GB-patenttijulkaisuissa 2028805A, 2075503A ja 2097397A (FI-patenttihakemus 821 504).
15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lämpötilat on esitetty Celsiusasteina. Seuraavia lyhenteitä on käytetty: TLC Ohutkerrokromatografia SiC^ia käyttäen PE Petrolieetteri (kp. 40-60°C) 20 THF Tetrahydrofuraani DMSO Dimetyylisulfoksidi DIBAL Di-isobutyylialumiinihydridi ER Eetteri DMF Dimetyyliformamidi 25 EA Etyyliasetaatti
Kromatografiset käsittelyt tehtiin silikageeliä käyttäen, ellei toisin ole mainittu. Kuivaus tarkoittaa kuivaamista MgSO^rlla. "Hyflo" on suodatuksen apuaine.
Välituotteen 1 valmistusta kuvataan GB-patenttijul-30 kaisussa 2075503A.
Välituote 1 £1R-Z.T.cMZ) - 2h, 3d, 5<QJ- ( + ) - 7-£5-CCi 1 , 1' -bifenyl) -4-yyli7metoksi7-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)syklo-pentyyli7-4-hepteenihappo 12 76328 Välituotteiden 2-6 valmistusta kuvataan GB-patentti-julkaisussa 2097397A.
Välituote 2 /1R- (endo, anti)_/- ( + ) -5-hydroksi-7- (1-piperidinyyli) bi-5 syklo/2.2.l/heptan-2-oni Välituote 3 £lR- (1 c( , 2 /3,3c/ , 5.-/ )J- ( + ) -5-//7.1, 1' -bifenyl) -4-yy 1 ij/metok-si7-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)syklopentaaniasetaldehydi Välituote 4 10 /lR-/io< (Z) , 2/3,3 /3 , 5o(Jj/- ( + ) -7-/5-///1 f 1 '-bifenyl) -4-yylij7-metoksi/-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)syklopentyyli/-4-hep-teenihappo Välituote 5 /JR-/ίο/ (Z) ,2/3 , 3/?, 5 + ) -bifenyl)-4-yy \\J - 15 metoksi/-3-hydroksi-2- (4-morfol inyy] i) syklopentyyli/-4-hep-teenihappo Välituote 6 /1R- (1 °< ,2/3 ,3/3 ,5c/ )J7-( + )-5-/2(1,1'-bifenyl) -4-yyli/-metoksi7-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)syklopentaanipropa-20 naali.
Välituotteiden 7 ja 8 valmistusta kuvataan GB-patent-tijulkaisussa 2108116a.
Välituote 7 l'lR-β^ (Z) , 2/3 ,3/3,5 ( + ) -2-propenyyli-7-/5-//( 1 ,11 - 25 bifeny))-4-yyli/- metoksi/-3-hydroksi-2-(1-piperidi- nyyli)syklopentyyli)-4-hepteenihappo Välituote 8, βκ-βοζ (z) ,2/3 ,3/3 ,5o( _//- ( + ) - (metyylitio) metyyli/7-/5-///1,1'-bifenyl)-4-yyli/metoksi/-3-hydroksi-2-(1-piperi-30 dinyyli)syklopentyyli/-4-heptenoaatti/ Välituote 9 /lR- (le/ , 2/? , 3o< , 5 oC )J- ( + ) -5-//71, 1 ' -bifenyl) -4-yyli/metok-si/i-3-hydroksi-2- (1-piperidinyyli) syklopentaanipropanaali. Liuos, jossa oli välituotetta 3 (13 g) tolueenissa 35 (39 ml), lisättiin pisaroittaan suspensioon, jossa oli ka- 13 ]ium-t-butoksidia (5,96 g) tolueenissa (52 ml). Lisättiin metoksimetyy.1 itrifenyylifosfoniumkloridia (15,93 g), ja seosta sekoitettiin yön yli (18 h).
Lisättiin 2N suolahappoa (52 ml), ja seosta kuu-5 mennettiin 40°:ssa samalla sekoittaen 30 min. Lisättiin kiinteätä I^CO^za (13 g), orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (52 ml) ja kuivattiin atseotrooppisesti, jolloin saatiin välituotteen 9 tolueeniliuos (115 ml). Osa .liuoksesta (8,8 ml) puhdistettiin kromatografisesti käyt-10 täen eluenttina EA-metanoli-seosta (9:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaahtona (0,53 g).
TLC: EA-metanoli-seoksessa (4:1) R^. = 0,15.
A'7^3 = +42,8° (CHCI3) Välituote 10 15 /1R-/W (Z) , 2 ^ , 3 , 5<VJJ- (+) -7-/5-//11,1’ -bifenyl) -4- yyli^nfietoksi^-O-hydroks i-2- (1-piperidinyy li) syklopentyyli/- 4-hepteenihappohydrokloridi
Liuokseen, jossa oli ^-suojakaasun alla kalium-t-butoksidia (21,49 g) tolueenissa (198 ml) ja THFrssa (52 ml), 20 lisättiin 3-(karboksipropyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (41,14 g). 1,5 h:n kuluttua lisättiin liuos, jossa oli välituotetta 9 (24,5 g) tolueenissa (220 ml), ja seosta sekoitettiin 3h. Lisättiin vettä (1.25 ml), seosta ravistettiin voimakkaasti, ja kerrokset erotettiin. Vesikerros pes-25 tiin tolueenilla (2 x 225 ml), joka heitettiin pois, siihen lisättiin sitten 2N suolahappoa (kunnes pH-arvo oli 7,5), ja seos uutettiin Ci^C^^la (2 x 225 ml). Yhdistetyt CH2C.12~uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka oli va-30 paan emäksen muodossa, kumimaisena aineena (24,47 g).
Liuos, jossa oli mainittua emästä (93 mg) Ci^C^rssa (1,5 ml), käsiteltiin vetykloridin eetteriliuoksella, jota oli ylimäärin. Liuottimet poistettiin, ja öljymäinen jäännös trituroitiin käyttäen ER:ä (5 ml). Tulokseksi saatu kiin-35 teä aine suodatettiin, pestiin ER:llä ja kuivattiin, joi- 14 7632 8 loin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (92 mg), sp. 132,5-136° (pehmenee 128°:ssa).
/V7p5 = +52,9° (CHC13) Välituote 11 5 /1R- (endo, anti )J- ( + ) -5-//4 ' -metoksi (1,1' -bifenyl) -4-yyliJ- metoksi7-7-(1-piperidinyyli)bisyklo/2.2.l/heptan-2-oni
Seosta, jossa oli välituotetta 2 (30,51 g), bentsyy-litrietyyliammoniumkloridia (6,65 g) ja 4-(bromietyyli)-4'-metoksi(1,1'-bifenyyliä) (52,6 g) CH2Cl2:ssa (365 ml) ja 10 17 N NaOHrssa (325 ml), sekoitettiin voimakkaasti ympä ristön lämpötilassa 18 h. Seos laimennettiin vedellä (1 1) ja uutettiin Cl^Cl^^lla (3 x .150 ml). Yhdistetyt uutto-liuokset kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta 15 (ensin 1:1 myöhemmin 7:3), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (40,2 g). Osa siitä kiteytettiin uudelleen EA-PE-seoksesta, sp. 109,5-110,5°.
W™·1 = +22,7° (CHC13) Välituote 12 20 /lR- (endo, anti)J7- ( -) -6-//4 1 -metoksi (1,1' -bifenyl) -4-yyli7-metoksi7-8-(1-piperidinyyli)-2-oksabisyklo/3.2.l/oktan- 3-oni
Liuos, jossa oli peretikkahappoa etikkahapossa (5,6 M, 124 ml), lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen 25 seokseen, jossa oli välituotetta 11 (42 g) CF^C^issa (235 ml), 2 N H2SO^:a (29 ml) ja vettä (159 ml), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 h. Seoksen pH säädettiin noin arvoon 7 käyttäen 5 N NaOH:a ja fosfaattipuskuri pH 5:tä, ja sen jälkeen seos uutettiin 30 Ha (3 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset lisättiin natriummetabisulfiittiliuokseen, jota oli ylimäärin, ja seosta sekoitettiin 24 h. Seos uutettiin EA:lla (1 x 500 ml, 2 x 240 ml), ja yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös puhdis-35 tettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina EA-PE-seosta 15 76328 (1:1.), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (24,4 g). Osa siitä kiteytettiin uudelleen EA-PE-seoksesta, sp.
116,5-117,5°.
Ζ'°</β3'4 = -24,5° (CHC13) 5 Välituote 1_3 /1R- (1 o( ,2 /3,3 ¢(,5-/ ) 7“ ( ) - 3-hydroks 1-5-/2¾ 1 -metoksi (1,1'- bifenyl)-4-yyli/metoksi2-2“(1-piperidinyyli)syklopentaani-asetaldehydi
Kylmään -70° liuokseen, jossa oli välituotetta 12 ]0 (24 g) CH^Cl-^ssa (240 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin hitaasti DIBAL:a heksaanissa (1 M, 114 ml). 0,5 h:n kuluttua lisättiin metanolia (240 ml), aluksi hitaasti, ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 h. Saostuma erotettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin, jolloin 15 saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaahtona (24,1 g).
TLC: EA-metanoli-seoksessa (9:1) = 0,35 Välituote 14 /1R- (le*' , 2 /$, 3-/ , 5o( )J- ( + ) -4-//4 ' -metoksi (1,1' -bifenyl) - 4-yyliy'metoksi/-3- (3-metoksi-2-propenyyli) -2- (1-piperidi-20 nyyli)syklopentanolihydrokloridi
Liuos, jossa oli välituotetta 13 (24,1 g) THF:ssa (75 ml), lisättiin jäähdytettyyn (-5-0°) liuokseen, jossa oli metoksimetyylitrifenyylifosfoniumkloridista (78 g) saatua ylidiä ja kalium-t-butoksidia (25,5 g) THFrssa 25 (800 ml) ja jota sekoitettiin. 1,5 h:n kuluttua lisättiin metanolia (100 ml), ja liuottimet poistettiin alipaineessa. Jäännös, johon oli lisätty fosfaattipuskuri pH 6,5:ä (600 ml), uutettiin CJ^CJ^rlla (3 x 150 ml), ja yhdistetyt uutto-liuokset kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 30 kromatografisesti käyttäen eluenttina EA-metanoli-seosta (4:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljy-mäisenä vapaan emäksen muodossa (24,8 g). Osa siitä muutettiin hydrokloridisuolaksi, jonka sp. oli 150-151° (hajoaa). M?'1 = +38,1° (CHC13) 35 16 76328 Välituote 15 /lR- (loC ,2 β , , 5*V ) _/-( + ) -3-hydroks1-5-/^4 ' -inetoksi (1,1’- bifenyl) -4-yyli7metoksi/-2- (i-piperidinyyli) syklopentaani-propanaalihydrokloridi 5 Liuosta, jossa oli välituotetta 14 (24,3 g) 2N HCl: ssa (55 ml) ja asetonissa (250 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 h. Suurin osa asetonista poistettiin alipaineessa, ja jäännös, johon oli lisätty vettä, uutettiin CI^C^: 11a (3 x 150 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja 10 haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (23,6 g).
Osa siitä trituroitiin eetteriä käyttäen, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä jauheena, jonka sp. oli 182-185° (hajoaa) .
/.~°C7p2'1 = +51,5° (CHC13) 15 Välituote 16 /l.R-/l°( (Z) ,2 β , 3 , 5 7/M + )-metyy li/7-/3-hydroksi-5-/T4 ' - metoksi- (1,1' -bifenyl) -4-yyli/metoksiy'-2- (1-piperidinyyli) -syklopentyy117-4-heptenoaatti/hydrokloridi
Suspensio, jossa oli välituotetta 15 (23,6 g) THF: 20 ssa (300 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli 3-(karboksi-propyyli)trifenyylifosfoniumbromidista (69,5 g) saatua yli-diä ja kalium-t-butoksidia (36,3 g) THF:ssa (1000 ml). 2 h:n kuluttua lisättiin vettä (200 ml), ja THF poistettiin alipaineessa. Jäännös laimennettiin vedellä (250 ml) ja uutet-25 tiin ERrllä (3 x 200 ml), joka heitettiin pois. Vesikerros neutraloitiin 5N HCl: a käyttäen ja uutettiin CH2CI ^ · -1 la (3 x 200 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännöksen annettiin seisoa metanolissa (250 ml), joka sisälsi väkevää rikkihappoa (5 ml), 19 h. Suurin 30 osa metanolista poistettiin alipaineessa, ja jäännös neutraloitiin 2N NaOH:a ja fosfaattipuskuri pH 6,5:ä (150 ml) käyttäen. Seos uutettiin EA:lla (3 x 150 ml), ja yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-meta-35 noli-seosta (aluksi 9:1 myöhemmin 4:1), jolloin saatiin 17 76328 otsikon mukaista yhdistettä öljynä vapaan emäksen muodossa (15,9 g). Osa siitä muutettiin hydrokloridisuolaksi, jonka sp. oli 122-125° (hajoaa).
/^7¾2,5 = +55,9° (CHC13) 5 Välituote 17 /l.R-^1 ^ (Z) ,2/) ,3o( ,5 777" ( + ) -7_^3”hydroksi-5-//'4 ' -metoksi-(1,1'-bifenyl)-4-yyli7metoks1/-2-(1-piperidinyyli)syklopen tyylij7-4-hep teen ihappohydrok lori di
Seosta, jossa oli välituotetta 16 (6,59 g), 5N 10 NaOH:a (7,6 ml) ja metanolia (65 ml), sekoitettiin voimakkaasti ympäristön lämpötilassa 24 h. Suurin osa metanolista poistettiin alipaineessa, ja jäännös, johon oli lisätty fosfaattipuskuri pH 6,5:ä (170 ml), uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdu-15 tettiin, jolloin saatiin vaahtomaista ainetta (6,4 g). Osa emäksestä käsiteltiin ER-C^C^-seoksessa vetykloridin eetteriliuoksella, jota oli ylimäärin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä,sp. 137-138,5°.
7^7^4,1 = +51° (CHC13) 20 Välituote 18 7lr-7i^ (Z) , 2 /5 , 3o< , ( + ) -trifenyylimetyy 11/7-^5-/^(1,1' - bifenyl)-4-yyli7metoksi7-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)syk- lopentyyli7-4-heptenoaatti7
Kylmään (5°) liuokseen, jossa oli välituotetta 10 25 emäsmuodossa (5,88 g) ja trityylikloridia (4,4 g) C^C^: ssa (24 m]), lisättiin trietyyliamiinia (2,49 ml). Seosta sekoitettiin 30 min, jonka jälkeen siihen lisättiin vettä (60 ml) ja lisää (30 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin sitten alipaineessa. Jäännös 30 tislattiin atseotrooppisesti (60 ml) kanssa, jol loin saatiin valkoista öljyä (10,13 g), joka puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina alumiinioksidia (500 g) ja eluenttina EA:a, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (5,14 g).
35 TLC (A^O-jJs EA-metanoli-seoksessa (49:1) R^ = 0,52 76328 18 Ό = +34,2° (CHC13) Välituote 19 a) ^ (Z) ,2/3 , 5 (-)-trifenyylimetyyli/7-/5- /211 ^ 1' -bif enyl) -4-yyli/inetoksi7-3-okso-2- (1-piperidinyy- 5 li) syk.lopentyyli7-4-heptenoaatti7
Liuokseen, jossa oli välituotetta 18 (6,47 g) Cl^C^iSsa (65 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin 2°:ssa trietyyliamiinia (9,17 ml) ja sen jälkeen liuos, jossa oli pyridiini-SO^-kompleksia (5,75 g) DMSOrssa (65 ml). Synty-10 nyttä liuosta sekoitettiin 3-5°:ssa 2 h, ja sen jälkeen reaktio pysäytettiin lisäämällä pisaroittain jäävettä (65 ml). Reaktioseos uutettiin ERrllä (2 x 65 ml), ja uuttoliuos pestiin vedellä (65 ml), IM sitruunahapolla (4 x 10 ml) ja vedellä (10 ml). Haihdutettaessa kuivatut 15 (Na2SO^) liuottimet saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaahtona (5,9 g).
IR (CHBr3) : 1 7 40 cm"1 2X7 £ 4 = -12° (CHC13)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: 20 b) /lR-,/!.^ (Z ) , 2 fi , 5*7//- (-) -difenyylimetyyli/7-25-/2'(l, 1' -bifenyl)-4-yyli7metoksi7-3-okso-2-(1-piperidinyyli)syklopen-tyyli/-4-heptenoaatti7 välituotteesta 22. Puhdistus kromato-grafisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (3:2). Analyysissä saatiin: C 80,5, H 7,5, N 2,2 25 C43H47N04 edellyttää: C 80,5, H 7,4, N 2,2 % ^720 * 3 = -13° (CHC13) c) 2lR~31 (Z) , 2 /3 , 5 'JJ- (-) -metoksimetyyli27-/5-/21l, 1' - bifenyl)-4-yyli7metoksi/“3-okso-2-(1-piperidinyyli)syklo-2Q pentyyll7-4-heptenoaatti7 Välituotteesta 20 d. Puhdistus kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (1:1).
Analyysissä saatiin: C 73,6, H 8,3, N 2,6 ^32^41^5 edellyttää: C 73,9, H 8,0, N 2,7 % 35 ΑΥ./^1 = -14,4° (chci3) 19 76328 d) /]R-/lo( (Z) , 2/)> , 5 o/7/-( )-trifenyylimetyyli/7-/5-//4'-metoksi (1,1'-bifenyl)-4-yyli/metoksi/-3-okso-2-(1-pipe-ridinyyli)syk]opentyyli7-4-heptenoaatti/ Välituotteesta 17. Puhdistus kromatografisesti käyttäen 5 eluenttina ER-PE (kp. 60-80°)-seosta {1:1).
TLC: ER-PE (kp 60-80°)-seoksessa (1:1) R^. = 0,29 e) /1r-/1o<(Z) ,2/S , 5 ΎJJ- (-)-7-/5-//71,1' -bifenyl) -4-yyliemet ok si/- 2- (4-morf olinyy li) - 3-ok sosyk lopen tyyli/- 4-hep teeni -amidin etyyliasetaatin kanssa muodostama yhdiste (4:1) 10 Välituotteesta 23e. Puhdistus kromatografisesti käyttäen eluenttina EA-metanoli-seosta (9:1).
Analyysissä saatiin: C 72,0, H 7,6, N 5,55 ^29^36N2^4 * ^' ^~*C4H8°2 edellyttää: C 72,1, H 7,7, N 5,6 %
/W/?4 = -11,4° (CH Cl J
15 Välituote 20 a) /1r-/].o( (z) ,2β ,3/3,5o//7-( ) -trifenyylimetyy li/7-/B-/77 1,1' -bifenyl) -4-yyli/rmetoksi7-3-hydroksi-2- (1-piperidi-nyyli)syklopentyyli/-4-heptenoaatti7 20 Liuokseen, jossa oli välituotetta 4 (0,376 g) Ct^C^: ssa (5 ml) ja trietyyliamiinia (0,45 ml) ja jota sekoitettiin ja joka oli jäähdytetty jäällä, lisättiin trityylikloridia (0,56 g). 1,25 h:n kuluttua seos laimennettiin fosfaatti-puskuri pH 6,5:llä (50 ml), ja tuote uutettiin EA:iin 25 (2 x 50 ml). EA-uuttoliuos kuivattiin ja haihdutettiin ali paineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-trietyyliamiini-seosta (100:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (0,28 g).
30 TLC (Al203) : Etassa Rf = 0,7
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: b) /lR-/iO( (Z) ,2/3 , 3 β ,5°(^7- (+) - (tetrahydro/2H/pyran-2-yyli)/7-/5-//71,1'-bifenyl)-4-yyli7metoksi/-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)-syklopentyyli/-4-heptenoaatti/ 35 Välituotteesta 4 ja 3,4-dihydro-/2H/pyraanista THF:ssa.
Puhdistus kromatografisesti käyttäen adsorbenttina alumii- 76328 20 nioksidia ja eluenttina ensin ER:ä ja sen jälkeen EA:a ja EA-metanoli-seosta (19:1).
Analyysissä saatiin: C 74,3, H 8,7, N 2,6 C35^47N(^5 ecJellyttää: C 74,8, H 8,4, N 2,5 % 5 /W7p° = +59° <chci3) c) /1R-/1<* (Z) , 2/7 , 3 fl , ( + ) - (1-etoksietyyli) /7-/5-//- (1,1' -bifeny.1) -4-yy li7metoksi7-3-hydroksi-2- (1-piperidi-nyyli)syklopentyyli/-4-heptenoaatti/ Välituotteesta 4 ja (1-kloorietyyli)etyylieetteristä THF: 10 ssa. Puhdistus kromatografisesti käyttäen adsorbenttina alumiinioksidia ja eluenttina ER-PE-seosta (1:1).
Analyysissä saatiin: C 74,6, H 8,6, N 2,9 C34H47NO5 edellyttää: C 74,3, H 8,6, N 2,55 %.
/W9 = +61,8° (CHCl 3) 15 d) /lR-/lo! (Z) , 2 β , 3 p>, 5 ( + ) -metoksimetyyli/7-/5- //.(1, l'-bifenyl) -4-yyli/metoksi/-3-hydroksi-2- (1-piperidi-nyyli)syklopentyyli/-4-heptenoaatti/ Välituotteen 10 emäsmuodosta, kloorimetyylimetyylieetteris-tä ja di-isopropyylietyyliamiinista DMF:ssa. Puhdistus 20 kromatografisesti käyttäen eluenttina EA-Et^N-seosta (99:1). TLC^EA-metanoli-Et^N-seoksessa (89:10:1) = 0,4 /V/d3 = +62'7° (CHCI3) e) /lR-/lo( (z) , 2 β , 3 β , 5 dj]- ( ) - (1,1-dimetyylietyyli) di-25 metyylisilyy 11/7-/5-//( 1,1’-bifenyl)-4-yyli7metoksi7-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)-syklopentyyli/-4-heptenoaatti Välituotteesta 5 ja t-butyylidimetyylisilyylikloridista.
TLC: ER:ssä Rf = 0,31 Välituote 21 30 a) /lR-/lo( (Z) , 2/5,5okJJ-{ ) - (1,1-dimetyylietyyli) dimetyy-lisilyyli-/7-/5-//*(l, 1' -bifenyl) -4-yyli/metoksi/-3-okso-2-(1-piperidinyyli)-syklopentyyli7~4-heptenoaatti7 Jäähdytettyyn (0°) suspensioon, jossa oli välituotteen 10 kamferisulfonaattia (1,6 g) Ci^C^issa (7 ml) ja 35 jota sekoitettiin, lisättiin Et3N:a (0,8 ml) ja sen jälkeen 2i 7 6 3 2 8 t-butyylidimetyylisilyylikloridia (0,42 g). 0,5 h:n kuluttua lisättiin vielä Et^N:a (4 ml) ja sen jälkeen liuosta, jossa oli pyridiini-SO^-kompleksia (2 g) DMSOrssa (7 ml), ja sekoittamista jatkettiin 4 h. Seos laimennettiin fosfaatti-5 puskuri pH 6:11a (100 ml) ja uutettiin ER:13ä (2 x 100 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (1:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (0, 8 g).
10 IR (CHBr3): 1735, 1705 cm”1
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla: b) /1R-/1 o( (Z) ,5J- { )-(l,l-dimetyylietyyli)difenyyli- silyyli/7-/5-//(1,1’-bifenyl)-4-yyli7metoksi/-3-okso-2- (1-piperidinyyli)-syklopentyyli)-4-heptenoaatti/ 15 Välituotteen 10 kamferisulfonaatista t-butyylidifenyylisi-lyylikloridia käyttäen.
IR (CHBr3): 1730 cm"1 Välituote 22 /IR-/!^ (Z) ,2/3 , 3r7 , 5 (+) -difenyylimetyyli/7-/5-/2'U, 11 - 20 bifenyl) -4-yyli7metoksi/-3-hydroksi-2- (1-piperidinyy.li) syk-lopentyyli7~4-heptenoaatti7
Liuokseen, jossa oli välituotetta 10 emäsmuodossa (1,0 g) C^C^issa (30 ml), lisättiin difenyylidiatsometaa-mia (1,1 g). Sen jälkeen kun seosta oli pidetty ympäristön 25 lämpötilassa 18 h, liuotin haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina alumiinioksidia ja eluenttina ER-metanoli-seosta (19:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (1,22 g). Analyysissä saatiin: C 80,3, H 7,5, N 2,6 30 C43H49N04 edellyttää: C 80,2, H 7,7, N 2,2 % /V/p0'3 = +52° (CHC13) Välituote 23 a) ZiR-/3 rX’ (Z) ,2/5 , 3 A ,5o/_77- ( + ) -N,N-dimetyyli/7-/5-35 /77(1-, 1' -bifenyl) -4-yyli7metoksi7-3-hydroksi-2- (1-piperi- dinyyli)syklopentyyli/-4-hepteeniamidi/ 22 7632 8
Kylmään (0°) seokseen, jossa oli välituotetta 4 hydrok 1 oridimuodossa (1 g) ja Et^N:a (1,08 m.l) asetonissa (75 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin isobutyylikloori-formaattia (0,51 ml). 0,5 h:n kuluttua lisättiin dimetyyli-5 amiinia (4 ml), ja seoksen annettiin seisoa 2 h. Seos laimennettiin fosfaattipuskuri pH 6,5:llä (75 ml), ja suurin osa asetonista poistettiin alipaineessa. Jäännös uutettiin EA:lla, ja yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen 10 eluenttina EA-metanoli-ammoniakki-seosta (80:21:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (0,815 g).
IR (CHBr3) : 3590, 1635 cm"1 Z'o(7p3 = +63,2° (CHC13) -j Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: b) /1R-/1 o(f (z) ,2 β ,3β ,5 <*///- ( + )- 2,2,2-trikloorietyyli-/7-/5-//(7(1,1' -bifenyl) -4-yyli7metoksi/-3-hydroksi-2- (1-pi-peridinyyli)syklopentyyli/-4-heptenoaatti/ Välituotteen 4 hydrokloridimuodosta 2,2,2-trikloorietano-lia käyttäen. Puhdistus kromatografisesti käyttäen eluenttina EA-metano)i-Et3N-seosta (95:5:1).
Analyysissä saatiin: C 63,5, H 6,65, N 2,55 C32H40C13NO4 edellyttää: C 63,1, H 6,6, N 2,3 % /V7p3 = +59° (chci3) 25 c) /7LR-/7L </ (Z) ,2/¾ , 3 c< ,5^/7/- ( + ) -7-/5-//7(1,1' -bifenyl) -4-yyli7metoksi/-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)syklopentyyli/- 4-hepteeniamidi, sp. 111°, välituotteen 1 metaanisulfonaa-tista ja ammoniakista. Puhdistus aluksi kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-metanol.i-seosta (7:3) ja sen jäl-30 keen kiteyttämällä EA-PE(kp. 60-80°)-seoksesta.
/'</7p2,1 = +64,2° (CHC13) Välituote 24 /1R-/J. (Z) ,2β> , 3/β , 5(^7/- ( + ) -7-/5-/27(1,11 -bifenyl) -4- yyliymetoksi/7- 3-hydroksi-2- (1-piperidinyyli) syklopentyyli7“ 35 4-hepteeninitriili 23 76328
Liuos, jossa oli välituotetta 6 (1 g) THF:ssa (10 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli 3-syaanipropyyli-trifenyylifosfoniumbromidista (2,5 g) saatua ylidiä ja kalium-t-butoksidia (0,69 g) THFrssa (25 ml). 1 h:n ku-5 luttua lisättiin vettä (100 ml), ja seos uutettiin EArlla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina alumiinioksidia ja eluenttina ER:ä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (0,78 g). 10 Analyysissä saatiin: C 78,3, H 8,5, N 6,5 C30H38N2°2 edellyttää: C 78,6, H 8,4, N 6,1 % Z'<7p3,2 = +69,3° (CHCI3) Välituote 25 /lR-/W (Z) ,2^ ,3/3 , 5<77- ( + )-7-/5-//( 1,1’ -bifenyl)-4-15 yyli/metoksi7~3-hyd roksi-2-(4-morfolinyyli)syklopentyyli/- 4-hepteeniamidi Jäähdytettyyn (0°) liuokseen, jossa oli typpisuoja-kaasun alla 2,6-di-t-butyyli-4-metyvlifenolia (1,85 g) vedettömässä tolueenissa (20 ml) ja jota sekoitettiin, li-20 sättiin 5 minuutin aikana liuos, jossa oli DIBAL:a hek- saanissa (1 M, 4,2 ml). 1 h:n kuluttua liuos jäähdytettiin -70°:een, siihen lisättiin liuos, jossa oli välituotetta 19e (0,2 g) tolueenissa (5 ml), ja seosta sekoitettiin -70°:ssa 1 h ja pidettiin sen jälkeen -20°:ssa 18 h. Li-25 sättiin 2 N suolahappoa (20 ml), ja seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan 1 h:n aikana. Lisättiin 2 N Na2CC>2-liuosta (20 ml) , ja seos uutettiin EA:lla (3 x 40 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen elu-30 enttina ER-metanoli-seosta (7:3), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä (0,15 g), sp. 93-94,5°.
/V722'5 = +61,6° (CHC13)
Esimerkki 1 (Z) ,2 /0,3 β , 5 '4JJ- ( + ) -7-/5-/^( 1,3.* — 35 bifenyl)-4-yyli/metoksi/-3-hydroksi-2-(1-piperidi- nyyli)syklopentyyli/-4-hepteenihappohydrokloridi 24 7632 8
Menetelmä a)
Liuokseen, jossa oli 2,6-di-t-butyyli-4-metyyli-fenolia (2,9 g) Cl^C^sssa {13 ml), lisättiin pisaroit-tain ja samalla sekoittaen 0-2°:ssa DIBAL:a heksaanissa 5 (IM, 5,5 m.l) . Seosta sekoitettiin -5 - 0°:ssa 1 h, ja sen jälkeen se jäähdytettiin -20°:een. Lisättiin -18 --20°:ssa liuos, jossa oli välituotetta 19a (1,3 g) CI^Clj: ssa (13 ml). Seosta sekoitettiin mainitussa lämpötilassa 2,5 h. Sen jälkeen lisättiin pisaroittaan 1 N suolahappoa 10 (20 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 h.
Kerrokset erotettiin, ja vesikerros uutettiin Cl^Cl^rlla (10 ml). Orgaaniset liuokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin (^250^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista kumimaista ainetta.
15 Tuote trituroitiin ER:ä käyttäen, jolloin saatiin vaaleankeltaista jauhetta (0,68 g). Kiteyttämällä uudelleen EA-me-tanoli-seoksesta saatiin otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste oli 128-130°.
ZV.7^3 = +66,5° (CHC13) 20 TLC: EA-iPr0H-H20-NH3-seoksessa (25:15:8:2)Rf = 0,4
Menetelmä b)
Liuosta, jossa oli välituotetta 20a (0,27 g) asetonissa (7 ml) ja 2N suolahapossa (4 ml), sekoitettiin 20°: ssa 2 h. Suurin osa asetonista poistettiin alipaineessa, ja 25 jäännös uutettiin ERrllä (2 x 15 ml), joka heitettiin pois. Vesikerros uutettiin Cl^Cl^lla (2 x 15 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös trituroitiin ER:ä käyttäen, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä uudelleen EA-metanoli-seoksesta saatiin otsikon mukaista yhdistettä 30 (104 mg), jonka sp. oli 125-126°.
TLC: Identtinen täplä menetelmän (a) tuotteen kanssa tuotteiden seoksesta ajettuna.
Menetelmä c)
Liuosta, jossa oli välituotetta 20b (0,142 g) THF: 35 ssa (4 ml) ja 2N suolahapossa (4 ml), pidettiin 20°:ssa 3h.
25 76328
Suurin osa THF:sta poistettiin alipaineessa, ja jäännös laimennettiin vedellä (2 ml) ja uutettiin ER:llä (4 ml), joka heitettiin pois. Vesikerros uutettiin Cl^C-l^lla (3x6 ml), ja yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja 5 haihdutettiin. Jäännös trituroitiin ER:ä käyttäen, ja syntynyt kiinteä aine uudelleenkiteytettiin EA-metanoli-seoksesta, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,048 g), jonka sp. oli 125-127°.
TLC: Identtinen täplä menetelmän (a) tuotteen kanssa 10 tuotteiden seoksesta ajettuna.
Menetelmä d)
Liuosta, jossa oli välituotetta 20c (0,196 g) THF: ssa (3 ml) ja 2N suolahapossa (2 ml), pidettiin 20°:ssa 0,5 h. Suurin osa THFrsta poistettiin alipaineessa, ja 15 jäännös laimennettiin vedellä (6 ml) ja uutettiin PE-ER-seoksella (.1:1, 7 ml), joka heitettiin pois. Vesikerros uutettiin Cä^C^^lla (4x7 ml) , ja yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös trituroitiin ER:ä käyttäen, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 20 (0,163 g), jonka sp. oli 128,5-129°.
TLC: Identtinen täplä menetelmän (a) tuotteen kanssa tuotteiden seoksesta ajettuna.
Menetelmä e) Välituote 21a muutettiin otsikon mukaiseksi yhdis-25 teeksi noudattaen menetelmää (a) varten esitettyä menettelytapaa ja käyttäen liuottimena tolueenia, tuotteen sp. 124-128°.
TLC: Identtinen täplä menetelmän (a) tuotteen kanssa tuotteiden seoksesta ajettuna.
30 Menetelmä f)
Liuokseen, jossa oli 2,6-di-t-butyyli-4-metyyli-fenolia (4,4 g) tolueenissa (15 ml), lisättiin pisaroittaan ja samalla sekoittaen 0°:ssa DIBAL:a heksaanissa (IM, 10 ml). Lisättiin liuos, jossa oli välituotetta 21b (0,7 g) 35 tolueenissa (5 ml), ja sekoittamista jatkettiin 0,5 h 26 76328 -60°:ssa ja 2 h -10°:ssa. Lisättiin 2N suolahappoa (2 ml) ja sen jälkeen (5 min:n kuluttua) fosfaattipuskuri pH 6 (80 ml). Seos uutettiin C^C^rlla (3 x 50 ml), ja yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin. Fenoli-5 epäpuhtaudet poistettiin kromatografisella käsittelyllä käyttäen eluenttina EA-metanoli-seosta (9:1), jäännökseen lisättiin asetonia (3 ml) ja 5N suolahappoa (2 ml), ja sitä pidettiin ympäristön lämpötilassa 24h. Asetoni poistettiin alipaineessa, jäännös uutettiin Q^C^slla (3 x 10 10 ni), ja yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdu tettiin. Jäännös trituroitiin ER:ä käyttäen, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,074 g), jonka sp. oli 123-126°.
TLC: Identtinen täplä menetelmän (a) tuotteen kanssa tuot- 3.5 teiden seoksesta ajettuna.
Menetelmä g) Välituote 19b muutettiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi noudattaen menetelmää (f) varten esitettyä menettelytapaa; tuotteen sp. 124,5-127,5°.
20 TLC: Identtinen täplä menetelmän (a) tuotteen kanssa tuotteiden seoksesta ajettuna.
Menetelmä h) Välituote 19c muutettiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi noudattaen menetelmää (a) varten esitettyä menette-25 lytapaa ja käyttäen liuottimena tolueenia; tuotteen sp. 122-124°.
TLC: Identtinen täplä menetelmän (a) tuotteen kanssa tuotteiden seoksesta ajettuna.
Menetelmä i) 30 Liuokseen, jossa oli välituotetta 8 (0,1 g) asetonit- riilissä (3 ml), lisättiin samalla sekoittaen elohopea(II)-trifluoriasetaattia (0,28 g) vedessä (0,75 ml). 3 h:n kuluttua liuoksen läpi johdettiin rikkivetyä, kunnes sakkaa ei muodostunut enää lisää. Kiinteät aineet erotettiin suo-35 dattamalla ("Hyflo"), ja suodos haihdutettiin alipaineessa.
27 76328 Jäännökseen lisättiin 0,5 N suolahappoa (30 ml), ja liuos uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 15 ml). Yhdistetyt uut-toliuokset kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös tri-turoitiin ER:ä käyttäen, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, 5 josta kiteytettäessä uudelleen EA-metanoli-seoksesta saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,037 g), jonka sp. oli 123-126°.
TLC: Identtinen täplä menetelmän (a) tuotteen kanssa tuotteiden seoksesta ajettuna.
10 Menetelmä j)
Liuosta, jossa oli välituotetta 7 (75 mg) 2N NaOH: ssa (1 ml) ja etanolissa (2 ml), sekoitettiin 20°:ssa 4 h. Seoksen pH säädettiin arvoon 1 5N suolahappoa käyttäen, ja seos uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetyt uuttoliuokset pes-15 tiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös tri-turoitiin ER:ä käyttäen, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (51 mg). Osa siitä kiteytettiin uudelleen EA-metanoli-seoksesta, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, jonka sp. oli 124-126°.
2Q TLC: Identtinen täplä menetelmän (a) tuotteen kanssa tuotteiden seoksesta ajettuna.
Menetelmä k) Välituote 23a muutettiin otsikon mukaiseksi yhdisteeksi noudattaen menetelmää (j) varten esitettyä menette-25 lytapaa ja käyttäen refluksointia; tuotteen sp. 124-127°. TLC: Identtinen tälpä menetelmän (a) tuotteen kanssa tuotteiden seoksesta ajettuna.
Menetelmä 1)
Liuosta, jossa oli välituotetta 24 (0,1 g) 5N 30 NaOH:ssa (5 ml) ja etanolissa (10 ml), refluksoitiin 3,5 h. Liuoksen pH säädettiin arvoon 6 2N suolahappoa käyttäen, liuos laimennettiin fosfaattipuskuri pH 6:11a (50 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin, ja CH2Cl2:een liuotettu 35 jäännös käsiteltiin vetykloridin eetteriliuoksella, jota 28 7 6 3 2 8 oli ylimäärin. Liuottimet haihdutettiin pois, ja jäännös trituroitiin ER:ä käyttäen, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,08 g), jonka sp. oli 116-119°.
TLCr Identtinen täplä menetelmän (a) tuotteen kanssa tuot-5 teiden seoksesta ajettuna.
Menetelmä m)
Seosta, jossa oli välituotetta 23b (0,275 g) , sink-kijauhetta (2 g), Kt^PO^-liuosta (4 ml) ja THF: a (20 ml), sekoitettiin voimakkaasti 24 h ympäristön lämpötilassa.
10 Seos suodatettiin, ja suodoksen pH säädettiin arvoon 1 2N suolahappoa käyttäen. Suurin osa THF:sta poistettiin alipaineessa, ja jäännös uutettiin CH2Cl2:lla (2 x 30 ml). Yhdistetyt uuttoiiuokset kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
15 TLC: Identtinen täplä menetelmän (a) tuotteen kanssa tuotteiden seoksesta ajettuna.
Esimerkki__2 /1R-/"W (Z) ,2/3 ,3/3,5 r^7j~ (+) -7-/3-hydroksi-5-//¾ '-met oksi (1,1 ’ -bi f eny.1) -4-yy li7metoksi/-2- (1 -piper idi-20 nyyli)syklopentyyli7~4-hepteenihappohydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifeno-lia (4,84 g) tolueenissa (15 ml), lisättiin pisaroittain ja samalla sekoittaen -5°:ssa DIBALra heksaanissa (IM, 11 ml). Liuosta sekoitettiin -5°:ssa 1 h, jonka jälkeen se jäähdy-25 tettiin -65°:een. Lisättiin liuos, jossa oli välituotetta 19d (0,83 g) tolueenissa (4 ml), ja seosta sekoitettiin 1 h -65°:ssa ja 1 h -10°:ssa. Seos uutettiin 2N suolahapolla (5 x 15 ml), ja happamat uuttoliuokset samoin kuin laskeutunut öljy neutraloitiin 5N NaOHrlla (30 ml) ja 30 fosfaattipuskuri pH 6,5:llä (30 ml). Suodatettu vesiliuos uutettiin dikloorimetaani1 la (4 x 25 ml), ja yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin. ER-Q^C^-seok-seen sekoitettu jäännös käsiteltiin vetykloridin eetteri-liuoksella, jota oli ylimäärin ja tulokseksi saatu kiinteä 35 aine kiteytettiin uudelleen CT^C^-iPrOAc-seoksesta, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,191 g), jonka sulamispiste oli 124,5-125,5°.
29 76328 IR (CHBr3): 3300 (leveä), 2800-2300, 1720 cm'1 = +65,4° (CHC13)
Esimerkki 3 /iR-^l^ (Z) , 2 P> , 3 $ , 5^7/- (+) -7-/5-^22(1,11 -bifenyl) -^ 4-yyl7?meto^si/~3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)syklo- pentyy1^^4-hepteenihappohydrokloridi Menetelmä a)
Liuosta, jossa oli välituotetta 25 (0,125 g) etanolissa (15 ml) ja 2N NaOHrssa (5 ml), refluksoitiin 5 h.
^ Jäähdytetty liuos laimennettiin fosfaattipuskuri pH 6,5: llä (75 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 40 ml). Yhdistettyjä uuttoliuoksia ravisteltiin huolellisesti 2N suolahapon kanssa, ja sen jälkeen ne kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös trituroitiin ER:ä käyttäen, jolloin saatiin otsikon mu- 15 kaista yhdistettä (0,1 g), jonka sp. oli 66-67°.
Z^42'8 = +57,6° (CHC13) TLC: EA-metano) i-seoksessa (4:1) R^ = 0,28 Menetelmä b) 2q Liuosta, jossa oli välituotetta 20e (0,665 g) aseto nissa (45 ml) ja 2N suolahapossa (5 ml), pidettiin ympäristön lämpötilassa 18 h. Asetoni poistettiin alipaineessa, ja veteen (75 ml) sekoitettu jäännös uutettiin ER:llä (2 x 50 ml), joka heitettiin pois. Vesikerros uutettiin CJ^Cl^: 22 Ha (3 x 50 ml) , ja yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. Öljy trituroitiin ER:ä käyttäen, jolloin saatiin kiinteätä otsikon mukaista yhdistettä (0,4 g), jonka sp. oli 66-67°.
Z>723,5 = +58° (CHC13) 3q TLC: Identtinen täplä menetelmän (a) tuotteen kanssa tuotteiden seoksesta ajettuna.

Claims (7)

76328
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten amino-syklopentaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava (1) OR1 f /V JCH2)2XWCOOH u HO Y jossa W on suoraketjuinen tai haaroittunut C^_-y-alkyleeni, X on cis- tai trans-CH=CH- tai -CH2CH2-, 15. on pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperatsino-, tiamorfolino-, 1,1-dioksotiamorfolino-, homomorfolino- tai heksametyleeni-iminoryhmä ja 2 R on suoraketpuinen tai haaroittunut C^_5~alkyyli, joka on substituoitu fenyylillä, joka on mahdollisesti substituoitu 20 C-^.g-alkyylillä tai fenyylillä, joka on mahdollisesti substituoitu C^_4-alkyylillä tai C-^^-alkoksilla; tai niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen tai solvaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (A) vastaava yhdiste, jolla on kaava (2) 25 2 OR^ i ! A^(CH2) 2xwz (2) HU Ϊ jossa R , Y, X ja W ovat edellä määritellyt ja Z on (a) -C02R^/ jossa R1 on (1) -CR^R^R^, jossa sekä R^ että on fenyyli ja R^ 35 on vety tai fenyyli (2) SiR^R^R^, jossa R^, R® ja R^ ovat fenyyli tai cl_6-alkyyU, 3i 76328 (3) -CH2CC13, (4) -CH2CH=CH2 tai (5) -CH (R10) BCH2Rn, jossa B on -0- tai -S- ja r!° ja R·*··*· ovat vety tai C^^-alkyyli tai R1® ja R·*·^ yhdessä muo- 5 dostavat ryhmän -(Οϊ2)2~ tai -((^2)3-, (b) -CONR?;2 , jossa R·*·2 on vety tai C-^.^-alkyy li, (c) -CN tai (d) -C (OCH2) 3CR·*·2, jossa R*2 on C1_4~alkyyli, hydrolysoidaan tai 10 (B) vastaava yhdiste, jolla on kaava (3) OR2 (CHo)?XWZ ; , O jossa R , Y, X, W ja Z ovat edellä määritellyt, pelkistetään ja samanaikaisesti tai sen jälkeen hydrolysoidaan ja 20 haluttaessa (i) muutetaan kaavan (1) mukaisen yhdisteen suola vapaaksi hapoksi, (ii) muutetaan kaavan (1) mukaisen yhdisteen suola toiseksi kaavan (1) mukaisen yhdisteen suolaksi, ja/tai 25 (iii) kaavan (1) mukainen yhdiste muutetaan suolaksi käsittelemällä sitä hapolla tai emäksellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R* on trifenyylimetyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -30 n e t t u siitä, että R^ on tetrahydropyran-2-yyli.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi toteutetaan suolahappoa käyttäen ja yhdiste, jolla on kaava (1), eristetään hydro-kloridisuolanaan. 32 763 2 8
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että W on -CH2CH2-, X on cis-CH=CH-, Y on morfolino- tai piperidinoryhmä ja R2 on bentsyyli, jossa fenyyliryhmä on substituoitu fenyylillä, 5 tolyylillä tai metoksifenyyIillä.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan O-R-fLA (Z)-2β, 3β, 5JJJ-(
+ )-7 — Z3— ZH(1,1'-bifenyl)-4-yyli7metoksi7-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)syklopentyyliJ-4-hepteenihappohydrokloridi. 33 7 6 3 2 8
FI833930A 1982-10-28 1983-10-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentansyraderivat. FI76328C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8230770 1982-10-28
GB8230770 1982-10-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI833930A0 FI833930A0 (fi) 1983-10-27
FI833930A FI833930A (fi) 1984-04-29
FI76328B true FI76328B (fi) 1988-06-30
FI76328C FI76328C (fi) 1988-10-10

Family

ID=10533883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI833930A FI76328C (fi) 1982-10-28 1983-10-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentansyraderivat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5164503A (fi)
JP (1) JPS59130282A (fi)
KR (1) KR910005705B1 (fi)
AT (1) AT387220B (fi)
AU (1) AU567307B2 (fi)
CA (1) CA1191136A (fi)
CH (1) CH666895A5 (fi)
DE (1) DE3339019A1 (fi)
DK (1) DK492683A (fi)
ES (1) ES526813A0 (fi)
FI (1) FI76328C (fi)
FR (1) FR2535322B1 (fi)
GB (1) GB2129796B (fi)
IT (1) IT1170545B (fi)
NZ (1) NZ206077A (fi)
ZA (1) ZA838018B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU576476B2 (en) * 1982-09-16 1988-09-01 Glaxo Group Limited Piperidinylcyclopentanol heptenoic acid salt
GB2167402A (en) * 1984-10-26 1986-05-29 Glaxo Group Ltd Prostanoid aminocyclopentane alkenamides, their preparation and pharmaceutical formulation
GB2167404A (en) * 1984-10-26 1986-05-29 Glaxo Group Ltd Prostanoid aminocyclopentane alkenoic acids and esters, their preparation and pharmaceutical formulation
GB8601985D0 (en) * 1986-01-28 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB8715333D0 (en) * 1987-06-30 1987-08-05 Glaxo Group Ltd Process

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU542949B2 (en) * 1980-01-09 1985-03-28 Glaxo Group Limited Prostanoid compounds
JPS5718671A (en) * 1980-04-30 1982-01-30 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentane alkenoic acid and esters thereof,manufacture and drug composition
JPS57183772A (en) * 1981-04-29 1982-11-12 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentanol acids and esters, manufacture and medicinal composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU567307B2 (en) 1987-11-19
KR840006343A (ko) 1984-11-29
GB2129796A (en) 1984-05-23
DK492683D0 (da) 1983-10-27
JPH0341468B2 (fi) 1991-06-24
AU2063083A (en) 1984-05-03
US5164503A (en) 1992-11-17
ES8504708A1 (es) 1985-04-16
DK492683A (da) 1984-04-29
KR910005705B1 (ko) 1991-08-02
FI833930A (fi) 1984-04-29
CA1191136A (en) 1985-07-30
CH666895A5 (de) 1988-08-31
GB8328747D0 (en) 1983-11-30
DE3339019A1 (de) 1984-05-03
FR2535322B1 (fr) 1987-01-30
IT8349230A0 (it) 1983-10-27
FI833930A0 (fi) 1983-10-27
GB2129796B (en) 1985-09-25
IT1170545B (it) 1987-06-03
FI76328C (fi) 1988-10-10
FR2535322A1 (fr) 1984-05-04
ZA838018B (en) 1984-06-27
AT387220B (de) 1988-12-27
JPS59130282A (ja) 1984-07-26
ES526813A0 (es) 1985-04-16
NZ206077A (en) 1986-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4020097A (en) Bicyclo [3.1.0]hexane-3-one derivatives of 11-deoxy PGE
US4327092A (en) Aminocyclopentane alkenoic acids and esters and pharmaceutical formulations
JPH02167248A (ja) カルバサイクリン製造中間体
US4559349A (en) Carboxamides
US4151357A (en) Polyprenyl piperazines
FI76328B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentansyraderivat.
CA1275094A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
AU761327B2 (en) Fused benzene heterocycle derivatives and utilization thereof
US4502994A (en) Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
EP0164698B1 (en) Process for epimerization at c6 of 3,4,5,6-tetra-hydro-2h-pyran-2-one
US4371530A (en) Aminocyclopentanone amides and pharmaceutical formulation
FI77242B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanestrar.
US4100192A (en) Inter-phenylene-PG amides
US4338332A (en) Fluoro-prostaglandins
EP0074861B1 (en) Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US4493846A (en) Bicyclooctane derivatives
NO843529L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentaner
FI78478B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanolsyraderivat och fysiologiskt godtagbara salter och solvat daerav.
US4438112A (en) Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
US5246966A (en) Substituted alkenoic acid and its derivatives
FI77644B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat.
US4425359A (en) Fluoro-prostaglandins and process for their preparation
KR890004693B1 (ko) 아미노사이클로펜탄알케노산의 제조방법
US4663469A (en) 4-hydroxy-l-threoninamides
SU1097616A1 (ru) Способ получени производных алкилтиоэтиниламина

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED